ENFERMEDADES AUTOSOMICAS DOMINANTES

NEUROFIBROMATOSIS Tambin conocido con el epnimo enfermedad de von Recklinghausen, se presenta en todos los grupos tnicos y es relativamente frecuente (con un PROMEDIO DE 1 en 10 000 casos. Se desarrollan tumores blandos que se originan en los tejidos de sostn del sistema nervioso.

Cuando son de localizacin superficial se tornan evidentes. Mediante una palpacin cuidadosa se pueden identificar neurofibromas ms profundos que no son obvios a primera vista.

Otra caracterstica primordial de esta enfermedad es la aparicin de alteraciones en la pigmentacin de la piel Presencia de manchas hipercrmicas, por lo general son de un color caf con leche y pueden presentarse en cualquier regin del cuerpo, aunque las manchas pueden ser de mucha importancia desde el punto de vista esttico, no representan por s mismas problema alguno. Casi todas las complicaciones de la NFVR se deben a la presencia misma del neurofibroma. En regiones como el abdomen, no hay ninguna limitacin para que continen aumentando de volumen, lo cual puede suceder sin que se identifique.

Si tales tumores se desarrollan en alguna regin del sistema nervioso confinada por alguna estructura sea, la situacin puede tornarse mucho ms grave. Los neurofibromas alojados en la columna vertebral pueden comprimir la mdula espinal y provocar alteraciones neurolgicas regionales caractersticas, dentro del crneo puede ocasionar hidrocefalia y dao localizado de estructuras cerebrales.

La NFVR se debe a alteraciones en el gen que produce la protena neurofibromina, localizado en la posicin cromosmica 17q 11. 2 . Este gen constituye alrededor de 350kb del DNA genmico y codifica una molcula de RNA mensajero de 11-13kb, contiene cuando menos 59 exones. Los estudios moleculares de la neurofibromina muestran que est relacionada con las denominadas protenas de activacin de GTP-asa (GAP). Las GAP interactan en protenas como el producto del gen RAS cumpliendo una funcin de guardianes en la clula. El control de la divisin celular y otros procesos metablicos depende de la relacin entre las protenas RAS y otras GTP. La hidrlisis de ste modifcalos procesos de regulacin. En consecuencia, cualquier alteracin de la funcin de la neurofibromina como activador de GTP-asa puede afectar considerablemente el metabolismo y crecimiento de la clula.

El diagnstico de NFVR debe basarse fundamentalmente en caractersticas clnicas, la combinacin pleitropica (que afecta a mltiples caractersticas fenotpicas) de: Manchas caf Neurofibromas Nevos axilares

Ndulos de Lisch en los ojos

Suele ser suficiente para establecer el diagnstico. La identificacin temprana de la anomala hace posible efectuar un seguimiento ms cuidadoso a largo plazo y as disminuir posibles complicaciones. No existe un tratamiento especfico para las alteraciones del metabolismo celular en la NFVR. En la actualidad, la terapia es, en esencia, quirrgica y est indicada la atencin sintomtica de los tumores y anormalidades del desarrollo conforme se presenten. Las posibilidades a largo plazo de controlar la funcin guardiana de la protena activadora de GT Pasa son muy estimulantes y sin duda sern motivo de muchos estudios en el futuro. ACONDROPLASIA La acondroplasia es la forma mas comn de enanismo con extremidades cortas y tiene rasgos muy peculiares que lo hacen inconfundible.

Los sujetos con acondroplasia alcanzan una estatura predecible En la etapa adulta con base en curvas de crecimiento establecidas. El acortamiento tpico de los huesos largos da a los individuos afectados extremidades relativamente cortas en comparacin con la longitud de su tronco. La formacin anormal de hueso endocondral le confiere un aspecto caracterstico al crneo en el que los huesos de la cara o condocraneo, son relativamente pequeos mientras los que de la calva o neurocraneo tiene un tamao normal. Las personas con acondroplasia son pequeos al nacimiento ya menudo sufren anomalas clnicas y radiolgicas que ayudan a determinar el diagnstico cuando se observa por vez primera. El desarrollo neurolgico normal. En los pacientes con acondroplasia es importante, toda vez que le ayuda a adaptarse a las dificultades esquelticas y tener una vida ms productiva. Sin embargo, existe la posibilidad de que desarrollen problemas esquelticos que pueden afectar el sistema nervioso. El tamao pequeo del condrocrneo predispone a estos pacientes a un inadecuado drenaje del odo medio, el tratamiento radical es relevante para eliminar la posibilidad de prdida permanente de la audicin; con frecuencia se requiere drenaje externo y es til. La alineacin inadecuada de las extremidades inferiores producen una combinacin de varo y valgo que afecta principalmente la alienacin femoral.

Todas las personas con acondroplasia estudiados hasta el momento sufren una situacin de glicina por arginina en el codn N 380 del gen receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGGR3) situado en el brazo largo del cromosoma 4

Casi todas estas mutaciones representan una transicin G_A y pocos individuos muestran una transicin G_A lo que hace que el nucletido guanosina sea especialmente susceptible a sufrir mutacin.

Es importante recordar que las mujeres con acondroplasia no tienen partos normales por las alteraciones de la estructura de la pelvis, por lo que requieren cesrea.

Puesto que el cuadro clnico de la acondroplasia es relativamente constante, se pueden tomar decisiones sobre su pronstico y tratamiento con un margen desconfianza razonable. Los sujetos afectados pueden vigilarse con cuidado para detectar y abatir las consecuencias de sus mal formaciones esquelticas. Con dicha conducta, y las intervenciones necesarias, las personas con acondroplasia pueden tener una vida muy productiva y adaptarse a su situacin.

SINDROME DE MARFN El sndrome de Marfn se distingue por alteraciones del crecimiento de los huesos y tejidos de sostn Talla alta. El crecimiento de los huesos largos y la presencia de dedos y ortejos largos, afilados y con punta (aracnodactilia). Signo de la mueca o de Walker- Murdoch. Signo del pulgar de Steingberg. Torsin de la columna vertebral. Presencia de escoliosis. Notoria laxitud articular y de los tejidos de sostn, que causa inestabilidad articular, luxaciones y debilidad. Complicaciones a nivel ocular (Ectopia Lentis) Complicaciones en los vasos sanguneos. La expresividad variable produce diferentes grados de las manifestaciones de un individuo a otro. Esta compleja situacin se manifiesta en algunas ocasiones dentro de una misma descendencia.

Estas anormalidades genticas se presentan en el gen encargado de la protena fibrilina, que se encuentra en el cromosoma 15. La fibrilina, una glucoprotena de 350 kDa, es un componente estructural de las microfibrillas, es decir, la red de filamentos que sirven como matriz para el depsito de elastina. Debido a que la molcula de fibrilina interacta con otras copias de la misma molcula durante la elastognesis, la coexistencia de protenas normales y anormales da

lugar a la modificacin de la integridad, longitud y propiedades fsicas, o la combinacin de stas, de la elastina y, por tanto, de los tejidos de sostn. Las personas con sndrome de Marfn deben tratarse mediante seguimiento a largo plazo y en la actualidad de cuenta con muchas tcnicas para enfrentar cada una de las complicaciones. Los ejercicios de fortaleza y reforzamiento son de utilidad para laxitud articular. La escoliosis puede tratarse mediante dispositivos de sostn. La ectopia lentis puede ameritar la remocin del cristalino ectpico y correccin de los problemas pticos. Antes exista un importante riesgo de muerte por diseccin de la aorta, peo ste ha disminuido gracias a las medidas de prevencin y las nuevas tcnicas quirrgicas.

DISTROFIA MIOTONICA La distrofia miotnica es la forma ms comn de distrofia muscular del adulto que tiene una prevalencia cercana a 1 en 8 000 habitantes. Se caracteriza por debilidad muscular y en especial por el fenmeno de miotona. Esta consiste en un estado de espasmo crnico del msculo que se asemeja a la rigidez y, aunque no es progresivo, suele reconocerse en una etapa relativamente temprana de la vida. Es notoria: La presencia de cataratas. Cada temprana de cabello en la regin frontal. Alteraciones electrocardiogrficas. Un hipogonadismo relativo en ciertos individuos. La atrofia muscular es ms comn en el cuello y regin temporal.

El fundamento biolgico es la repeticin (expansin) de una secuencia de tripletes nucletidos (CTG) en el DNA del gen causante, 19q 13.3, en el cromosoma 19. Esta secuencia repetida se transcribe en la regin sin traducir 3del m RNA.

Los individuos sanos tienen 5 a 35 copias en tndem de la secuencia repetida, pero esta cadena se torna ms larga. Despus de cierta longitud crtica de la secuencia repetida, aparecen los sntomas de la enfermedad. El gen de la distrofia miotnica produce una protena llamada cinasa de la protena miotonina; sta pertenece a la familia de las cinasas proteicas que fosforilan otras protenas, pero su funcin exacta se desconoce. ENFERMEDADES AUTOSOMICAS RECESIVAS GLUCOGENSIS ENFERMEDAD DE POMPE:

La glucogensis tipo II o enfermedad de pompe , es una rara enfermedad de almacenamiento lisosmatico hereditaria autosmica recesiva, causada por una disfuncin de la enzima Glucosil Transferasa (14) cida lisosmica, tambin denominada maltasa cida. Provoca una acumulacin creciente de glucgeno en el lisosoma, que afecta, principalmente, al tejido muscular. En nios destaca por producir insuficiencia cardaca al acumularse en el msculo cardaco causando cardiomegalia. La enfermedad de pompe se da en todas las razas y, al ser una enfermedad autosmica recesiva, afecta por igual a hombres y mujeres. Se calcula que, tan slo en los pases desarrollados, puede haber entre 5.000 y 10.000 enfermos vivos. Se han detectado casos en distintas especies animales, incluyendo peces, aves y mamferos. Causas: Es un error congnito del metabolismo del glucgeno que afecta al gen encargado de dar la orden de sntesis de la enzima alfa-(1,4)-glucosidasa en los lisosomas. Dicho gen (GAA) se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q). Dependiendo del tipo de mutacin en el gen, existir una deficiencia total o parcial de la actividad de la enzima en todas las clulas del organismo. Esta deficiencia puede tener consecuencias sobre diferentes tejidos, aunque el efecto ms notable se produce en las clulas musculares, pues en ellas se acumula gran cantidad de glucgeno residual que es absorbido por los lisosomas para su transformacin en glucosa. El depsito creciente de glucgeno en los lisosomas interfiere con la funcin celular y causa daos en las clulas. TRATAMIENTO Complicaciones cardacas y respiratorias son tratadas sintomticamente. Terapias fsicas y ocupacionales puede ser beneficiosa para algunos pacientes. Las alteraciones en la dieta

pueden proporcionar mejoras temporales pero no alteraran el curso de la enfermedad. El asesoramiento gentico puede proveer alas familias la informacin con respecto al riesgo en los embarazos futuros.

ESFINGOLIPIDOSIS O GLICOLIPIDOSIS Gangliosidosis:

Las gangliosidosis son un conjunto de enfermedades de almacenamiento lisosmico hereditarias debidas a un acmulo de ganglisidos (un tipo de esfingolpidos), sobre todo en las neuronas. La causa es la disfuncin de alguno de los enzimas lisosmicos de la ruta de degradacin de los ganglisidos. Gangliosidosis GM1. Gangliosidosis GM2.

GANGLIOSIDOSIS GM1 Existe un acmulo de ganglisido GM1 por dficit de -galactosidasa. Produce una enfermedad denominada gangliosidosis generalizada o pseudogargolismo que consiste en: Trastornos neurolgicos. Visceromegalia. Macroglosia. Retraso mental. Sordera. Enanismo. Hepatomegalia. Deformidades seas. Abdomen prominente. Fascies caracterstica. Los nios no llegan al ao de vida. Dolicomegalocefa.

GANGLIOSIDOSIS GM2 La forma ms comn es el acmulo de ganglisido GM2 por dficit de hexosaminidasa- A; provoca la enfermedad de Tay-Sachs que afecta a las neuronas; el GM2 se acumula en ganglisido GM2 por dficit de

hexosaminidasa ellas de forma precoz y severa produciendo trastornos neurolgicos. Cuando tambin se ve afectada la hexosaminidasa-B se acumula globsido, producindose una gangliosiosisGM2 generalizada o enfermedad de Sandhoff.

ENFERMEDAD DE GAUCHER La enfermedad de Gaucher es una enfermedad de almacenamiento lisosmico hereditaria autosmica recesiva, debida a un acmulo de glucocerebrsido (un tipo de esfingolpido) por dficit de la enzima glucocerebrosidasa. Esta considerada como una enfermedad rara". Se incluye dentro del grupo de las lipidosis que son enfermedades producidas por almacenamiento de lpidos. Se manifiesta por Alteraciones hemticas. Hepatomegalia. Esplenomegalia. La enfermedad de Gaucher es hereditaria, o causada por genes mutantes y defectuosos que son transmitidos por los padres del individuo, ya sea porque sean portadores o porque ambos estn enfermos. Aunque esta enfermedad no est ligada al sexo, sus signos y sntomas pueden manifestarse en los individuos afectados a cualquier edad, aunque el Tipo II y III son ms comnmente diagnosticados en la niez. Aunque individuos de cualquier grupo tnico o raza pueden desarrollar la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Gaucher Tipo I es ms comn entre los judos de descendencia Ashkenazi (Europa Oriental).Dentro de este grupo, 1 de cada 450 personas nacidas vivas tienen la enfermedad de Gaucher. Existen tres tipos de presentacin de la enfermedad: Tipo I, Tipo II y Tipo III. Tipo I. No neuroptica. Es la forma ms comn y afecta a 1 de cada40.000 a 60.000 nios nacidos vivos. La enfermedad Tipo I, no afecta el cerebro o al sistema nervioso central. Tipo II. Neuroptica aguda. La enfermedad de Gaucher Tipo II es ms rara y poco frecuente por eso se presenta en menos de 1 en 100.000 nios nacidos vivos. Sin embargo, las personas con EG Tipo II sufren efectos ms severos que las que presentan EG Tipo I, debido a que pueden sufrir grandes problemas

neurolgicos en conjunto con la anemia,trombocitopenia y fuertes dolores por las crisis seas caractersticas de la enfermedad, ocasionando que muchos de ellos no vivan pasados los dos aos de edad. Tipo III. Neuroptica crnica. El Tipo III es tambin poco comn y afecta amenos de 1 en 100.000 nios nacidos vivos. Esta forma de la enfermedad tambin puede causar signos y sntomas neurolgicos, pero estos son menos severos que los de la EG Tipo II. Los signos y sntomas aparecen durante la infancia o niez, y los pacientes con la enfermedad de GaucherTipo III pueden vivir pasada la edad adulta.

ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK Es una enfermedad de almacenamiento lisosmico hereditaria autosmica recesiva, causada por mutaciones genticas especficas, concretamente se trata de un dficit de la enzima esfingomielinasa, de la ruta de degradacin de los esfingolpidos. Se incluye dentro del grupo de las lipidosis que son enfermedades por almacenamiento de lpidos. Las cuatro formas de la enfermedad de Niemann-Pick se caracterizan por una acumulacin de esfingomielina y colesterol en los lisosomas de las clulas, particularmente en las clulas de rganos importantes como el hgado y el bazo. Las tres formas ms conocidas de la enfermedad son los tipos A, B y C. El tipo A. Es poco frecuente, se caracteriza por su aparicin temprana de la enfermedad, es muy severa, casi incompatibles con la vida, fallecen a los pocos meses y raramente sobreviven al primer ao de vida. El tipo B. Es otra manifestacin de la enfermedad, el rgano afectado son los pulmones, son personas neurolgicamente normales, suelen tener una longevidad aceptable. El tipo C. Es de expresin neurolgica y visceral. Se manifiesta con un marcado deterioro neurolgico y en menor medida una afectacin hepato-eplcnica. Tiene una forma de presentacin infantil o precoz, con una esperanza de vida que no supera la primera dcada de vida. Y la presentacin juvenil, con los mismos sntomas, pero con unas perspectivas de vida situada entre la segunda y tercera dcada de vida.

Esta enfermedad causa un progresivo deterioro en las funciones vitales, tales como: Prdida de la capacidad de hablar.

Prdida paulatina de la habilidad de andar. Dificultad en la actividad intelectual. Dificultades para tragar alimentos. Insuficiencia respiratoria. Desconexin progresiva del medio que les rodea.

ENFERMEDAD DE FABRY es una enfermedad de almacenamiento lisosmico hereditaria ligada al cromosoma X derivada de mutaciones en el gen que codifica la enzima galactosidasa. Se incluye dentro de las lipidosis o enfermedades por almacenamiento de lpidos. Afecta ms a los hombres que a las mujeres: se calcula que 1 en 40.000 varones tienen la enfermedad de Fabry, mientras que la prevalencia en la poblacin general es de 1 en 117,000 personas. Clnicamente la enfermedad se manifiesta con lesiones cutneas (angioqueratomas) disminucin o ausencia de sudoracin, opacidades en crnea y cristalino, dolor en las extremidades y enfermedades vasculares de cerebro, corazn y rin. Las primeras manifestaciones, dolor y angioqueratomas, suelen aparecer en la infancia. Episodios de dolor quemante o urente en manos y pies, conocido como acroparestesias. Puede presentarse dolor abdominal, que se confunde con apendicitis o clicos renales. Entre la segunda y cuarta dcadas de la vida se presentan problemas renales y cardiacos. Las manifestaciones aumentan en nmero y severidad con la edad. Los pacientes suelen morir debido a insuficiencia renal, insuficiencia B cardiaca o enfermedad cerebro vascular. El tratamiento suele ser sintomtico, utilizando carbamazepina y fenitona para reducir el dolor. La insuficiencia renal se trata con dilisis o trasplante renal. El tratamiento sustitutivo con Agalsidase alpha (Replagal) y Algasidase beta (Fabrazyme) permite reemplazar a la -galactosidasa. La terapia con enzima no escurativa, requiere la aplicacin endovenosa dela enzima cada dos semanas.

MUCOPOLISACRIDOSIS Las personas que padecen de mucopolisacaridosis no producen suficientes cantidades de una de las 11 enzimas requeridas para transformar estas cadenas de azcar y protenas en molculas ms sencillas, o producen enzimas

que no funcionan correctamente. Al pasar el tiempo, estos glicosaminoglicanos se acumulan en las clulas, la sangre y el tejido conectivo. Esto produce daos celulares permanentes y progresivos que afectan el aspecto y las capacidades fsicas, los rganos y el funcionamiento del organismo del individuo y, en la mayora de los casos, el desarrollo mental. El acmulo de mucopolisacridos o glicosaminoglicanos se produce en los lisosomas de las clulas de diferentes rganos como el hgado, bazo, vasos sanguneos.

MUCOLIPIDOSIS Las mucolipidosis (MLP) son un grupo de errores congnitos del metabolismo con acmulo de mucopolisacridos cidos, esfingolpidos y glicolpidos en clulas mesenquimatosas y viscerales. Se clasifican en 4 grupos de acuerdo con el dficit enzimtico que las determinan y el desarrollo clnico de la enfermedad, Suelen confundirse con las mucopolisacaridosis, de las cuales se diferencian por la ausencia de mucopolisacariduria. Mucolipidosis tiene una herencia autosmica recesiva, es decir, que slo se producen cuando un nio hereda dos copias del gen defectuoso, uno de cada padre. Cuando ambos padres portan un gen defectuoso, cada uno de sus hijos, se enfrenta a una de cuatro posibilidades de desarrollar uno de los niveles mximos.