Axel Silva Mera

Gentica Clnica

Octubre 2012

Acercamiento a la Evaluacin Peditrica del Nio de Baja de Estatura El patrn de crecimiento de un nio suele ser un indicador del su estado general de salud, de acuerdo a esto, el objetivo del artculo es establecer los diferentes patrones caractersticos de variaciones normales y aquellos con condiciones patolgicas. Los patrones de crecimiento evaluados son: velocidad de crecimiento, peso por estatura y caractersticas dismrficas fsicas. La ms representativa es la velocidad de crecimiento, la cual se observa en las lneas de percentilas o curva de crecimiento establecidas por la CDC. Se considera tambin la altura absoluta para la cual se toman en cuenta la definicin basada en la poblacin (percentiles), expectativas sociales y definiciones biolgicas (potencial gentico esperado de acuerdo a la altura de los padres); tomando en cuenta todas estas, estatura pequea no debe ser confundida con el retraso en el desarrollo el cual est asociado con una disparidad entre ganancia de peso y la lnea de crecimiento (proporcin pesoaltura). El crecimiento normal es el resultado de la interaccin entre factores genticos, nutricionales (caloras, protenas, calcio, vitaminas y minerales), hormonales (hormona de crecimiento, IGF-I, tiroidea, insulina, esteroides sexuales, glucocorticoides) y ambientales (sueo adecuado, ejercicio, factores psicosociales, oxgeno). Muchas de las acciones promotoras de crecimiento de la GH estn mediadas por la IGF-1 cuya concentracin es baja durante los primeros 5 aos de vida y se incrementa en picos durante la adolescencia. Los factores ms importantes involucrados en el control de crecimiento fetal son la funcin uterina y tamao, nutricin materna, insulina, IGFs e IGFBPs. El crecimiento postnatal se caracteriza por un crecimiento linear rpido que declina progresivamente hasta volverse relativamente constante volviendo a desacelerar antes del establecimiento de la pubertad. Durante la pubertad s eobserva un crecimiento acelerado que en las nias se presenta 2 aos antes que en los nios. EL crecimiento finalmente cesa al terminar la pubertad, como resultado de maduracin y cierre epifiseal inducido por estrgeno en ambos sexos. Anlisis de la Curva de Crecimiento Cuatro aspectos deben ser examinados: 1- Fiabilidad de las mediciones

2- Altura absoluta: Determinar la posibilidad de una condicin patolgica (nio cuya altura se encuentra 3 desviaciones estndar por debajo de lo esperado tiene mayor posibilidad que uno que se encuentra slo una). 3- Velocidad de Crecimiento: El crecimiento linear de la mayora de los nios no es continuo, sino que ocurre en pequeos incrementos. Esta caracterstica requiere al menos 3 mediciones preferiblemente durante 6 meses. 4- Proporcin Peso-Altura: Valor diagnstico para identificar la causa del retraso en el crecimiento. Parmetros Adicionales para la Evaluacin Son: 1- Altura Objetivo: Potencial gentico del nio determinado por la siguiente frmula: a. Nios: i. (Altura del padre (cm) + (Altura de la madre (cm) + 13) ) / 2 b. Nias: i. ((Altura del padre (cm) -13) + Altura de la madre (cm) ) / 2 La mayora de los nios alcanzan una estatura dentro de lo 10 cm esperados para su altura objetivo. 2- Maduracin esqueltica: Incremento en el largo de los huesos. Se determina la edad del hueso (BA) radiogrficamente comparando los centros epifiseales con estndares, sobre todo de mano y mueca. Un retraso en en BA indica que una estatura baja es hasta cierto punto parcialmente reversible porque la lnea de crecimiento no se ha fusionado. 3- Proporciones Corporales: La proporcin de segmentos superiores/inferiores (U/L) indica si la estatura baja es proporcional o no. El segmento inferior se obtiene midiendo la distancia entre el borde superior de la snfisis del pubis y el piso con el paciente de pie. El segmento superior corresponde a la resta del segmento inferior a la altura total. Al estar asociada la pubertad con un mayor crecimiento troncal que de extremidades, un incremento en la proporcin U/L puede hablarnos de una pubertad precoz (Klinefelter y Kallaman). El espacio entre brazos se determina midiendo la distancia entre la punta de los dedos izquierdos y los dedos derechos en el paciente de pie con brazos abiertos y contra la pared. Variaciones Normales en el Crecimiento Un retraso constitucional de crecimiento y adolescencia se caracteriza por: 1- Lenta velocidad de crecimiento durante los primeros 3 aos de vida con percentiles peso-altura por debajo de lo normal. 2- Velocidad de crecimiento normal o casi normal con altura por debajo o igual al 5 percentil durante edad prepuberal. 3- Retraso de BA y maduracin puberal

4- Altura adulta usualmente dentro del rango normal, ocasionalmente debajo de lo esperado por la altura de los padres. Estatura Baja Proporcional con Incremento de la Proporcin Peso-Altura. Incluye nios en los que se sospechan endocrinopatas como hipotiroidismo, exceso de glucocorticoide o dficit de GH (asociada a asfixia perinatal, estrs perinatal, cesrea y Apgar bajo o malformaciones embriolgicas tempranas que incluyen el SNC o idioptico trauma, tumores, radiacin, dao quirrgico-). Clnicamente, un nio con GHD tiene estatura baja, lenta velocidad de crecimiento, fenotipo facial de un nio pequeo, retraso en BA y bajos valores de IGF-I y IGFBP3; estos nios no tienen un crecimiento linear y hay un incremento de la grasa corporal y colesterol y reduccin de la masa magra corporal. Deben evaluarse las funciones de la pituitaria para identificar el potencial anterior (dficit de TSH, ACTH, prolactina, gonadotropina o diabetes inspida). a) Insensibilidad a GH: Sndrome autosmico recesivo causado por defectos del receptor de GH b) Hipotiroidismo: Se detecta por screening neonatal o se adquiere despus del periodo neonatal. c) Exceso de Glucocorticoides: Usualmente es iatrognico, causado por tratamiento farmacolgico. Estatura Baja Proporcionada con Decremento de la Proporcin Peso-Altura. Incluye una variedad de enfermedades sistmicas, sobre todo desnutricin o malnutricin. Otras causas podran ser la malabsorcin, enfermedad inflamatoria intestinal o algn desorden gastrointestinal silente (celiacos pro ejemplo). En los nios cuya desnutricin es causada por su posicin social, el compromiso es ms severo en peso que en altura, desarrollando la fascie caracterstica de enanismo psicosocial. Caractersticas Dismrficas y de Acortamiento Desproporcionado: Causas Sindromticas o Genticas de Estatura Corta. Las displasias esquelticas estn usualmente asociadas con mayor acortamiento de extremidades que de espina (ej. Acondroplasia tpica), aunque algunas de ellas sea contrario o se vean afectados ambos. Los nios con displasia esqueltica pueden tener apariencia normal o de fenotipo caracterstico; el diagnstico se hace mediante radiologa. Algunos criterios diagnstico incluyen caractersticas dismrficas como cuello alado, pliegues simianos, anormalidades de la oreja y anormalidades faciales. Se debe considerar el cariotipo en cualquier nia de talla corta, especialmente en aquella en las que la pubertad est retrasada. Acercamiento Diagnstico al Nio de Estatura Baja

Se debe documentar el ritmo de crecimiento, teniendo como rango de tiempo entre medida y medida de 3 a 6 meses. Desaceleracin de la Lnea de Crecimiento en Nios Obesos y Bien Nutridos Patrn caracterstico de una endocrinopata. Deben ser analizados los niveles sricos de tiroxina libre (T4) y TSH, de IGF-I (en mayores de 4 aos) y determinarse el BA y su cariotipo. Niveles elevados de TSH con niveles bajos o normales de T4 libre son indicadores de hipotiroidismo primario. Reusltados normales de funcin tiroidea, retardo de BA y baja IGF e IGFBP3 en un nio bien nutrido son criterios diagnstico para GHD.

Desaceleracin de la Lnea de Crecimiento en Nios Delgados Puede ser indicador de enfermedad primaria gastrointestinal, nutricional, renal o cualquier otra enfermedad crnica sistmica. Sin evidencias de una enfermedad sistmica obvia, se debe exclur una malabsorcin silente o evidencia de una inhabilidad para concentrar o acidificar la orina (nocturia, enuresis, poliuria). Nios de Estatura Pequea que tienen Caractersticas Dismrficas o Estatura Pequea Desproporcionada Se requiere de un cariotipo y referir al paciente con un genetista para hacer el diagnstico de displasia sea. Desaceleracin de la Lnea de Crecimiento en Adolescencia Pueden existir causas patolgicas como en Kallman o Klinefelter en quienes este problema es evidente a partir de los 12 a 15 aos. La maduracin hipotalmica y esqueltica van de la mano, por lo que es comn que aquellos nios con BA retrasado presenten tambin pubertad retrasada. Niveles elevados de gonadotrofina en sangre, indican falla gonadal, mientras que valores normales o bajos coinciden con dficit de gonadotrofina o retraso constitucional de crecimiento y adolescencia.

Crecimiento excesivo
El trmino de crecimiento excesivo incluye un amplio rango de condiciones de acuerdo a si son pre o post natales. En estos nios hay un crecimiento excesivo de la lnea de crecimiento y estatura alta durante la niez y la adolescencia. Mecanismo de Crecimiento y Crecimiento Excesivo Los principales factores influyentes en el crecimiento fetal son maternos y placentarios ms que genotpicos. El objetivo de esta proteccin es nutrir al feto y evitar un tamao mayor que causa trauma al nacimiento. Dentro de circunstancias normales, el tamaos fetal se explica en un tercio por factores genticos, un tercio por factores ambientales reconocibles y un tercio desconocido. Ejemplos seran: Madre con sobrepeso antes del embarazo Madre que gana exceso de peso durante embrazo. Multiparidad. Hiperinsulinismo fetal. o Relacin gen IGF2 silenciado. Anormalidades en la expresin de FGFR3 Postanatalmente el crecimiento es regulado por complejas interacciones entre gentica, ambiente e influencias hormonales y puede ser alterado tanto por estas como por trastornos endcrinos, anormalidades cromosmicas y otros sndromes genticos. El principal sistema regulador del crecimiento es el eje IGF que se regula a su vez en varios niveles (endcrino, autcrino y paracrino); una alteracin en alguno de ellos puede llevar a exceso de crecimiento. La interaccin del eje con hormonas esteroideas es particularmente importante en la determinacin del crecimiento durante la pubertad y la determinacin de la

estatura final por lo que una deficiencia de estas hormonas provocara un retraso en el cierre epifiseal. El gen SHOX (short stature homeobox containgi gene) funciona como represor de la placa de fusin de crecimiento y maduracin esqueltica en extremidades distales y contrarresta los efectos maduradores de esqueleto del estrgeno. influye en la estatura corta cuando hace falta, pero cuando hay un exceso de ste se presentan extremidades largas y continuacin del crecimiento. Clasificacin de Sndromes Se utiliza una clasificacin clnica en donde pueden existir categoras caractersticas o sobrelapadas entre enfermedades. Exceso de Crecimiento Pre-Natal Debe de tomarse en cuenta adems del tamao corporal total el largo y ancho de la cabeza. Se deben pedir datos a la madre acerca de embarazos previos y tomar en cuenta los datos de diabetes gestacional. En los casos de hiperinsulinismo se debe prestar especial atencin a la hipoglicemia

Desrdenes asociados con hiperinsulinismo Hijo de madre diabtica (IDM): La hiperglicemia materna sostenida resulta en clulas beta hiperplsicas, hiperinsulinismo, macrosoma fetal (2 desviaciones estndar arriba) e hipoglicemia neonatal; otras complicaciones comunes son: parto prematuro, enfermedad de membranas hialinas, hipocalcemia, hiperbilirrubinemia, trombosis (vena renal) y cardiomiopata transitoria. Anormalidades congnitas y prdida fetal se ven incrementadas en casos en los que la diabetes materna est pobremente controlada. Hiperinsulinemia e hipercalemia persistente en niez (PHHI): Defectos en desarrollo y funcin de clulas beta como liberacin de insulina e hipoglicemia severa. Comn en Saudi Arabia (consanguinidad). Dos tipos principales: hiperplasia de clulas de islote focal o hiperplasia de islotes difusos y son heredados de forma autosmica recesiva causando anormalidades en el receptor de sulfonilurea y el canal de potasio (11p15.1). Son bebs grandes que llegan a

pesar hasta 4.6kg al nacer y presentan hipoglicemias sintomticas en los primeros das de vida. Sndrome Beckwith-Wiedemann (BWS): Prenatal y postnatal. Onfalocele y macroglosia caracterstica junto con la hiperglicemia neonatal persistente. Otras caractersticas seran: hemihiperplasia, anormalidades de orejas, hernia umbilical, visceromegalia, citomegalia adrenocortical, anormalidades renales e incremente del riesgo de tumores embrionarios. Los genes para IGF2 de ambos padres estn involucrados; el 90% son casos epigenticos y el resto demuestran ser disoma uniparental. La velocidad de crecimiento suele estar por encima del percentil 90 hasta los 4-6 aos siendo entonces adultos altos pero no excesivamente. Al ser un sndrome variado se requiere presentar al menos 3 criterios para su diagnstico o 2 mayores y uno menor. EL tratamiento debe enfocarse a los problemas neonatales iniciales (manejo de va area, deteccin y tratameinto de hipoglicemia y manejo quirrgico de anormalidades). Sndrome Simpson-Golabi-Behmel: Ligado al cromosoma X (Xq26) con expresin pre y post natal, anormalidades craneofaciales, digitales (polidactilia, hipoplasia ungueal), entre otras menos comunes. Se puede superponer a un BWS. Se relaciona con la prdida de funcin del gen Glypican 3 el cual codifica para una glicoprotena superficial involucrada en el control del crecimiento embrinico. Sndrome Perlman Prenatal. Hamartomas renales, tendencia al tumor de Wilms, hipoglicemia asociada a hierplasia de clulas de islote y caractersticas de dismorfia facial. La mayora mueren en el periodo neonatal.

Sndrome Weaver Prenatal y Postnatal. Maduracin esqueltica avanzada, retraso en el desarrollo, caractersticas craneofaciales distintivas ( macrocefalia, frente ancha, occipucio plano, orejas largas, micrognatia, hipertelorismo), camptodactilia. Se espera hasta 194.2cm en hombres y 176.3cm en mujeres. Sndrome Marshall-Smith Acelerado crecimiento linearl prenatal, acelerada maduracin esqueltica, retraso mental, falla para desarrollo postnatal, caracterstica apariencia facial, manos y pies largos, falanges proximales y mediales anchas. La mayora mueren a edad temprana a causa de infecciones pulmonares. Sndrome Elejalde (acrocefalopolidactilia displasia) Excesivo crecimiento prenatal, cuerpo redondo globular, polidactilia, exceso de tejido conectivo y excesivo crecimiento de fibras nerviosas perivasculares en mltiples tejidos, piel gruesa, craniosinostosis y rines poliqusticos. Otros sndromes raros Relacionados con excesivo crecimiento al nacimiento, macrocefalia y hamartomas con estatura adulta no excesiva. Mutaciones en PTEN, gen supresor. Crecimiento Excesivo Post-Natal y Estatura Alta. Se toman en cuenta principalmente la historia clnica con detalles relacionados con el embarazo y perinatales y la exploracin fsica (altura, peso, circunferencia de la cabeza,

velocidad de crecimiento, altura de los padres, proporcin corporal, estatus tiroideo y musculoesqueltico).

Condiciones Variables Normales *Estatura familiar o constitucional (CTS): Se refiere a la situacin variable en la que la altura del individuo se encuentra 2 desviaciones estndar por encima de la normal. Dominado por influencias genticas, por ejemplo, la asociacin entre polimorfismos bi-allicos del gen CYP19 (aromatasa) y el cromosma Y. Existe una correlacin entre los parmetros de secrecin de 24 horas de hormona de crecimiento y la altura; tambin incluye los niveles sricos de IGF-I e IGFBP-3. Estos nios nacen en la percentila 75, se encuentran 2.5 DE por encima a los 4 aos y 2.75 de los 4 a los 9 aos. Se han hecho correlaciones positivas entre la altura y la inteligencia, nivel educativo y estatus laboral. La altura mxima en mujeres es de 180cm y en hombres de 200cm.

El tratamiento con terapia esteroidea busca limitar el crecimiento a travs del cierre epifisiario temprano. La terapia debe estar basada en predicciones, los mtodos usados son Bayley y Pinneau (BP) y el de Tanner et al (TW); sin embargo, el primero sobre estima la altura adulta, mientras que el segundo subestima la estatura final. Se ha observado que la mayor reduccin de crecimiento se alcanza cuando el tratamiento es empezado a una edad ms temprana y que el cese de la terapia de manera temprana reduce el efecto por crecimiento post tratamiento. Algunos efectos secundarios observados en nios son la ganancia de peso y acn, ginecomastia, volumen testicular, calidad espermtica, inters sexual y agresin que no son de largo plazo. En nias se observa ganancia de peso, nauseas, dolores de cabeza, incremento de la pigmentacin del pezn y descargas vaginales; posterior al tratamiento han sido reportados problemas menstruales y de fertilidad atribuibles a esta causa Se sugiere una dosis diaria de 100 microgramos por da de estrgenos en nias, mientras que en nios el rgimen ms comnmente empleado es el de 500mg intramusculares cada dos semanas. Se ha sugerido tambin la ciruga en las placas de crecimiento o un tratamiento homologo de somatostatina. Se recomienda que el tratamiento no sea iniciado antes de la centila 10 en el desarrollo puberal normal por la posibilidad de efectos adversos psicosociales. *Obesidad Simple Mayor estatura que la de sus compaeros, la edad sea suele estar incrementada y la pubertad puede ocurrir de manera temprana pero dentro del rango. La estatura del adulto se encuentra dentro de las expectativas pero no es exagerado.

No se han encontrado anormalidades patolgicas o balances reguladores de energa sino que la sobrenutricin se traduce en crecimiento linear. Niveles ms altos de IGF-I aunque los de GH estn suprimidos. Obesidad Monognica En ciertos sndromes, por ejemplo, en mutaciones del receptor melanocortina-4. Causas Endcrinas *Gigantismo por exceso de Hormona de Crecimiento Hipersecrecin de la pituitaria en niez, adolescencia o antes de la fusin epifiseal; despus de sta, sera acromegalia. Crecimiento linear rpido y si no se trata habr estatura alta en el adulto y desarrollo de caractersticas acromeglicas. Retraso en la pubertad es comn en trastornos de la secrecin de gonadotrofina. La causa ms comn es un adenoma pituitario, sndromes McCune-Albrigth, MEN-I. Para el creening son muy tiles los factores dependientes de GH: IGF-I e IGFBP3 utilizando estndares de acuerdo a la edad. El tratamiento de eleccin es la ciruga transfenoidal junto con radioterapia y terapia farmacolgica. *Deficiencia o Insensibilidad a Esteroides Retraso en el cierre epifiseal y continuacin del crecimiento. Extremidades son largas y la densidad mineral sea est disminuda. Se ha detectado una mutacin en el gen codificante para el receptor del estrgeno (6q25.1) o en el gen de la aromatasa CYP19. *Hipertiroidismo, pubertad precoz.

Aosciado con aceleracin del crecimiento durante la niez. Se detecta clnica y bioqumicamente y la estatura final no es excesiva. Anormalidades Cromosmicas *Sndrome de Klinefelter Adicin de un cromosoma X en hombres. Se caracteriza por hipogonadismo primario, hialinizacin de tbulos seminferos (infertilidad), estatura alta con piernas largas, ginecomastia, problemas de comportamiento y psicosociales, riesog de cncer de mama y enfermedades vasculares. Problema de no disyuncin durante la primera divisin meitica. Segn el nmero de X aadidas ser el grado de variantes y nivel de dao. Al nacimiento el peso, largo y circunferencia de la cabeza son menores que el promedio y es hasta los 3 aos cuando el incremento en la velocidad de crecimiento es evidente. El tratamiento es con testosterona. *47XYY Retrasos motriz y del lenguaje, IQ bajo, acn noduloqustico, dientes grandes, oligospermia y baja fertilidad. Se asocia a comportamientos antisociales y criminales. Sus tallas son normales al nacimiento pero se ven incrementadas durante la pubertad. *47XXX (trisoma X) Estatura por encima del centil 90 (sobredosis de SHOX) . La mayora tienen pubertad normal, funcin ovrica y fertilidad.

*Otros desrdenes cromosmicos relacionados. Algunos genes involucrados son el 4,5,12,15 y 22. Otros Sndromes Genticos *Sndrome de Marfan Desorden autosmico dominante del tejido conectivo caracterizado por su afeccin musculoesqueltica, ocular y cardiovascular. Algunos rasgos caractersticos son la alta estatura, extremidades largas, aracnodactilia, movilidad anormal de las articulaciones, escoliosis, dislocacin del lente ocular, miopa severa, prolapso de vlvula mitral y deformidad de la cavidad torcica. El problema est localizado en el gen de fibrilina I, glicoprotena larga. El tratamiento limitante de estatura se recomienda para evitar los problemas esquelticos. HOMOCISTINURIA CARACTERSTICA. MARFAN SUBLUXA EL CRISTALINO HACIA ARRIBA, HOMOCISTINURIA HACIA ABAJO. *Sndrome de Beals Tambin conocido como Aracnodactilia Contractural Congnita, es parecido al Marfan, siendo las diferencias la falta de efectos en ojos y aorta. La causa es una mutacin en el gen de fibrilina 2 (FBN2) localizado en 5q23-q31 *Sndrome de Soto Gigantismo cerebral con exceso de crecimiento pre y post natal, caractersticas craneofaciales incluyendo macrodolicocefalia y

retraso en el desarrollo. La causa es desconocida pero se han observado en alguno casos un patrn autosmico dominante. No se observan anormalidades en el metabolismo del colgeno, disoma uniparental y mutacin de genes neurotrficos NGF, BDNF y NT3. La velocidad de crecimiento es excesiva en los primeros aos de vida, extremidades largas desproporcionadas, deficiencia mental, hipotona neonatal, dificultades en alimentacin temprana, torpeza y pobre coordinacin, anormalidades de SNC y variedad de neoplasias. Hay fertilidad. *Neurofibromatosis Presencia de tumores y hemihipierplasia de un miembro o dgito. Ocasionalment son altos y delgados pero estatura corta es ms comn. *Homocistinuria Desorden autosmico recesivo del metabolismo de amino cidos por dficti de beta sintetasa cistationina localizada en el gen 21q22.3. EL tratamiento es la restriccin en la dieta de piridoxina.