14 ABR 09 | Revisi n

Tratamiento de la carcinomatosis peritoneal

Ciruga de citorreduccin ms quimioterapia hipertrmica intraperitoneal.

Desarrollo

Int roduccin La progresin locorregional de los cnceres gastrointestinales y ginecolgicos usualmente resulta en una carcinomatosis peritoneal (CP), que se caracteriza por la presencia de ndulos tumorales de distinto tamao, nmero y distribucin sobre la superficie peritoneal, con un pronstico muy pobre y una sobrevida promedio de menos de 6 meses [1-3]. Las terapias ms ampliamente aceptadas para la CP son la quimioterapia sistmica, los mejores cuidados de soporte y el tratamiento paliativo, sin ninguna esperanza de curacin. Adems, la ciruga por si sola puede remover nicamente los ndulos tumorales visibles. Para las micrometstasis, clulas cancerosas libres invisibles y aquellas masas tumorales no apropiadas para la reseccin, la ciruga no puede alcanzar ningn efecto. Por lo tanto, ni la ciruga ni la quimioterapia por si solas pueden producir un impacto positivo obvio en la sobrevida y calidad de vida de los pacientes con CP. Para afrontar este difcil problema, una nueva modalidad de tratamiento llamada ciruga citorreductora (CCR) ms quimioterapia hipertrmica peritoneal intraoperatoria (QHPI) ha sido desarrollada en las ltimas dos dcadas, que tiene la ventaja de la ciruga para reducir la masa tumoral visible y de la quimioterapia hipertrmica regional para erradicar las micrometstasis y las clulas neoplsicas libres [4]. En la dcada pasada, esta modalidad de tratamiento ha ganado una creciente aceptacin en la prctica clnica en algunos centros de cncer de Europa, Amrica, Japn y Australia y ha sido adoptada como el tratamiento de eleccin para la CP por cnceres del tracto gastrointestinal o pelvianos. Este trabajo resume las bases biolgicas, las indicaciones y contraindicaciones, las tcnicas, la eficacia y cuestiones de seguridad y las direcciones futuras de este nuevo tratamiento. Incidencia, morbilidad y mort alidad de la CP La CP es una consecuencia directa de la progresin locorregional de los cnceres gastrointestinales y ginecolgicos, incluyendo el cncer gstrico (CG), el cncer colorrectal (CC), el cncer ovrico (CO), el apendicular y el mesotelioma peritoneal maligno. Para el CG, en el 10%-20% de los pacientes que son explorados para resecciones potencialmente curativas se encuentra que tienen siembras peritoneales al momento de la exploracin abdominal. Esto ocurre ms frecuentemente en pacientes con CG del tipo de clulas en anillo de sello, en oposicin al de tipo intestinal [5]. Adems, la recidiva peritoneal se desarrolla en el 60% de los pacientes con tumores T3 o T4 despus de una reseccin curativa [6]. En los tumores T3 T4, las micrometstasis invisibles estn ya presentes en la cavidad peritoneal en el momento de la reseccin curativa y la recidiva peritoneal es el nico sitio para la primera recurrencia en el 40%-60% de los pacientes [7-9]. Por lo tanto, slo la diseminacin peritoneal usualmente resulta en la muerte del 20%-40% de los pacientes con CG [10]. Para el CC, las siembras peritoneales de clulas cancerosas que lleva a la CP es bastante comn. Se ha estimado que, al momento del diagnstico, la superficie peritoneal est ya involucrada en el 8%-15% de los casos de CC y la recidiva inicial en el peritoneo ocurre en hasta el 50% de los pacientes despus de la ciruga curativa [11-14]. En aproximadamente el 25% de los pacientes con recidiva del CC, la cavidad peritoneal parece ser el nico lugar con metstasis de la enfermedad, an despus de un detallado estudio diagnstico del hgado y los pulmones [15].
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El CO es otra de las neoplasias que metastatizan en el peritoneo. Cerca del 50%-75% de las mujeres con CO desarrollarn enfermedad persistente o recurrente con una tasa de sobrevida a largo plazo de slo el 35% de las pacientes [16,17]. En cerca del 82% de los casos, la recidiva es dentro de la cavidad peritoneal, mientras que en el 12% ocurre en los ganglios linfticos retroperitoneales [18-20]. Para el CO en estadio temprano, el tiempo promedio de recidiva va de los 11 a los 29 meses con mucho mayor compromiso de la pelvis o el abdomen que de los ganglios linfticos retroperitoneales [21-28]. Para el CO avanzado, si el tratamiento inicial alcanz una respuesta clnica significativa, el tiempo promedio de recidiva va de los 18 a los 24 meses, de nuevo con metstasis peritoneales como el sitio ms comn [16,19,29-34]. Mecanismos de desarrollo de la CP La CP se forma a travs de un proceso de mltiples pasos (Figura 1): 1) desprendimiento de clulas cancerosas del tumor primario: el origen de la CP en el CG, por ejemplo, se considera que se debe a clulas cancerosas libres intraperitoneales exfoliadas de la superficie serosa del tumor primario; 2) las clulas cancerosas libres intraperitoneales se adhieren al peritoneo distante e invaden el espacio subperitoneal; 3) invasin del espacio subperitoneal; 4) proliferacin con neognesis vascular [35,36]. FIGURA 1: Mecanismos de desarrollo de la CP

Estudios recientes han revelado bases anatmicas especiales para las metstasis peritoneales. Yonemura y col. [9,37], hallaron orificios linfticos peritoneales especiales, los que son referidos como estomas linfticos y conectan con el canal linftico subperitoneal y las manchas lechosas. Las manchas lechosas son diminutas organelas que contienen vasos linfticos, linfocitos y macrfagos peritoneales. Las manchas lechosas se distribuyen principalmente sobre el epipln mayor y el peritoneo plvico. Las clulas cancerosas libres intraperitoneales se depositan especficamente en los estomas linfticos y proliferan en el espacio linftico submesotelial. Los estomas linfticos muestran una distribucin especial sobre la superficie peritoneal. Numerosos estomas son detectados sobre la superficie inferior del diafragma, mesenterio del intestino delgado, epipln mayor, apndices epiploicos del intestino grueso y el peritoneo pelviano. En contraste, no hay estomas linfticos sobre la cpsula heptica, la superficie del bazo y la superficie serosa del estmago y del intestino delgado. Por consiguiente, la superficie serosa de esos rganos est comprometida slo en la ltima fase de la diseminacin peritoneal. Est rat egias act uales de t rat amient o para la CP
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Por un largo tiempo, la CP ha sido considerada como una condicin preterminal y tratada con quimioterapia sistmica solamente, con pobres resultados, y el rol de la ciruga era solamente paliativo para aliviar la obstruccin intestinal. Pero al menos un estudio de fase III y muchos estudios de fase II han mostrado que el uso de la CCR con QHPI puede mejorar la sobrevida en la CP. Actualmente, estos mtodos de tratamiento han evolucionado hacia un nuevo abordaje para la CP y pueden representar el estndar de cuidado en pacientes seleccionados (Figura 2) [38-40]. FIGURA 2: Fundamento para la CCR ms QHPI en el tratamiento de la CP

El uso intraoperatorio de agentes quimioteraputicos para maximizar la eficacia tanto de la ciruga como de la quimioterapia tiene muchas ventajas. Primero, la ciruga puede separar las adherencias y remover la masa tumoral, dejando tumores residuales microscpicos mucho ms susceptibles al efecto eliminador de las drogas quimioteraputicas. Segundo, la quimioterapia intraperitoneal tiene distintas ventajas farmacolgicas. En un reciente estudio de fase I, de Morgan y col. [41], 36 pacientes con CP de diferente origen fueron tratados con quimioterapia intraperitoneal con gemcitabina. Se hall que el pico de concentracin peritoneal promedio fue 1.116 veces (rango, 456-1.886) ms alto que el nivel pico en plasma. Esto podra incrementar la concentracin local de la droga, intensificando as su efecto directo antitumor mientras que se reducen los efectos adversos sistmicos. Dicha alta concentracin preferencial de las drogas en la cavidad peritoneal tambin ocurre con muchos otras drogas como la doxorubicina, melfalan, mitomicina C, cisplatino, gemcitabina, motixantrona, oxaliplatino, etopsido, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, 5-fluorouracilo, floxuridina y carboplatino [42]. Tercero, el calor por si mismo tiene un efecto directo perjudicial sobre el crecimiento de las clulas cancerosas. La membrana celular, citoesqueletos, sntesis de macromolculas y mecanismos de reparacin del ADN son todos afectados por la hipertermia [38]. La temperatura por encima de los 43 C tiene un efecto citosttico directo sobre la lnea de clulas neoplsicas MCF-7 del cncer de mama humano, SKOV-3 ovrico y HepG2 del hepatocarcinoma [43]. Cuarto, el efecto sinrgico de la hipertermia y la quimioterapia ha sido tambin bien documentado. Se ha demostrado que la hipertermia aumenta la citotoxicidad de algunos agentes quimioteraputicos [43-45]. Debido a estas ventajas, la CCR ms QHPI ha sido cada vez ms usada en el tratamiento de la CP de CG [46], mesotelioma maligno [47], cncer apendicular [48], CC y CO [49-60]. Indicaciones, contraindicaciones y seleccin de pacientes La QHPI es indicada comnmente para el tratamiento de la CP con CG, CC, cncer apendicular, CO, mesotelioma maligno, pseudomixoma peritoneal y ascitis neoplsica, si los pacientes pueden resistir la CCR y QHPI [38]. Las contraindicaciones son las siguientes: 1) pacientes que no estn mdicamente en condiciones de soportar los rigores de la CCR y QHPI, por ejemplo, aquellos con alteraciones renales y miocrdicas; 2) cuando existe una enfermedad extraabdominal; 3) metstasis en el parnquima heptico; 4) enfermedad retroperitoneal abultada; 5) el tumor peritoneal fue incompletamente resecado o no puede ser reducido significativamente y 6) pacientes con ms de 70 aos de edad [38]. Una clara estadificacin preoperatoria de la CP es necesaria para este tratamiento. La tomografa computada (TC)
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abdominopelviana preoperatoria, resonancia magntica nuclear, tomografa de emisin de positrones (TEP), TEP/TC o laparoscopa, son procedimientos adecuados [39]. Tcnicas Una CCR completa es vital para mejorar la sobrevida de los pacientes con CP, aunque en algunos enfermos con CP limitada, la remocin parcial del peritoneo es suficiente para eliminar la enfermedad macroscpica [61]. La meta de la CCR completa es remover toda la diseminacin peritoneal macroscpica. La peritonectoma consiste en dos grandes componentes quirrgicos (peritonectoma parietal y visceral). Una incisin en la lnea media, extendindose desde el apndice xifoides hasta el pubis es algunas veces necesaria, la peritonectoma parietal completa puede ser lograda mediante arrancamiento del peritoneo parietal a nivel de la incisin abdominal, luego en colon ascendente, bazo, cola del pncreas y colon descendente y sigmoides son movilizados y el peritoneo que recubre la pared abdominal inferior y la pelvis es removido. La peritonectoma visceral incluye la colectoma subtotal, omentectoma, gastrectoma parcial y reseccin del mesenterio en la extensin en que est involucrado [10]. Es obligatorio examinar el epipln mayor, la superficie inferior del diafragma y el fondo de saco de Douglas porque las clulas cancerosas libres pueden alojarse all debido a la presencia de los estomas linfticos [62]. Las micrometstasis en el peritoneo preservado pueden ser manejadas con la quimioterapia intraperitoneal, por lo que la citorreduccin completa incluye la remocin del peritoneo con ndulos groseros [10,61,62]. Despus de terminar la CCR, se inicia la QHPI. Se ha demostrado que la hipertermia aumenta la penetracin de las drogas anticancerosas [63], adems de su citotoxicidad sinrgica sobre las clulas cancerosas cuando se combina con algunas drogas quimioterpicas como la mitomicina C (MMC) y cisplatino [64]. Se realiza ya sea con tcnicas abiertas o cerradas, con ms ventajas para la primera debido a la distribucin uniforme de los agentes quimioteraputicos dentro de la cavidad peritoneal [10]. En cada una de las tcnicas, grandes volmenes (5-10 litros) de solucin salina calentada a 42-43 C son introducidos en la cavidad peritoneal y circulados a una alta tasa de flujo de cerca de 10 L/min [10]. La dosis total de MMC y CDPP debera ser de 30 mg y 300 mg, respectivamente, con una duracin ptima de 60-90 minutos [10]. Evaluacin de la complet it ud de la CCR Hay un acuerdo entre muchos centros de tratamiento que la extensin de la enfermedad previo a la CCR y la completitud de la CCR son los principales indicadores pronsticos para la sobrevida [14,38,66-85]. Para la completitud de la citorreduccin, la extensin de la enfermedad residual despus de la CCR se clasifica en 4 categoras: CCR-0 que indica ausencia de tumor visible; CCR-1, tumor residual < 2,5 mm de dimetro; CCR-2, tumor residual entre 2,5 mm y 2,5 cm de dimetro; CCR-3, tumor residual > 2,5 cm de dimetro o confluencia de enfermedad presente en cualquier sitio [86]. Pero aquellos con enfermedad ms difusa (ms de 2 cuadrantes) evolucionan peor sin importar cuan bueno haya sido el procedimiento de citorreduccin. El entendimiento de una citorreduccin completa puede varia de acuerdo con el proceso patolgico, por ejemplo, en la CP por cncer colorrectal, la citorreduccin completa requiere un puntaje de CCR-0 [14,66-85] mientas que en el pseudomixoma peritoneal, una citorreduccin completa puede involucrar tanto un CCR-0 como un CCR-1 [39,87]. Ef icacia y benef icios de la CCR ms QHPI Es claro en la actualidad que la CCR ms QHPI mejoran tanto la calidad de vida en pacientes con ascitis maligna [15,103,104] como la sobrevida [15,67]. Los resultados de los estudios ms significativos sobre las tasas de sobrevida apoyan el uso de esta nueva modalidad como un estndar de cuidado.
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Event os adversos de la QHPI La QHPI se asocia con alta tasa de morbilidad, que va del 27% al 56% [38]. Los eventos adversos pueden clasificarse en relacionados con la CCR y la morbilidad relacionada con la quimioterapia [15]. Los eventos adversos relacionados con la ciruga son los abscesos, perforacin intestinal, fstula, leo prolongado, filtracin biliar, pancreatitis, neumona, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, insuficiencia cardaca e infartos cerebrales [11,38]. El anlisis multivariado demostr que los eventos adversos estn relacionados con el estadio de la CP, la duracin de la ciruga, el nmero de anastomosis y la prdida hemtica [36,88]. Los efectos colaterales principales relacionados con la quimioterapia son la supresin de la mdula sea y la insuficiencia renal, la mayora con el uso del cisplatino [11]. La tasa de mortalidad para la QHPI oscila entre 0% y 11% y las causas ms comunes de muerte son perforaciones intestinales, supresin de la mdula sea, insuficiencia respiratoria, infeccin por Staphylococcus aureus meticilino resistente y embolia pulmonar [38]. A pesar de la morbilidad mencionada, esta modalidad sigue siendo la adecuada, si no la mejor, en la actualidad, debido a que los pacientes con CP pueden empeorar sin ella, estando la quimioterapia sistmica o la ciruga sola asociadas con resultados mucho peores. Con una seleccin cuidadosa y adecuada de los pacientes, excluyendo a aquellos que no son aptos, es posible reducir la morbilidad de la CCR + QHPI y producir un impacto favorable en la mejora de la sobrevida de los pacientes. Direcciones f ut uras Recientemente, un panel de 55 expertos en CP ha alcanzado un consenso que estableci que el tratamiento sistmico solo puede no ser ms el apropiado para los pacientes con CP limitada originada en un cncer de colon primario o recidivado. La CCR + QHPI como una nueva estrategia de tratamiento, tiene claras ventajas en ese escenario [89]. Tal procedimiento ha sido aprobado por los expertos en ciruga oncolgica de la CP de Norteamrica, Francia, Italia, Alemania, Holanda, Espaa y Australia. El consenso tambin indica que los pacientes que tienen CP aislada y que probablemente reciban una citorreduccin completa, de acuerdo a lo determinado por las TC preoperatorias, deberan ser sometidos a CCR y si la citorreduccin completa es alcanzada, debera hacrseles MMC hipertrmica intraperitoneal (a 15-35 mg/m2 , 39-42 C, por 60-120 minutos, ya sea mediante instilacin cerrada o abierta) seguido por la mejor quimioterapia sistmica adyuvante [65]. Varios temas han sido discutidos acerca del futuro de esta estrategia de tratamiento, uno de los cuales es cmo hacer esta terapia estandarizada y disponible para un gran nmero de pacientes. Los procedimientos quirrgicos requeridos para una citorreduccin agresiva son largos, desafiantes, mrbidos y requieren un gran gasto hospitalario, banco de sangre y recursos del quirfano [38]. An cuando esta estrategia de tratamiento ha sido confirmada como efectiva en algunos centros, existe slo un ensayo clnico randomizado para establecer definitivamente su eficacia en trminos de mejora de la sobrevida y de la calidad de vida de los pacientes con CP de origen colorrectal [39,67]. Actualmente, est en progreso un estudio prospectivo, multicntrico de fase II a gran escala, utilizando CCR y QHPI con MMC seguido de quimioterapia sistmica adyuvante moderna para pacientes con CP aislada de cncer colorrectal. Este estudio abarca 66 cirujanos con experiencia en neoplasia de la superficie peritoneal de 46 instituciones en 16 pases. Una vez completado, este estudio brindar la mejor evidencia de la eficacia de esta modalidad de tratamiento [89]. Es claro que la CCR ms QHPI no est indicada para todos los pacientes con CP y los resultados alcanzados por expertos internacionales en este campo pueden no ser replicados en la prctica clnica de rutina. Los pacientes con buen estado clnico, bajo volumen de
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enfermedad peritoneal y ausencia de metstasis extra-abdominales son los que probablemente ms se beneficiarn con este tratamiento combinado. Esta significa que el diagnstico temprano, rpida derivacin a los centros especializados en peritonectoma para estadificacin y pronta intervencin, son las claves para un manejo exitoso. Slo con esfuerzos de colaboracin entre los onclogos clnicos, cirujanos onclogos y centros de tratamiento de malignidades de la superficie peritoneal tales resultados pueden ser alcanzados [39].
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