Rani Ralph Tera-feira, 24 de outubro de 2006. Profa. Cicilini. Simpatolticos.

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Abordagem Simpatolticos (definio, efeito principal e nomenclatura). a) Definio: so substncias que inibem as respostas fisiolgicas desencadeadas pela atividade adrenrgica e tambm pelas drogas simpatomimticas. Exemplos do que podem inibir: Hipertenso arterial (atividade adrenrgica). Intoxicao com cocana: anfetaminas (drogas simpatomimticas). b) Efeito principal: anti-hipertensivo. c) Nomenclatura (3): simpatoplgicos, adrenolticos e agentes bloqueadores adrenrgicos (mais para antagonistas alfa e beta). So simpatolticos 1. Bloqueadores ganglionares: utilizados para tratamento de hipertenso. Apresentam uso restrito porque possuem efeitos colaterais. Exercem ao na presso sangunea, no corao e em qualquer rgo onde houver uma direo do tnus simptico. 2. Simpatolticos de ao central. 3. Drogas que inibem a sntese de Noradrenalina (NA). 4. Drogas que depletam NA: ex. reserpina (primeiro antihipertensivo descrito). 5. Drogas bloqueadoras de neurnios adrenrgicos. 6. Antagonistas alfa. 7. Antagonistas beta. Classificao As drogas podem ser divididas pelo modo de ao: A) Simpatolticos de ao direta So os bloqueadores de receptores. Com base na seletividade do receptor que bloqueiam, podem ser subdivididos em sub-grupos primrios (alfa-bloqueadores e beta-bloqueadores). Alfa-1 seletivo: prazosina. Menor quantidade de efeitos colaterais. Alfa-2 seletivo: ioimbina. Sem aplicao clnica. um simpatomimtico. No seletivos (bloqueiam alfa-1 e alfa-2): Reversvel: fentolamina. Irreversvel: fenoxibenzamina. Utilizada no tratamento dos sintomas do feocromocitoma. Os efeitos possuem durao longa, permanecendo mesmo depois que a droga foi eliminada. nico irreversvel. Beta-1 seletivo: atenolol. Substncia segura para ser usada em asmticos. hidrossolvel e, desse modo, no possui efeito central. Obs: drogas utilizadas no tratamento de enxaqueca precisam apresentar lipossolubilidade para conseguirem promover efeitos centrais. Beta-2 seletivo: butoxamina. Sem interesse teraputico. No-seletivo: propranolol. Alm do efeito antihipertensivo, lipossolvel. Ou seja, possui efeitos perifricos (reduo da PA) e centrais (reduo do tremor muscular e da enxaqueca). Pode desencadear broncoconstrio em asmticos porque bloqueia tambm os receptores beta-2 responsveis pelo relaxamento da rvore respiratria. B) Simpatolticos de ao indireta Bloqueiam ambas as aes, alfa e beta, dos neurotransmissores. Ex. reserpina, guanetidina, etc. Atuam na fibra simptica. Alfa-metil-tirosina: inibe a tirosina hidroxilase. utilizada no tratamento da hipertenso decorrente do feocromocitoma no excisado cirurgicamente. Nestes casos, pode-se utilizar alfa e beta bloqueadores, mas a melhor opo a alfa-metil-tirosina porque reduz a sntese da adrenalina.

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Alfa-metil-dopa: sofre a mesma ao que a DOPA por parte das enzimas de sntese de NE e adrenalina. Transforma-se em metilnoradrenalina, tambm chamada de falso neurotransmissor (substncia sintetizada e colocada no gnglio que no possui atividade agonista). utilizada no tratamento da hipertenso durante a gravidez. Reserpina: foi o primeiro antihipertensivo idealizado. Existe uma reserva citoplasmtica de NE que est em equilbrio com a forma granular. Os nveis de NA so controlados pela sntese, recaptao e degradao (MAO e COMT) do prprio neurotransmissor. A reserpina impede a recaptao de NE granular e depois de umas trs semanas no h entrada de DOPA e NA (ao perifrica) no neurnio. Acredita-se que a reduo na biodisponibilidade de NA era a responsvel pelos altos ndices de suicdio (efeito central) presente nos indivduos que faziam uso desta droga. Enfim, a reserpina diminui as reservas granular e citoplasmtica de NA. Obs: existe uma reserva pequena citoplasmtica mvel de NA dentro do neurnio (que pode ser degrada pela MAO). Drogas bloqueadoras de neurnios adrenrgicos: inibem a exocitose dos neurotransmissores. Ex. guanetidina (importante para prova). O receptor alfa-2 inibe a exocitose e s ativado quando h muita NE na fenda sinptica. Ou seja, ele produz uma autoinibio. Assim, agonistas alfa-2 como a clonidina (importante para prova) bloqueiam a liberao de NE e funcionam como antihipertensivos de ao central. Ioimbina um antagonista alfa-2 e aumenta a atividade simptica de quem tem um tnus reduzido. OBS: inibidores da MAO so antidepressivos e levam hipotenso. Aminas simpatomimticas indiretas: Ex. anfetaminas, cocana e tiramina. Essas substncias bloqueiam a captao de NE. So drogas parecidas com a NE, recaptadas no lugar dela. Tiramina: inicialmente funciona como uma amina simpatomimtica de ao indireta, podendo promover inclusive taquicardia. Ao entrar no terminal nervoso no lugar da adrenalina ela convertida, por ser semelhante tirosina, em octopamina (falso neurotransmissor importante para prova) pelas enzimas envolvidas na sntese de NE. Aproximadamente 2 semanas depois, h muito mais octopamina do que NE e isto fornece um efeito antihipertensivo uma vez que o falso neurotransmissor no ativa os receptores adrenrgicos. Assim, mesmo se a atividade simptica estiver alta, h liberao de octopamina no lugar da NE com conseqente ao antihipertensiva. Ou seja, numa segunda fase tardia a droga apresenta um efeito simpatoltico. As bactrias da flora intestinal produzem tiramina continuamente. Entretanto, ela no consegue penetrar no neurnio simptico porque efetivamente degradada pela MAO da regio. Ou seja, toda tiramina produzida pela flora intestinal destruda naquele local. O uso de inibidores da MAO faz com que essa tiramina no seja destruda e comece a penetrar nas fibras simpticas, onde transformada em octopamina. Ou seja, o inibidor da MAO possui um efeito central (antidepressivo) e um efeito perifrico (simpatoltico e antihipertensivo). Assim, pessoas que tomam IMAO no podem comer alimentos ricos em tiramina: chocolate, vinho branco, queijo branco, etc. A tiramina tambm estmulo para dor de cabea (to estimulante quanto o lcool). Ao com-la em excesso, ela entra na fibra e deixa a NE do lado de fora, podendo gerar uma crise hipertensiva. Receptores alfa e beta A) Receptores alfa

Classificao Seletividade relativa de antagonistas dos receptores adrenrgicos Seletividade alfa-1 seletivo alfa 1 diferente de alfa 2 alfa 1 = alfa2 alfa-2 seletivo Frmaco Prasozina Fenoxibenzamina, tolazolina e derivados do ergot Fentolamina Ioimbina

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Os receptores alfa podem ser divididos em dois grupos (ambos influenciam a PA): Receptores alfa-1 Localizados no msculo liso vascular e responsveis pela contrao principalmente das arterolas. Promovem aumento de RPT e de PA. Assim, o bloqueio desses receptores produz vasodilatao e queda de PA. Receptores alfa-2 A estimulao dos receptores alfa-2 (clonidina) presentes no tronco cerebral reduz a PA por diminuir o afluente simptico. Ou seja, agonistas alfa-2 abaixam a presso arterial. Enfim, bloqueadores alfa so essencialmente vasodilatadores. O bloqueio de alfa-1 produz dois efeitos colaterais importantes e por isso as drogas responsveis por esse bloqueio esto sendo deixadas de lado: taquicardia reflexa e hipotenso postural. A prasozina (alfa-1 seletiva) a droga mais utilizada porque ao se bloquear alfa-2 com bloqueadores no seletivos, tem-se um efeito colateral adicional: no corao h alfa-2 controlando a liberao de NE e beta-1 nos nodos e no msculo cardaco. Assim, quando h bloqueio de alfa-2, h uma liberao maior de NE que ao encontrar os receptores beta-1 produz taquicardia. Assim, os bloqueadores alfa-1 so essencialmente vasodilatadores e antihipertensivos. Eram tambm utilizados nos vasoespasmos. Principais caractersticas dos simpatolticos alfa Prasozina foi a primeira substncia alfa-1 seletiva, com durao de 4/6 horas e com administrao de 4 vezes ao dia. As drogas mais novas so de administrao diria. Todas as drogas possuem bloqueio reversvel. A nica que produz bloqueio irreversvel a fenoxibenzamina por meio de uma ligao covalente. A sua meia vida muito curta, mas a durao do seu efeito de 48 horas. Tolazolina e Fentolamina (mais importante) tm a durao de seus efeitos dependentes da via de administrao. Por via oral a durao do efeito de 2 a 4 horas. Por via parenteral de 20 a 40 minutos. Considera-se uma durao de efeito curta. Um dos diagnsticos de feocromocitoma a partir da medio dos metablitos de catecolaminas. Outro recurso administrar fentolamina: se ela abaixar a presso num indivduo hipertenso supem-se feocromocitoma. Derivados sintticos do Ergot (alcalides do Ergot): substncias controversas. Ergotamina a nica substncia produzida pelo fungo que alfa-1 simpatoltica (questo de prova na apostila). A intoxicao produzida pelo fungo chamada de Ergotismo. Bromotriptina atua sobre DOPA-1 e suprime a lactao. O LSD tambm deriva desse fungo. Ergunovina utilizada no tratamento da enxaqueca. Por contrair o tero, ergometria (ergonovina) indicada para parto. So drogas semi-sintticas. Importante para prova: Apresentam atividade alfa-1 simpatoltica? Sim. So potentes vasoconstritores? Sim. Na maioria dos vasos possuem ao vasodilatadora, mas nos vasos responsveis pela enxaqueca constituem um agonista parcial e, conseqentemente, um potente vasoconstrictor. Tunopam ergotamina associada dipirona e utilizada no tratamento de enxaquecas. Entretanto, causa leses vasculares e por isso est em desuso. Principais usos dos antagonistas alfa a. Hipertenso: utiliza principalmente alfa-1 seletivo. A prasozina de ao curta, mas as preferidas possuem ao longa (torasozina). b. Hipertrofia prosttica benigna: antagonista seletivo do receptor alfa-1 (tanzolisina). c. Feocromocitoma. A terapia para tratamento dos sintomas do feocromocitoma envolve a mistura de alfa e beta simpatoliticos. Normalmente utiliza-se labetalol (bloqueador beta que tambm bloqueia alfa) ou fenoxibenzamina associada a bloqueador beta.

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Simpatolticos alfa Classificao (outro tipo) Reversveis Alcalides do esporo do centeio: mistura de compostos (que atua ou tem afinidade sobre um grande nmero de receptores): ergotamina (nica que importa), dihidroergotamina, ergometrina, metisergida, etc. Derivados imidazlicos: fentolamina (possui efeito ???), tolazolina. Ler o resto na apostila. B) Receptores beta Beta-1 Presentes no corao e responsveis por inotropismo e cronotropismo positivos. Quando a atividade simptica est aumentada ocorre aumento da contratilidade cardaca, taquicardia e tambm liberao de renina. Esta ltima termina por produzir Angiotensina II. De outro modo, o receptor beta-1 responsvel por aumentar a liberao de renina, a FC e a contratilidade. Os bloqueadores beta produzem bloqueio cardaco, ou seja, reduzem FC e DC. A reduo da PA se d pela queda do DC. Os pacientes em uso de beta-bloqueadores apresentam ps e mos frios. Por sua ao cardaca, os bloqueadores beta so utilizados no tratamento de taquicardias, arritmias, hipertenso, angina (reduzem trabalho cardaco) e ICC. Seletividade relativa de antagonistas dos receptores adrenrgicos Seletividade beta-1 = beta-2 Beta-1 diferente beta-2 Beta-1 seletivo Beta-2 seletivo Frmaco Propranolol Labetalol, nadolol, pindolol e timolol Acebutolol, atenolol, esmolol, metoprolol, practolol, pronetalol butoxamina

Apontamentos sobre beta-bloqueadores Propranolol: anti-enxaqueca (reduz a freqncia e amplitude da enxaqueca), anti-depressivo, reduz o tremor muscular e tambm utilizado na sndrome de abstinncia ao lcool. Por ser lipoflico, possui efeitos centrais. perigoso para pacientes com asma (bloqueia tambm beta-2). Apresenta biodisponibilidade de 30%. Atenolol: seguro e apresenta somente efeitos perifricos. Para tratar asmticos, utilizam-se antagonistas beta-1 seletivos ou drogas com atividade simpatomimtica intrnseca (agonista parcial). Lebetalol mais beta do que alfa simpatoltico, mas bloqueia ambos os receptores. Biodisponibilidade aproximada de 30%: propranolol, labetalol e nadolol. Biodisponibilidade aproximada de 40%: atenolol. Biodisponibilidade aproximada de 80: pindolol. Timolol: utilizado para tratar os sintomas do glaucoma uma vez que o receptor beta-1 responsvel pela produo de humor aquoso. Usos clnicos dos antagonistas beta-adrenrgicos Sobre o sistema cardiovascular 1. Hipertenso. 2. Angina. 3. Disritmias cardacas do tipo taquiarritmias. 4. ICC. 5. Aps IAM para proteo contra disritmias e infartos repetidos. O perodo ps-IAM marcado pela liberao exagerada de NE, assim, utilizam-se beta-bloqueadores para evitar os efeitos malficos ocasionados pelas concentraes elevadas do neurotransmissor. O beta-bloqueador utilizado neste caso o caverdilol que possui tambm propriedade vasodilatadora coronariana e antioxidante.

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Agonistas de receptores H3 constituem a prxima novidade nesse tratamento: so drogas que suprimem a liberao de NE. Desse modo, seria necessrio somente a administrao desse medicamento para evitar a liberao de NE no perodo ps-infarto. Outros usos 6. Glaucoma: o beta-bloqueador preferido em detrimento aos inibidores da anidrase carbnica (acetazolamida), anticolinestersicos (que tambm so simpatomimticos) e parassimpatomimticos porque possui menos efeitos colaterais. O simptico aumenta a produo do humor aquoso e o parassimptico responsvel por dren-lo. 7. Controlar estado de hiperatividade simptica como palpitaes e a prpria ansiedade. 8. Profilaxia da enxaqueca. 9. Tremor essencial benigno. 10. sndrome da abstinncia ao lcool.

Riscos e efeitos indesejados 1. Broncoconstrio: consiste em grave risco para pacientes asmticos. O uso de drogas cardioseletivas no apresenta esse perigo. 2. Agravamento da ICC: a fim de evitar isso, preferem-se drogas simpatomimticas intrnsecas com atividade de agonista parcial. 3. Bloqueio cardaco/bradicardia. 4. Hipoglicemia ou agravamento desta: ocorre se houver bloqueio de beta-2 porque a liberao de glicose no fgado controlada por esse receptor. Assim, este risco s est presente quando ocorre administrao de uma droga que no cardioseletiva. 5. Fadiga fsica. 6. Extremidades frias. 7. Pesadelos: causados pelos lipossolveis de efeito central. 8. Insnia: causados pelos lipossolveis de efeito central. 9. Depresso: causados pelos lipossolveis de efeito central. Apontamentos finais Modificaes (ex. adio de radicais) so realizadas no isoproterenol a fim de se criar simpatolticos beta como o dicloroisoproterenol. Processo semelhante foi feito com a histamina para o desenvolvimento de drogas anti-histamnicas. importante guardar: propranolol, atenolol, labetalol (alfa e beta bloqueador utilizado no feocromocitoma. Por bloquear simultaneamente os dois tipos de receptores, evita o uso de duas drogas. J a fenoxibenzamina exige outra droga) e timolol (utilizado no glaucoma).