Insuficincia heptica fulminante

INTRODUO E DEFINIES
A insuficincia heptica fulminante definida como o rpido desenvolvimento de injria heptica aguda severa, com alterao da funo sinttica e desenvolvimento de encefalopatia, em paciente sem alteraes hepticas prvias. Existem, na literatura, diferentes definies para sua instalao, mas a mais aceita foi idealizada em 1970 e apresenta os seguintes critrios: aparecimento de encefalopatia em 8 semanas ou menos do aparecimento de sintomas de hepatopatia, em paciente sem alteraes hepticas prvias; aparecimento de encefalopatia menos de 2 semanas depois do aparecimento de ictercia, mesmo em pacientes com histria prvia de alteraes hepticas. A definio inicial inclua apenas o primeiro critrio; posteriormente, foi proposto o segundo critrio, pois este parece apresentar capacidade de prever a evoluo. A literatura ainda reserva o termo insuficincia heptica subfulminante, para pacientes que desenvolvem encefalopatia com 6 meses do aparecimento de sinais de insuficincia heptica. A American Association of Study of Liver Diseases utiliza para definio a alterao do INR acima de 1,5 e qualquer grau de alterao mental caracterizando encefalopatia heptica. Alm disso, utiliza um critrio de tempo que inclui at 26 semanas para definio da sndrome; j o critrio francs utiliza o fator V como definidor adicional de gravidade, com pacientes com porcentagem de fator V menor que 50% apresentando maior gravidade. A importncia desta diferenciao tem implicao prognstica e as duas formas apresentam complicaes diferentes: os pacientes com insuficincia heptica fulminante frequentemente apresentam edema cerebral com alta mortalidade em curto prazo, mas com maior recuperao sem necessidade de transplante heptico; por outro lado, a presena de insuficincia renal e hipertenso portal mais frequente em pacientes com insuficincia heptica subfulminante. A sndrome ainda foi classificada por OGrady et al., que usaram um critrio de tempo, sendo a classificao: hiperaguda: ocorrendo em 7 dias; aguda: ocorre entre 7 e 28 dias; subaguda: entre 4 e 24 semanas. Podemos perceber que esta classificao acaba incluindo no grupo dos pacientes com a forma subaguda tanto pacientes com a classificao de insuficincia heptica fulminante, como pacientes com o chamado quadro subfulminante, o que demonstra como complicado realizar a definio desta sndrome. Esta sndrome representa a via final comum de injria heptica severa de diferentes etiologias, incluindo causas infecciosas, txicas, imunolgicas, vasculares, entre outras. A incidncia da insuficincia heptica fulminante mal definida. Nos Estados Unidos, sabe-se que existem cerca de 2.000 mortes por hepatite viral aguda, quando se procura, em registros, o termo coma heptico. Verificamos cerca de 7.500 mortes anuais nos Estados Unidos, mas no se sabe se todos estes pacientes apresentam os critrios de insuficincia heptica fulminante. Uma referncia de 1995 de um workshop estimou em 2.000 casos anuais de insuficincia heptica fulminante. O prognstico da condio em sries antigas era ominoso, com mortalidade superior a 80%, porm estudos aps a instituio de transplante heptico como tratamento mostram sobrevida de cerca de 65%. De qualquer forma, a condio rara, o que dificulta saber sua real incidncia e a realizao de estudos especficos teraputicos para a condio.

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

A etiologia varia com a localizao geogrfica e as caractersticas da populao. Nos Estados Unidos e no Reino Unido, as intoxicaes por medicaes, em particular o acetaminofeno, e reaes idiossincrticas a medicaes so as principais causas; j na Frana, na ndia e no Japo, a principal causa a infeco aguda pelo vrus B. Um estudo na Argentina mostrou 25% dos casos sem etiologia determinada e 22% dos casos secundrios a hepatite B, que foi a maior causa isolada da sndrome. Em nosso pas, existem poucos dados, mas uma pequena srie de casos sugere que a maior causa seja medicamentosa. A Tabela 1 cita as principais medicaes descritas como causa de insuficincia heptica fulminante. Tabela 1: Principais medicaes descritas como causa de insuficincia heptica Acetaminofeno (paracetamol) Rifampicina Tetraciclina cido valproico Amanita phalloides Arsnico Tetracloreto de carbono Cobre Etanol Ferro Metotrexato Fsforo Alopurinol Amiodarona Clorpromazina Clorpropamida Dissulfiram Estolato de eritromicina Ouro Isoniazida Cetoconazol Metildopa Inibidores da monoaminoxidase Sulfonamidas Drogas anti-inflamatrias no-esteroides Fenitona Propiltiuracil Rifampicina Outras causas importantes de insuficincia heptica fulminante so: hepatites virais agudas; fgado esteattico da gravidez; hepatite autoimune; sndrome de Budd-Chiari e doena veno-oclusiva; hipertermia; hipoxia;

sndrome de Reye; sepse; doena de Wilson.

ACHADOS CLNICOS
Os pacientes apresentam ictercia logo na instalao do quadro na maioria dos casos, mas esta no obrigatria. Dor em hipocndrio direito frequente, com fgado aumentado; durante a evoluo, pode ocorrer diminuio do tamanho heptico. A presena de anorexia, nuseas e vmitos tambm so frequentes. A maioria das manifestaes inespecfica e semelhante aos quadros encontrados nas hepatites agudas. Os pacientes costumam apresentar elevaes dramticas dos nveis de transaminases, que com frequncia superam a 40 vezes o valor da normalidade. Tais nveis no parecem apresentar correlao com prognstico, mas a diminuio rpida dos valores das transaminases, com queda maior que 60% de seus valores em 24 horas, um sinal de falncia heptica. O edema cerebral uma complicao comum e temida nestes pacientes, sendo descrita em cerca de 50 a 80% deles, variando conforme a srie de casos estudada. Sinais no-invasivos de sua presena so alteraes pupilares, aparecimento de convulses, paralisias de pares cranianos e alteraes respiratrias. Pode ser realizada avaliao radiolgica complementar para estes casos, mas a sensibilidade do exame fsico e radiolgico para detectar alteraes de presso intracraniana pequena, com a sensibilidade da tomografia sendo de apenas 60 a 75%. O mtodo mais efetivo de detectar alteraes de presso intracraniana por meio da monitorao de presso intracraniana, que deve ser realizada apenas em pacientes entubados e indicada pela maior parte da literatura em pacientes com encefalopatia grau III ou IV. Os pacientes podem ainda apresentar importantes distrbios da coagulao, que so descritos entre 50 e 70% dos casos. Desta forma, aumenta o risco de sangramento, em particular sangramento gastrintestinal, que elevado nestes pacientes, sendo recomendado, portanto, o uso, se disponvel, em pacientes entubados de sondagem gstrica com monitorao de PH. Pacientes com PH gstrico diminudo parecem se beneficiar do uso de bloqueadores H2 e de bloqueadores de bombas de prtons. O uso de vitamina K para repor os fatores de coagulao vitamina K-dependentes provavelmente benfico; j a reposio de plasma para pacientes com coagulopatia mais controversa, pois o INR um fator prognstico importante e a reposio de plasma em estudos em pacientes sem sangramento no mostrou ser benfica. Outra complicao possvel o consumo de fatores de coagulao e aumento da fibrinlise, que ocorre principalmente em pacientes que evoluem com insuficincia de mltiplos rgos. Os pacientes podem ainda apresentar hipoglicemia associada e, nestes pacientes, monitorao de glicemia capilar essencial. Insuficincia renal pode ocorrer em 40 a 80% dos pacientes, mas mais frequente em pacientes com quadros subagudos, quando hipertenso portal e ascite tm a maior prevalncia. Pode ser secundria a infeces, distrbios hemodinmicos, mas mais frequentemente causada por alteraes funcionais com sndrome hepatorrenal. Para estes pacientes, os critrios diagnsticos e o tratamento para sndrome hepatorrenal so vlidos. O aparecimento de infeces tambm outra importante complicao que ocorre nestes pacientes. Algumas sries sugerem que infeces bacterianas acontecem em at 80% dos casos e bacteriemia em 25% dos casos de infeces bacterianas, sendo isolados principalmente estafilococos e estreptococos, com uma srie descrevendo infeces fngicas em at 30% dos casos de insuficincia heptica fulminante. Existem trs fatores que aumentam o risco de infeco nestes pacientes. Primeiro, micro-organismos originrios do trato gastrintestinal que tm maior facilidade de atravessar barreiras e causar infeco. Segundo, diminuio da produo heptica de protenas de fase aguda e componentes da cascata do complemento, que so necessrios para o combate a infeco. Terceiro, estes pacientes so ainda submetidos, com maior frequncia, a procedimentos invasivos. O reconhecimento clnico destas pode ser difcil, pois hipotenso, febre e leucocitose, que so sinais usuais de infeco, tambm podem estar presentes em pacientes com insuficincia heptica aguda fulminante; desta forma, o uso rotineiro de culturas para estes pacientes pode ser benfico. Considerando-se a alta taxa de

mortalidade das infeces nestes pacientes, deve-se manter vigilncia atenta e um baixo limiar para indicao do uso de antibiticos. Acidose ltica tambm pode ocorrer, sendo resultado da deficincia da captao e do metabolismo do lactato ou do aumento da produo do lactato secundrio hipoxia dos tecidos. Os pacientes com insuficincia heptica fulminante apresentam alteraes hemodinmicas significativas em cerca de 50% dos casos. Estes pacientes apresentam vasodilatao perifrica e esplncnica devido liberao de xido ntrico. Eles tambm apresentam aumento do dbito cardaco, queda da presso arterial mdia, com reduo da resistncia vascular perifrica; essa hipotenso pode ser refratria ao uso de drogas vasoativas e a principal causa de bito nestes pacientes. Estes pacientes evoluem com disfuno de mltiplos rgos; edema pulmonar ocorre em cerca de 30% dos casos e outros rgos podem rapidamente ser afetados. Outra complicao frequentemente descrita nestes pacientes o aparecimento de pancreatite aguda. Em uma srie de casos, 44% dos pacientes que morreram com insuficincia heptica aguda fulminante apresentavam pancreatite, que parece ocorrer sobretudo em pacientes com intoxicao por acetaminofeno. A fisiopatologia destas alteraes ainda no bem determinada pela literatura.

AVALIAO INICIAL E EXAMES COMPLEMENTARES

Os pacientes devem ser investigados em relao atividade sexual, transfuses sanguneas e outros fatores de risco para desenvolver infeco por vrus de hepatites agudas. O uso de medicaes potencialmente hepatotxicas tambm deve ser pesquisado. Avaliao para funo heptica, incluindo protenas totais e tempo de protrombina, ou de atividade de fator 5 devem ser realizados; dosagem de bilirrubinas, funo renal, eletrlitos e hemograma tambm so exames relevantes. A Tabela 2 cita os exames mnimos de avaliao inicial destes pacientes, recomendados pela American Association of Liver Disease. Tabela 2: Exames para avaliao inicial de acordo com a American Association of Liver Diseases TP/INR ou fator V Bioqumica heptica: AST, ALT, fosfatase alcalina, gama GT, bilirrubina e protenas totais Ureia, creatinina, Na, K, magnsio, clcio e fsforo Gasometria arterial Lactato Amnia Exame toxicolgico, incluindo dosagem de acetaminofeno Ceruloplasmina Marcadores de hepatites virais e autoimune Sorologia para HIV Teste de gravidez em mulheres Considerando que estes pacientes podem apresentar rpida deteriorao do estado clnico, devem, de preferncia, ser manejados em ambiente de terapia intensiva. Em pacientes com encefalopatia severa, necessrio realizar histria com familiares do paciente. Em casos de indisponibilidade destes, a avaliao laboratorial deve ser extensa para avaliar possveis fatores associados. Os pacientes devem ser preferencialmente manejados em centros com disponibilidade de transplante heptico, e bipsia heptica costuma ser necessria para avaliao dos pacientes.

PACIENTES COM ACETAMINOFENO

INTOXICAO

POR

A intoxicao por acetaminofeno (paracetamol) uma das principais causas de insuficincia heptica aguda fulminante. A toxicidade dose-dependente, com doses de at 4 g/dia sendo aparentemente seguras, mas o uso concomitante de lcool pode facilitar a leso heptica por acetaminofeno. O seu diagnstico pode ser realizado por meio da histria de uso do acetaminofeno. A maioria dos casos de insuficincia heptica aguda fulminante ocorre em pacientes com uso de mais de 10 g/dia de paracetamol. Os pacientes em geral apresentam nveis de aminotransferases superiores a 3.500 UI/L e apresentam boa correlao com acetaminofeno como causa da insuficincia heptica aguda fulminante. Pacientes com intoxicao que ocorreu aps poucas horas podem se beneficiar do uso de carvo ativado, podendo ser til at 4 horas aps a intoxicao, embora seja mais benfico em at 1 hora da intoxicao. A dosagem dos nveis de paracetamol recomendada em todos os pacientes com insuficincia heptica aguda fulminante. A acetilcistena um antdoto para estas intoxicaes, com eficcia demonstrada em inmeros estudos, devendo ser adminstrado o mais precoce possvel, embora estudos demonstrem eficcia mesmo aps 48 horas da intoxicao. A dose recomendada pelo guideline da American Association of Study of Liver Diseases de 140 mg/kg por via oral ou em sonda nasogstrica, diluda em dextrose 5%, posteriormente uma dose de 70 mg/kg deve ser dada a cada 4 horas, em um total de 17 doses. Em pacientes nos quais no possvel usar a medicao por via oral ou sonda, deve-se utilizar a medicao em dose de 150 mg/kg em dextrose 5%, em 15 minutos, seguido por dose de 50 mg/kg em 4 horas e depois 100 mg a cada 6 horas. Os critrios para indicao de transplante heptico propostos pelo Kings College so diferentes para pacientes com intoxicao por acetaminofeno em comparao com outras causas de insuficincia heptica aguda fulminante. Tais indicaes esto sumarizadas na Tabela 3. Tabela 3: Indicaes do Kings College de transplante heptico para pacientes com intoxicao por acetaminofeno PH < 7,30 ou presena de todos os critrios a seguir: INR > 6,5 (acima de 100 segundos) Creatinina > 3,4 mg/dL Encefalopatia graus III e IV

TRATAMENTO
O tratamento da insuficincia heptica aguda fulminante consiste de medidas especficas e medidas universais. As medidas usadas para intoxicao por acetaminofeno j foram comentadas previamente neste captulo. Em pacientes com intoxicao por fungos, em especfico a Amanita phalloides, parece haver benefcio do uso de penicilina G e siimarina, que parecem funcionar como antdoto nestas situaes, sendo a dose recomendada da penicilina de 300.000 a 1.000.000 unidades/kg/dia. Em pacientes com insuficincia heptica aguda fulminante secundria a medicaes, deve ser descontinuada a medicao que presumivelmente levou leso heptica. Os pacientes com infeco viral aguda beneficiam-se do uso de lamivudina, que deve ser continuada por 6 meses em casos de hepatite B aguda. Pacientes com infeco por herpes vrus ou varicela como causa presumvel da insuficincia heptica aguda fulminante devem receber aciclovir. Pacientes com hepatite autoimune devem receber 40 a 60 mg de prednisona. Os pacientes com encefalopatia heptica devem receber lactulose, embora esta possa levar a distenso abdominal e dificultar possvel cirurgia de transplante heptico. Caso apresentem encefalopatia graus III e IV, os pacientes devem ser entubados e idealmente ter a presso intracraniana monitorada, com elevao da cabeceira da cama em 30 para diminuir a presso intracraniana; se possvel, drogas sedativas devem ser evitadas nas fases iniciais da encefalopatia heptica. Em pacientes evoluindo com convulses, a fenitona a droga de escolha para o controle e, se necessrio, pequenas doses de benzodiazepnicos. Os pacientes com hipertenso intracraniana beneficiam-se de medidas especficas, como o uso de manitol e hiperventilao discreta; em pacientes com hipertenso intracraniana refratria, pode ser considerado o uso de barbitricos. O uso de corticoides no indicado nestes pacientes. Um estudo sugere que o uso de salina hipertnica pode ser benfico, mantendo hipernatremia e prevenindo o aumento dos valores de presso intracraniana.

A incidncia de infeces nestes pacientes extremamente alta; por isso, culturas de rotina so recomendadas na monitorao destes pacientes. Em pacientes sem melhora com as medidas de suporte, o uso de antibioticoterapia emprica pode ser considerado. Apesar de aumento de INR e plaquetopenia serem comuns nestes pacientes, a reposio de fatores e plaquetas s recomendada quando ocorre hemorragia ou antes da realizao de procedimentos invasivos; em pacientes com hemorragia apesar do uso de plasma, recomendado o uso de fator VII ativado. Outra complicao frequente o sangramento gastrintestinal. Alguns autores recomendam monitorar o PH gstrico por sonda e usar medicaes profilticas, apenas em pacientes com PH diminudo. As recomendaes do guideline da American Association of Study of Liver Diseases sugerem, entretanto, o uso de bloqueadores H2 ou sucralfato, ou mesmo inibidores de bomba de prtons, em todos os pacientes com encefalopatia em unidade de terapia intensiva ou entubados. A realizao de expanso volmica deve ser adequada para prevenir hipotenso e disfuno renal, mas cuidadosa para prevenir edema pulmonar, que frequente nestes pacientes, sendo recomendado manter uma presso arterial mdia de pelo menos 50 a 60 mmHg, se necessrio com uso de vasopressores, como noradrenalina e dopamina. Porm, o uso de vasopressina e terlipressina para esta indicao no parece apropriado, pois estudos preliminares mostram aumento de fluxo cerebral com potencial de aumentar presso intracraniana. Em caso de evoluo com insuficincia renal com necessidade de dilise, recomendado o uso de procedimentos contnuos, como a hemodilise venovenosa contnua, em comparao com os mtodos intermitentes. O estado nutricional outra considerao importante nestes pacientes. Assim, monitorao de glicemia e elementos como magnsio, fsforo e potssio deve ser feita. O suporte deve ser realizado idealmente com nutrio enteral, que deve ser iniciada o mais precocemente possvel, restries severas de protena no so recomendadas e o uso de aproximadamente de 60 g/dia de protenas parece razovel. O uso de aminocidos de cadeia ramificada no parece ser superior a formulaes convencionais de aminocidos. A nutrio parenteral opo em pacientes com contraindicaes nutrio enteral. A nutrio precoce demonstrou, em estudos, diminuir o risco de sangramento por lcera de estresse. Em pacientes com falncia da funo heptica, sistemas de suporte e substituio heptica so teis e incluem plasmafrese, hemodilise e hemoperfuso com carvo ativado. Entretanto, o uso de sistemas de substituio heptica, os denominados liver assistant device, no teve seus benefcios demonstrados por estudos, de forma que no podem ser recomendados. O transplante heptico deve ser considerado em todos os pacientes com fatores de prognstico ruim, entre eles nveis do fator V, dosagem de lactato e tempo de protrombina seriado. A dosagem de G-c-globulina, que a globulina transportadora da vitamina D, tambm foi associada com correlao prognstica e foi comparado aos critrios do Kings College. O uso do APACHE no especfico para estes pacientes, mas pode ser usado para avaliao. O uso do MELD, que o escore do modelo para pacientes em estdio final de doena heptica, til para pacientes com insuficincia hepatoctica crnica, mas no se aplica a estes pacientes. Os critrios do Kings College ainda so o principal fator para indicao do transplante heptico. Estes critrios j foram comentados nos pacientes em que a intoxicao por paracetamol a causa da insuficincia heptica. A Tabela 4 cita as indicaes em pacientes com outras causas de insuficincia heptica. Tabela 4: Indicaes do Kings College de transplante heptico para pacientes com outras causas de insuficincia heptica INR > 6,5 ou 3 dos 5 critrios a seguir: Idade < 10 anos ou maior que 40 anos Causa: hepatite medicamentosa ou indeterminada Ictercia < 7 dias antes do aparecimento da encefalopatia INR > 3,5 Bilirrubina > 17,5 mg/dL

Os pacientes com insuficincia heptica fulminante podem desenvolver complicaes de hipertenso portal, como ascite e sndrome hepatorrenal, entre outras complicaes comuns em pacientes com hepatopatia crnica. O manejo destas complicaes semelhante nos dois grupos de pacientes.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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