Universidad Del Rosario Facultad De Medicina Juliana Andrea Caicedo 5/30/2010

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES Y FUNCIN RENAL

RESUMEN Las mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt) se asocian a mltiples manifestaciones clnicas que afectan diferentes sistemas corporales. El diagnstico puede establecerse en bases clnicas, hallazgos histopatolgicos, anormalidades bioqumicas de la cadena respiratoria o estudio del ADNmt (1). En la actualidad existen tratamientos que aun estn siendo experimentados pero lo que intentan principalmente es reducir la probabilidad de transmitir mutaciones en mtDNA desde la madre a su descendencia. Los tipos de alteraciones por patologas mitocondriales pueden clasificarse en 2 tipos, en trastornos estructurales como aumento de tamao, cambios en las membranas y cambios en la matriz y en trastornos estructurales con alteracin funcional como sndrome hipermetablico, sustancias metablicas, corticosteroides y miopas poco frecuente. Estas alteraciones pueden estar dadas por diferentes aspectos como el alcohol etlico, intoxicacin, carcingenos, txicos y anticonceptivos (2). En conclusin, podemos decir que las mutaciones del ADNmt suelen ser diagnosticadas con poca frecuencia, no obstante su relativa alta prevalencia en hombres y mujeres adultos y nios. En este trabajo se hace una revisin sobre las mutaciones que prevalecen en las poblaciones de adultos y nios y los estudios que estn realizando para diagnosticar y tratar (3). INTRODUCCIN Las citopatas mitocondriales, tambin conocidas como miopatas mitocondriales o enfermedades mitocondriales, son un grupo diverso de alteraciones que resultan de la alteracin gentica, estructural o bioqumica de las mitocondrias (4). Los rganos con un tipo de metabolismo aerobio son ms susceptibles a una enfermedad mitocondrial que clulas y tejidos con una capacidad anaerbica mayor ya que dependen directamente de la actividad oxidativa de la mitocondria aunque estudios realizados con levaduras sugieren que las clulas se pueden adaptar al ambiente al que estn expuestos despus de haber perdido mtDNA1. Las funciones de la mitocondria no estn ligadas nicamente a la produccin de ATP por la va de la oxidacin; la mitocondria se encarga tambin de oxigeno reactivo, homeostasis del calcio intracelular proliferacin y apoptosis2. La estructura funcional de la mitocondria cuenta con un ADN propio de forma circular el cual es de herencia materna el cual codifica para 13 protenas envueltas en la cadena respiratoria, dos subunidades de ARNr y 22 molculas de ARN de transferencia utilizadas para sintetizar protenas para el funcionamiento de la mitocondria. Este DNA mitocondrial (mtDNA) es mucho ms vulnerable a mutaciones que el DNA nuclear (nDNA)3.Por lo tanto, podemos decir que una acumulacin
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Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 760 Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 755 Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 756

de mutaciones en mtDNA conlleva a una anormalidad en el nDNA causando una segunda anormalidad en la replicacin y reparo del mtDNA ya que la mitocondria depende de la produccin de protenas en el ncleo necesarias para llevar a cabo estos procesos4 (5). Aunque La disfuncin mitocondrial est asociada con dao cardiovascular y los datos sobre una posible asociacin con dao renal son escasos, el objetivo de los trabajos realizados en la actualidad estn enfocados en investigar si la insuficiencia renal se relaciona con la disfuncin mitocondrial y particularmente si el bloqueo de ANG II (Angiotensina II: Sustancia circulante en la sangre con efecto vasoconstrictor, que acta en diferentes lugares regulando la presin arterial entre otras acciones), en comparacin con el bloqueo de canales de Ca2+ puede revertir posibles cambios mitocondriales asociados con hipertensin5 (6). Adems de los trabajos realizados recientemente, han demostrado que la disfuncin de la mitocondria en lugares como en el corazn o en el sistema neuromuscular estn directamente implicadas en desordenes clnicos como la diabetes, hiperlipidemia e hipertensin (7). MARCO TEORICO La estructura y funcin del rin se ha dividido en dos categoras predominantes: la glomerular y la tubular. Y de acuerdo con esta clasificacin se agrupan las diferentes enfermedades. Los procesos patolgicos del tracto urinario son a menudo asintomticos y gran parte de los pacientes con enfermedad renal son descubiertos despus que la funcin renal est severamente afectada. En los nios, las enfermedades renales ms comunes debidas a Citopatas mitocondriales (MC) son Sndrome de Fanconi (FS), Sndrome Nefrotico, enfermedad tubulointersticial, sndrome de bartter y acidosis tubular renal6. En adultos, por razones que no se conocen aun, existe una preponderancia en mujeres7, a diferencia de las enfermedades renales en nios. Igualmente, es comn la participacin de otros rganos mas no el dao severo en varios sistemas. Solamente una mutacin puntual se ha descrito en pacientes adultos con enfermedades renales y algunos pacientes con tumores en los riones: la mutacin A3243G que produce una mutacin puntual de adenina (A) por guanina (G) en la posicin 3243 en el RNA de transferencia. Esto reduce la funcin de la cadena respiratoria mitocondrial, incrementa el estrs oxidativo, hace que la mitocondria sea incapaz de mantener la homeostasis del calcio en la clula, reduce el potencial de membrana mitocondrial e incrementa la sensibilidad a seales apoptticas. En los nios, la enfermedad mas prevalente es el sndrome de Fanconi, mientras que en los adultos es la enfermedad glomerular ya que en los adultos las clulas estn ms diferenciadas y lo tanto han pasado por ms ciclos celulares,8 lo que hace que en cada divisin celular se acumulen ms mutaciones y al estar diferenciadas no se pueden dividir. Cuando una clula presenta una mutacin, afecta de manera distinta al nio y al adulto, en el primero, se manifiesta un dao severo en varios de los sistemas que componen el organismo en general, porque en ellos aun se estn formando clulas madre para los distintos tejidos de su cuerpo.
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Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 760 Ver. Renal mitochondrial dysfunction in spontaneously hypertensive rats is attenuated by losartan but not by amlodipine. P. 2 Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 756 Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 757 Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 759

En los adultos se ve afectado un rgano especfico, puesto que sus clulas estn plenamente diferenciadas y sus mutaciones sern heredadas a las clulas hijas, las cuales se van a establecer en el mismo rgano. Otra explicacin puede ser que en los nios, las mutaciones que se encuentran son deleciones del mtDNA o mutaciones en el nDNA mientras que en los adultos, la mutacin ms frecuentemente encontrada es del tipo puntual (A3243G) y por lo tanto ataca a un rgano especfico al codificar para un aminocido especfico. Otra de las diferencias entre nios y adultos es que mientras que los en los nios suelen ser espordicas las mutaciones de herencia en adultos son en su mayora de origen materno9. En el 2005 se realizo un estudio para saber si la disfuncin renal mitocondrial en SHR (ratas espontneamente hipertensas, las cuales fueron empleadas debido a que genticamente estas ratas son predispuestas a fenotipos como la inflamacin sistmica, la hipercoagulabilidad, el estrs oxidativo, y supresin de la funcin inmune) es atenuada por Losartn, pero no por Amlodipina. Estos dos son tratamientos utilizados para taponar los canales de ANG (angiotensina) y AT (receptores) en el rin y en el corazn (7). Para este estudio se utilizaron ratas de ocho semanas de edad, espontneamente hipertensas (SHR) las cuales recibieron Losartn (Los) y Amlodipina (Amlo) y ratas Wistar-Kyoto (Wky) como control normotensivo. Los resultados obtenidos sugieren que el estrs oxidante est asociado con disfuncin renal mitocondrial en SHR. Y que las acciones antioxidante-mitocondrial de losartn puede ser una forma adicional o alternativa para explicar algunos de los efectos beneficiosos de los antagonistas de los receptores AT. Resultados Dao glomerular y tbulo intersticial, presin arterial sistlica, y proteinuria fueron mayores en SHR vs SHR + Los y WKY Depuracin de creatinina fue menor en SHR vs SHR + Los y WKY. El examen de depuracin de creatinina compara el nivel de creatinina en la orina con su nivel en la sangre. (La creatinina es un producto de la descomposicin de la creatina, que es una parte importante del msculo.) En SHR + Amlo, la presin sangunea fue similar a las WKY, la funcin renal fue mayor en SHR+ Los que en SHR+ Amlo y los cambios estructurales fueron menores. En las mitocondrias de rin de SHR y SHR + Amlo, el potencial de membrana, la sintetasa de xido ntrico, superxido dismutasa de manganeso y las actividades de la citocromo oxidasa, y el contenido de protena desacoplante-2 fueron menores que en SHR + Los y WKY. En SHR y SHR + Amlo, la produccin de H2O2 mitocondrial fue mayor que en SHR + Los y WKY El contenido de glutatin renal fue menor en SHR + Amlo en relacin con SHR, SHR + Los y WKY. En SHR y SHR + Amlo, el glutatin es relativamente ms oxidado que en SHR + Los y WKY10.

Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 758 Ver. Renal mitochondrial dysfunction in spontaneously hypertensive rats is attenuated by Losartn but not by Amlodipina. P. 2

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De esto podemos deducir que en SHR, la hipertensin se produce simultneamente a la disminucin de la funcin mitocondrial en el rin. Adems, los tratamientos de Losartn (antagonista de los receptores de la angiotensina II, tambin llamado bloqueador del receptor de la angiotensina, pertenece a un grupo de medicamentos que modulan al sistema renina angiotensina aldosterona. Su principal indicacin en medicina es en la terapia para la hipertensin arterial, la nefropata diabtica, dao renal debido a la diabetes mellitus e insuficiencia cardaca congestiva) y amlodipino (bloqueador de los canales de calcio). Fueron igualmente efectivos en la reduccin de la presin arterial, pero solo losartan impidi la disfuncin mitocondrial y cambios estructurales y funcionales en el rin11. La patognesis del dao renal por hipertensin arterial no est completamente entendida. Una posible explicacin es una mayor produccin de oxidantes en el sistema vascular y el rin ya que ANG II puede inducir estrs oxidativo mediante la estimulacin de la generacin tanto de xido ntrico (NO) y NAD (P) H, reforzando as la formacin de perxido nitrito12 (9). Preguntas 1. Cmo una mutacin en el ADN mitocondrial (mtdna) puede llevar a una enfermedad a nivel celular? Para responder esta pregunta ponemos de ejemplo la mutacin A3243G en adultos que conlleva a defectos bioqumicos de la clula como reducir la funcin de la cadena respiratoria de la clula lo cual a nivel celular puede causar diversas enfermedades especialmente neuromusculares ya que en ellas la disfuncin mitocondrial tiene el efecto inmediato de producir una insuficiencia energtica, pero tambin produce un incremento masivo en el estrs oxidativo celular, prdida de los potenciales de membrana, liberacin de citocromo c (10) y de calcio lo que interrumpe la homeostasis del calcio celular con la subsecuente activacin de la va intrnseca de la apoptosis. 2. Cmo puede una mutacin puntual en el ADN mitocondrial tener como resultado tantas variedades de fenotipos renales y no renales? No es clara la razn por la cual una mutacin puntual puede causar los distintos fenotipos pero hay otras posibles explicaciones, una de ellas puede ser que muchos de los genes mitocondriales codificados en el ncleo que actualmente estn en el ncleo residieron en el genoma de la mitocondria y con el tiempo han sido movidos al ncleo para una mejor proteccin y reduccin de mutaciones13. Esto nos hace suponer que las mutaciones en genes que fueron obtenidas en mtDNA fueron transferidas a nDNA y de esta manera subsistir en distintas clulas produciendo fenotipos variados. Otra de las explicaciones planteadas que aun no se ha identificado es la probabilidad de que para desarrollarse y existir una enfermedad mitocondrial debe haber una mutacin en el nDNA (hiptesis de los dos golpes).

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Ver. Renal mitochondrial dysfunction in spontaneously hypertensive rats is attenuated by losartan but not by amlodipine. P. 4 - 5 Ver. Renal mitochondrial dysfunction in spontaneously hypertensive rats is attenuated by losartan but not by amlodipine. P. 6 - 7 Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 760

3. Por qu hay algunas regiones en el nefrn aparentemente ms sensibles al dao y la disfuncin mitocondrial por toxinas mitocondriales? El ambiente en el que se desarrollan las mutaciones en mtDNA y nDNA es muy importante ya que al actuar en estas mutaciones afecta la sincronizacin, severidad y rgano especfico. Las regiones del rin son ms afectadas o menos afectadas dependiendo de la funcin que estas tengan y de la vulnerabilidad y exposicin a toxinas. Un ejemplo de esto son los tbulos renales proximales los cuales son muy vulnerables a daos en el ambiente ya que son el mayor sitio de excrecin de xenibioticos 14. Adems, los tbulos renales proximales tienen una capacidad aerobia limitada y es dependiente de un metabolismo aerobio para generar ATP15. 4. Qu se puede hacer para diagnosticar y tratar MC ahora y en el futuro? El diagnostico para MC puede llegar a ser muy complejo especialmente por la variabilidad en la que se presentan estas enfermedades ya que no se presentan de igual manera los daos celulares en un individuo que en otro. Los sistemas no invasivos de diagnosticar MC puede ser por medio de una muestra de mtDNA el cual es realizado por medio de una PCR pero la eficacia de este diagnostico es limitado al nmero de mutaciones al cual se est enfocando y este diagnostico no puede detectar mutaciones en MC debidas a mutaciones en genes codificados en el ncleo para protenas mitocondriales. Otra forma de diagnosticar MC es mirando las caractersticas cerebrales ya que algunos casos de MC han sido detectados inicialmente por caractersticas cerebrales, este diagnostico se puede realizar por medio de una resonancia magntica MRI la cual reconoce exceso de lactato en el cerebro. Otro diagnostico es por muestra de mtDNA el cual es un diagnostico no invasivo y es obtenido de las clulas de los tbulos renales obtenidas de la orina16. Se han probado distintas terapias como la administracin de coenzimas como la CoQ10 pero los resultados no han sido los esperados quizs por la dificultad que tienen las coenzimas para ser direccionadas. Igualmente han sido usados como terapia el ejercicio regular, la eliminacin de drogas toxicas para mitocondria, remover el exceso de metabolitos y disminucin de lactato lo cual es especialmente importante para pacientes con una mutacin en A3243G. El trasplante de rin tambin ha sido una terapia utilizada tanto en adultos como en nios, esta terapia es invasiva pero con ella se obtienen buenos resultados, el problema de esta terapia son las complicaciones inmunosupresoras en la etapa post trasplante17. Uno de los tratamientos planeados para el futuro es la terapia gnica la cual no ha sido efectiva 100% puesto que ha trado dificultades tcnicas especialmente porque no existe una va especfica para introducir mtDNA en la mitocondria (11).

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Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 761 Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 757 Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 762 Ver. Review Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? P. 763

CONCLUSIONES Debido a la complejidad de sus funciones, el cuerpo humano requiere una gran cantidad de energa lo que hace que sus sistemas sean altamente dependientes de ATP. Las enfermedades mitocondriales, tambin conocidas como encefalomiopatas mitocondriales o afecciones de fosforilacin oxidativa, son un grupo heterogneo de alteraciones que producen fallas celulares especialmente en la produccin de energa. Cuando la funcin mitocondrial falla, se genera cada vez menos energa al interior de la clula lo cual se manifiesta provocando lesin celular o incluso la muerte de la clula. Si este proceso se repite en todo el cuerpo, el dao se transforma en sistmico. Dependiendo de la diferenciacin celular en los individuos el dao mitocondrial puede ser ms grave al ser este un dao especifico o colectivo por la migracin de clulas en el momento de diferenciarse. Las mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt) se asocian a mltiples manifestaciones clnicas que afectan diferentes sistemas corporales. El diagnstico puede establecerse en bases clnicas, hallazgos histopatolgicos, anormalidades bioqumicas de la cadena respiratoria o estudio del ADNmt. Clulas y tejidos que emplean metabolismo aerobio son ms susceptibles a producir enfermedades mitocondriales que clulas y tejidos con alta capacidad anaerbica ya que dependen directamente de la actividad oxidativa de la mitocondria, esto reduce la funcin de la cadena respiratoria mitocondrial que tiene funciones contraproducentes para el organismo como lo son: incremento del estrs oxidativo, incapacidad de la mitocondria para mantener la homeostasis del calcio en la clula, reduccin del potencial de membrana mitocondrial e incremento de seales mitocondriales para inducir apoptosis. Los trabajos realizados recientemente, han demostrado que la disfuncin de la mitocondria en lugares como en el corazn o en el sistema neuromuscular est directamente implicada en desordenes clnicos como la diabetes, hiperlipidemia e hipertensin. Los resultados sugieren que el estrs oxidativo est asociado con la disfuncin renal mitocondrial y la disfuncin cardiovascular e hipertensin que puede ser reducida por medicamentos como amlodipina y losartan, pero solo losartan reduce el dao renal.

BIBLIOGRAFA (1) Harrison, Carlos. Harrison, Ashley. Macas, Alejandro. Guerrero, Vernica. Mutacin de ADN mitocondrial A3243G y expresin fenotpica heterognea Rev. Med Inst. Mex Seguro, 47 (2009): 219-225 (2) Tamayo Prez Ruy. Lesiones en diferentes niveles de organizacin biolgica. En principios de patologa. 4ta edicin. Mxico: Panamericana, 2007. 21 23. (3) Harrison, Carlos. Harrison, Ashley. Macas, Alejandro. Guerrero, Vernica. Mutacin de ADN mitocondrial A3243G y expresin fenotpica heterognea Rev. Med Inst. Mex Seguro, 47 (2009): 219-225 (4) Miopata Mitocondrial (MM). Citopata Mitocondrial (MC). Institut Ferran de Reumatologa. (2008). Available from World Wide Web: http://www.institutferran.org/mitocondrial.htm. (5) A.M. Hall, R.J Unwin, M.G. Hanna, M.R. Duchen. Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? JQM (2008): 755 766. (6) Tamayo Prez Ruy. Lesiones en diferentes niveles de organizacin biolgica. En principios de patologa. 4ta edicin. Mxico: Panamericana, 2007. 21 23. (7) M., Elena. De Cavenagh, V. Toblli, Jorge E. Ferder, Len. Piotrkowski, Brbara. Stella, Ins. Inserra, Felipe. Renal mitochondrial dysfunction in spontaneously hypertensive rats is attenuated by losartan but not by amlodipine. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, no. 290 (2006): 1616 1625. (8) A.M. Hall, R.J Unwin, M.G. Hanna, M.R. Duchen. Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? JQM (2008): 755 766. (9) A.M. Hall, R.J Unwin, M.G. Hanna, M.R. Duchen. Renal function and mitochondrial cytopathy (MC): more questions than answers? JQM (2008): 755 766. (10) M., Elena. De Cavenagh, V. Toblli, Jorge E. Ferder, Len. Piotrkowski, Brbara. Stella, Ins. Inserra, Felipe. Renal mitochondrial dysfunction in spontaneously hypertensive rats is attenuated by losartan but not by amlodipine. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, no. 290 (2006): 1616 1625. (11) Rojas, Julio C. Enfermedades neurodegenerativas: una perspectiva mitocondrial. Gonzalez-Lima laboratory Institute for Neuroscience. Available from World Wide Web: http://homepage.psy.utexas.edu/homePage/Students/RojasMartinez/enfermedades/enfermedades.html.