Referat

PATOFISIOLOGI DAN PENATALAKSANAAN MIGRAINE ASSOCIATED VERTIGO

Oleh Yudhistira Yuliandra I1A007054 Pembimbing dr. Zainuddin Arpandy, Sp.S Bagian Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran UNLAM/RSUD ULIN Banjarmasin Oktober, 2011

PATOFISIOLOGI DAN PENATALAKSANAAN MIGRAIN YANG BERHUBUNGAN DENGAN VERTIGO

Vertigo sering dikaitkan dengan migrain, bahkan kadang-kadang vertigo adalah gejala kardinal dari migrain. Jenis migrain seperti itu disebut "migrain yang berhubungan dengan vertigo/ migraine

associated vertigo (MAV)", "migrain-vertigo", "migrain vestibular", atau "migrain terkait vertigo". Hubungan epidemiologis antara migrain dan sindrom vestibular menunjukkan mekanisme patogenesis yang sama antara inti vestibular, sistem trigeminal, dan pusat-pusat pengolahan thalamokortikal yang menyediakan dasar untuk pengembangan model patofisiologi MAV (1). Pada nyeri kepala, sensitisasi terdapat di nosiseptor meningeal dan neuron trigeminal sentral. Fenomena pengurangan nilai ambang dari kulit dan kutaneus allodynia didapat pada penderita yang mendapat serangan migren diperkirakan sebagai refleksi pemberatan respons dari neuron trigeminalsentral. lnervasi sensoris pembuluh darah intrakranial sebagian besar berasal dari ganglion trigeminal dari didalam serabut sensoris tersebut mengandung neuropeptid dimana jumlah dan peranannya adalah yang paling besar adalah Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP), kemudian diikuti oleh substance P(SP), Neurokinin A (NKA), pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP), nitric oxide (NO), molekul prostaglandin E2 (PGEJ2),

bradikinin, serotonin(5-HT) dan adenosin triphosphat (ATP), yang mana peran dari neuropeptide ini yaitu berhubungan dengan aktivasi atau sensitisasi nosiseptor sehingga menimbulkan nyeri pada migrain. Sistem ascending dan descending pain pathway yang berperan dalam transmisi dan modulasi nyeri terletak dibatang otak. Batang otak

memainkan peranan yang paling penting sebagai dalam pembawa impuls nosiseptif dan juga sebagai modulator impuls tersebut.

Modulasi transmisi sensoris sebagian besar berpusat di batang otak (misalnya periaquaductal grey matter, locus coeruleus, nukleus raphe magnus dan reticular formation), ia mengatur integrasi nyeri, emosi dan respons otonomik yang melibatkan konvergensi kerja dari korteks somatosensorik, hipotalamus, anterior cyngulate cortex, dan struktur sistem limbik lainnya. Adanya inflamasi steril pada nyeri kepala ditandai dengan pelepasan kaskade zat substansi dari berbagai sel inflamator.

Makrofag melepaskan sitokin lL1 (Interleukin 1), lL6 dan TNF (Tumor Necrotizing Factor melepaskan ) dan NGF (Nerve Growth Factor). Sel mast serotonin, prostaglandin dan

metabolit

histamin,

arachidonic acid dengan kemampuan melakukan sensitisasi terminal sel saraf. Pada saat proses inflamasi, terjadi proses upregulasi beberapa reseptor (VR1, sensory specific sodium/SNS, dan SNS-2)dan peptides(CGRP, SP). Hal mendasar dalam patofisiologi migrain adalah refleks

trigeminovaskular. Refleks ini merupakan refleks parasimpatis yang dapat menghasilkan vasodilatasi pembuluh darah kranial. Vasodilatasi pembuluh darah kranial adalah konsekuensi dari aktivasi yang dimediasi oleh nukleus trigeminal kaudalis (Vc) dan neuron C1-C2 kornu dorsalis. Selain efek parasimpatik dari refleks trigeminovaskular, vasodilatasi dapat diinduksi atau ditambah dengan efek vasodilator langsung dari neurokinin A (NKA), calcitonin gene related peptide

(CGRP), dan substansi P (SP) yang dilepaskan dari terminal sensorik trigeminus (2).

Gambar 1. Model Patofisiologi MAV. Inti dari yang diagram merepresentasikan mekanisme patogenetik yang berhubungan dengan sakit kepala pada migrain ditampilkan sebagai kotak putih. Hubungan vestibular terkait mekanisme migrain ditampilkan sebagai kotak berbayang. 5-HT, 5-hydroxytryptamine (serotonin); DRN, dorsal raphe nucleus; LC, locus ceruleus; LTeg, lateral tegmental noradrenergic neurones; NE, norepinephrine; PAG, periacqueductal grey; RMag, nucleus raphe magnus (2). Saat ini dipercaya bahwa pada MAV mungkin timbul dari gangguan seperti cortical spreading depression (CSD), perubahan perfusi di daerah otak, pelepasan neurotransmiter dan disfungsi saluran ion paroksismal di sepanjang struktur vestibular perifer

dan/atau pusat di labirin, batang otak, dan korteks cerebri (1). Beberapa neurotransmiter dan neuromodulator terlibat dalam

neurotransmisi di telinga dalam, seperti glutamat, asetilkolin, atau CGRP. Diduga bahwa zat-zat tersebut mungkin terlibat dalam

patofisiologi aura, yang mungkin timbul pada MAV dari batang otak (3). Berdasarkan alasan teoritis, disfungsi MAV bisa terletak pada tingkat pusat atau perifer di vestibular. Dalam sebuah penelitian prospektif terbaru yang mempelajari pasien selama episode akut MAV. Ditemukan bahwa vertigo disajikan lebih sebagai gangguan pusat daripada sebagai gangguan perifer, meskipun dalam banyak kasus keterlibatan lokasi tidak dapat ditentukan dengan pasti. Hubungan timbal balik antara inti vestibular dan nukleus trigeminus kaudalis dapat memberikan suatu mekanisme yang mana jalur vestibular sentral berinteraksi dengan sistem trigeminovaskular. Selanjutnya, inti vestibular juga terproyeksi ke inti monoaminergik dan pada gilirannya menerima input monoamin dan neuropeptida. Kedua interaksi tersebut mendukung asal dari disfungsi vestibular sentral pada migrain. Gangguan serebelum subklinis sebelumnya telah ditunjukkan dalam subtipe umum migrain. Gangguan vestibular perifer bagaimanapun juga berpengaruh dalam jalur migrain. Tidak hanya persarafan sensoris trigeminal dari krista ampullaris, tetapi juga kemungkinan bahwa ada agen yang lain dirilis melalui aktivasi dari serat saraf trigeminal dan vestibulokoklearis yang berkontribusi untuk MAV melalui aksi parakrin pada elemen saraf dan pembuluh darah. Dalam konteks ini, dua pengamatan klinis menarik telah dibuat. Pertama, telah ditunjukkan

bahwa motion sickness yang disebabkan oleh stimulasi optokinetik, fotofobia dan penegangan kulit kepala terjadi pada pasien migrain tertentu. Kedua, rangsangan trigeminal vestibular yang perifer sangat pada nyeri pasien

menimbulkan

ketidakseimbangan

migrain. Nistagmus yang terkait terkait reflek optokinetik bisa menjadi penghubung antara MAV dan motion sickness. Namun, harus

ditekankan bahwa rangsangan perifer mungkin hanya menjadi pemicu untuk MAV dan terjadinya hal tersebut mungkin merupakan hasil dari mekanisme pusat. Bukti yang tersedia sampai saat ini menunjukkan bahwa MAV lebih mungkin terkait dengan mekanisme sakit kepala migrain daripada aura migrain. Disfungsi vestibular ini mungkin terutama terletak pada tingkat batang otak dan mungkin otak kecil, tetapi dapat dinyatakan sebagai sindrom vestibular perifer (4). Gejala aura berasal dari korteks serebral tetapi MRI fungsional tidak mendukung iskemia sebagai penyebab tersebut. Satu-satunya gangguan yang diketahui dapat menjelaskan gejala aura pada cortical spreading depression, terkait dengan hyperperfusion kortikal awal diikuti oleh hipoperfusi berkepanjangan. Munculnya konsep vulnerable cortex, berdasarkan penanda migrain interiktal seperti defek pada rangsangan berulang dan temuan spektroskopi resonansi magnetik. Aktivasi dan sensitisasi sistem trigeminovaskular adalah mekanisme dasar nyeri pada dan migrain dan di berhubungan neurovascular dengan junction. inflamasi Aktivasi

neurogenik

vasodilatasi

berikutnya serta sensitisasi neuron kedua dan ketiga menyebabkan mual dan muntah melalui koneksi dengan pusat-pusat seperti traktus

nukleus

solitarius.

Pelebaran

pembuluh

darah

kranial

dalam

mengaktivasi neurovaskular kranial mungkin dimediasi oleh refleks trigeminoparasimpatetik. Sangat menarik untuk mempertimbangkan MAV sebagai aura sejak vertigo tidak bisa disertai dengan sakit kepala. Akan tetapi MAV kurang sesuai dengan karakteristik migrain tipe aura. Namun demikian, ada dua kemungkinan mekanisme vertigo mungkin berhubungan dengan aura migrain. Pertama, vertigo mungkin menjadi 'aura batang otak' atau mungkin koneksi dari korteks parietal posterior ke inti vestibular dapat menyediakan hubungan langsung antara mekanisme aura kortikal dan daerah penting untuk pengolahan informasi vestibular. Dalam MAV, kriteria diagnostik untuk migrain basilar juga tidak dipenuhi karena mereka memerlukan gejala aura setidaknya dua dari wilayah sirkulasi posterior (4). Akhirnya, dua mekanisme yang mungkin mungkin terkait dengan vertigo yaitu sebagai aura migrain. Gejala vertigo durasi singkat telah disarankan untuk menjadi aura batang otak yang mungkin disertai dengan perubahan dalam aliran darah. Atau, koneksi langsung dari korteks parietal posterior ke nukleus vestibular dapat memberikan akses langsung untuk mekanisme kortikal yang mendasari aura migrain untuk menjangkau daerah-daerah penting untuk pengolahan informasi vestibular dan kinerja refleks (2). Jalur vestibular dapat berkontribusi untuk mekanisme migrain baik pusat dan perifer. Pada pasien dengan MAV didapatkan adanya paresis kanal pada tes kalori, yang berarti adanya disfungsi vestibular perifer. Pasien dengan MAV bisa juga memiliki kerusakan telinga

bagian dalam. Ujung saraf trigeminal telah ditemukan dalam pembuluh darah di telinga dalam. Inflamasi neurogenik dapat menyebabkan perubahan aliran darah di telinga dalam, yang mungkin

mengakibatkan perubahan kondisi telinga bagian dalam. Selanjutnya, ekspresi dari transient receptor potential channel vanilloid subfamily1 (TRPV1), yang merupakan reseptor nosiseptif berkaitan dengan

migrain telah ditemukan di kantung endolimfatik manusia. Oleh karena itu, migrain dapat mempengaruhi penyerapan endolymph pada

kantung endolimfatik sehingga mengakibatkan hidrops endolimfatik yang berujung pada vertigo (5). Hubungan resiprokal antara nukleus vestibular inferior, medial, lateral dan nukleus trigeminus kaudalis menunjukkan bahwa pengolahan informasi vestibular dan trigeminus dapat diubah secara bersamaan selama serangan migren, dan bahwa sinyal vestibular secara langsung dapat mempengaruhi jalur refleks trigeminovaskular. Selain itu, aktivasi vestibular sentral dapat

mempengaruhi aktivitas di jalur monoaminergik melalui koneksi langsung dari inti vestibular ke inti raphe dorsalis, nukleus raphe magnus, lokus coeruleus, dan daerah tegmental lateral. Perubahan dalam aktivitas monoaminergik akibat aktivasi vestibular mungkin memicu gejala-gejala yang terkait migrain dan memodulasi aktivitas di jalur nyeri, vertigo, dan kecemasan. Sebaliknya, regional khusus noradrenergik dan masukan serotonergik potensial untuk mengubah substrat pengolahan informasi vestibular sentral selama dan antara episode migren. Vestibular perifer juga dapat mempengaruhi jalur migrain. Penelitian telah menunjukkan bahwa ada persarafan sensoris

trigeminal signifikan dari stria vaskularis, spiral pembuluh darah modiolar, dan regio gelap dari sel krista ampularis. Penelitian ini menunjukkan bahwa rangsangan listrik dari ganglion trigeminus menghasilkan ekstravasasi dari arteri basilar, arteri serebelum

anterior-inferior, dan arteri koklea babi guinea albino, dan bahwa aplikasi round window dari capsaicin menghasilkan ekstravasasi di dua lokasi tersebut. Vasodilator kuat seperti NKA dan SP ada di terminal saraf aferen vestibulokoklearis dalam organ Corti dan epitel sensorik vestibular. NKA dan SP dapat dilepaskan selama aktivasi saraf dengan cara yang sama seperti pada peptida vasodilator yang dirilis oleh terminal saraf trigeminal perifer sebagai mekanisme neurogenik pada migrain. CGRP ada dalam proyeksi eferen ke koklea dan epitel vestibular, pelepasan zat tersebut diharapkan selama aktivasi eferen. Jadi, adalah mungkin bahwa pelepasan NKA, SP, dan CGRP dari serat saraf trigeminal dan vestibulokoklearis dapat berkontribusi pada vertigo yang berkaitan dengan migrain melalui hormone-like actions pada elemen saraf dan pembuluh darah (2). Di sisi lain, juga diduga bahwa peradangan migrain aseptik menciptakan proses kepekaan pusat yang menyebar dari daerah trigeminal ke sistem vestibular. MAV kadang-kadang diwariskan secara autosomal dominan. Pada patogenesis MAV, tidak ada mutasi yang ditemukan pada gen pengatur kanal kalsium yang terkait beda potensial listrik intra-ekstrasel dan gen CACNA1A. Meskipun temuan menunjukkan bahwa MAV secara genetik heterogen dan kompleks, telah dilaporkan bahwa lokus untuk kasus dengan keluarga MAV

dipetakan pada kromoson 5q35 (1). Berdasarkan hal tersebut dapat ditarik beberapa hal yang dapat mendasari patofisiologi terjadinya vertigo pada migrain(6) : 1. CSD yang mempengaruhi otak telah diusulkan sebagai penyebab MAV melalui pengaruhnya pada sistem vestibular dan aktivasi sistem trigeminovaskular baik secara langsung maupun tidak langsung, melalui efeknya pada mekanisme perubahan biomolekular dan kelistrikan pada strukur otak 2. Vasospasme transien dari arteri di labirin juga bisa menjelaskan pendengaran gejala pada gangguan migrain vestibular perifer dan

karena

memili

hubungan

resiprokal dengan sistem trigeminovaskular 3. Neuromodulator yang dilepaskan selama serangan migrain seperti noradrenalin, serotonin dan calcitonin gen-related peptide sentral dapat dan mempengaruhi sehingga pemrosesan dapat vestibular

perifer

mengakibatkan

gangguan dalam sistem vestibuler. 4. Adanya faktor herediter yang mempengaruhi terjadinya MAV. Adapun penatalaksanaan yang dinilai memiliki efikasi tertinggi untuk MAV pada prinsipnya terdiri atas 3 hal penting. Pertama, menghindari faktor pencetus. Kedua, pengobatan abortive pada saat serangan, dan yang ketiga adalah pemberian profilaksis (7). Faktor pencetus untuk migrain di antaranya adalah stres, hipoglikemi, fluktuasi hormon estrogen, merokok, sinar yang

menyilaukan serta beberapa jenis makanan / minuman tertentu seperti MSG, aspartam, makanan yang diawetkan/diproses/difermentasi),

gandum/terigu, jagung, pisang, kacang, udang, kerang, kepiting, tongkol, alkohol, kopi, minuman bersoda, keju, es krim, coklat (7). Pengobatan abortive untuk MAV adalah sama dengan

pengobatan abortive untuk migrain. Penggunaaan metode stratified care lebih superior dalam penanganan migrain akut dibandingkan

dengan metode step care (18). Stratified care mengelompokkan pasien ke dalam 3 kelompok berdasarkan tingkat keparahan serangan

migrain; mild, moderate, dan high; serta memberikan terapi sesuai dengan kelompok pasien tersebut. Sedangkan metode step care menekankan pemberian analgesik lini pertama terlebih dahulu pada pasien dengan serangan migrain (7) .

Gambar 2. Stratified care pada migrain (7)

Beberapa laporan kasus menunjukkan beberapa obat profilaksis migraine yang mungkin efektif seperti dan propanolol, metoprolol,

antidepresan

trisiklik,

pizotifen,

flunarizine.

Carboanhydrase

inhibitor, acetazolamide, dan dichlorphenamide yang biasanya tidak digunakan dalam profilaksis migraine, ternyata bermanfaat untuk profilaksis migraine. Semua laporan-laporan ini sulit untuk ditafsirkan dalam ketiadaan kontrol dan periode pretreatmen yang

terdokumentasi dengan baik. Namun, karena frekuensi dan durasi serangan sangat bervariasi dalam perjalanan alami dari gangguan tersebut. Diharapkan efek samping, seperti hipotensi ortostatik yang diakibatkan beta-bloker atau kenaikan berat badan yang diakibatkan pizotifen, dapat mempengaruhi pemilihan obat. Pasien harus

memonitor frekuensi dan tingkat keparahan serangan mereka dalam buku harian. Respon pengobatan harus dievaluasi setelah 3 bulan.

Sebuah penurunan lebih besar dari 50% frekuensi serangan adalah tujuan yang masuk akal. Pengobatan MAV dalam keadaan akut dapat menggunakan triptan dan penekan vestibular seperti promethazine, dimenhydrinate, dan meclizine. Sebuah studi retrospektif menemukan bahwa efek triptan pada vertigo berhubungan dengan efeknya pada nyeri kepala (8). Tabel 1. Terapi Profilaksis MAV (8) Obat Propranolol Metoprolol Dosis Harian 40240 mg 50200 mg Efek Samping Kelelahan, hipotensi, impotensi, depresi, mimpi buruk, bronkokonktriksi Kelelahan, hipotensi, impotensi, depresi, mimpi buruk, konstriksi bronkus Sedasi, hipotensi ortostatik, mulut kering, peningkatan berat badan, konstipasi, retensi urin, blok konduksi Sedasi, peningkatan berat badan Sedasi, peningkatan berat badan, depresi, sindrom parkinsonisme reversibel Parestesia, mual, sedasi, hipokalemia, hiperglikemia Parestesia, mual, sedasi, hipokalemia, hiperglikemia

Amitriptylin Pizotifen Flunarizine Acetazolamide Dichlorphenamid e

50100 mg 1.56 mg 510 mg 250750 mg 17.575 mg

Tabel 2. Pengobatan profilaksis untuk MAV (7).

First line High efficacy Beta-blockers Tricyclic antidepressants Divalproex

Low efficacy High efficacy Second line Unproven efficacy

Topiramate Verapamil NSAIDs SSRIs Methysergide Flunarizine MAOIs Cyproheptadine Gabapentin Lamotrigine

Tabel 3. Pengobatan profilaksis dengan kondisi komorbid (7).

Komorbid Hipertensi Angina Depresi Underweight Epilepsi Mania Pengobatan Beta-blockers Beta-blockers Tricyclic antidepressants, SSRIs Tricyclic antidepressants Valproic acid, Topiramate Valproic acid

Terapi nonfarmakologi pada pengobatan MAV juga tidak boleh diabaikan. Penjelasan menyeluruh tentang migraine kepada pasien dapat membantu pasien dari perasaan takut akan penyakitnya secara berlebihan. Tidur teratur, makanan, dan olahraga serta menghindari faktor pencetus dari migraine mempunyai peran yang baik dalam pencegahan keuntungan migrain. dari Beberapa pasien mungkin Pada mendapatkan penelitian

rehabilitasi

vestibular.

suatu

retrospektif, pasien MAV dapat dipercepat kesembuhannya dengan intervensi terapi fisik. Tampaknya ada peningkatan perbaikan pasien MAV yang meminum obat antimigraine dalam hubungannya dengan intervensi terapi fisik(8,9).

Referensi
1. Karatas M. Migraine and Vertigo. Headache Research and Treatment 2011; Article ID 793672 : p.1-7. 2. Furman JM, Balaban CD, Jacob RG, Marcus DA. Migraine-anxiety related dizziness (MARD): a new disorder? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:18. 3. Strupp M,Versino M, Brandt T. Vestibular Migraine. Handbook of Clinical Neurology 2011, Chapter 62. Vol. 97 (3rd series) Headache. 4. Crevits L, Bosman T, Paemeleire K. Migraine-related vertigo: The challenge of the basic sciences. Letter to the Editor. J Clineuro 2005; 1451 : 1-2. 5. Murofushi T, Ozeki H, Inoue A, Sakata A. Does migraineassociated vertigo share a common pathophysiology with Menieres disease? Study with vestibular-evoked myogenic potential. Cephalalgia 2009; 29 : 1259-1266. 6. Iwasaki S, Ushio M, Chihara Y, Ito K, Sugasawa K, Murofushi T. Migraine-associated vertigo: clinical characteristics of Japanese

patients and effect of lomerizine, a calcium channel antagonist. Acta Oto-Laryngologica 2007; 127: 45-49. 7. Arpandy Z. Migraine associated vertigo. Simposium Neurologi Update 2011 : Nyeri Kepala, Epilepsi dan Vertigo. Banjarmasin : 8 Oktober 2011. 8. Lempert T, Neuhauser H. Migrainous vertigo. Neurol Clin 2005; 23: 715-730. 9. Whitney SL, Wrisley DM, Brown KE, Furman JM. Physical therapy for migraine-related vestibulopathy and vestibular dysfunction with history of migraine. Laryngoscope 2000; 110:15281534.