APOPTOZA

Apoptoza este o moarte celular programat genetic i declanat de fenomenul de mbtrnire celular sau de alte cauze (intracelulare i/sau extracelulare) care deterioreaz capacitatea de adaptare a celulelor. Ea se deosebete de moartea celular provocat de privarea de oxigen (de exemplu, obstrucia arterelor ce iriga muchiul cardiac n cazul infarctului miocardic). Ea a fost studiat la specia de nematode (viermi cilindrici) Caenorhabditis elegans i explic insuficiena de organ cum ar fi de exemplu, insuficiena cardiac la btrani sau bolile degenerative de sistem nervos precum boala Alzheimer i Parkinson. Muli ageni terapeutici anticancerigeni ii exercit aciunea prin intermediul apoptozei, cancerul n sine este considerat un eec al mecanismelor de declanare a apoptozei (ca mecanism de aprare anticanceros) la nivelul celulelor devenite maligne. Apoptoza este un proces controlat de mai multe gene ce codific sinteza unor proteine implicate in suicidul celular(CED3 la C. elegans sau familia caspazelor n celulele de mamifere, CED4 la C. elegans sau proteina omoloag Apaf-1 din celulele umane) n prevenirea suicidului celular (CED9 la C. elegans sau proteina omoloag BCL2 din celulele mamifere). De remarcat este c, activitatea antiapoptotic a proteinei BCL2 (respectiv CED9) este contracarat de proteina BAX produsul genei bax datorit legrii BAX de BCL2. Proteina BAX este implicat n recunoaterea i determinarea fagocitozei celulelor condamnate. In categoria proteinelor implicate n suicidul celular intr i anumite enzime implicate in degradarea proteinelor celulare denumite caspaze. Denumirea de caspaze dat acestor enzime se datoreaz proprietilor acestora de a degrada macromoleculele de proteine la nivelul resturilor de cistein i acid aspartic. Apoptoza este declanat de cderea metabolismului celular i/sau afectarea procesului de respiraie celular la nivelul mitocondriei. n acest caz, proteina mitocondrial CED4 (sau proteina mitocondrial Apaf-1 la om) joac un rol important. Produsul genei p53 din celulele de mamifere este un supresor tumoral ntruct induce apoptoza. Acest supresor inhib expresia genetic a cancerului n celula potenial malign

fiindc, activeaz transcripia genei bax ce are ca rezultat, activarea sintezei de proteina BAX. Proteina BAX este responsabil i de inducerea apoptozei in boala Alzheimer n timp ce, sinteza de protein BCL2 este sczut fa de indivizii sanatoi. Interesant este c, proteina BAX se sintetizeaz n concentraii mai mari n esutul nervos difereniat dect n esutul ervos embrionar n curs de difereniere. Efectele antineoplazice ale apoptozei au fost puse n eviden prin folosirea n diveri vectori de clonare a promotorului genei unitii catalitice a telomerazei. Aceti vectori s-au dovedit utili n distrugerea indus de apoptoz a celulelor neoplazice. n acets sens, vectorii de clonare reprezint o perspectiv de reuit n terapia genica a bolii canceroase. Bibliografie

Enari, M., Sakahira, H., Yokoyama, H., Okawa, K., Iwamatsu, A., Nagata, S. (1998) A caspase-activated DNAse that degrades DNA during apoptosis, and its inhibitor ICAD. Nature 391, 4350. Zou, H., Henzel, W. J., Liu, X., Lutschg, A., Wang, X. (1997) Apaf-1, a human protein homologous to C. elegans CED-4, participates in cytochrome c-de-pendent activation of caspase 3. Cell 90, 405413. Miyashita, T., Reed, J. C. (1995) Tumor suppressor p53 is a direct tran-scriptional activator of the human bax gene. Cell 80, 293299. Vekrellis K., Mc Carthy M. J., Watson A., Whitfield J., Rubin L. L. & Ham J. (1997) Bax promotes neuronal death and is downregulated during the development the nervous system. Development 124, 12391249. Paradis E., Douillard H., Koutroumanis M., Goodyear LeBlanc A. (1996) Amyloid b Peptide of Alzheimers Disease Downregulates Bcl-2 and Upregulates Bax Expression in Human Neurons. The Journal of Neuro-science 16, 75337539.
Gu,J.et al.(2000)Tumor-specific transgene expression from the human telomerase reverse transcriptase promoter enables targeting of the therapeutic effects of the Bax gene to cancers. Cancer Res 60,5359-5364,PubMed ID20486884

Koga,S.et al.(2000)A novel telomerase-specific gene therapy:gene transfer of caspase-8 utilizing the human telomerase catalytic subunit gene promoter.Hum Gene Ther 11,1397-1406, PubMed ID:20365492 Komata,T.et al.(2001)Treatment of malignant glioma cells with the transfer of constitutively active caspase-6 using the human telomerase catalytic subunit (human telomerase reverse transcriptase) gene promoter.Cancer Res 61, 5796-5802,PubMed ID:21371901 Koga,S.et al.(2001)FADD gene therapy using the human telomerase catalytic subunit (hTERT) gene promoter to restrict induction of apoptosis to tumors in vitro and in vivo.Anticancer Res 21, 1937-1943,PubMed ID:21388241