Acetilcolina

Acetilcolina
Escrito por El equipo de Biopsicologia.

La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor especfico en las sinapsis del sistema nervioso somtico (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autnomo (SNA), as como en los rganos diana de la divisin parasimptica (ver Ruta 11). Esta situacin ha permitido una amplia dedicacin cientfica y, por tanto, un extenso conocimiento de su actividad. En este sentido, la comprobacin del papel excitatorio de la sinapsis colinrgica en la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana de las fibras musculares cardiacas confirma el concepto que anteriormente expresbamos sobre la consecuencia derivada, no del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales inicos controlados por los receptores colinrgicos postsinpticos. En la musculatura esqueltica el control se ejerce sobre el canal inico del sodio y en la musculatura cardiaca sobre el canal inico del potasio. La acetilcolina se encuentra tambin ampliamente distribuida en el encfalo y es un neurotransmisor clave en la regulacin de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de grandes reas de asociacin.

Metabolismo y distribucin

Su sntesis se realiza en el botn terminal mediante la utilizacin de dos sustancias precursoras, el acetato y la colina; si bien la sntesis exige la incorporacin del acetato a la colina y la intervencin del sistema enzimtico acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzimaA, para transferir el acetato. En la sntesis, el proceso fundamental se refiere a la accin de la ChAT, que ante la presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre el coenzima y da como resultado el producto final de la reaccin, que es el neurotransmisor acetilcolina. Esta actividad enzimtica fue ensayada por primera vez en una preparacin libre de clulas por Nachmansohn y Machado en 1943. Por ejemplo, la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta concentracin en el ncleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro de las neuronas colinrgicas, ChAT est concentrada en los terminales nerviosos, aunque tambin se encuentra en los axones. En cuanto a su degradacin, el sistema enzimtico imprescindible para la catabolizacin, es la intervencin de la acetilcolinesterasa (AChE) postsinptica, que se une especficamente a la acetilcolina y la rompe en dos molculas, liberando los propios precursores de su sntesis, es decir, el acetato y la colina. La importancia del Ca++ en la transmisin colinrgica es enorme, hasta el punto que se sabe que son necesarios cuatro iones de Ca++ para abrir una vescula colinrgica y que es imprescindible mantener una concentracin de calcio extracelular mnima de 10-4 M para que la conduccin de un impulso nervioso termine con la liberacin de acetilcolina. Por tanto, la eliminacin del Ca++ extracelular o el bloqueo de su accin, por ejemplo con la competencia del magnesio (Mg++), disminuye e incluso inhibe la liberacin de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina botulnica.

Acetilcolina La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su significacin es diversa y multifactica. En el tronco cerebral responden a la accin colinrgica entre otros, los ncleos cocleares; los centros respiratorios; muchos de los pares craneales aferentes; la propia formacin reticular, que responde con activacin en una tercera parte de la misma y en una dcima parte con inhibicin; las estructuras subtalmicas que son colinrgicas y responden con una activacin descendente y una inhibicin ascendente; el ncleo cuneiforme y los ncleos tegmentales son tambin colinrgicos y estn implicados en los reflejos condicionados y en las respuestas de orientacin. A nivel subcortical cabe resear el papel colinrgico de los ncleos grises basales, aunque ciertamente hay neuronas que responden con activacin y otras con inhibicin. El papel de la acetilcolina tambin es importante en el diencfalo. En el hipotlamo, la activacin colinrgica puede provocar hipotermia. Tambin parece ser responsabilidad de la accin colinrgica la liberacin de neurohormonas, como la antidiurtica y la oxitocina. En el tlamo, parece prioritaria la actividad colinrgica en el funcionamiento del sistema talmico difuso y, consecuentemente, en la regulacin del nivel de vigilancia de la corteza cerebral. Ante esta amplia distribucin, los efectos centrales de una accin anticolinrgica se ponen de manifiesto de una manera general sobre la conducta con sndromes caractersticos como prdida de memoria y atencin, habla confusa y ataxia, confusin y desorientacin. En cuanto a la organizacin del sistema nervioso colinrgico, la subtipificacin de los receptores en este sistema se bas inicialmente en la actividad farmacolgica de dos alcaloides: nicotina y muscarina. Esta clasificacin se dio mucho antes de la determinacin de las estructuras de estos antagonistas que se dan de forma natural. Las actividades diferentes de los antagonistas atropina en los receptores muscarnicos y dtubocurarina en los receptores nicotnicos apoyaron el argumento de que existen mltiples clases de receptores para la ACh. No todos los receptores nicotnicos son iguales, aquellos encontrados en la unin neuromuscular se indican como los receptores N1, muestran selectividad por el feniltrimetilamonio como agonista. Los agentes biscuaternarios, siendo el decametonium el ms potente; son bloqueados preferentemente por el antagonista competitivo d-tubocurarina; y son bloqueados irreversiblemente por las a-toxinas de serpiente. Los receptores nicotnicos en los ganglios, receptores N2, son estimulados preferentemente por fenilpiperazina, bloqueados competitivamente por trimetapan, bloqueados por agentes biscuaternarios, siendo el hexametonio el ms potente y son resistentes a las a-toxinas de serpiente. Los receptores muscarnicos tambin tienen distintos subtipos. El antagonista pirencepina (PZ), tiene la mayor afinidad por un subtipo llamado M1, el cual se encuentra principalmente en los tejidos neuronales. Otro antagonista, AFDX-116 tiene la mayor afinidad por los receptores M2, predominante en el corazn de los mamferos. Los antagonistas piridina son relativamente selectivos para los receptores M3 presentes en el msculo liso y glndulas, mientras la himbacina muestra alta afinidad por los receptores M4. La complejidad intrnseca y la multiplicidad de receptores colinrgicos se hacen evidentes tras la dilucidacin de sus estructuras primarias. En el SNC, se han identificado al menos seis secuencias distintas de las subunidades a del receptor nicotnico. Se han clonado y secuenciado al menos cinco genes diferentes de los receptores muscarnicos, de M1 a M5. Los subtipos difieren en su capacidad de acoplamiento a diferentes protenas G, generando desde aqu distintos procesos celulares.

Acetilcolina En cuanto a los aspectos funcionales de la neurotransmisin colinrgica, los subtipos individuales de receptores frecuentemente muestran localizaciones anatmicas discretas en el sistema nervioso perifrico. Los receptores nicotnicos se encuentran en los ganglios perifricos y en los msculos esquelticos. En la enervacin del msculo esqueltico, los receptores se congregan en la unin o en el rea postsinptica de la placa terminal. En la denervacin, los receptores estn distribuidos a lo largo de la superficie del msculo. Los receptores nicotnicos de los ganglios se encuentran en las neuronas postsinpticas tanto en los ganglios simpticos como en los parasimpticos y en la glndula adrenal. Los receptores muscarnicos son responsables de la neurotransmisin parasimptica postganglional. Algunas reacciones simpticas, como la sudoracin y piloereccin, son tambin mediadas a travs de los receptores muscarnicos. En el SNC se han caracterizado unos pocos caminos centrales colinrgicos especficos. Por ejemplo, las clulas de Renshaw en la mdula espinal tienen un papel en la modulacin de la actividad de las motoneuronas por un mecanismo de feedback. El transmisor es la ACh que acta sobre los receptores nicotnicos. Algunas reas del cerebro, como el tectum ptico cuentan principalmente en las reacciones nicotnicas. Los receptores muscarnicos con alta afinidad por PZ parecen predominar en el hipocampo y corteza cerebral, mientras los receptores con baja afinidad por PZ predominan en el cerebelo y tronco cerebral. Respecto a la neurotransmisin en los ganglios autonmicos, hay que resaltar varios aspectos. El hecho electrofisiolgico primario que sigue a la estimulacin nerviosa preganglionar, es la despolarizacin rpida de los lugares postsinpticos por liberacin de ACh que acta en los receptores nicotnicos. Su activacin da lugar a un potencial sinptico excitatorio (PEPS) inicial, lo cual es debido a una corriente interna a travs de un canal catinico. Este mecanismo es virtualmente idntico al que se da en la unin neuromuscular, con un comienzo inmediato de la despolarizacin y decaimiento en unos pocos milisegundos. Los antagonistas nicotnicos bloquean competitivamente la transmisin ganglionar, mientras que agentes como el hexametonio producen bloqueo por oclusin del canal. Varios hechos secundarios amplan o suprimen esta seal. stos incluyen el lento PEPS; el PEPS tardo lento; y un potencial postsinptico inhibitorio (PIPS). El PEPS lento es generado por ACh actuando sobre los receptores muscarnicos, y proviene de la disminucin de la conductancia a K+ y se cree que regula la sensibilidad de la neurona postsinptica a despolarizaciones repetidas. EL PIPS parece ser mediado por la catecolaminas, dopamina, y/o noradrenalina. El PIPS es bloqueado por los antagonistas a-adrenrgicos y la atropina. La acetilcolina liberada desde los terminales presinpticos puede actuar sobre una interneurona que contiene catecolaminas para estimular la liberacin de noradrenalina o dopamina. Como en el caso del PEPS lento, el PIPS tiene una mayor latencia y duracin de accin que el PEPS rpido. Estos hechos secundarios varan dependiendo de los ganglios individuales y se cree que modulan la sensibilidad al hecho principal. Por eso, sustancias que bloquean selectivamente el PEPS lento, como la atropina, disminuirn la eficiencia de la transmisin ganglionar ms que eliminarla completamente. De forma semejante, sustancias como muscarina y los agonistas muscarnicos selectivos de los ganglios McN-A-343 no se consideran estimulantes ganglionares primarios. Ms bien, aumentan el PEPS inicial bajo condiciones de estimulacin repetida. La formacin de la acetilcolina est limitada por la concentracin intracelular de colina, la cual est determinada por la recaptura de colina dentro del terminal nervioso.

Acetilcolina Las neuronas no pueden sintetizar colina de novo; por tanto es suministrada o desde el plasma o por metabolismo de componentes que contienen colina. Al menos la mitad de la colina empleada en la sntesis de ACh se cree que proviene directamente de ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina por la colinesterasa. Otra fuente de colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina, la cual puede aumentarse en respuesta a la liberacin local de ACh. La colina derivada de estas dos fuentes se hace disponible en el espacio extracelular y est hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad dentro del terminal nervioso. En el sistema nervioso central estas fuentes metablicas de colina pueden ser particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no puede pasar la barrera hematoenceflica. As, en el sistema nervioso central, la recogida de colina de alta afinidad dentro de las neuronas colinrgicas no puede saturarse, y la sntesis de ACh puede estar limitada por el suministro de colina, al menos durante la actividad sostenida. Esto puede ser una de las causas por las que no hay una mejora en demencias con precursores de colina como la lecitina. La liberacin de ACh requiere la presencia de Ca++ extracelular, el cual entra en la neurona cuando est despolarizada. La mayora de los investigadores creen que una corriente de Ca++ dependiente del voltaje es el hecho inicial responsable de la liberacin de transmisor. Toda la acetilcolina contenida dentro de la neurona colinrgica no se comporta como si estuviera dentro de un compartimento nico. Hay al menos dos fuentes distinguibles de ACh; se han llamado fuentes de disposicin rpida o depsito y fuentes reserva o estacionarias. El receptor nicotnico de la acetilcolina es el receptor de neurotransmisin mejor caracterizado. Los estudios de Lee y cols., establecieron que las toxinas a de serpiente, como a-bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la funcin de receptor en el msculo esqueltico intacto, y este descubrimiento llev directamente a la identificacin y consecuente aislamiento del receptor nicotnico de la ACh en el pez torpedo. El receptor nicotnico de la ACh consta de cinco subunidades ordenadas alrededor de un pseudoeje de simetra. Las subunidades muestran secuencias de aminocidos homlogas con un 30 a 40% de identidad en los residuos de aminocidos. Una de las subunidades, llamada se expresa en dos copias; las otras tres, , y , se presentan como copias nicas. As, el receptor es un pentamero. La cavidad central, se cree que es el canal inico, el cual en estado de descanso es impermeable a iones; en activacin, no obstante, se abre de forma selectiva para cationes. Las subunidades a forman el lugar para adherencia de agonistas y antagonistas competitivos y proporciona la superficie primaria con la cual las toxinas a de serpiente se asocian.

Acetilcolina Figura 11: Modelo tridimensional del receptor nicotnico de acetilcolina. Tomado de H.F. Bradford, "Fundamentos de Neuroqumica". La exposicin continuada de receptores nicotnicos a agonistas lleva a una disminucin de la respuesta, incluso aunque la concentracin de agonistas disponible al receptor no vare. La prdida de respuesta por una exposicin previa al agonista se llama desensibilizacin. En cuanto a los receptores muscarnicos, hay que decir que el receptor nicotnico es ms semejante a otros canales inicos asociados a ligandos (ej. el receptor del GABA) que al receptor muscarnico. El receptor muscarnico pertenece a la misma familia, como cantidad de otros receptores, de la superficie de la clula (ej. los receptores adrenrgicos), el cual transduce su seal a travs de las membranas por interaccin con protenas adheridas a GTP. Las respuestas celulares a la estimulacin del receptor muscarnico incluyen inhibicin de la adenil ciclasa, estimulacin de la fosfolipasa C y regulacin de canales inicos. La inhibicin muscarnica de la formacin de AMPc es ms aparente cuando la adenil ciclasa se estimula, por ejemplo, por activacin de receptores adrenrgicos con catecolaminas. La adicin simultnea de agonistas colinrgicos disminuye la cantidad de AMPc formado en respuesta a la catecolamina, en algunos tejidos incluso completamente. El resultado es una disminucin de la activacin de la protena quinasa dependiente de AMPc y una disminucin de la fosforilacin del sustrato catalizado por esta quinasa. El mecanismo por el cual el receptor muscarnico inhibe la adenil ciclasa es a travs de la activacin de una protena inhibitoria adherida a GTP, Gj. Esta molcula compite con la protena G activada por agonistas estimuladores (Gs) para la regulacin de la adenil ciclasa.

Figura 12: Respuestas bioqumicas primarias mediadas por el receptor muscarnico de la acetilcolina. Tomado de Siegel, G. J. (ed.): "Basic Neurochemistry" Los agonistas muscarnicos estimulan la hidrlisis de fosfoinositol por activacin de una fosfolipasa C especfica de fosfoinositol. La activacin de la fosfolipasa C puede ser mediada a travs de una protena

Acetilcolina adherida a GTP. La hidrlisis de fosfatidilinositol bifosfato produce dos segundos mensajeros potenciales, inositol trifosfato (InsP3) y diacilglicerol. El diacilglicerol aumenta la actividad de Ca2+ y de la protena quinasa dependiente de fosfolpidos (protena quinasa C). El inositol trifosfato moviliza Ca2+ desde las vesculas intracelulares en el retculo endoplasmtico y de ah eleva el Ca2+ libre citoslico. Las respuestas subsiguientes son disparadas por efectos directos del Ca2+ sobre protenas reguladas por Ca2+ y por fosforilacin mediada a travs de las quinasas y protena quinasa C dependiente de Ca2+/calmodulina. La estimulacin de una fosfolipasa D que hidroliza fosfatidilcolina tambin se da en respuesta a la activacin del receptor muscarnico. Esto parece ser secundario a la activacin de la protena quinasa C y contribuye a un aumento secundario a diacilglicerol. Los agonistas muscarnicos tambin aumentan la conductancia especfica a K+ y por eso hiperpolarizan membranas celulares cardacas. Los agonistas varan en la cantidad de heterogeneidad en su adherencia. Algunos, como ACh, carbamilcolina y metacolina, se unen con alta afinidad a un gran porcentaje de los sitios totales. Otros, como oxotremorina y pilocarpina, se unen a una nica clase de lugares, y pueden mostrar relativamente poca adherencia a afinidades altas. Receptores colinrgicos. Agonistas y antagonistas El receptor nicotnico de la acetilcolina es, seguramente, el receptor mejor conocido en toda la neurotransmisin. Su importancia histrica procede de la miastenia gravis, grave patologa muscular que, desde nuestro punto de vista, abri el camino para los usos no teraputicos de anticolinestersicos como la fisostigmina, especialmente en el desarrollo de los terribles y mortferos gases que siguen constituyendo una amenaza de destruccin masiva, con su uso blico, para la organizacin viva y particularmente para el hombre. Otro aspecto a destacar es la gran concentracin y densidad de receptores nicotnicos en los rganos elctricos de varias especies de peces y, por ultimo, la amplia distribucin en el mundo animal (venenos de serpiente) y en el mundo vegetal (alcaloides) de neurotoxinas que se fijan irreversiblemente a los receptores colinrgicos. El receptor nicotnico es una glucoprotena formada por cinco subunidades (2a, 1b, 1g, y 1d), de las cuales dos son cadenas peptdicas idnticas; aunque las subunidades son homlogas no son equivalentes. La estructuracin de estas subunidades en la membrana arropa un canal central que se denomina modulador de conductancia inica y que constituye la puerta de entrada para los iones Na+ cuando se ha sensibilizado el receptor; es decir, unido a los radicales de alta afinidad por la acetilcolina, el neurotransmisor accede y se produce un cambio conformacional. Las subunidades a parecen ser claves en la activacin del receptor y adems tienen un funcionamiento sucesivo, es decir, la unin de la acetilcolina al radical de alta afinidad de una subunidad a permite el acceso de otra acetilcolina a la segunda subunidad a. Es entonces cuando se abre el canal de conductancia y aparece la consecuencia receptora. El receptor muscarnico da una respuesta ms lenta pero sus efectos son ms duraderos. Este receptor no responde de la misma manera que el nicotnico (que es ionforo), sino que necesita el segundo mensajero. En este caso, el fenmeno bioqumico responde a la inhibicin de la adenilatociclasa, la activacin de la guanilatociclasa y la estimulacin de la sntesis de prostaglandinas; es decir, que podramos definir la dependencia GTPsica y la respuesta a la sntesis de GMPc. No obstante, tambin aparece una respuesta colinrgica a la disminucin del AMPc como se correspondera con la inhibicin de la adenilatociclasa. Actualmente, y de acuerdo con las propiedades discriminatorias de ligandos selectivos, se han clasificado en

Acetilcolina M1, de localizacin central y con un importante papel en el aprendizaje y la memoria, y M2, de localizacin perifrica en corazn, glndulas y musculatura lisa. La acetilcolina, como tal, tiene muy poco valor teraputico por la facilidad orgnica de su hidrlisis; de ah que, por ejemplo, a nivel oral no tenga sentido su uso. Esto ha hecho que la qumica farmacutica haya dirigido sus pasos hacia la utilizacin de agonistas y antagonistas muscarnicos y nicotnicos como expresin de una actividad agonista y antagonista colinrgica. Agonistas muscarnicos Metacolina. Es ms estable a la hidrlisis al incorporar un nuevo metilo a la acetilcolina y mantiene la actividad muscarnica, pero no tiene actividad nicotnica.

Carbacol. Es un carbamato de colina; es tambin ms resistente a la hidrlisis que la acetilcolina y se emplea tpicamente en el tratamiento del glaucoma.

Betanecol. Se emplea oralmente en los casos de atona gastrointestinal y urinaria, sobre todo en el tratamiento post-operatorio.Betanecol.

Muscarina. Aunque define al propio receptor colinrgico no se utiliza por ser muy txico. Se obtiene de la Amanita muscaria, que es la seta venenosa ms caracterstica. Pilocarpina. Es tambin un alcaloide natural, en este caso del arbusto Pylocarpus y se utiliza como mitico en el tratamiento del glaucoma. Entre sus efectos autnomos se observa rpidamente la hipersecrecin salivar y la sudoracin. Arecolina. Es un alcaloide de la nuez areca y se est empleando en los tratamientos de las demencias, cuya primera sintomatologa es la prdida de la capacidad mnsica. Sin embargo, ofrece muchos problemas ante los efectos secundarios autnomos como las nuseas, diarrea, broncoconstriccin, hipotensin, etc.

Tremorina y oxotremorina. Son derivados acetilnicos de sntesis que producen temblor, por lo que son utilizados para comprobar la efectividad de los frmacos anticonvulsivantes. Agonistas nicotnicos Son fundamentalmente los steres de la colina con cidos que en vez de ser el actico son carboxlicos. No obstante, tienen poca transcendencia teraputica. La propia nicotina, la N-acetiltiocolina, la muscarina y las sales de arecolona. Antagonistas muscarnicos Como aproximacin general podemos referirnos a su accin como antiespasmdicos y parasimpaticolticos. Como podramos esperar, disminuyen la secrecin salivar, lacrimal, bronquial y gstrica; es decir, presentan

Acetilcolina un claro efecto autnomo tpicamente parasimpaticoltico. En su uso teraputico destacan en el tratamiento del glaucoma y de las lceras ppticas. Atropina y escopolamina. Son antagonistas M1 y M2. Se emplean como antiespasmdicos en diarrea y clicos y como antdoto de los efectos anticolinestersicos. Pirenzepina. Es un antagonista tpico M1, lo que le define como un anticolinrgico puro sin efectos secundarios de tipo autnomo, como sequedad de la boca, midriasis, etc. Antagonistas nicotnicos Pueden ser bloqueantes ganglionares y bloqueantes neuromusculares. Entre los primeros podemos citar el hexametonio y la mecamilamina. El problema que presentan es que afectan tanto a los receptores simpticos como parasimpticos, de ah que su uso en el tratamiento de la hipertensin haya sido sustituido por el empleo de bloqueantes b-adrenrgicos. Entre los segundos se encuentran la tubocurarina, que es el tpico veneno de las flechas paralizantes de algunos indios amaznicos; la succinilcolina que, al igual que el curare, bloquea los receptores y los msculos no responden a la accin de la acetilcolina; y el decametonio, que tiene los mismos efectos, pero muy prolongados, al ser menos fcil de hidrolizar que la succinilcolina. Implicaciones funcionales de la acetilcolina Existen tres diferentes apoyos empricos que relacionan la acetilcolina con funciones cognitivas.

En primer lugar, hay que hacer mencin de la "hiptesis colinrgica" de la disfuncin geritrica de memoria, la cual intenta dar explicacin al deterioro cognitivo que experimentan los sujetos de edad avanzada y aquellos que padecen la enfermedad de Alzheimer, como resultado de una disfuncin colinrgica. As, se estn llevando a cabo estudios con drogas colinrgicas (sobre todo anticolinesterasas [antiACE]) y su posible influencia a la hora de detener o incluso mejorar el rendimiento cognitivo. Tambin se ha visto que tras la administracin de anestsicos y agentes antidepresivos anticolinrgicos, aparecen sntomas tpicos de la demencia, tales como el olvido y la confusin. Adems, hay una mayor predisposicin en los ancianos de padecer experimentalmente un bloqueo colinrgico. Esto es consistente con las observaciones que atribuyen esta supuesta mayor sensibilidad de los ancianos respecto a los jvenes, en lo referente a los efectos anticolinrgicos adversos de frmacos tales como los antidepresivos tricclicos (ATCs), que como hemos mencionado anteriormente induciran a un deterioro cognitivo. Parece estar claro que ciertos aspectos de la actividad colinrgica del cerebro se ven mermados a medida que envejecemos a nivel de inervacin cortical y del hipocampo; sin embargo, los relativamente pequeos efectos de la escopolamina (antagonista muscarnico) no explican por s mismos el significativo deterioro cognitivo general debido a la edad avanzada. Ms bien hay que tomar en conjunto la influencia del declive normal por la edad de otros neurotransmisores, tales como las catecolaminas (dopamina, noradrenalina y adrenalina), la serotonina o el glutamato, que se hallan tambin implicados tanto en la cognicin como en la memoria. El segundo apoyo se halla en los efectos anticolinrgicos derivados del uso de antidepresivos tricclicos y su perjudicial influencia en la cognicin; desde que los antidepresivos son cada vez ms especficos, se ha observado que no slo ahora esos efectos anticolinrgicos son cada vez menos frecuentes, sino que adems, algunos de estos antidepresivos (ej. ISRS) han demostrado ser incluso beneficiosos para un buen rendimiento cognitivo. Tras la primera ingestin de un antidepresivo se han descrito efectos tales como la sedacin, detrimento psicomotor y perturbaciones en la memoria; tras un tratamiento prolongado con los mismos, los aspectos sedativos y psicomotores van disminuyendo, pero no as los desrdenes en la

Acetilcolina memoria. De este modo, frmacos tricclicos tales como la nortriptilina y la amitriptilina, o tetracclicos como la maprotilina, tienen comprobados efectos perjudiciales en la memoria, la atencin y la concentracin que pueden ser continuos mientras dure el tratamiento. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) tienen efectos anticolinrgicos similares a los antidepresivos tricclicos, pero menos pronunciados. La segunda generacin de antidepresivos y los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) se consideran como libres de efectos anticolinrgicos, e incluso los inhibidores reversibles de la recaptacin de la monoaminooxidasa (IRMAOs) pueden hasta mejorar las funciones cognitivas. Por ltimo, hay una serie de estudios centrados en el uso de drogas colinrgicas como instrumentos con los que analizar la base neuroqumica de la cognicin humana. Desde este punto de vista, hay que ver si existe una relacin directa entre efectos anticolinrgicos y detrimento en la memoria, o si este efecto se debe a los diferentes procesos de seleccin atencional, esfuerzo invertido y reduccin de los recursos debidos a los mismos. Tanto la escopolamina (antagonista de los receptores muscarnicos de la acetilcolina) como la nicotina (agonista de los receptores nicotnicos de la acetilcolina) han sido usados para el estudio de la funcin de la acetilcolina en la atencin y la memoria y para averiguar qu aspectos de la memoria y otros cambios cognitivos se producen al envejecer. En concreto, la accin de la escopolamina se ve reflejada en varios aspectos del funcionamiento cognitivo: perjudica la memoria (tanto de trabajo como a largo plazo), altera la seleccin y evaluacin de la informacin ambiental y causa sedacin (lo cual interfiere en la atencin y la vigilancia; hay que resaltar que los efectos sedativos de la escopolamina se han mostrado como independientes al dficit de memoria). En general, las disfunciones cognitivas inducidas por la escopolamina pueden ser contrarrestadas si se administra nicotina o cualquier otro tipo de droga que sea agonista del sistema colinrgico, si bien este efecto no se da siempre con estimulantes del SNC (lo cual indica que los efectos anticolinrgicos se hallan estrechamente relacionados con las alteraciones en las funciones de memoria). Existen una serie de trabajos que tratan de analizar los efectos de la escopolamina en la cognicin, o lo que es lo mismo, cmo influye la escopolamina en la ejecucin de diversas tareas para establecer el efecto que el bloqueo muscarnico tiene en los procesos psicolgicos llevados a cabo en dichas actividades. W. Riedel et al. (1997) administraron 0,5 mg. de escopolamina a 16 sujetos sanos de entre 25 y 35 aos, y se evaluaron los efectos de la escopolamina en la cognicin dos horas despus de su administracin, usando una batera de tests neuropsicolgicos y comparando los resultados con una lnea base de rendimiento.

1. Efectos de la escopolamina en el aprendizaje de palabras: Esta prueba consista en 5 presentaciones de una lista de 15 palabras monosilbicas no relacionadas emparejadas por su frecuencia. Despus de cada presentacin se cuantificaba el rendimiento en el recuerdo de palabras y el porcentaje de palabras errneas (Figuras siguientes).

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Figura 13: Efectos de la escopolamina en el aprendizaje de palabras. Tomado de Siegel, G. J. (ed.): "Basic Neurochemistry" Como se aprecia en las grficas, la escopolamina incide negativamente en el aprendizaje de nuevas palabras, pero su efecto ms saliente parece ser el de la combinacin del deficiente recuerdo correcto de palabras y el significativo incremento en el porcentaje de \"intrusiones\"; pareciera que la escopolamina incrementara el porcentaje de \"ruido\" a la hora de recuperar las palabras correctas de la memoria. 2. Efectos de la escopolamina en la probabilidad de recuerdo de palabras aprendidas en funcin de la posicin serial de las mismas en una lista.

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Figura 14: Efectos de la escopolamina en la probabilidad de recuerdo de palabras aprendidas en funcin de la posicin serial de las mismas en una lista. Tomado de Siegel, G. J (ed.): "Basic Neurochemistry"

Acetilcolina La "probabilidad de recuerdo" se refiere al porcentaje de sujetos que recordaron la palabra en la posicin serial dada. En las grficas se aprecia que esta probabilidad de recuerdo no est influida por la escopolamina en lo referente a palabras que se sitan al final de la lista en ninguna de las tres primeras condiciones. Este efecto puede explicarse por la distincin entre MCP o memoria primaria y MLP o memoria secundaria, siendo esta ltima la que se vera afectada por la escopolamina y no la primaria (no se dara un efecto primaca, pero s el efecto recencia). La recuperacin se ve tambin cuantitativamente disminuida, como muestran los tiempos de reaccin que se obtuvieron en el reconocimiento, los cuales fueron muy prolongados. Esto tambin se puede interpretar por la dificultad asociada a la accesibilidad de la informacin, la cual es procesada con menor profundidad cuando est siendo retenida en la memoria de trabajo.

3. Efectos de la escopolamina en la bsqueda de memoria empleando diferentes objetivos en las pruebas de memoria (W. Riedel et al., 1997). En este caso se le presentaban al sujeto uno o ms \"tems-objetivo\" que deba memorizar para posteriormente tratar de identificarlos en una hoja que contena 20 de esos mismos tems y 100 tems-objetivo que no eran correctos.

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Figura 15: Efectos de la escopolamina en la bsqueda de memoria empleando diferentes objetivos en las pruebas de memoria. Tomado de Siegel, G. J (ed.): "Basic Neurochemistry" Se observ un incremento en el tiempo de respuesta a medida que aumentaba el nmero de elementos a retener en la memoria tras la administracin de escopolamina. Esto presta un mayor apoyo emprico a la hiptesis de que los procesos de recuperacin en la memoria se ven particularmente demorados por la escopolamina. As, en la segunda grfica podemos observar que en condiciones en las que apenas haya carga de memoria (menor nmero de elementos retenidos en la memoria de trabajo), ni el tiempo de codificacin visual ni el tiempo de ejecucin de la respuesta se ven alterados por la escopolamina, siendo nicamente en situaciones de carga superior de memoria donde se aprecia el efecto del bloqueo muscarnico. 4. Efectos de la escopolamina en el tiempo de respuesta: se cuantific el tiempo de respuesta de los sujetos ante una tarea en funcin del nmero de alternativas de respuesta que se les daba y de la compatibilidad entre E-R (simple: una sola R; 3 opciones: elegir 1 de tres opciones; incompatible: R falsa).

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Figura 16: Efectos de la escopolamina en el tiempo de respuesta. Tomado de Siegel, G. J.; Agranoff, B.W.; Wayne, R.; Molinoff, P.B. (eds.): "Basic Neurochemistry" Tanto el tiempo de decisin como el de movimiento se ven incrementados de forma significativa por efecto de la escopolamina, lo cual sugiere que sta tiene una influencia persistente a nivel tanto cognitivo como perceptivo-motor. 5. Efectos de la escopolamina en tareas de sensibilidad perceptual y en el test de Stroop: En la tarea de seleccin perceptual, los sujetos deban presionar una tecla de ordenador lo ms rpidamente posible cuando en la pantalla apareciese un determinado estmulo.

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Aqu se puede ver la accin de la escopolamina, que es perjudicial para la resolucin de este tipo de tareas. Sin embargo, en tareas en las que se ha de inhibir un tipo de respuesta predominante en el sujeto (como en el test de Stroop), la escopolamina no influye negativamente en la ejecucin.

Esto es consistente con la hiptesis de que la escopolamina slo dificulta los procesos que son atencionalmente automticos. En definitiva, todos estos experimentos vienen a demostrar que los efectos de la escopolamina en la cognicin son selectivos; de este modo, las funciones de memoria relativas al recuerdo libre desde la MLP, la bsqueda de informacin el la MCP (memoria de trabajo) o el tiempo de reaccin en la eleccin de estmulos, se ven significativamente mermadas. Esto no ocurre con otras funciones ejecutivas tales como la inhibicin de una respuesta dominante ante estmulos de entrada que son distractores o conflictivos. Dentro de los antagonistas muscarnicos selectivos (M1) de la acetilcolina, destaca la biopteridina, la cual ha demostrado ser el nico de este tipo de antagonistas que est activo en humanos como inhibidor del procesamiento de informacin. La biperidina, a causa de su especifidad M1, podra ser la sucesora de la escopolamina a la hora de estudiar los efectos que el bloqueo muscarnico tiene en la atencin, el aprendizaje y la memoria, por la ventaja que su uso ofrece en cuanto a sus nulos efectos cardiovasculares.

Acetilcolina

Figura 17: Efectos de la escopolamina en tareas de sensibilidad perceptual y en el test de Stroop. Tomado de Siegel, G. J.; (ed.): "Basic Neurochemistry" Respecto al antagonismo muscarnico inducido por antidepresivos, casos como la trazodona o la mianserina apenas presentan actividad anticolinrgica, pero son altamente sedativos. Los ISRS (excepto la paroxetina) y los IRMAOs estn desprovistos de efectos bloqueantes tanto anticolinrgicos como antihistaminrgicos, con lo que no provocan ningn tipo de sedacin tras una administracin repetida. En la siguiente grfica podemos comparar las diferencias obtenidas en varios experimentos con frmacos y placebo en cuanto a la ejecucin en tareas de memoria siguiendo el paradigma de Sternberg (basado en la idea de que el tiempo extra que se necesitara para completar un test en el que haya un paulatino incremento en la cantidad de informacin que se debe retener en la memoria, sera una medida de la facilidad con que esa informacin sera procesada en la memoria de trabajo). En concreto, se les pidi a los sujetos que memorizaran los tems correspondientes a cada Set de memoria, para posteriormente tratar de identificar en una lista si haba alguno de estos tems en ella. Lo que se ha denominado como "interferencia" sera el detrimento psicomotor inducido por las sustancias. Los resultados muestran que la amitriptilina parece ser an ms potente que la escopolamina en cuanto a sus efectos perjudiciales para el rendimiento cognitivo. Estos resultados podran quedar explicados por la suma de los efectos combinados de la interferencia y la funcin de bsqueda de memoria tras la administracin de amitriptilina. As, el perjuicio de la funcin de bsqueda de memoria estara determinado colinrgicamente, mientras que la interferencia (detrimento psicomotor) vendra definida principalmente por dficits en otros neurotransmisores. Una forma de investigar esta hiptesis queda reflejada en las siguientes grficas.

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Acetilcolina Figura 18: Ejecucin en tareas de memoria siguiendo el paradigma de Sternberg. Tomada de Siegel, G. J.; (ed.): "Basic Neurochemistry" Como podemos ver, quedan relacionadas las acciones de diversos antidepresivos en funcin de su potencia anticolinrgica. En la Grfica A se plasma la accin de los antidepresivos en la funcin de bsqueda de memoria, y en la B el detrimento psicomotor causado por los mismos. Estos resultados parecen confirmar que la disminucin en la funcin de bsqueda de memoria es un indicador conductual de la funcin colinrgica, mientras que la interferencia puede estar determinada por funciones histaminrgicas, noradrenrgicas o a-adrenrgicas. En referencia a los agonistas nicotnicos, recientemente (McGehee et al.1995) se ha demostrado que la nicotina estimula tambin la liberacin de glutamato, lo cual podra suponer que ste fuera el principal mecanismo neural que explicase la consolidacin de memoria. Este mecanismo de rpida excitacin de la transmisin sinptica podra indicar que la nicotina estimulara la Potenciacin a Largo Plazo (PLP). Por ltimo, hay que sealar que con la administracin de ciertas hormonas (estrgenos) a sujetos ancianos con quejas de memoria se podra detener o prevenir el declive cognitivo o la propia enfermedad de Alzheimer, presumiblemente por su accin facilitadora del sistema colinrgico.

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