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2011
OH
COOH COOH
OH HO
1.2. Reduccin con Diborano (B2H6) El diborano, tambin reduce selectivamente los carbonilos de los cidos carboxlicos alifticos y/o aromticos, antes que cualquier otro carbonilo (cetonas, aldehdos, etc) al correspondiente alcohol primario.
O COOH 2 (BH3) Diglima O OH
NH 4Br
O H O
O OH O
OH
OH
OH
HO O
OH O
NaBH3CN/MeOH, 25C
NH 4Br pH = 6 -8
HO H2N
OH O
W. Rivera M.
O HO O
O OH O NaBH3CN/MeOH, 25C NH4Br pH = 6 -8 O H2N OH
2011
O OH NaBH3CN/MeOH, 25C NH4Br pH = 6 -8 HO H2N O O OH
1.4. Reduccin de cidos carboxlicos con NaBH4/BF3. Et2O El NaBH4 slo no puede reducir al grupo carboxlico, pero si se halla en presencia de un cido de Lewis, como por ejemplo el BF3, es capaz de reducir cuantitativamente el COOH al alcohol respectivo. Este sistema reductor no ataca a los grupos alquilo, -OH, -NO2, halgenos y OR. 1.5. Reduccin con AlH3 El cido carboxlico es reducido rpida y completamente por el AlH3 para formar un alcohol primario, en cambio grupos funcionales poco reactivos como los haluros no son atacados. Por lo tanto, esta diferencia puede aprovecharse, para reducir el grupo carboxilo en presencia de Cl haluros en una molcula, como se seala a continuacin:
O OH AlH3 89% Cl OH
1.5. Reduccin de cidos ,- insaturado carboxlicos 1.5.1. Catlisis con rutenio Los complejos de Rutenio con ligandos difosforano rgidos, con ngulos didricos grandes, son catalizadores altamente eficientes para la hidrogenacin asimtrica de cidos , -insaturados carboxlicos. X. Cheng, Q. Zhang, J.-H. Xie, L.-X. Wang, Q.-L. Zhou, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 1118-1121.
COOR'' R R
1
COOH R
1
Catalizador:
Ar' 2P (OAc) 2Ru Ar'2P
R: Aril, Alquil
R : alquil
Ar : 3,4,5 Me3C6H2 1.5.2. Catlisis con Iridio. Se ha observado una catlisis altamente eficiente del Iridio, en la hidrogenacin de cidos , insaturados carboxlicos en presencia de ligandos quirales de espiro-fosfino-oxazolina, con formacin de cidos carboxlicos quirales -sustituidos con enantioselectividades y reactividades excepcionalmente altos. S. Li, S.-F. Zhu, C.-M. Zhang, S. Song, Q.-L. Zhou, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8584-8585. Catalizador:
COOH R R
1
H2 (6 atm) 0,25 - 1 mol% catalizador 0.5 eq. NEt3 Cs2CO 3 MeOH, r.t. 0.5 - 18 h R : Aril, alquil R : Alquil, fenil
1
COOH R R
1
BARF
O N
+
Ph
Ir(cod) PPh2
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CH 3OH
1.6.2. Reduccin qumica de steres La reduccin qumica de steres se efecta con sodio metlico en alcohol, o ms comnmente, con hidruro de aluminio o hidruro de litio y aluminio. 1.6.2.1. Reduccin con AlH3 El hidruro de aluminio puede lograr la reduccin de un ster, transformndolo en un alcohol primario con buenos rendimientos, por otro lado se conoce que los grupos poco reactivos, como los halgenos y nitros, no son atacados por este hidruro, razn por la cual se pueden lograr las siguientes transformaciones:
Br COOEt AlH3 Br OH
OH
OH
NO 2 COOMe
AlH3 80%
NO 2 OH
1.6.2.2. Reduccin con LiAlH4 Esta es una de las reducciones ms importantes y corrientes de los steres, para transformarlos en alcoholes primarios, sus limitaciones relacionadas con el costo y la accin del reactivo sobre casi todos los grupos funcionales, excepto las insaturaciones, ha ocasionado la bsqueda de nuevas alternativas.
LiAlH4 12 COOEt H
+
OH 12 1 - Hexadecanol
CH2OH
1.6.2.3. La reduccin de Bouveault-Blanc Este mtodo es un sustituto de bajo costo para la reduccin de los steres con el Hidruro de Litio y Aluminio (LAH), hasta hace poco el ms utilizado en la industria.
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O R OR
1
Este agente reductor de metal en disolucin tambin se relaciona con la reduccin de Birch.
Na EtOH R
OH
R OH
Sustrato
Producto
OH
Rend .%
Sustrato
COOEt
Producto
Rend.
%
OH
COOMe HO
HO
93
OH
MeO
98
MeO
COOEt
78
H2N
H2N
O O
OH OH
96
OH
COOEt
36
O 2N
COOMe F3 C
COOEt 6 C8 H17
COOEt
6 C8H17
OH
99
O 2N
OH
OH
64
MeO MeO
98
Ph
COOMe
Ph
OH
81
O O
OH
OH
96
Ph
COOEt
Ph
COOEt
99
C8 H17
COOEt 6
6 C8H17
OH
99
Una variante de esta reaccin utiliza el sodio metlico en un gel de slice (Na-SG) para la reduccin de steres alifticos distintos, conocida como la reduccin de Bouveault-Blanc. Los alcoholes primarios se preparan con un rendimiento excelente en condiciones suaves de reaccin. B. S. Bodnar, P. F. Vogt, J. Org. Chem., 2009, 74, 2598-2600.
O R OR
1
Na - SG (l) (15 eq. Na) 26 eq, MeOH (adicionado cada 5 min) THF, aprox 10C, 35 min R
OH
R : alquil, bencil
1.6.2.4. Reduccin con Borohidruro de cinc (Zn(BH4)2) Este reactivo se prepara a partir de la reaccin entre el cloruro de cinc y el NaBH4, segn se observa en la siguiente reaccin:
THF NaBH4 H B H
-
H Zn H
H H
H B
-
ZnCl 2
Los steres alifticos, as como los aromticos son reducidos al correspondiente alcohol, con rendimientos bastante altos.
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RCOOR'
Zn(BH4)2/THF
RCH 2OH
R'OH
RCH2OH
RCOOR'
PMHS
Ti(OiPr) 4 THF
RCH2OSiR
TBAF NaOH
RCH2OH
1.6.2.6. Reduccin de steres con DIBAL-H La reduccin de estos grupos funcionales con hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) no puede detenerse en la etapa de aldehdo y la reaccin proporciona alcoholes (en el caso de los steres) o aminas (en el caso de nitrilos y amidas). La reduccin de steres, amidas y nitrilos con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) proporciona aldehdos. Lo anterior es posible, porque la reduccin con DIBAL-H proporciona un intermedio que no puede seguir reducindose. Dicho intermedio se hidroliza a aldehdo durante la finalizacin de la reaccin.
H O O O DIBAL - H Tolueno, - 60C H3 O O Al O
+
O O O DIBAL - H H N Al H3 O
+
O O
H CN O
N N O DIBAL - H Et2O H Al O H3 O
+
H O
1.6.3. Reduccin de steres a teres Una eficiente sntesis de teres asmetricos, se consigue por una desoxigenacin reductiva directa de los steres utilizando el sistema reductor cataltico: InBr3/Et2SiH. Este sencillo sistema cataltico es muy tolerante a varios grupos funcionales. (N.Sakai, T. Moriya, T. Konakahara, J. Org. Chem., 2007, 72, 5920-5922.)
O R R O
1
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Sustrato
O 2N O
t(h)
Sustrato
O H17 C8
t(h)
3
O
O Ph O
61
OMe
69
1
O
71
O
O
84
Br
6
OMe
82
Ph NH
n.r.
1.6.4. Reduccin de cetosteres Una hidrosililacin leve, enatioselectiva de los cidos 3-oxo-3-arilpropinico u sus steres de etilo, utilizando difenilfosfina silano el reactivo quiral BINAM, de conformidad al siguiente esquema: El mecanismo de la reaccin, puede ser el siguiente:
InBr3
Et3SiH R R O
1
HInBr2
Et3SiBr
- InBr 2
RCOOR
O R
InBr2
2
OR
catalizador
O Ar
-
O O
N Rh
5-
HO Ar
-
O O
O R = Me, Et
b - Naftaldehdo - Naftaldehdo b
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1.7.2. Tris (trimetilsilil) silano El tris (trimetilsilil) silano reduce cloruros de cido a los hidrocarburos descarboxilados correspondientes, a travs de un mecanismo de reaccin en cadena de radicales libres.
RCOCl + (Me3Si)3SiH iniciador de radicales libres calor RHl + (Me3Si)3SiCl + CO
1.7.3. La reduccin de Rosenmund La hidrogenacin cataltica de cloruros de cido permite la formacin de aldehdos. En esta reaccin denominada reduccin de Rosenmund, el catalizador Pd debe ser envenenado, con BaSO4, porque el catalizador no tratado es muy reactivo y se pueden producir sobrereducciones. Alguno de los productos secundarios formados en la reaccin, pueden ser evitados si la misma se lleva a cabo en disolventes estrictamente anhidros.
O R Cl H2,Pd/BaSO4 R O H
HCl
NH2
R: Puede ser un grupo alquilo o arilo En el mecanismo de la reduccin, se postula que el carbonilo, primero se transforma en un intermediario imina, que reaccionando con un segundo equivalente de LiAlH4, se transforma en la amina correspondiente. Reduccin con NaBH4/BF3 Et2O Bull Korean Chem. Soc. 2004, Vol 25, N3, pg. 407. La reduccin ms comn de las amidas, se la efecta con LiAlH4, pero debido al costo y el manejo especial de ste reactivo, se ha buscado, algunas alternativas de reduccin, como la de combinar NaBH4 con BF3 en ter como solvente.
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CONH 2 R R : -OH, -NO 2, -Halgenos, -OR NaBH4/BF3, Et2O R NH2
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1.8.2. Reduccin de amidas secundarias Las amidas secundarias, pueden reducirse de manera controlada a iminas, aldehdos y aminas, a baja presin y temperatura ambiente. El proceso incluye una activacin quimioselectiva de la amida secundaria con anhdrio triflico en presencia de 2 fluoropiridina
H R R O R R N H
1 1
65 a 99%
R N H
71 a 95%
La amida electroflica activa, se puede reducir al iminio correspondiente utilizando trietilsilano, un reactivo barato, bastante inerte y disponible comercialmente. La imina puede ser aislada o ser fcilmente transformada en aldehdo en medio cido. La amina se puede obtener a travs de una aminacin reductora secuencial mediante la adicin de hidruro de ster de silano (ster de Hantzsch). Por otra parte, esta reduccin tolera varios grupos funcionales que suelen ser reactivos en condiciones reductoras y es muy selectivo para amidas secundarias. (J. Am. Chem Soc, 2010, 132(6), pp 1770 1771) Asimismo, el reductor LiAlH4, tambin transforma a las amidas secundarias en las respectivas aminas secundarias:
O NH 1) LiAlH4/Et2O 2) H 3O
+
NH
NH
1) LiAlH4/Et2O 2) H 3O
+
NH
H NHEt
Las lactamas (amidas secundarias cclicas) tambin son reducidas por el LiAlH4, a las aminas secundarias cclicas, sin que se produzca la apertura del anillo: 1.8.3. Reduccin de amidas terciarias
O 1) LiAlH4/Et2O NH 2) H3O
+
H NH
Aplicacin del Borohidruro de cinc: Zn(BH4)2 Una reduccin de amidas terciarias con (EtO)3SiH, catalizada por Zn(AcO)2 en tetrahidrofurano a 40C, muestra una quimioselectividad notable, la presencia de los grupos ster, ter, nitro, ciano,
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azo y los sustitutos ceto, en la estructura del sustrato no son afectado por este reactivo. Sntesis, 2010, 132, 1770 1771.
O R R N R
1 1
Reactivo Borano-THF, BMS Borano-THF, BMS Borano-THF, BMS Sia2BH Sia2BH 9-BBN 9-BBN
Reduccin con el sistema: Zn(AcO)2/PhMe2SiH La reduccin de amidas terciarias, es bastante difcil, razn por la cual existen muy pocas opciones para lograrlo. En general se probaron con xitos moderados, los reductores LiAlH4, BH3 y otros hidruros, en condiciones drsticas y quimiosectividad dudosa.
O R N
2
Silanos R
1
N R
2
R 1 2 R , R : Alquil. heterocclico, alicclico. R : alquil, aril, heterocclico, alicclico Tolerancia de : ster, ter, nitro, ciano, azo y ceto sustituyentes
> 98%
Felizmente el trabajo de Beller et al. (Rostock Alemania), permiti superar las anteriores limitaciones, para ello utilizaron silanos como fuente de hidruro (PhSiH3, Ph2SiH2), siendo el de mayor rendimiento el (ETO)3SiH. Como catalizador seleccionado fue el acetato de cinc. Zn(AcO)2. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(6) pp 1770 -1771 El protocolo implica la mezcla de Zn(AcO)2 (10% mol) y (ETO)3SiH (300% mol) en THF durante 30 min a temperatura ambiente. A continuacin, se aade la amida en THF y se agita el sistema de 20 a 30 h. Los rendimientos son superiores al 70%. La selectividad de este mtodo es excelente, pues, las cetonas, nitrilo, steres, nitro, y dobles enlaces (conjugados o n) son resistentes al sistema reductor. Reduccin con Ester de Hantzsch/ Tf2O La reduccin se produce en condiciones suaves y el sistema es tolerante con varios grupos funcionales, sealados en el anterior apartado.
W. Rivera M.
EtOOC O R R N R
2 1
2011
COOEt (HEH) 2.5 eqv . R Tf 2 O (1.1. equiv ) DCM N R
2
Me
Me
Est claro, que los rendimientos, de esta reduccin no alcanzan los que se obtienen con los silanos, sin embargo, es uno de los mtodos ms utilizados.
O
O NEt 2 1) LiAlH4/THF 2) H 3O
+
H 1) LiAlH4/THF N 2) H 3O
+
H N
H NEt 2
10