UPIIG

TABLETAS PLACEBO
Laboratorio De Tecnologa Farmacutica

Segura Manzo Mximo, Godnez Amador Isaas, Martnez Pedroza Joel, Len Mosqueda Francisco, Barrientos Garca Enrique, Cruz Solano Ivone LAB. TECNOLOGA FARMACUTICA UPIIG

Prctica No. 5 TABLETAS PLACEBO

OBJETIVO
Realizar comprimidos placebos, mediante la tcnica de va hmeda, utilizando diferentes aglutinantes, comprobando la calidad de este con pruebas reologicas bsicas.

INTRODUCCIN
Los comprimidos son una forma farmacutica solida, la cual es obtenida por compactacin mecnica de una mezcla pulverulenta, que contiene una dosis del principio activo y excipientes adecuados que facilitan su compactacin. (3) Son obtenidos mediante va hmeda elaborados con material hmedo, utilizando un molde triturador el cual proporcionar la forma de las secciones de corte de un cilindro. (2) Preparacin de comprimidos. Para la preparacin de un comprimido es necesario disponer de mezclas de polvos homogneas, las cuales se llevaran a cabo una serie de operaciones secuenciales de pulverizacin, tamizacin, mezclado de los componentes, granulacin, secado, tamizacin del granulado y mezclado final con los lubricantes antes de proceder a la compactacin. (3) -Granulacin por va hmeda. Se emplean aglutinantes en alcohol o agua para humectar la mezcla de polvos y obtener una masa granulable. Es efectuada con sustancias estables al calor y la humedad. De tal manera que pueda obtenerse una mezcla homognea. Para un granulado ideal ste debe contener de 10 a 15% de polvos finos, los cuales servirn para llenar los espacios entre los grnulos, mayor cantidad causa variacin de peso y laminacin de las tabletas. Las sustancias pulverulentas no tienen las caractersticas necesarias para comprimirse directamente, debido a que el aire entre sus partculas provoca inestabilidad fsica del comprimido. Por esta razn es importante seleccionar adecuadamente los excipientes que se utilizarn en la formulacin del comprimido. ste deber brindar las propiedades adecuadas para que se obtenga la forma compactada, permita la disgregacin, liberacin y disolucin del principio activo tras su administracin.

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Los polvos deben cumplir con ciertas propiedades para una adecuada compresin: Elevada fluidez. Elevada compresibilidad. Fisiolgicamente inerte. Compatibilidad con todo tipo de principios activos. No sufrir cambios qumicos ni fsicos con el tiempo y ser estables en presencia de humedad, aire o calor. Elevado potencial de dilucin. Incoloros e inspidos. Aceptar los colorantes de forma uniforme. Coste relativamente bajo. Buen gusto. No interferir con la biodisponibilidad de los principios activos. Distribucin del tamao de partcula similar al de la mayora de los principios activos. Capacidad de recompresin, sin prdida de fluidez o de compresibilidad. 1,3,4 -Excipientes de compresin. Los excipientes son as llamados por su accin lubricante, antiadherente y deslizante. Los ms utilizados corresponden a los grupos de: Diluyentes.- incrementan el volumen del polvo a comprimir.

Absorbentes.- son utilizados cuando la formulacin entra en sustancias lquidas, con bajo punto de fusin. Aglutinantes.- actan aglomerando sustancias.

Disgregantes.- provocan el desmoronamiento de la estructura del comprimido al tener contacto con los fluidos biolgicos, reducindolo a grnulos y por consiguiente a partculas. Lubricantes.- disminuyen las fricciones entre las partculas (deslizantes y adherentes) y entre las piezas de la mquina de comprimir (antifriccin). Entre otros.- en este grupo se incluyen vehculos para la adicin de los aglutinantes cuando se realiza la granulacin por va hmeda, como el agua o el alcohol, humectantes para facilitar la disgregacin, sustancias reguladoras del pH para incrementar la estabilidad, colorantes y aromatizantes. (3)

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En general los excipientes para compresin tienen que ser: Fsica y qumicamente estables cuando entran en contacto con humedad, aire o calor. Qumicamente inertes; no deben acelerar la degradacin de principios activos u otros excipientes. Compatibles con los componentes del envase. Mundialmente disponibles, y preferiblemente, por ms de un proveedor. (1) -Compactacin del polvo. La compresin es la operacin fundamental que diferencia el comprimido de las dems formas farmacuticas. Se lleva a cabo en maquinas de comprimir en las cuales las partes fundamentales son la tolva, la matriz y los punzones. Las etapas de la compresin son cuatro: Llenado de la matriz.- las partculas se mueven en el interior de la cavidad de la matriz hasta ocupar los espacios vacos entre las partculas. Enrase.- cuando se aplica una determinada fuerza sobre el polvo y las partculas ya no pueden reordenarse, por lo cual el material se deforma elsticamente. Compresin.- se excede el limite elstico del material, entonces este se deforma (forma plstica o fragmentacin). La deformacin plstica ayuda a la unin interparticular ya que incrementa el rea de contacto entre partculas; la fragmentacin produce aparicin de nuevas superficies de contacto que favorecen una fuerte unin. Eyeccin del comprimido.- la fuerza de compresin desaparece (durante la retirada del punzn y la eyeccin del compacto de la cavidad de la matriz), el comprimido puede experimentar fenmenos de relajacin.

Fig. 1. Etapas de compactacin del polvo.

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Es importante que todas las etapas anteriormente mencionadas se realicen en ambientes de humedad, temperatura y limpieza adecuados, as como un ambiente libre de polvo. (1,2, 3)

Materiales Mortero con pistilo Esptula Bao mara Tamices de # 10, 16 y 20 Pipeta pasteur Pipeta de 1 mL Agitador de vidrio Vaso de precipitado de 250 mL

Equipos Estufa de secado Balanza analtica

Reactivos Lactosa Almidn de maz Manitol Sacarosa Estearato de magnesio Colorante Solucin de pvp Etanol Agua glicerina

233 mg 100 mg 135 mg 22.5 mg 10 mg opcional 1.05 g 39 mL 31.5 mL 4.5 mL

MTODO

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RESULTADOS Y DISCUSIN
Sesin 1 Se elaboraron los clculos para la elaboracin de 100 tabletas con cada uno de los reactivos Reactivo Lactosa Almidn Almidn al 70% Almidn al 30 % Manitol Sacarosa Estearato de Magnesio Cantidad en mg 233 mg 100 mg Cantidad en g 23.3 g 10 g 7g 3g 13.5 g 2,25 g 1g

135 mg 22.5 mg 10 mg

Sesin 2 Se realizo el granulado de la mezcla de polvos, inmediatamente despus de la mezcla se fue adicionando la solucin humectante hasta haber formado una masa pilular que posteriormente se tamiz con una malla #10. Despus de esto, se llevo a pesaje en balanza analtica: Peso total: 49.2618 g. Se paso a la balanza de humedades para verificar el peso inicial y final y determinar el porcentaje de humedad. Peso inicial (P0)= 0.507 g.

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Peso final (Pf)= 0.468 g.

El granulado se llevo al horno de calentamiento para eliminar el exceso de humedad dejndolo por 30 minutos. Transcurrido ese tiempo se volvi a llevar a la balanza de humedades, dando un valor de 3.2461% de humedad. Este granulado se guardo en un frasco previamente etiquetado. Sesin 3 Se tamiz el 30% restante del almidn para la preparacin del compactado. Se realizo en un tamiz #60 W.S TYLER S/N 10226698. Posteriormente se pes 1.03 g de estearato de Magnesio en la balanza analtica con clave: BZAAN -1/1- AIX-OCT09 Tamizado el algodn y el estearato de Magnesio pesado nuevamente se llev a tamizar a malla #60 y el granulado a tamiz #20. Se paso a tabletear el granulado junto con el comprimido de otro equipo obtenindose un total de 229 comprimidos de tipo placebo. Se tomaron 3 comprimidos de los obtenidos anteriormente para realizar pruebas de dureza, arrojando un promedio de 0.7377 kg Tableta 1 2 3 Dureza aparente 4.38 4.36 4.32 Factor correccin 3.62 3.62 3.63 de Dureza real 0.76 kg 0.74 kg 0.7 kg

Valor promedio Desviacin estndar

0.7333 kg 0.0305

Esta desviacin indica que existe un margen de error muy bajo y una dureza casi homognea entre cada comprimido placebo. Para la elaboracin de las tabletas Placebo tomamos en cuenta por supuesto que en la industria farmacutica sta prctica es realizada con el fin de lograr una excelente calidad del medicamento en todo su proceso de produccin, mismo que realizamos en nuestra prctica. El medicamento desde su investigacin farmacutica hasta su ltimo anlisis de produccin debe llevar todos los pasos necesarios para lograr una forma farmacutica estable. La elaboracin de tabletas placebo en particular es un protocolo universal de todas las industrias farmacuticas para medir la rentabilidad que tiene su equipo de compresin, la eficacia del mtodo utilizado para obtener el granulado: granulacin va hmeda. Se sigui el mismo proceso de la prctica pasada como una

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operacin unitaria de mezclado con un aglutinante (Alcohol) hasta formar una especie de masa funicular sin romper sus propiedades reolgicas ya que si fuese as se formaba una pasta intil para granularse y mucho menos tamizarse, de acuerdo al protocolo de elaboracin de tabletas placebo, obtuvimos un granulado fino que le otorga a nuestro comprimido mejores propiedades (Dureza, Friabilidad, peso promedio)1. As mismo tambin logramos una perfecta combinacin de nuestros ingredientes evitando la segregacin al incluir en nuestro proceso aglutinantes como la Polivinilpirrolidona y la glicerina adems de haber utilizado alcohol como en la prctica pasada, la diferencia es que stos componentes propiciarn la formacin de enlaces hidrgeno entre los componentes del granulado que al llevar a secado sern muy fciles de manejar y tamizar. (2) Durante la sesin dos obtuvimos despus de tamizar una humedad relativa del 7.6423 %, por fines de calidad de produccin se debe guardar de forma estricta sta caracterstica por lo que se meti a la estufa durante treinta minutos con la finalidad de reducir la humedad. Finalmente despus de este lapso de tiempo llegamos a la humedad de 3.2461 %, cumpliendo con las especificaciones de calidad de la produccin de un comprimido. En nuestro granulado por ejemplo se utilizaron aglutinantes como la PVP que se clasifica como excipiente de aglutinacin que se puede mezclar con otros aglutinantes lquidos como el alcohol, la finalidad de agregar este insumo es la disolucin de ingredientes activos poco solubles, gracias a su actividad disgregante. 3 El estearato de Magnesio se denomina como un excipiente de compresin, sin embargo en la prctica se utiliza en muy poca proporcin (10 mg) esto porque adems de ser un buen lubricante de comprimidos, su presencia en exceso puede retardar la disolucin de los frmacos slidos, disminuir su dureza y por tanto aumentar su friabilidad. Por sta razn obtuvimos valores de dureza muy pequeos en nuestras tabletas placebo debido a que no tuvimos ningn IFA que formara fuertes enlaces moleculares propiciando un buen nivel de dureza al contrario tenamos cierta cantidad de estearato de Magnesio y observamos una dureza no muy considerable pero s lo suficientemente dura para darle forma al comprimido. (2) Tableta 1 2 3 Dureza aparente 4.38 4.36 4.32 Factor correccin 3.62 3.62 3.63 de Dureza real 0.76 kg 0.74 kg 0.7 kg

La tabla anterior nos muestra la dureza del comprimido, que, multiplicada por el factor de correccin del durmetro obtuvimos menos de 1 Kg de presin al momento de la ruptura de la pastilla, est determinada por los excipientes y dems componentes del comprimido sin embargo es lo suficientemente dura como para otorgarle una forma a nuestro comprimido sin llegar a la deformacin irreversible o de ruptura.

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Durante el proceso de compactacin se calibr nuestra Mquina Tableteadora de tal forma que al momento de la compactacin no sobrepasara la deformacin elstica propiciando una ruptura, sino que se busc que los ingredientes de nuestra tableta se aglutinaran de tal manera que resistieran los golpes y manipulaciones tras la compresin adems que deben deslizarse sin resistencia a la mquina y no deben adherirse a los punzones, ya que de sta forma se pierde parte del granulado obteniendo un menor rendimiento. Para esto precisamente fue agregado el almidn primero en un 70% y despus en un 30%, una porque favorece la mezcla geomtrica de los ingredientes evitando las fuerzas por rozamiento en el granulado y otra en el proceso de compresin evitando sta adherencia a los punzones de la tableteadora. La funcin de nuestra mquina tableteadora fue darle forma, dureza y compresin al granulado obtenido para crear medicamentos en su expresin slida. El tableteador piloto que utilizamos en la prctica es el tableteador simple de un solo punzn que se puede programar de tal manera que puede modificar su velocidad de compactacin obteniendo comprimidos en un cierto intervalo de tiempo que depender de los intereses del operador la obtencin del comprimido. En la industria farmacutica por supuesto utilizan tableteadores que trabajan bajo el mismo fundamento, sin embargo existen los rotatorios o de punzn mltiple que nos da una gran cantidad de comprimidos en ciertos intervalos de tiempo de produccin, los que se usan en plantas piloto generalmente son empleados en la elaboracin de Placebos y comprimidos para el anlisis de control de calidad y medir la eficacia de los Tableteadores (IQ).(3) La dureza existente en nuestro comprimido tambin la asociamos a las fuerzas de relajacin, sta aparece cuando la compresin desaparece (Al retirar el punzn y expulsar la tableta desde la matriz del tableteador). El comprimido consecuentemente experimenta fenmenos de relajacin que son fuerzas elsticas de las partculas que componen el comprimido que se oponen a la resistencia de los mismos para formar fuertes enlaces moleculares, si esta fuerza logra superar a la resistencia a la tensin no se logra de ninguna manera la integridad del comprimido. Entonces nosotros estamos propiciando una combinacin de fuerzas que permitir la unin entre las diferentes partculas que integran el comprimido. sta prctica tuvo la finalidad de elaborar tabletas placebo, con una proporcin de ingredientes previamente analizada y utilizando una granulacin por va hmeda, a nivel industrial es necesario aportar informacin detallada de todos los ingredientes necesarios que tendr algn comprimido farmacutico para lograr obtener un buen ndice de calidad desde su formulacin hasta su preparacin final, stas pruebas de calidad ya han sido analizadas a lo largo de la unidad de aprendizaje, evidenciando su importancia en Ingeniera Farmacutica para la elaboracin de medicamentos. RENDIMIENTO TOTAL Entre 3 equipos se juntaron los granulados arrojando un valor total de 229 comprimidos repartindose en 75 pastillas por equipo y las 4 restantes se llevaron a anlisis de dureza. Las 75 pastillas en conjunto pesaron 37.9410 g.

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Peso total de granulado: 49.2628 g. Peso de los comprimidos: 37.4410 g. Calculo del rendimiento:

El rendimiento obtenido fue de casi un 80% puede ser que el resto se disipo en el tamiz y en errores experimentales debido al proceso de compresin por ejemplo que anteriormente se discuta cmo este se iba quedando tanto en la matriz del tableteador como en el punzn. El clculo del rendimiento mostrado de casi el 80% nos muestra que nuestro experimento fue llevado a cabo de la mejor manera, obteniendo prdidas por supuesto a lo largo del mismo, pero estas prdidas no muestran una baja Para la elaboracin de las tabletas Placebo tomamos en cuenta por supuesto que en la industria farmacutica sta prctica es realizada con el fin de lograr una excelente calidad del medicamento en todo su proceso de produccin, mismo que realizamos en nuestra prctica. El medicamento desde su investigacin farmacutica hasta su ltimo anlisis de produccin debe llevar todos los pasos necesarios para lograr una forma farmacutica estable. La elaboracin de tabletas placebo en particular es un protocolo universal de todas las industrias farmacuticas para medir la rentabilidad que tiene su equipo de compresin, la eficacia del mtodo utilizado para obtener el granulado: granulacin va hmeda. Se sigui el mismo proceso de la prctica pasada como una operacin unitaria de mezclado con un aglutinante (Alcohol) hasta formar una especie de masa funicular sin romper sus propiedades reolgicas ya que si fuese as se formaba una pasta intil para granularse y mucho menos tamizarse, de acuerdo al protocolo de elaboracin de tabletas placebo, obtuvimos un granulado fino que le otorga a nuestro comprimido mejores propiedades (Dureza, Friabilidad, peso promedio).(1) As mismo tambin logramos una perfecta combinacin de nuestros ingredientes evitando la segregacin al incluir en nuestro proceso aglutinantes como la Polivinilpirrolidona y la glicerina adems de haber utilizado alcohol como en la prctica pasada, la diferencia es que stos componentes propiciarn la formacin de enlaces hidrgeno entre los componentes del granulado que al llevar a secado sern muy fciles de manejar y tamizar.(2) En nuestro granulado por ejemplo se utilizaron aglutinantes como la PVP que se clasifica como excipiente de aglutinacin que se puede mezclar con otros aglutinantes lquidos como el alcohol, la finalidad de agregar este insumo es la disolucin de ingredientes activos poco solubles, gracias a su actividad disgregante. 3 El estearato de Magnesio se denomina como un excipiente de compresin, sin embargo en la prctica se utiliza en muy poca proporcin (10 mg) esto porque adems de ser un buen lubricante de comprimidos, su presencia en exceso puede retardar la disolucin de los frmacos slidos, disminuir su dureza y por tanto aumentar su friabilidad. Por sta

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razn obtuvimos valores de dureza muy pequeos en nuestras tabletas placebo debido a que no tuvimos ningn IFA que formara fuertes enlaces moleculares propiciando un buen nivel de dureza al contrario tenamos cierta cantidad de estearato de Magnesio y observamos una dureza no muy considerable pero s lo suficientemente dura para darle forma al comprimido.(2) Durante el proceso de compactacin se calibr nuestra Mquina Tableteadora de tal forma que al momento de la compactacin no sobrepasara la deformacin elstica propiciando una ruptura, sino que se busc que los ingredientes de nuestra tableta se aglutinaran de tal manera que resistieran los golpes y manipulaciones tras la compresin adems que deben deslizarse sin resistencia a la mquina y no deben adherirse a los punzones, ya que de sta forma se pierde parte del granulado obteniendo un menor rendimiento. Para esto precisamente fue agregado el almidn primero en un 70% y despus en un 30%, una porque favorece la mezcla geomtrica de los ingredientes evitando las fuerzas por rozamiento en el granulado y otra en el proceso de compresin evitando sta adherencia a los punzones de la tableteadora. La funcin de nuestra mquina tableteadora fue darle forma, dureza y compresin al granulado obtenido para crear medicamentos en su expresin slida. El tableteador piloto que utilizamos en la prctica es el tableteador simple de un solo punzn que se puede programar de tal manera que puede modificar su velocidad de compactacin obteniendo comprimidos en un cierto intervalo de tiempo que depender de los intereses del operador la obtencin del comprimido. En la industria farmacutica por supuesto utilizan tableteadores que trabajan bajo el mismo fundamento, sin embargo existen los rotatorios o de punzn mltiple que nos da una gran cantidad de comprimidos en ciertos intervalos de tiempo de produccin, los que se usan en plantas piloto generalmente son empleados en la elaboracin de Placebos y comprimidos para el anlisis de control de calidad y medir la eficacia de los Tableteadores (IQ). La dureza existente en nuestro comprimido tambin la asociamos a las fuerzas de relajacin, sta aparece cuando la compresin desaparece (Al retirar el punzn y expulsar la tableta desde la matriz del tableteador). El comprimido consecuentemente experimenta fenmenos de relajacin que son fuerzas elsticas de las partculas que componen el comprimido que se oponen a la resistencia de los mismos para formar fuertes enlaces moleculares, si esta fuerza logra superar a la resistencia a la tensin no se logra de ninguna manera la integridad del comprimido. Entonces nosotros estamos propiciando una combinacin de fuerzas que permitir la unin entre las diferentes partculas que integran el comprimido. sta prctica tuvo la finalidad de elaborar tabletas placebo, con una proporcin de ingredientes previamente analizada y utilizando una granulacin por va hmeda, a nivel industrial es necesario aportar informacin detallada de todos los ingredientes necesarios que tendr algn comprimido farmacutico para lograr obtener un buen ndice de calidad desde su formulacin hasta su preparacin final, stas pruebas de

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calidad ya han sido analizadas a lo largo de la unidad de aprendizaje, evidenciando su importancia en Ingeniera Farmacutica para la elaboracin de medicamentos.

CONCLUSIN
Durante el desarrollo de ste experimento logramos elaborar tabletas placebo hechas a base de aglutinantes, disgregantes y polvos que generalmente son constituyentes de los comprimidos en la industria farmacutica. Aprendimos a usar el ciclo de compresin mediante una tableteadora piloto de un ciclo, conociendo las variantes que tiene la compresin en la elaboracin de comprimidos farmacuticos. Se elaboraron comprimidos con un rendimiento ptimo midiendo sus caractersticas fundamentales de calidad como es la dureza y la humedad, por lo que, en contraste con los objetivos planteados al inicio de la prctica fue llevada a cabo satisfactoriamente.

CUESTIONARIO
1.- Describir la funcin de cada componente en la formulacin. Lactosa: se usa como la base del medicamento, sobre esta se realizara el mezclado de los dems componentes, tambin tiene la funcin de edulcorante se podra sustituir por glucosa. (1) Almidn de maz: Este se utiliza como lubricante y sirve para reducir la friccin en la etapa de compresin. (1) Manitol: se utiliza como edulcorante nicamente. Sacarosa: se utiliza como edulcorante. Estereato de magnesio: Se utiliza como lubricante. Solucin de pvp: Se utiliza como aglutinante, este tipo de compuestos es necesario para mantener el principio activo y los ingredientes inactivos en las formulaciones solidas de administracin oral. Glicerina: Aglutinante. Etanol: Se utiliza para lubricar la mezcla hasta dejarla pilular. (1) 2.- Investigar alguna formulacin (comercial) para tabletas masticables anticidas. GAVISCOM: Cada 10 ml de suspensin contiene: alginato de sodio 500mg, bicarbonato de sodio 267mg. Excipientes: carbonato de calcio, carbomer, metil y propilparabeno, sacarina sdica, aceite de menta y agua purificada. Componentes Activos: (en cada comprimido): Hidrxido de aluminio (160 mg), carbonato de magnesio (105 mg). Componentes Inactivos: cido algnico acesulfame K., saborizantes artificiales, estearato de calcio, slidos almidn de maz, manitol, bicarbonato de sodio del cido, esterico, sacarosa. (2) 3.- Explicar por que el estereato de magnesio se agrega antes de comprimir. El Estereato de magnesio tiene la funcin de lubricar, se debe agregar antes de la compresin para asegurar la cohesin de las molculas, y reducir las fuerzas de friccin

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en la compresin, se debe tener en cuenta que este compuesto tiene ciertas incompatibilidades, tales como con cidos fuertes, lcalis y sales de hierro. (1,3) 4.- Calcular el rendimiento aproximado de esta etapa: considerar el peso inicial de la mezcla de polvo y el peso del aglutinante adicionado contra el peso final del granulado obtenido.

Las prdidas fueron menores de un poco ms de un 20%, para fines didcticos se considera muy buen rendimiento.

BIBLIOGRAFA DE INTRODUCCIN
(1)http://dspace.espoch.edu.ec/bitstream/123456789/2018/1/56T00313.pdf (2) Remington. 2003. Farmacia. Tomo 1. 20 edicin. Editorial medica panamericana. Disponible en lnea: http://books.google.com.mx/books?id=Av4IIsyHqcC&pg=PA997&dq=granulacion+via+humeda&hl=es&sa=X&ei=T1OIUJuoHYbg2QWR4 YDYCA&ved=0CD8Q6AEwAw#v=onepage&q=granulacion%20via%20humeda&f=true

BIBLIOGRAFA DE DISCUSIN
1.- Klber G. Barros, Tesis de grado: CALIFICACIN DE OPERACIN Y DESEMPEO (OQ Y PQ) DE LA TABLETEADORA STOKES II MEDIANTE LA COMPRESIN DE UN PLACEBO, Escuela Superior Politcnica del Chimborazo. Facultad de Bioqumica y Farmacia. Riobamba Ecuador (2012) Pp 30-70. 2.- Garca E. Optimizacin, validacin y modelizacin de un proceso de fabricacin de comprimidos, Desarrollo de una aplicacin interactiva multimedia Tesis doctoral Facultad de Farmacia Universidad de Barcelona, (2001) Pp 55- 71. 3.- Real Farmacopea Espaola, Mtodos de Farmacotecnia, 2.9.15. Volumen aparente. 3a ed. Madrid., Ministerio de Sanidad y Consumo. (2005) Pp 266.

BIBLIOGRAFIA DE CUESTIONARIO
(1) Remington. 2003. Farmacia. Tomo 1. 20 edicin. Editorial medica panamericana. (2) Acid farvet: consultado 24/oct/12 disponible en: http://bvs.minsa.gob.pe/local/biblio/plm/src/productos/22065_220.htm (3) Salud Bio: consultado 24/oct/12 disponible en:
http://saludbio.com/articulo/el-estearato-de-magnesio-y-los-suplementos-alimenticios

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