-1-

Transfuzia sanghin

Sngele a exercitat dintotdeauna asupra omului o fascinaie iraional. Legat de simbolistica sngelui, cea mai veche vopsea utilizat de omul primitiv a fost ocrul. Snge de om au but galii, cartaginezii, mongolii ce au ocupat Europa medieval, indienii Siux din America de Nord. Se pare c nc din paleolitic ne vine credina c sngele nseamn via. Vechii egipteni se mbiau n sngele victimelor iar tratamentul epilepsiei n Roma antic era butul de snge proaspt de la un gladiator sugrumat n acest scop. Chinezii consider chiar i astzi c i o mic pierdere de snge poate avea consecine grave. Aceast prejudecat popular larg rspndit i face s refuze recoltarea de snge pentru analize. Cel mai interesant este c rolul fiziologic al sngelui se cunoate de mai puin de patru secole. n 1628 a aprut lucrarea fundamental a lui William Harwey care demonstra c inima este o pomp vascular, c sngele este nchis ntr-un sistem de vase ce alctuiesc un circuit. Astfel, a fost desvrit descoperirea circulaiei sanghine. Interesant este c la 28 de ani de la aceast descoperire, marele arhitect englez Christopher Wren, cel ce a refcut Londra dup marele incendiu i a construit i Catedrala StPaul, administra vin (rou) intravenos la cine pentru ca spiritul (spirtul) acestuia s nlocuiasc spiritul vital al sngelui. Sngele este o soluie apoas n care se afl dispersate elemente celulare. Sngele este n fapt un esut lichid circulant. Sngele este considerat clasic ca o varietate de esut conjunctiv alctuit dintr-o substan fundamental lichid (plasma) i diverse celule, aa zisele elemente figurate. Este un esut cu totul particular, substana fundamental nu este produs de ctre celulele esutului cum este regula general, celulele nu sunt chiar celule (hematiile nu au nucleu, trombocitele sunt de fapt nite achii celulare rupte din megacariocite, leucocitele se plimb mai mult prin spaiul extracelular tisular, prsind vasele la nivel capilar) ca atare o definiie mai exact a sngelui este una funcional, de sistem (ansamblu de elemente i de relaii de interdependen i interaciune ntre aceste elemente) ndeplinind multiple funcii de transport i reglare.

-2-

Hematiile, una din liniile sale celulare, cuprind principalul transportor de oxigen, hemoglobina fiind un fixator reversibil al acestuia. Transfuzia de snge a fost propus anterior descoperirii circulaiei: Hieronimus Cardanus (1570), Magnus Pagelius (1604), Andreas Sribarius (1615). n 1492, trei tineri au fost sngerai pn au murit pentru ca sngele lor s fie utilizat la tratamentul papei Inoceniu al VIII-lea. Inoceniu nseamn nevinovat n traducere din latin. n 1667, sub Ludovic al XIV-lea s-a fcut o transfuzie de la miel la om. De ce miel? Explicaia oficial a fost c mielul este blnd Primul pacient a supravieuit, restul au murit i peste un an Parlamentul din Paris a oprit aceste terapii-experiment. De abia n 1873 Landois a descoperit c serurile animale aglutineaz eritrocitele umane. Mortalitatea enorm a sngerrilor la natere a fcut ca la nceputul secolului al XIX-lea s se practice transfuzia la aceste cazuri disperate cu salvarea unora dintre ele mai ales c s-a reuit s se mpiedice prin defibrinare coagularea sngelui. n 1870, generalul-medic Carol Davila face i el o astfel de ncercare n Romnia care va omor pacientul. Iat cum arta o transfuzie la nceputul secolului XX. O cunoatem n detaliu ntruct cel chemat s o realizeze a primit n anul 1912 premiul Nobel pentru medicin pentru conservarea de organe. Este vorba despre Alexis Carrel precursorul genial al tehnicilor de chirurgie cardiac. n anul 1908 nu exista dect transfuzia direct, pus la punct de Crile din Cleveland SUA, artera donatorului fiind conectat cu vena primitorului printr-un tub de sticl introdus n vaselin. n 1908 chirurgul din New York Adrien Lambert, apeleaz la Carrel (ce lucra la Institutul Rockefeller ca cercettor fiziolog) pentru a transfuza fetia sa n vrst de 5 zile, muribund prin exanghinare datorit unei purpure hemoragice. Noaptea, n condiii nesterile, n apartamentul chirurgului tat, Carrel a descoperit artera radial a acestuia de la pumn la cot i a anastomozat-o cu vena poplitee (calibrul acesteia era prea mic ca s bage tubul de sticl) a nou-nscutului. Tehnica anastomozei vasculare tocmai fusese inventat i introdus n practic de ctre Carrel. Apoi a masat digital anastomoza restabilind fluxul sanghin. Copilul a supravieuit!

-3-

Primul an al secolului XX permite vienezului Karl Landsteiner s fac o descoperire fundamental: exist mai multe grupuri de snge. Grup nseamn n acest caz o realitate chimic. n mod normal funcioneaz legea formulat de ctre Ehrlich: horror autotoxicus. Organismul nu reacioneaz imunologic fa de componente normale ale propriilor structuri. Landsteiner demonstra c nu exist un om tip ci mai multe tipuri de oameni. Oamenii sunt deci chimic diferii pe grupuri. Descoperirea lui Landsteiner a avut o enorm importan conceptual n biologie, iar pe de alt parte a permis realizarea practic a transfuziilor, mai ales dup 1940 cnd acelai cercettor a descoperit pe suprafaa eritrocitelor un alt compus cu putere antigenic pe care l-a denumit Rh (se lucra pe maimue Rhesus, de aici denumirea), de fapt un complex de antigene multiple facilitnd pe cale imunologic aglutinarea, diferind de la un individ la altul i prezent la 85% dintre oameni. Ce a descoperit Landsteiner din punct de vedere practic? El a descoperit c accidentele transfuzionale la administrarea de snge uman (homotransfuzionale) sunt consecina unei reacii antigenanticorp ntre eritrocitele donatorului i plasma primitorului. Pentru sistemul ABO (O de la ohne - fr de.) el a demonstrat (i demonstraia a rmas ca legea lui Landsteiner) c prezena antigenului exclude prezena anticorpului. Determinani antigenici exist att pe membrana hematiilor ct i n interiorul acestor celule, numrul acestora fiind foarte mare. Se cunosc peste 400 de antigeni (Power I.). Peste 100 de antigene pot provoca reacii imunologice clinic semnificative. Care este rolul biologic a acestor antigeni? Pentru majoritatea antigenilor celulari rolul biologic nu se cunoate, probabil permit recunoaterea selfului fa de celulele strine, discriminare operat de ctre sistemul imun (Power I.). Grupele sanghine, caracteristici conferite de purtarea acestor antigene, sunt caractere individuale transmise genetic. Exist o mare variabilitate conferit de prezena acestor substane, studii genetice evideniind 30.000 tipuri sanghine i 200.000 de genotipuri. Ele sunt grupate n sisteme. Importan practic major, putnd provoca accidente transfuzionale au ns sistemele de antigene ABO i Rh (n eritrocite fiind descrise 16 sisteme mai importante de antigene). De ce sunt importante numai sistemele de antigeni ABO i Rh? Celelalte antigene sunt fie mai slabe, fie anticorpii fa de ele apar numai dup expuneri multiple, fie reacioneaz numai la temperaturi sczute.

-4-

Antigenele ABO sunt cunoscute ca aglutinogene deoarece anticorpii ce le corespund atunci cnd sunt naturali au o aciune predominant aglutinant asupra hematiilor permind desfacerea ulterioar a acestor grmezi celulare n sistemul reticulo-histocitar. Atunci cnd anticorpii sunt imuni, dobndii, ei au un caracter predominant hemolizant prin implicarea sistemului complementului ceea ce este clinic mult mai grav. Antigenele ABO sunt carbohidrai compleci. Antigenele sunt prezente pe suprafaa tuturor celulelor din organism i sub form solubil n diverse lichide biologice. Deci ele nu se gsesc numai la nivelul celulelor sanghine. Antigenele A, B, H sunt prezente att la nivelul hematiilor ct i n leucocite i trombocite. La 80% din indivizi (ce posed gene secretoare) aceste antigene se gsesc n form hidrosolubil n fluidele organismului. Le gsim n plasm, saliv, sperm, urin, suc gastric, lacrimi, bil. Nu se gsesc n lichidul cefalorahidian. Fiind structuri chimice extrem de stabile, rezistente la uscare, rezistente n timp aceste antigene au o mare utilitate n serologia medicolegal (Power I.). Ele sunt reprezentate de substane alcoolsolubile, glicosfingolipide (aflate n trama eritrocitar i n foarte mici cantiti n plasm) i de o component hidrosolubil, glicoproteine (greutate ntre 300.000 i 1 milion), o tram peptidic pe care se fixeaz cteva sute de lanuri alctuite din 6-8 monozaharide. Zaharurile reprezint aproape 90% din greutatea acestor mari molecule i sunt cele ce confer specificitatea grupei sanghine. Originea acestor antigene este comun, substana precursoare se afl n form hidrosolubil n diferite lichide ale organismului, legat de o lipoprotein circulant. Precursorul natural, antigenul H este o glicoprotein avnd ca zahar terminal L-fucoza. Dac la grupul terminal al antigenului H se adaug N-acetil-galactozamin rezult antigenul A. Dac ns restul care se adaug este D-galactoz rezult antigenul B. Exist dou subgrupe A (A1 i A2), n funcie de numrul de situsuri ale antigenului, care sunt reduse la A2 (ca atare numai A1 va aglutina cu un anticorp mai slab, lecitina din seminele unei plante Dolichos bifloros). Anticorpii naturali antiA i antiB (denumii i regulari) sunt gamaglobuline din clasa IgM i IgG. Cum se produc nu se tie, probabil c producerea lor este declanat de antigene A i B ce se gsesc n bacterii i n unele alimente. Ele au un titru variabil, ncep s se

-5-

produc la 2-8 luni, titrul maxim este la 8-10 ani, dup care scad lent tot restul vieii. (Fig. 1)

Cel mai mare este titrul anticorpilor regulari anti A (1/32 1/1028), cel al anti B atinge 1/8 1/512. La cei din grupa 0, fr aglutinogen, titrul aglutininelor naturale este mai mare dect la cei din grupa A sau B. Aglutininele naturale au aciune optim la rece i aciunea lor predilect este aglutinarea hematiilor. Anticorpii imuni (rezultai fie prin izoimunizare snge incompatibil transfuzat anterior sau la femei sarcini cu fei ce au o grup sanghin incompatibil cu a mamei i a cror snge ptrunde n circulaia matern fie prin contaminare animal sau bacterian) au o persisten limitat dup producere: zileani. Aceti anticorpi sunt deosebit de periculoi din punct de vedere clinic cci nu sunt activi la rece ca cei naturali ci acioneaz optim la 37C, temperatura corpului uman. Dac anticorpii naturali acioneaz optim n soluie salin, cei imuni acioneaz optim n soluie albuminoas. Ei nu sunt saturai nici de antigenele solubile A sau B.

-6-

Anticorpi anti A i anti B (dup Apteanu) Naturali (complei) Imuni (incomplei) 4 37 Optim termic + Activitate n mediu salin Sensibilitate la cldur + + Aptitudinea de a fi absorbii + + Putere hemolizant Anticorpii naturali sunt IgM; anticorpii imuni sunt IgG cu foarte mici cantiti de IgA i extrem de mici cantiti de IgM. Antigenele imune au o aciune hemolitic puternic n prezena sistemului complementului. Grup sanghin 0 (I) A (II) B (III) AB (IV) Antigene eritrocitare A B A i B Anticorpi (aglutinine plasmatice) anti A i anti B anti B anti A -

Grupa 0 nu conine antigene eritrocitare iar n plasm se gsesc ambele aglutinine. Grupa 0 poate fi transfuzat oricui, indiferent de grupajul sanghin ABO (este deci un donator universal) dar poate primi snge numai de la aceeai grup, deci de la 0 (I). Grupa AB are eritrocite cu ambele antigene A i B, n plasm nu are aglutinine. Ea poate primi din aceast cauz snge din orice grup ABO (este un primitor universal) dar nu poate fi transfuzat dect izogrup, la un primitor AB (IV). Grupa A(II) are n eritrocite un antigen A iar n plasm o aglutinin antiB. n virtutea acestei configuraii A(II) poate primi snge de la 0(I) i A(II). Grupa B(III) are n eritrocite antigenul (aglutinogenul) B iar n plasm anticorpul (aglutinina) antiA. n virtutea acestei configuraii poate primi snge 0(I) i B(III). Repartiia statistic este n favoarea grupelor 0(I) i A(II). Grupele B(III) i AB(IV) sunt mai rare. n Romnia aceast repartiie este de 32,68% i 43,15%, respectiv 16,50% i 7,65%. Natura nu face daruri: primitorul universal este statistic slab reprezentat.

-7-

Noiunea de universal este relativ att pentru donator ct i pentru primitor. Aglutininele donatorului nu sunt considerate n mod obinuit un pericol: ele sunt n cantitate limitat, sunt diluate de sngele primitorului iar fixarea lor se face nu numai de ctre globulele roii aparinnd primitorului ci i de ctre celulele ce cptuesc vasele de snge ale acestuia. Antigenele se gsesc nu numai pe celulele endoteliale ci i epidermice, epiteliale, n stomac, intestin, rinichi, cord, plmn. Sunt srace n aceste antigene creierul i corneea, i complet lipsite n anumite structuri ale ochiului corpul vitros i cristalinul. Ubicuitatea aglutinogenului joac n acest caz un rol protector. Dac se transfuzeaz mai mult de 1-2 litri de snge, lucrurile se schimb. n acest caz trebuie ca sngele s fie izogrup. De asemeni, nu se va transfuza snge 0 cu un titru anormal de mare al aglutininelor. Un astfel de snge 0 devine donator universal periculos. Aceasta face ca de regul s se administreze snge izogrup i numai dup efectuarea obligatorie a probelor de compatibilitate direct. Copiii sunt mai susceptibili dect adulii la distrugerea hematiilor proprii de ctre plasm incompatibil ABO ntruct anticorpii pe care i primesc au la dispoziie un volum mai mic n care s se dilueze. Sistemul Rh este un al doilea sistem cu mari implicaii clinice prin riscul imunologic pe care l implic. Este un sistem bazat pe un mozaic complex de antigene. Aceste antigene apar n prima lun de via embrionar. La minoritatea lipsit de aceste antigene (cei Rh negativi, maimuele Rhesus prezint toate antigenele) nu exist ca n cazul sistemului ABO anticorpi naturali corespunztori. Aceti anticorpi se dobndesc. Dobndirea se face prin transfuzie sau prin sarcin. n Europa Rh negativi sunt cam 15% din indivizi. Anticorpii antiRh sunt n mod obinuit de tip imun. O persoan Rh negativ transfuzat cu snge Rh pozitiv prezint un risc de imunizare de 50-80%. Cel mai imunizant dintre antigenele Rh este factorul D. Antigenul RhD este o protein cu greutate molecular de 30 000 Da, a crui activitate serologic este guvernat de o secven de aminoacizi i de prezena unor fosfolipide specifice. Aceti antigeni, spre deosebire de ABO se gsesc numai n globulele roii, nu i n alte celule. Anticorpii fa de Rh apar i natural (dar extrem de rar), majoritatea sunt imuni i de natur Ig G. Numai anticorpii Ig G trec transplacentar de la mam la ft. Nivelul de anticorpi atinge un titru semnificativ la 2-4 sptmni.

-8-

O a doua transfuzie gsete anticorpii pregtii i rezult o reacie hemolitic intens. De aceea la gravidele expuse se face controlul titrului aglutininelor antiD. Ftul posed antigeni din primele sptmni de via iar aglutininele antiRh mai ales de tip IgG strbat placenta. Pe lng hematiile aglutinate sunt atacate i alte celule fetale. Mama elimin bilirubina rezultat din eritrocitele fetale distruse dar dup natere ftul nu poate conjuga bilirubina n lipsa echipamentului enzimatic imatur. Consecutiv, bilirubina liber atac nucleii bazali producnd encefalopatie. Cel de al treilea sistem ca importan dup sistemele ABO i Rh este sistemul Kell. Antigenul K este prezent n hematii, leucocite i trombocite. Dei este imunogenic antigenul K este extrem de rar i poate cel mult s creeze izoimunizare la pacienii cu transfuzii sanghine multiple. Cum se testeaz compatibilitatea direct? n vitro se pune n contact serul primitorului cu hematiile donatorului. Punerea n contact a serului donatorului cu hematiile recipientului se face mai rar cci n prealabil orice snge conservat este testat pentru prezena anticorpilor neregulai. Punerea n contact se poate face n soluie salin, de ser fiziologic sau n medii speciale ce sensibilizeaz aglutinarea. n mediu salin sunt detectai anticorpii complei IgM cum ar fi antiA, anti B, anti Lewis, anti M, anti N. Testul se efectueaz la temperatura camerei. n cazul IgG pentru a amplifica aglutinarea i a evidenia astfel anticorpii se utilizeaz n soluie adiionarea de albumin sau a unei enzime, papaina (papaina ndeprteaz de pe suprafaa hematiilor structurile chimice glucidice ncrcate electronegativ, mai exact acidul sialic astfel nct hematiile se pot apropia una de alta nemai respingndu-se electric). O alt metod de mare sensibilitate este cea a soluiei cu mic putere ionic. De asemeni se poate folosi pentru detectarea anticorpilor incomplei IgG i IgM testul cu antiglobulin uman, cunoscut i ca testul Coombs. Testul de compatibilitate direct, de cross-match confer siguran total? Din pcate, nu. Recipientul poate fabrica anticorpi la antigenul prezentat de celulele donatorului n timpul i dup transfuzie (Power I.). Dac concentraia anticorpilor la nivelul recipientului este foarte

-9-

sczut, testul de compatibilitate direct poate s nu arate nimic. Posttransfuzional apare un rspuns secundar cu creterea rapid a anticorpilor IgG. Cel mai frecvent acest mod de rspuns apare la antigenele Kidd (JK), Duffy (Fy), Rhesus (Rh), Kell (K) i S. Ele pot fi rezultatul unor sarcini (cu expunere la antigen n timpul acesteia) sau a unor transfuzii sanghine anterioare. Lmurirea aspectelor imunologice legate de transfuzie pare a transforma transfuzia n o procedur lipsit de riscuri. Este numai o iluzie: fiecare a cincea transfuzie are efecte colaterale. (Hewitt P.). Transfuzia este un act medical cu potenial letal (Sazama K.). Se estimeaz c la 50.000 uniti de snge administrate se produce un deces imputabil (Power I.). n dou studii clinice de mare anvergur transfuzia sanghin a fost identificat ca factor independent de risc al mortalitii (Corwin H.), (Vincent J.). ______Riscurile transfuziei sanghine_____ *Complicaii non infecioase Suprasarcin volemic Reacii febrile post-transfuzionale nehemolitice Reacii urticariene Reacii anafilactice Edem pulmonar noncardiogen Sensibilizare la antigeni eritrocitari Reacii hemolitice imediate: incompatibilitate de grup sanghin conservare incorect a sngelui administrare incorect a sngelui tardiv: imunizare prealabil la hematii Complicaiile transfuziei masive Suprancrcare cu fier *Complicaii infecioase Snge contaminat Transmiterea de infecii Hepatit B Hepatit nonA, nonB Sifilis Malarie Citomegalovirus Retrovirusuri: HIV, HTLV-1

- 10 -

Frecvena complicaiilor dup transfuzia de snge (Marino P.) Complicaii__________________Inciden la numr uniti transfuzate Imune Febr, frison, urticarie Hemoliz Hemoliz cu deces Anafilaxie Infecioase Contaminare bacterian Hepatit viral Infecie cu HIV

1 la 100 1 la 6000 1 la 100.000 1 la 500.000

1 la 25.000 1 la 80.000 1 la 500.000

Complicaiile imunologice par a fi marcate n ciuda aparenelor de o anumit fatalitate. Exist complicaii imunologice inerente produsului i pacientului n cadrul transfuziei. ntre complicaiile terapeutice (categorie de risc operaional legat de produsele transfuzionale, altele dect cele infecioase i excluznd erorile umane) i riscurile imprevizibile, grania de desprire este uneori foarte greu de trasat. (Habibi B.) Complicaia clasic, major, cunoscut de ctre toi cei ce practic actul medical i din pcate rezultat a unei erori primitive grosolane erori de identificare! este reacia hemolitic acut. Este rezultat a unei reacii antigen-anticorp despre care s-a amintit mai sus. O reacie sever poate fi declanat de o cantitate foarte mic de snge transfuzat 10 mililitri. Hemoliza n sine, chiar nesemnificativ amorseaz mecanisme defensive ale organismului nmagazinate chimic la nivelul acestuia ce devin autoagresive. Se declaneaz prin hemoliz o reacie sistemic inflamatorie acut cu hipotensiune arterial i MSOF (multiple sistemic organ failure) dup acronimul anglosaxon intrat ca atare n medicina romneasc. Semnele clinice se instaleaz la cteva minute de la nceperea transfuziei: febr, dispnee, agitaie, junghi toracic, dureri lombare. Un semn crucial este hipotensiunea. Restul semnelor clinice pot s nu apar la pacientul sub anestezie general sau la pacientul comatos. Coagularea

- 11 -

intravascular diseminat ce apare, poate produce sngerri difuze, n pnz. Este un alt semn important la pacientul incontient (comatos sau sub anestezie general, practic aflat ntr-o com farmacologic). Toi vorbesc la riscurile transfuziei incompatibile n grupa ABO despre insuficiena renal. Aceasta nu apare ns dect n 5-10% din cazuri (Nicholls M.). O pung de hematii (mas eritrocitar) poate fi hemolizat n mai puin de o or. Exist o relaie direct ntre cantitatea de snge incompatibil transfuzat i gravitatea reaciei post-transfuzionale. De aici o regul major: transfuzia se face sub observaia clinic competent i odat aprute oricare din semnele clinice amintite de incompatibilitate se ntrerupe. Este preferabil s nu transfuzezi sub anestezie general. Dac ai o ct de mic bnuial verific tensiunea arterial. n caz de hipotensiune se administreaz rapid mas volemic (unii recomand preferenial expanderi volemici bazai pe coloizi) simultan cu un vasopresor (se prefer dopamina 5 micrograme pe kilocorp/minut datorit efectului vasodilatator renal a acesteia); dei insuficiena renal este dup cum s-a vzut rar, odat instalat, aceasta evolueaz nefavorabil. Obligatoriu se caut hemoglobin sau snge n urina pacientului, se cerceteaz prezena hemoglobinei libere n plasma pacientului i se efectueaz un test Coombs (pozitiv confirm reacia hemolitic, negativ nu o infirm cci este posibil ca toate hematiile transfuzate s fi fost deja distruse). Testul Coombs este testul cu antiglobulin uman. El se folosete pentru detecia anticorpilor incomplei IgG i IgM pe care alte metode de evideniere risc s nu i evidenieze. Antiglobulina uman este produs la animale dup ce acestora li se administreaz globulin uman, complement sau imunoglobulin specific IgG sau IgM. Cnd unor hematii umane acoperite de imunoglobuline sau complement li se adaug antiglobulin uman testul Coombs se pozitiveaz prin aglutinarea hematiilor. Accidentele de compatibilitate legate de sistemul Rh sunt tardive. n acest caz hematiile sunt mbrcate n IgG i hemoliza este extravascular. Reacia hemolitic apare la 5-10 zile post-transfuzional i se manifest prin febr, hemoglobinurie, icter i scderea progresiv a hematocritului. n una din 5000 transfuzii se pot produce leziuni acute pulmonare (febr, dispnee, hipoxemie, cu sau fr hipotensiune arterial la cteva

- 12 -

ore post-transfuzional). n literatura anglosaxon sunt desemnate ca TRALI (Transfusion-associated acute lung-injury). Manifestrile pot fi clinic severe, radiologic se constat infiltrate pulmonare difuze. Aspectul este de ARDS dar evoluia este favorabil, cu remisie n aproximativ o sptmn. Patogenia, tratamentul i prevenirea TRALI sunt n mare parte necunoscute i constituie nc un subiect controversat (Fung Y.). Cauza se pare c este sechestrarea leucocitelor gazdei n microcirculaia pulmonar prin anticorpi ce aparin sngelui transfuzat. Manifestarea clinic a fost observat att dup transfuzia de snge integral ct i dup transfuzia de mas eritrocitar. n general este bine s te abii s mai transfuzezi un astfel de subiect. Dac totui nu ai ncotro, este bine ca s o faci cu hematii splate. Reaciile febrile transfuzionale nonhemolitice (FNHTRs conform acronimului englez) sunt aproape o banalitate. Este cea mai frecvent reacie post-transfuzional (apare la 1-2% dintre pungile transfuzate) fiind rezultatul atacului anticorpilor prezeni la primitor fa de leucocitele donatorului. Este vorba de o incompatibilitate n sistemul HLA. Pentru a se produce anticorpi este necesar o sensibilizare prealabil sub forma unor sarcini sau transfuzii anterioare. Febra apare tardiv, nu imediat ca n reaciile hemolitice. Intervalul de timp pentru apariia acesteia este de 1-6 ore. Intervalul cel mai probabil este de 1-2 ore. Clinic se manifest prin creterea temperaturii cu >1C, frison, discomfort, rigiditate muscular. Uneori FNHTRs n ciuda denumirii (F al acestui acronim deriv din febrile) se manifest amputat, fr febr. Lund n considerare aceste ultime forme clinice frecvena real a FNHTRs este de 0,5-38% (Gombotz H.). Mecanismul acestei reacii este diferit dup cum se transfer concentrate eritrocitare sau concentrate trombocitare. n primul caz reacia se datorete anticorpilor antileucocitari, n cel de-al doilea caz citokinelor eliberate de leucocite. Leucodepleia este extrem de eficace n a preveni aceste reacii, n special cea efectuat postrecoltare; ea scade reaciile post-transfuzie de la hematii de la 0,33-0,37% la 0,15-0,19%, iar dup trombocite de la 0,45-2,18% la 0,11-0,15% (King K.).

- 13 -

Din aceast cauz, a frecvenei acestor reacii, s-a introdus n transfuzia din Occident leucodepleia ca regul (Aitkenhead A). Antigene HLA prezint att leucocitele ct i trombocitele astfel c, de multe ori dei se transfuzeaz sub o form sau alta trombocite, numrul lor n sngele recipientului nu crete. Alte semne sunt foarte rare, dei uneori exist i pot fi grave. Prin testele de cercetare a hemolizei se exclude aceasta, reacia febril la transfuzia de snge contaminat este extrem de rar, totui, pentru a ne proteja medico-legal, putem preleva pentru hemocultur snge transfuzat i snge de la pacient. Din nefericire jumtate din pacienii ce au prezentat o reacie febril nehemolitic post-transfuzional o vor repeta la o transfuzie ulterioar. La acetia ar fi indicat electiv transfuzia de hematii splate. Leucodepleia are extrem de multe faete de interes clinic. Transfuzia alogenic prezint riscuri legate de leucocitele din sngele transfuzat. Leucodepleia produselor din snge alogen (simpla fracionare a sngelui integral este insuficient din acest punct de vedere) a fost introdus n 1996 ca msur obligatorie, n Austria ulterior fiind adoptat de ctre majoritatea rilor europene i de ctre Canada. Filtrele de generaia a 3-a permit reducerea numrului de leucocite la mai puin de 3x10 la puterea a asea leucocite pentru 300 ml snge sau derivai de snge. Filtrarea se poate face imediat dup donare sau naintea transfuzrii. Dac nu se efectueaz leucodepleia apar leziuni de conservare la hematii i trombocite. ATP-ul eritrocitar este mult mai bine conservat postdepleie. Trombocitele din produsele nedepleionate au o capacitate de adeziune redus (Gombotz H.). Eficiena post-transfuzional a concentratelor trombocitare este de 50%; aproximativ jumtate dintre trombocite sunt distruse prin mecanisme imunologice legate de antigenele HLA, proces n cae leucocitele transfuzate joac un rol nu exclusiv dar primordial. Leucoreducerea scade masiv instalarea aloimunizrii i crete eficiena transfuzional a masei trombocitare (Seftel M.). Transfuziile alogenice prin efecte imunosupresive de lung durat pot favoriza dezvoltarea proceselor neoplazice. Leucoreducia dup recoltare ncetinete ritmul de dezvoltare tumoral i scade incidena metastazrii. Imunosupresia imediat este un subiect dezbtut. Exist date clinice c transfuzia prin imunosupresie favorizeaz infeciile postoperatorii (Vamvakas E.). n chirurgia cardiac, cnd se

- 14 -

transfuzeaz mai mult de trei uniti de snge leucoreducia scade mortalitatea postoperatorie. Leucodepleia reduce riscul infeciei cu citomegalovirus fr a-l elimina complet (Nichols W.). Leucodepleia scade riscul de transmisie post-transfuzional al virusului uman T limfotropic. Se pare c procedura ar avea un rol de protecie i privind transmisia prin transfuzie a prionilor (Llewelyn C.). Leucocitele pot fixa intracelular o serie de germeni bacterieni (Yersinia enterocolica, Staphylococcus xylosus). Pare a fi eficient s permii timp de 2-12 ore dup recoltare leucocitelor s fixeze microbii i apoi s practici depleia, nlturnd pe aceast cale germenii ce au ptruns ntr-un mod sau altul n sngele recoltat (Waters J.). Reacii alergice se pot manifesta mai ales la cei transfuzai ce prezint un deficit de IgA. Acetia fie c se sensibilizeaz la proteinele plasmatice n timpul unor transfuzii prealabile fie c dezvolt o asemenea reacie fr a veni vreodat n contact cu produse ale plasmei umane. Reaciile alergice se ntind pe un spectru de la febr urticarie pn la ocul anafilactic. Pentru formele minore de manifestare este suficient administrarea de antihistaminice. La cei ce dezvolt reacii anafilactice pe ct posibil se vor evita transfuziile sanghine ulterioare iar dac nu este posibil evitarea acestora se vor folosi hematii splate. Tot o complicaie legat de sensibilizare este purpura posttransfuzional. Purpura post-transfuzional este o complicaie rar, apariia creia necesit n prealabil sarcin sau transfuzie. Este o sensibilizare la trombocite strine. Apare trombocitopenie sever cu peteii, purpur i sngerri la 7-10 zile post-transfuzional. Trombocitele donatorului (din sngele transfuzat) dei funcional ineficiente, sunt imunologic intacte i declaneaz o reacie imunitar n care sunt distruse i trombocitele donatorului i trombocitele recipientului. Afeciunea este autolimitant uneori este necesar plasmafereza sau administrarea intravenoas de imunoglobulin. n ultimii ani Europa a fost zguduit de dou scandaluri imense, unul legat de transfuzia n mas de snge infestat cu virus HIV (Frana) i altul n 2004 legat de transfuzia de snge de la infectai cu prioni, putnd vehicula boala Creutzfeld-Jakob (Anglia). Cel mai aparent perfect sistem de stat nu este o garanie c sngele pe care l primeti nu i pune viaa n pericol. Riscurile infecioase i menin actualitatea.

- 15 -

Riscul hepatitei post-transfuzionale nu poate fi minimalizat. n SUA hepatitele post-transfuzionale reprezint 5-10% din totalul acestora. Jumtate din pacienii cu hepatite post-transfuzionale dezvolt hepatite cronice active, iar 20% ciroze. Dintre cirotici, 15% decedeaz. Riscul de transmisie prin transfuzie a hepatitei A este extrem de mic (ntruct perioada de incubaie este scurt, iar starea de purttor cronic de virus nu se observ la virusul A), dar exist. Dei se face screening obligator pentru hepatit B la donatorii de snge nu s-a putut obine eliminarea complet a riscului de hepatit B post-transfuzional. n trecut, hepatita B era cea mai important complicaie mortal a transfuziei sanghine. Pn la introducerea testrii anticorpilor fa de hepatita C riscul de a dezvolta hepatit C era de 3% per episod transfuzional (Katz J.). Testarea obligatorie pentru hepatit C a donatorilor a redus incidena acestei infecii la 0,3 pentru 1000 uniti transfuzate (Gravenstein N.). S nu uitm totui c n Frana exist 600.000 purttori de virus hepatic C iar n Romnia un milion (al 14-lea Congres de hepatologie, 2004). Un risc infecios important legat de transfuzie este posibilitatea transmiterii virusului imunodeficienei umane HIV. Din toate cazurile de SIDA din SUA, aproximativ 1% au fost transmise prin transfuzie sanghin (Curran J.). n SUA se estimeaz c aproximativ 1000 de pacieni pot fi potenial infectai cu HIV n fiecare an ca urmare a transfuziei sanghine. Se estimeaz c n ciuda tuturor explorrilor prealabile, riscul de a cpta un HIV post-transfuzional este de 1 la 225.000 uniti transfuzate (exist o perioad de timp, o fereastr ntre viremie i apariia anticorpilor la cel investigat, astfel c screening-ul donatorilor are un interval orb) (Dodd R.). Prin transfuzare de limfocite de la donator pot fi transmise virusurile CMV (citomegalovirus) i EBV (virusul Epstein-Barr). Transmisia i apariia manifestrilor clinice legate de aceasta se manifest n special la recipieni imunocompromii cum ar fi copiii prematuri sau transplantaii supui unui tratament cronic imunodepresor. CMV se poate manifesta de la o afeciune febril evolund blnd i autolimitat pn la o encefalit. Numai 5% dintre donatori pot transmite CMV (anticorpi pentru CMV prezentnd mai mult de jumtate dintre acetia).

- 16 -

Malaria poate fi transmis de orice component fracionat al sngelui ntruct orice component poate conine hematii. Parazitul rmne viabil n hematie la 4C cel puin o sptmn. Particular susceptibili la transmiterea malariei sunt gravidele, splenectomizaii, imunosupresaii. Aproximativ 3 din 1000 uniti de snge pot fi contaminai de bacterii (tulpini de Pseudomonas) ce se pot multiplica la rece. Riscul e mult mai mare n cazul trombocitelor care se pstreaz la 22C. Apar semne de endotoxemie Gram negativ la transfuzai: febr, frison, hipotensiune (Power I.). Ageni infecioi ce pot fi transmii transfuzional (Tinker J.) _______Agent_____________________Boal_______________________ Bacterii oc bacteriemic Virus de hepatit B Hepatite post-transfuzionale Virusuri nonA, nonB =/= T. pallidum Sifilis Plasmodium Malarie Citomegalovirus Mononucleoz HIV SIDA Una din complicaiile transfuziei este inducerea de coagulopatii. Cauza sngerrii este de obicei lipsa unor factori de coagulare. Din nefericire aceast complicaie se manifest ca un cerc vicios. Sngele conservat este lipsit de factori de coagulare, pacientul transfuzat ncepe s sngere, primete snge conservat ce perpetueaz sau exacerbeaz defectul iniial, sngerarea se accentueaz. Transfuzia devine un fel de butoi al Danaidelor n care remediul devine cauz. Hemoragii post-transfuzionale (Gravenstein N.) ___________Semne______________________Cauze_________________
Sngerare la nivelul punciilor venoase Sngerare n pnz n cmpul chirurgical Hematurie Gingivoragii Peteii Sngerri la nivelul plgilor suturate Trombocitopenie de diluie Concentraie sczut de factori V i VIII
Coagulare intravascular diseminat Coagulare intravascular diseminat

Reacii hemolitice transfuzionale

post-

- 17 -

Cea mai frecvent i important cauz a acestor sngerri o reprezint trombocitopenia diluional. n sngele transfuzat trombocitele sunt i puine i nefuncionale. Conservate la 4C trombocitele i pierd n 3 ore 40% din activitatea lor funcional hemostatic. Splina este un organ important n funcia trombocitar: la nivelul acesteia sunt depozitate, pentru a fi mobilizate la nevoie, o treime din totalul trombocitelor. Nivelul de trombocite de la care ncep probleme n asigurarea coagulrii este dezbtut. n general se accept cifra de 20.000/mm dar apar tulburri i la nivelul de 65.000 dup cum pacieni cu trombocitopenii cronice suport clinic satisfctor un nivel de 10.000. O alt cauz de sngerri produse de transfuzie este concentraia sczut de factori V i VIII. Aceti factori sunt progresiv distrui prin conservare scznd dup 21 zile de conservare cu 20% i 50%. Totui scderea factorilor V i VIII produce rar sngerri, practica de a administra profilactic n scopul corectrii nivelului celor doi factori, plasm proaspt congelat este considerat excesiv. Sngele conservat n sine i mai ales asociat unor anume tipuri de intervenii chirurgicale ce elibereaz tromboplastin (chirurgie prostatic, neurochirurgie, abruptio placenta) poate declana coagularea intravascular diseminat. Coagularea n toate vasele mici scade prin consum nivelul plasmatic al factorilor de coagulare I, II, V, VIII i numrul de trombocite. Se produc ischemii multiple diseminate la nivel microcirculator. Ca o reacie de compensare ce uneori devine excesiv se produce fibrinoliza secundar (evideniat prin prezena monomerilor, produse de scindare consecutiv acestui proces a fibrinei). Un asemenea pacient este deosebit de greu de tratat, coagularea intravascular diseminat se stopeaz cu heparin, fibrinoliza secundar cu acid epsilon-aminocaproic. Uneori este greu de apreciat care din cele dou procese secveniale este dominant. (Fig. 2)

- 18 -

Fig. 2 Fibrinoliza primar i fibrinoliza secundar cu DIC Pacientul aflat intraanestezic ca i pacientul politraumatizat trebuiesc nclzii. Hipotermia induce riscuri pentru coagulare. Hipotermia induce coagulopatie prin alterarea numrului i funciilor trombocitelor, inhibarea enzimelor ce asigur coagularea i posibil prin creterea activitii fibrinolitice (Mahonee L.). Unul din principiile aa zisei damage control surgery este Hipotermia, acidoza i coagulopatia duc numai la mai mult din acelai (only lead to more of the same) (Rotondo M.). Practic reprezint n esen aspecte cantitative a aceluiai proces calitativ. Hipotermia crete necesarul de repleie volemic i este un factor independent de mortalitate post-traumatic (Gentiello L.). Complicaii specifice aduce practica transfuziei sanghine masive. Ce este transfuzia masiv? Este administrarea unui subiect de snge conservat ntr-un volum ce depete volumul su sanghin iniial, administrarea fcndu-se n mai puin de 24 ore. Complicaiile transfuziei masive sunt: - Intoxicaia cu citrat sau hipocalcemia. Se produce dac transfuzia masiv este realizat n 2 ore sau rata administrrii de snge conservat depete 1 litru n 10 minute. Hipocalcemia se manifest prin tremurturi musculare involuntare, bradicardie i modificri ale electrocardiogramei (prelungirea segmentului ST i a intervalului QT). Dac apar semne

- 19 -

clinice sau EKG ale intoxicaiei cu citrat se va administra pacientului clorur de calciu. - Hiperpotasemia Hematiile conservate elibereaz potasiu pe care nu mai sunt apte energetic s-l conserve intracelular. n mod obinuit potasiu redifuzeaz n hematii dup transfuzie astfel c fenomenul se autocompenseaz. Dac pacientul prezint hiperpotasemia sau este persistent acidotic i hipotensiv acest mecanism de redifuziune nu mai funcioneaz. - Acidoza Citratul din sngele conservat este metabolizat n cteva minute post-transfuzional n bicarbonat la nivelul ficatului. Sngele prin conservare se acidific progresiv i dup dou sptmni are un pH de 6,5-6,8. Transfuzia masiv poate agrava pe aceste ci o acidoz preexistent. - Hipotermia Riscurile hipotermiei prin transfuzie masiv de snge rece constau n aritmii ventriculare (dac se atinge 28C exist risc de fibrilaie ventricular, stop cardiac, agravarea toxicitii citratului, scderea eliberrii de oxigen). - Deficien de 2,3 DPG (2,3 difosfoglicerat) Conservarea sngelui scade coninutul acestuia n 2,3 DPG. Acest deficit se reface n 24 ore post-transfuzional. El devine foarte important n cazul transfuziei masive. - Coagulopatia de diluie - Microagregatele Microagregatele au un diametru de 20m i sunt alctuite din fibrin, leucocite i trombocite. Microagregatele se formeaz n sngele conservat. Cel mai mare numr de microagregate se formeaz dup 1-2 sptmni de conservare a sngelui. Microagregatele captate n vasele pulmonare a celui transfuzat elibereaz lizozomi i pe aceast cale declaneaz plmnul de oc. Un element esenial n practica transfuziei sanghine l reprezint indicaia. Tendina de a administra snge este deseori abuziv i excesiv. Recomandrile curente privind transfuzia nu au la baz studii controlate ci doar opiniile experilor (Filipescu D.). Administrarea sngelui i a derivatelor sale la pacienii cu sngerare masiv este n general empiric din cauza probelor paraclinice prea laborioase. Aceasta duce la o adevrat prescriere

- 20 -

profilactic de transfuzii, n ciuda lipsei dovezilor privind eficacitatea lor (Galu M.). Se consider c jumtate dintre transfuziile ce se efectueaz nu se justific, sunt deci un abuz medical (Miller R.). Unul din autorii de mai sus citeaz privind aceste abuzuri pe R. Beal: Transfuzia de snge este precum cstoria: nu trebuie abordat cu uurin, fr nelepciune, dup chef i niciodat dac nu este absolut necesar. Unul din elementele cheie n nelegerea fiziologiei umane l-a reprezentat constatarea c organismul suport bine anemia extrem i foarte greu hipovolemia, chiar moderat. Urgent, prioritar este tratamentul precoce i chiar n exces, a hipovolemiei. Hipovolemia anihileaz efectul favorabil al hemodiluiei asupra ntoarcerii venoase iar pompa cardiac alterat chiar i n prezena normovolemiei nu poate asigura creterea volumului btaie ce ar rezulta din creterea ntoarcerii venoase. Shoemaker, celebru cercettor american n domeniul ocului ca i fiziologul Guyton au artat c supravieuirea n oc este legat de meninerea unor parametri hemodinamici n limita normal sau chiar n exces. Din aceast cauz paramedicii pe salvri caut ca la politraumatizai s asigure ct mai precoce o linie de admisie venoas i administrare de mas volemic. Nu este neaprat nevoie de snge. Expansiunea volemic se poate face cu ser fiziologic (banala ap cu sare salveaz viei) sau cu plasma-expanderi (exist trei surse non umane: gelatine, amidon esterificat i dextrani). Soluia salin a fost pentru prima dat utilizat n reanimare de ctre J. Latta n tratamentul holerei. Gelatina animal este modificat pentru a se obine molecule cu o greutate ntre 30.000-35.000 Da. Se obine o soluie cu o vscozitate, pH i presiune coloid osmotic apropiat de cea a plasmei. Soluia are marele avantaj c poate fi pstrat timp de 8 ani la temperatura ambiental. Particolele nu modific determinarea grupului sanghin i nu afecteaz funcia renal. Durata de persisten n curentul sanghin, timpul de njumtire a cantitii de particole mai exact este de 4 ore. Se infuzeaz 1-1,5 litri de gelatine. Amidonul esterificat este un coloid artificial derivat din amilopectin i asemntor structural glicogenului. Greutatea molecular a particolelor este de 200.000-450.000 Da. Expansiunea

- 21 -

volemic este remanent, dureaz peste 24 de ore, se recomand a nu se infuza peste 1 litru. Ctigul volemic este mai mare dect volumul infuzat. Dextranul este un expander plasmatic legat de mai multe contraindicaii. Particolele de 70.000 Da sunt suspendate (o soluie de 6% dextran) n ser fiziologic (NaCl 0,9%) sau n glucoz 5%. Este contraindicat la cei cu insuficien renal, insuficien cardiac congestiv, la trombocitopenic; poate interfera cu tehnicile de determinare a grupurilor sanghine i n cazul de cantiti mari infuzate cu mecanismul coagulrii. Poate produce reacii alergice impredictibile i grave. Albumina este scump i nu prezint avantaje fa de expanderi de origine non uman. Sngele, mai exact masa eritrocitar cci sngele integral se transfuzeaz astzi nu ca atare, se administreaz n anemia acut. Anemia se definete drept scderea capacitii sanghine de transport de oxigen (Rossi E.). Practic ea reprezint o scdere a eritronului, a masei globale a eritrocitelor. Eritronul nu poate fi apreciat dect indirect prin concentraia hemoglobinei i hematocrit. Din pcate cele dou valori nu sunt bine corelate cu volumul cumulat al hematiilor. n materie de transfuzie calea ne este luminat de un far mincinos!

__Volumul hematiilor Brbai 26 ml/kg Femei 24 ml/kg

Hematocrit 40-54% 38-47% (dup Marino P.)

Hemoglobin___ 13,5-18 g% 12-16 g%

Nevoia de hemoglobin este astzi estimat diferit fa de o perioad nu prea ndeprtat i nivelul de hemoglobin care impune transfuzarea a fost reapreciat spre valori cu mult mai mici. Iniial estimarea s-a fcut la nivel macrovascular prin estimarea adecvrii aportului de oxigen n raport cu consumul de oxigen (respectiv DO2 i VO2). La individul sntos n repaus DO2 este de 800-1200 ml/min, VO2 este de 200-300 ml/min reprezentnd 20-30% din aport.

- 22 -

Aportul macrovascular a fost revizuit dup ce s-a constatat influena factorilor reologici i microvasculari ca i mecanismele de adaptare celular declanate de hipoxie. Transportul de oxigen are dou componente una convectiv i alta difuziv, distana pe care oxigenul o are de parcurs ntre vas i celul, distan modificat de edemul regional i gradientul de concentraie a oxigenului fiind factori determinani ai acesteia. Edemul regional poate produce la nivelul microcirculaiei garotare, aa numitul no-reflow phenomen. Este un fenomen pentru care nu exist tratament i care poate produce septicemie postresuscitare prin translocaie de germeni intestinali (Marino P.). Exist un paradox al anemicului. Cu ct sngele are mai multe hematii cu att este mai vscos. Cu ct sngele este mai vscos cu att circul mai greu datorit frecrilor cu peretele vascular. Aceast dependen este ilustrat n fiziologie de aa numita ecuaie a lui Hagen-Poiseuille. Atunci cnd hemoglobina scade sub 7 g% debitul cardiac ncepe s creasc. De asemeni n condiii de anemie crete extracia de oxigen la nivelul capilarelor sistemice. Creterea hematocritului crete postsarcina miocardic i compromite microcirculaia. ntre hematocrit i rata de extracie a oxigenului (O2ER) exist o relaie invers (Creteur J.).Aceste mecanisme fac ca o scdere a hematocritului pn la 10% s fie perfect compensat. Un hematocrit de 10% corespunde unei hemoglobine de 3 g%! (Wilkerson D.). n timpul anemiei normovolemice debitul cardiac crete proporional cu gradul hemodiluiei. Creterea se produce n special prin mrirea debitului btaie. Creterea debitului btaie se datoreaz scderii vscozitii sngelui ce duce att la creterea presarcinii ct i la scderea postsarcinii. S-a constatat c odat cu creterea debitului cardiac la un hematocrit de 30% DO2 sistemic (oferta de oxigen) atinge un nivel de 110% fa de valoarea preanemic (fiind un compromis optim ntre scderea capacitii de transport a oxigenului i creterea fluiditii sngelui) (Galu M.). Efectul reducerii hematocritului asupra vscozitii sngelui se manifest cel mai pregnant la nivelul venulelor postcapilare ce au cea mai mic velocitate medie din sistemul circulator.Vasodilataia coronarian este maxim la valori ale Ht de 1020%. Sub aceast valoare apare ischemia miocardic i debitul cardiac scade. La Ht < 10% scade extractia de oxigen.

- 23 -

Meninerea DO2 n caz de normovolemie

Nivel sistemic Creterea debitului cardiac - scderea vscozitii sanghine - creterea stimulrii simpatice cardiace

Microcirculaie

Redistribuirea debitului cardiac Creterea extraciei de oxigen

- Scderea afinitii hemoglobinei pentru O2 - Scderea timpului de tranzit capilar - Recrutarea de noi capilare

Avnd n vedere ns frecventele coafectrii ce limiteaz mecanismele de compensare la operai ce nu acceptau snge din motive religioase (secta martorilor lui Iehova) pe loturi mari s-a constatat c mortalitatea cretea pentru nivele de hemoglobin de sub 5g% (Viele M.). (Fig. 3). Actualmente se pledeaz pentru practicarea unei anemii permisive cu un nivel de hemoglobin de 6-7 g% (Kettler D.).

- 24 -

Acest lucru este valabil n condiiile n care subiectul nu este hipermetabolic (or reaciile inflamatorii de tot felul sunt nsoite de hipermetabolism) i nu are disfuncie cardiac. Un document normativ al Colegiului Medicilor din S.U.A. arat c se va evita un prag empiric mandatoriu pentru transfuzie cum ar fi bunoar practic rspndit n Romnia un nivel al hemoglobinei sub 10 g%. (Consensus Conference, 1988). De ce 10g%? n deceniul 1940 Adams i Lundy au introdus dogma pragului de 30 pentru hematocrit i 10g% pentru hemoglobin. Corectarea unei anemii poate prin creterea vscozitii s scad debitul cardiac! n fond ceea ce ne intereseaz este creterea oxigenrii periferice i nu corectarea anemiei. De multe ori corectarea anemiei nrutete oxigenarea periferic. Ideal pentru a decide o transfuzie este stabilirea ratei de extracie a oxigenului n sngele periferic. Atunci cnd aceasta atinge 0,5 transfuzia se impune (Levy P.). Cum poi determina rata de extracie a oxigenului? Pentru aceasta ai nevoie de doi parametri: saturaia sanghin n oxigen ce i este oferit de oximetria pulsului, o monitorizare astzi de rutin. Este o metod neinvaziv. Cel de al doilea parametru este oximetria sngelui venos amestecat. Aceasta din urm presupune un cateter n artera pulmonar (prin aa numita spectrofotometrie de reflectan). Este o tehnic invaziv, scump i nu la ndemna oricui. Dup ghidul american citat NU se transfuzeaz hematii dac urmrim: - Expansiunea volumului sanghin (refacerea volemic); - Ameliorarea cicatrizrii; - Corectarea unei anemii cu hemoglobin sub 10g% dac nu ai semne de ischemie tisular n curs (hiperlactatemie, angor, accident vascular cerebral ischemic). - Corectarea anemiei orict de marcat dac pacientul nu are disfuncie cardiac, coronaropatie sau boal vascular cerebral; Indicaiile transfuziilor sanghine conform aceleeai surse: - Corectarea unei anemii sub 7g% hemoglobin la pacieni cu afeciune coronarian activ, insuficien cerebrovascular, disfuncie cardiac semnificativ. La cei cu afectarea arterelor coronare pragul de risc s-ar situa la un hematocrit de 28% (Rao T.), (Hogue C.);

- 25 -

- O rat de extracie a oxigenului sub 0,5 la pacieni cu un debit cardiac adecvat; - Dovezi de oxigenare tisular compromis (hiperlactatemie) sau ischemie coronarian sau cerebrovascular n curs n condiiile unui volum sanghin adecvat. Ce nseamn aceste afirmaii dac nu ai mijloace concrete de obiectivare? Putem aproxima pe baza unor studii clinice (Carson J.) S-a studiat mortalitatea la 30 i 90 zile la pacieni vrstnici cu fractur de old cu un nivel al hemoglobinei >8 g/l. La aceti pacieni transfuzia nu a modificat rezultatele clinice finale. O alt abordare acceptat, ce ia n considerare totui hematocritul, este administrarea n condiiile stabilitii cardiovasculare de concentrate eritrocitare. Hematocrit 18% Pacient sntos Pacient cu boal sistemic compensat 24% Pacient cu boal cardiac simptomatic 30% Transfuzia de snge presupune conservarea sngelui n stare lichid. n momentul n care s-a obinut acest lucru s-a putut trece de la transfuzia direct la cea indirect cu snge conservat. Aceasta a coincis n mare cu nceputul primului rzboi mondial. Un anticoagulant eficient, tolerat n vivo i neutralizat rapid de ctre organismul transfuzat a fost descoperit n 1981 de ctre Pecke Pharing citratul de sodiu care blocheaz calciul necesar coagulrii ntr-o form neionizat. Conservarea n stare lichid a sngelui face ca metabolismul eritrocitar s se desfoare n continuare, practic se desfoar n continuare metabolismul glucozei. Globulul rou triete 120 de zile. Sngele este un amestec de hematii de vrste diferite, care au un numr diferit de zile alocate vieii i care continu s i consume zile n frigiderul n care sunt stocate. Hematia transfuzat poate fi o hematie cu valoare incomplet, parial compromis. Nu conteaz att ct hemoglobin ai ct i n ce fel de hematie este gzduit. Capacitatea hemoglobinei de a transfera oxigen poate fi afectat prin scderea concentraiei intraeritrocitare a 2-3 difosfogliceratului, creterea concentraiei de potasiu, alterarea compoziiei membranei hematiei i eliberrii de citokine. Conservarea adaug leziunilor eritrocitare prin vrst leziuni osmotice i chimice (anticoagularea are preul su), chiar dac ai administrat snge proaspt nu poi conta pe o utilizare integral a

- 26 -

hematiilor administrate. Dac hematiile sunt administrate la limita superioar a intervalului de conservare permis, o cantitate de 10-20% dintre ele vor fi distruse n primele 24 ore post-transfuzional. Prin conservare hematiile devin sferice i i sporesc rigiditatea celular. Recoltarea se face n saci de plastic ceea ce crete viabilitatea hematiilor i mai ales a trombocitelor. Cu ct crete durata de conservare cu att sngele devine mai acid ca rezultat al metabolismului eritrocitar. Sngele lichid se conserv la o temperatur de +4C. Abateri de 23C n plus sau n minus nu pot fi tolerate. Orice depire de 10 n cursul conservrii induce mari riscuri privind stabilitatea i viabilitatea eritrocitelor (Apteanu V). Optim este ca la 24 de ore de la transfuzie s supravieuiasc n sngele recipientului cel puin 70% din hematiile administrate. Conservarea sngelui ce conine eritrocite se face cu o soluie anticoagulant-prezervativ ce conine citrat, fosfat i dextroz. Citratul, aa cum s-a artat, leag calciul ionizat i acioneaz ca un anticoagulant. Fosfatul ntrzie distrugerea 2,3 difosfogliceratului. Dextroza este un combustibil metabolic pentru eritrocite. Eritrocitele conservate n CPD la 4C sunt viabile timp de 21 zile. Dac se adaug adenin i manitol se obine o perioad de conservare de 35 de zile (Aitkenhead A.). De obicei n cteva ore se face fracionarea n eritrocite i plasm. Transfuzia la grmad nu i are rostul, componentele sngelui trebuiesc transfuzate ca atare fiecare viznd obiective specifice. n concentratele eritrocitare se obine un hematocrit de 60-80% i o concentrare a hemoglobinei de 23-27 g/l. Administrarea unei pungi de concentrat eritrocitar duce la creterea hematocritului cu 3% i a hemoglobinei cu 1g% la adultul de talie medie (Katz J.). Centrifugarea sau filtrarea la nevoie (reacii febrile nehemolitice) poate ndeprta pn la 70% din leucocite. Pentru a ndeprta leucocitele rmase i plasma rezidual se pot face splri ale eritrocitelor n ser fiziologic. Utilizarea acestor concentrate eritrocitare ridic o problem specific pentru care s-a pus la punct o soluie specific. n resuscitri se indic un flux de 250 ml/min ori din cauza vscozitii acesta nu se realizeaz prin simplul efect al gravitaiei. S-au realizat de aceea

- 27 -

aparate de infuzat sub presiune, punga fiind muls de un manon ce apas cu o presiune de 200 mm Hg (Marino P.) ntruct concentratul eritrocitar se scurge cu o treime din viteza sngelui integral exist dispozitive de diluare a acestuia cu o cantitate echivalent de ser fiziologic (nu Ringer cci prin prezena calciului poate declana coagularea). Oricum exist microcoaguli i fragmente celulare pentru retenia crora se utilizeaz filtre. Filtrele se colmateaz, ca atare se schimb dup o serie de patru pungi. Filtrele standard au pori de 170-260 microni. Optim sngele transfuzat trebuie nclzit la 33-35C. Sngele rece este vscos, nclzirea crete fluxul cu 30-50%. Dac se transfuzeaz o pung la 5-10 minute exist de asemeni i riscul hipotermiei. O alt clas de ageni folosii ca strategie pentru creterea aportului de oxigen n periferie, inclusiv la pacienii cu oc hemoragic sau nonhemoragic sau la pacieni cu intervenii chirurgicale medii sau extensive sunt soluiile de hemoglobin. Ele pot preveni ischemia global i insuficiena organic n hemoragie sau seps sau n condiii de ischemie focal. Utilizarea terapeutic a hemoglobinei cell-free s-a fcut n 1892. Lucrrile s-au reluat n deceniul patru al secolului trecut. Din pcate soluiile de hemoglobin aveau o scurt persisten intravascular i produceau leziuni renale. Hemoglobina disocia n dimeri. Astzi s-au obinut rezultate remarcabile utiliznd hemoglobin uman, bovin i obinut prin inginerie genetic utiliznd microorganisme sau animale genetic modificate. Hemoglobina liber nu necesit testare pentru compatibilitate i este imunologic inert. Actualmente este utilizat hemoglobina polimerizat (hemoglobina modificat), hemoglobina microncapsulat i emulsiile perfluorcarbonice, substane insolubile n ap ce permit transportul oxigenului spre esuturi n stare dizolvat (Horvat T.). Hemoglobina polimerizat are o remanen intravascular mai mare evitnd ultrafiltrarea la nivelul rinichiului (timp de njumtire de 20 ore), are o osmolaritate sczut n soluie permind concentraii de hemoglobin ce depesc 15 g%. Hemoglobina polimerizat nu blocheaz sistemul reticuloendotelial i nu interfer cu fagocitoza la nivelul neutrofilelor. ntruct n lipsa 2-3 difosfogliceratului eficiena sa se reduce, hemoglobina polimerizat este adiionat cu piridoxin 5 fosfat. Pentru prelungirea remanenei vasculare s-a utilizat i tehnica

- 28 -

microncapsulrii hemoglobinei utiliznd membrane lipidice. Emulsia perfluorcarbonic are dezavantaje nsemnate (conservare la 20C, efecte toxice imediate i tardive) dar i avantaje majore vscozitate mic cu bun perfuzie la nivel microcirculator, fixare a oxigenului dup o dinamic ce favorizeaz preluarea pulmonar de oxigen n embolii masive sau n plmnul de oc. Sngele poate fi conservat o perioad foarte lungi utiliznd congelarea. Primele ncercri de conservare a globulelor roii prin ngheare s-au fcut de ctre Woodckock n 1941. Este un proces dificil, congelarea traumatizeaz celulele vii. Pentru a nu le distruge se utilizeaz fie congelarea brusc n doutrei secunde folosind temperaturi foarte sczute (-196C), vitrificnd pe aceast cale apa ce ia o structur amorf, necristalin, fie utiliznd substane crioprotectoare (optimal n cazul sngelui glicerolul). Crioprezervarea dei scump este metoda optimal de prezervare. Toate metodele de prezervare a sngelui n stare lichid sunt incapabile s evite complicaiile legate de coagulare, cele metabolice, pulmonare i reaciile post-transfuzionale (Gravenstein R.). S-au putut pstra hematii transfuzabile n glicerol 40% la 80C timp de 21 ani. Rata de supravieuire post-transfuzional la 24 ore a hematiilor crioprezervate a fost de 80-90%. ntruct nivelul 2-3 DPG se menine normal, nemodificat sngele astfel prezervat elibereaz oxigenul la un mod asemntor sngelui proaspt. n Romnia s-a introdus din deceniul apte sngele propriu congelat pentru marile autoriti. n geamantanaul crat de medic n suita lui Ceauescu la vizitele acestuia n teren era tocmai sngele congelat al Tovarului. Tehnica a fost importat oficial din SUA. n aceast ar Departamentul Aprrii a introdus crioprezervarea hematiilor ca metod de rutin. Hematiile crioprezervate sunt de trei-patru ori mai scumpe ca cele prezervate n faz lichid. O metod care evit patologia infecioas legat de transfuzie este predonarea sau transfuzia autolog de snge predepozitat. Se recolteaz de la indivizi planificai pentru acte chirurgicale elective. Sngele recoltat se poate pstra n faz lichid pn la 49 zile sau se poate crioconserva (Gravenstein N.). La cine se poate practica predonarea? Este preferabil ca pacientul s aib o hemoglobin > 11 g% [hematocrit >34%]. Se poate recolta fie o unitate la patru zile fie o

- 29 -

unitate pe sptmn, ultima recoltare fiind la trei zile preoperator. Sunt exceptai cei cu afeciuni coronariene, gravidele i vrstele extreme dei unii practicieni au demonstrat practic c aceste contraindicaii sunt relative (Pendyck J.). Unii au ncercat s administreze simultan prelevrii n preoperator eritropoetin uman. La marii traumatizai i la cei cu colecii sanghine n caviti s-a practicat i se practic autotransfuzia. Este o procedur destul de costisitoare, necesit echipament dar evit riscul bolilor transmisibile i ofer un snge cu nivele mari de 2-3 DPG. Candidaii pentru autotransfuzie trebuie s fi pierdut peste 1500 ml snge. Sistemul folosete anticoagulare ce uneori poate fi subdozat sau supradozat. El centrifugheaz, spal hematiile, reine detritusurile celulare. Riscul hematologic cel mai mare este trombocitopenia. Administrarea a peste o pung snge autolog procesat scade trombocitele spre 50.000 mm. De asemeni se constat hipofibrinogenemie. n 48-72 ore ambii parametri se normalizeaz. Trombocitele recuperate nu agreg n vitro dar se comport normal n vivo. Dac pacientul primete snge autolog de pn la 50% din volumul sanghin total (deci 5 pungi transfuzate) nu se constat coagulopatie (Symbas P.). Unii recomand dup 4-6 uniti de snge autolog administrare de plasm proaspt congelat i trombocite dup 6-8 uniti. Autotransfuzia poate produce de asemeni seps (snge contaminat a fost transfuzat fr a se produce ins incidente) i embolizare (gazoas, fragmente tumorale, microemboli particulai). Resuscitarea n hemoragiile acute Dei n hemoragie se pierde snge totui resuscitarea acesteia pune alturi de problemele cnd, ct i cu ce anume. Exanghinarea este a doua cauz de deces traumatic dup traumatismele craniocerebrale (iganiuc I.). Aa cum s-a artat pierderea volemic este o ni de vulnerabilitate biologic a omului, extrem de prost suportat. nlocuirea volumului intravascular este prioritar n raport cu nlocuirea hemoglobinei. nlocuirea trebuiete s fie extrem de precoce. n traumatologie exist principiul orei de aur (Mahonee L.). Este vorba de prima or postagresiune. Exist o distribuie trimodal a deceselor post-traumatice. Jumtate din victime mor n primele minute

- 30 -

prin leziuni ce depesc resursele terapeutice. Un lot de 30% mor n primele ore, de obicei prin hemoragii majore. Un lot de 20% mor n urmtoarele sptmni prin sepsis i MSOF. Reanimarea volemic trebuie s fie precoce i agresiv. Dac resuscitarea ocului hipovolemic survine n 30 de minute, 50% din pacieni vor supravieui; dac intervalul se dubleaz (60 de minute) numrul supravieuitorilor scade de 5 ori (10%). Primul principiu al aa zisei damage control surgery este: numai pierderea de snge ucide precoce (Rotondo M.). Ct este o problem mai complicat dect pare la prima vedere i nc disputat. Pe de o parte sunt datele ce sugereaz c fr parametri cardiovasculari i volemici supranormalizai, n exces, supravieuirea pacientului ocat este n pericol (Schoemaker W). n 1977 Shoemaker face observaia c supravieuirea postagresiune este crescut la cei cu un index cardiac mare, cu DO2 i VO2 mari (valori mari att ale furnizrii periferice de oxigen ct i ale extraciei tisulare a acestuia). Din 1988, un studiu randomizat, de amploare arat c pe aceast cale scade dramatic rata mortalitii i a complicaiilor (4% fa de 33%) i scade numrul de zile de ventilaie mecanic (iganiuc I.). Pe de alt parte i-a fcut loc concepia c reanimarea volemic brutal nu trebuie s aib loc naintea hemostazei chirurgicale datorit riscului resngerrii la restabilirea tensiunii arteriale (Bickell W.). Considerentul este c soluia sngerrii continue este actul chirurgical ct mai precoce, nu repleia volemic (Capone A.), (Dutton R.). Debitul sngerrii i durata acesteia sunt crescute de o repleie volemic important i de o presiune arterial normalizat (Haberer J.). Studii experimentale pe porc i obolan au artat c n sngerri supravieuirea optim era n cazul meninerii presiunii arteriale medii ntre 40 i 80 mmHg. Valori prea mici duceau la deces prin insuficien cardiac, iar valori prea mari duceau la oc hemoragic ireversibil consecutiv sngerrii continue i hemodiluiei. Optim acest fapt se combin cu o aa zis low-pressure resuscitation: meninerea unei tensiuni arteriale medii de 60 mmHg (ceea ce presupune o tensiune sistolic de 80-90 mmHg) cu valori mai mari n cazul btrnilor i celor cu traumatisme craniocerebrale (Davis J, Amer. College Physicians 1992). ATLS (Advanced Trauma Life Support) recomand evitarea vasopresoarelor la politraumatizatul n hipotensiune arterial. Agenii alfa-adrenergici nu amelioreaz perfuzia la nivel microcirculator i perturb hemostaza spontan deplasnd chiagul.

- 31 -

Doctrina low pressure resuscitation scade riscul aa numitei resuscitation induced hemorrhage. Ea a fost propus n 1994 (Bickell W.) i dezvoltat n 1996 n studiul Fluid Resuscitation in Trauma de o echip din Baltimore (Dutton R.). Rezult c presiunea sanghin nu este un reper al resuscitrii ocului hipovolemic (cel puin ct timp exist guri, discontinuiti la nivelul vaselor ce nu au fost astupate) iar pe de alt parte teoria lui Shoemaker a parametrilor normali i supranormali este aplicabil doar dup corectarea condiiilor anormale, patologice (Marino P.). Cele dou concepii nu se opun ci doar se succed n timp, se aplic secvenial. Dac TA nu este un reper al resuscitrii volemice din ocul hemoragic care sunt aceste repere? Dup Marino P., acestea ar fi: Presiunea venoas central = 15 mmHg Presiunea din capilarul pulmonar blocat = 10-12 mmHg Index cardiac > 3 l/min/m VO2 (consumul de oxigen) > 100 ml/min/ m Lactat sanghin < 4 m moli/L Deficitul de baze 3/+3 mmol/L Aceste valori par a fi compromisul optim ntre beneficiul asigurrii perfuziei viscerelor i evitarea dislocrii chiagului i pe de alt parte a coagulopatiei de diluie. n nici un caz nu se va face resuscitarea cu soluii glucozate: ele prsesc spaiul vascular, nu restabilesc volemia iar hiperglicemia produce afectri neurologice. Resuscitarea se face cu aport de cristaloizi sau de coloizi. Exist nc preri contradictorii care din cele dou variante este optimal. Soluiile cristaloide se administreaz n cantiti mari, de treipatru ori masa volemic pierdut ele servind la refacerea volumului interstiial (pe care soluiile coloide l recruteaz, este un principiu diferit de reanimare volemic). Ele sunt ieftine, se depoziteaz i pstreaz uor, prezerv diureza. Din pcate din cauza cantitii mari favorizeaz hemodiluia aducnd poate avantaje reologice dar mari dezavantaje coagulrii. S-a sugerat c cel puin n cazul soluiei Ringer stimuleaz neutrofilele, fiind pe aceast cale un element ocogen.

- 32 -

Coloizilor li s-a adus reproul c la pacientul ocat cu alterri ale permeabilitii capilare prsesc arborele vascular i ptrund n interstiiu mrind edemul acestuia i crescnd hipovolemia. Anemia n sine este un factor ce produce tulburri de coagulare. Hemoglobina este necesar pentru legarea NO. Timpul de legare este de cteva secunde. NO are caracter de radical liber i este nglobat n complexele de protein ce conin fier. Dac NO nu este legat el mpiedic formarea plachetar de tromboxan A2 i serotonin precum i sinteza endotelial de endotelin, factori implicai n vasoconstricie i hemostaz (iganiuc I.). Hipovolemia poate s nu se manifeste clinic pn nu se pierd 30% din volumul sanghin. Colegiul American de Chirurgie a elaborat o clasificare a hemoragiilor n patru clase:
Clasificarea hemoragiilor pe baza volumului sanghin pierdut (Marino P.)

Parametru
%pierderi volum Puls Presiune sanghina in decubit

Clasa I
<15% <100

Clasa II
15-30% >100

Clasa III
30-40% >120

Clasa IV
>40% >140

normala >30 anxios

normala 20-30 agitat

scazuta 5-15 confuz

scazuta <5 letargic

Debit urinar (ml/ora) Status mental

Ateniune! Pentru clasa III de hemoragii rspunsul tahicardievasoconstricie poate fi pierdut i hipotensiunea arterial poate fi brusc i profund. Presiunea sanghin sistemic nu este un ghid senzitiv al pierderilor sanghine. Markerul hipoperfuziei sistemice poate fi considerat creterea extraciei de oxigen iar creterea maxim a extraciei de oxigen poate fi considerat ca marker al ocului hipovolemic. Un nivel de lactat depind 4 mmoli/L indic o stare de oc. Scderea hematocritului n timpul resuscitrii volemice este o consecin a hemodiluiei nu un semn de pierderi sanghine n curs. Pentru resuscitare volemic se prefer canularea venelor periferice (Marino P.). Optim sunt microcateterele groase i scurte. La

- 33 -

dublarea razei cateterului volumul vehiculat prin acesta crete de 6 ori; dac lungimea cateterului se dubleaz debitul scade la jumtate. Mortalitatea n ocul hipovolemic este direct corelat cu amploarea i durata suferinei ischemice. Sngerrile din clasa I i II de obicei nu necesit administrarea de snge. Volumul de resuscitat este pentru cristaloide de 4 ori cantitatea de snge pierdut, iar coloide de 3 ori cantitatea pierdut. n spaiul intravascular rmn ntre 50-75% dintre substanele coloidale perfuzate.

- 34 -

BIBLIOGRAFIE 1. American College of Physicians Practice strategies for selective red blood transfusion. Annals. Intern. Med. 1992, 116, 403-406. 2. Apteanu Vlad Recoltarea, conservarea i transfuzia de snge. Ed. Medical, Bucureti, 1977. 3. Antonescu M., Badiu Gh, Crian M., Dragomirescu T. Fiziologia i fiziopatologia hemodinamicii. Sistemul sanghin. Ed. Medical, Bucureti, 1984. 4. Aitkenhead A., Rowbotham D., Smith G. Textbook of Anaesthesia (Fourth edition). Churchill Livingstone, 2001, Lodon. 5. Bickell W., Brutting S. The detrimental effects of intravenous crystalloid after aortotomy in swine. Surgery 1991, 110, 529-536. 6. Bickell W., Wall M. Immediate versus delayed fluid resuscitation for hypotensive patients with penetrating torso injuries. N. Engl. J. Med. 1994, 331, 1105-1109. 7. Capone A., Safar P., Stezoski W. Improved outcome with fluid restriction in treatment of uncontrolled hemorragic shock. J. Amer. College of Surgeons 1995, 180, 49-56. 8. Carson J., Duff A., Berlin J. Perioperative blood transfusion and postoperative mortality. JAMA 1998; 279, 199-205. 9. Consensus Conference: Perioperative red blood cel transfusion. JAMA 1988, 260, 2700-2703. 10. Corwin H., Gettinger A. The CRIT study: anemia and blood transfusion in the critically ill - Current clinical practice in the United States. Crit. Care Med. 2004, 32, 39-52. 11. Creteur J., Sun Q. Normovolemie hemodilution improves oxygen extraction capabilities in endotoxic shock. J. Appl. Physiol. 2001, 91, 1701-1707. 12. Curran J., Lawrence D. Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) associated with transfusions. N. Engl. J. Med. 1984; 310, 69.

- 35 -

13. Davis J., Shackford S. Base deficit as a sensitive indicator of compensated shock and tissue oxygen utilization. Surg. Gynecol. Obstet. 1991, 173, 473-478. 14. Dutton R., Sharar R. Lowe-pressure resuscitation from hemorrhagic shock. International Anesthesiology Clinics Philadelphia, Lippincott Ed. 2002, 40, 19-30. 15. Dutton R., MacKenzie C. Hypotensive resuscitation durring active hemorrhage. J. Trauma 2002, 52, 1141-1146. 16. Dodd R. The risk of transfusion transmitted infection. N. Engl. J. Med. 1992; 327, 369. 17. Falk J., Obrien J. Fluid resuscitation in traumatic hemorrhage shock. Crit. Care Clin. 1992, 8, 323-340. 18. Filipescu D., Luchian M., Rileanu I. Oxigenarea tisular i transfuzia eritrocitar. Revista Romn de ATI 2003, 11, 2, 19-25. 19. Fung Y., Goodison K. Investigating transfusion-related acute lung injury (TRALI). Intern. Med. J. 2003, 33, 286-290. 20. Galu M., Szegedi L. Hematocritul optim criteriu pentru necesitatea transfuziei sanghine. Jurnalul Soc. Romne de ATI 2000, 7, 28-30. 21. Gans R., Duurknes V. Transfusion related acute lung injury. Intensive Care Med. 1988; 14, 654-657. 22. Gentiello R., Jurkovich G. Is hypothermia in the victim of major trauma protective or harmful? A randomized prospective study. Ann. Surg. 1997, 226, 439-449. 23. Gombotz H. Clinical consequences of leucocyte reduction. Refresher Course Lectures. Euroanesthesia 2004, 235-239. European Society of Anaesthesiologie. 24. Greenburg G. A physiological basis for red blood cell transfusion decission. Am. J. Surg. 1995, 170, 445-485. 25. Haberer J. Reanimation du choc hmorragique: quel niveau de pression artrielle? Cah. Anesthesiol. 2002, 50, 407-410. 26. Habibi B. Securite et morbidite transfusionelles en France. Le concours mdical 1992; 114, 271-281. 27. Hewitt P. Hazards of blood transfusion; in Tinker J., Zapol W. Care of the critical ill patient. Springer-Verlag, NewYork, Berlin, 1992. 28. Herbert P., Wells G. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. N. Engl. J. Med. 1999.

- 36 -

29. Hogue C., Goodnough L. Perioperative myocardial ischemic episodes are related to hematocrit level in patients undergoing radical prostatectomy. Transfusion 1998, 38, 924-931. 30. Horvat T. Sngele artificial. Jurnalul de chirurgie toracic, 1996; v.1, 3. 31. Katz J. Hemotherapy, 28-34 in Anesthesia Secrets (ed. Duke J., Rosenberg S.), Hanley and Belfus, Philadelphia, 1996. 32. Kettler D. Permisive anaemia compared with blood transfusion in patients with cardiac disease: another point of view. Curr. Opinion in Anesthesiology 1994, 7, 444. 33. King K., Shirey R. Universal leukoreduction decreases the incidence of febrile nonhemolytic transfusion reactions to RBCs. Transfusion 2004, 44, 25-29. 34. Levy P., Chavez R. Oxygen extraction rate: a valid indicator of transfusion need in limited coronary vascular reserve. J. Trauma 1992; 32, 769-774. 35. Lewelync L., Hewitt P. Possible transmission of variant Creutzfeldt-Jacob disease by blood transfusion. Lancet 2004, 363, 417-421. 36. Lumadue J., Ness P. Current approaches to red cell transfusion. Semin. Hematol. 1996; 33, 277-289. 37. Mahonee L., Flaherty M. Anesthesia for trauma in Anesthesia Secrets. Duke J., Rosemberg S. hanley-Belfus Ed. Philadelphia, 1996. 38. Marino P. The ICU Book. Williams and Wilkins, Baltimore, 1998. 39. Miller R. Update on blood transfusions. IARS 2000, Review Course Lectures, 39-44. 40. Nicholls M.D. Transfusion: morbidity and mortality. Anesth. Intensive Care 1993; 21, 15-19. 41. Nichols W., Price T. Transfusion-transmitted cytomegalovirus infection after receipt of leukoreduced blood products. Blood 2003, 101, 4195-4200. 42. Pendyck J., Avorn J. Blood donation in the elderly. JAMA 1987; 257, 1186. 43. Power I., Kam P. Principles of physiology for the anaesthetist. Arnold, London, 2001. 44. Powers K., Kapus A. Twenty-five percent albumin prevents lung injury following shock-resuscitation. Crit. Care Med. 2003, 31, 2355-2363.

- 37 -

45. Practice strategies for elective red blood cell transfusion. A Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians, Ann. Intern. Med. 1992; 116; 403-406. 46. Rao T., Montoya A. Cardiovascular, electrocardiographic and respiratory changes following acute anemia with volume replacement in patients with coronary artery disease. Anesthesiol. Rev. 1985, 12, 49-54. 47. Rotondo M., Schwab C. Damage control: an approach for improved survival in exsanguinating penetrating abdominal injury. Journal of Trauma 1993, 35, 375-382. 48. Rossi E.C., Simon T.L. Principles of transfusion therapy. Williams and Wilkins, 1991, Baltimore. 49. Sazama K. Reports of 355 transfusion-associated death: 1976 through 1985. Transfusion 1990; 30, 583-590. 50. Schierhout G., Roberts I. Fluid resuscitation with colloid of crystaloid solutions in critically ill patients: a systematic review of randomised trials. Br. Med. J. 1998, 316, 7136, 961964. 51. Seftel M., Growe G. Universal prestorage leukoreduction in Canada decreases platelet alloimunization and refractoriness. Blood 2004, 103, 333-339. 52. SFAR Conference de consensus: utilisation de globules rouges pour la compensation des pertes sanguines en chirurgie. Ann. Fr. Anesth. Reanim. 1995, 14, 111-117. 53. Symbas P.N. Extraoperative autotransfusion from hemotorax. Surgery 1978; 84, 722. 54. Shoemaker W., Appel P. Prospective trial of supranormal values of survivors as therapeutic goals in high-risk surgical patients. Chest 1988, 94, 1176-1186. 55. Shoemaker W., Fleming A. Resuscitation of the trauma patient. Restoration of hemodynamic functions using clinical algorithms. Ann. Emerg. Med. 1986, 12, 1437-1444. 56. Spahn D., Pasch T. Critical hematocrit. Yearbook of Intensive Care and emergency medicine 1996, 635-642. 57. Spiess B., Counts R. Perioperative transfusions medicine. Williams and Wilkins, 1998 58. Stainsby D., Mac Lennan S. Management of massive blood loss: a template guideline. Brit. J. Anest. 2000, 85, 3, 487-491. 59. Stehling L., Doherty D., Faust R. Practice guidelines for blood component therapy. Anesthesiology 1996; 33, 277-289.

- 38 -

60. Stemp L., Fontana J. Oxygen consumption during profound intraoperative hemodilution. Anesth. Analg. 1995 (81), 5, 11151116. 61. iganiuc I. Resuscitarea volemic a pacientului n oc hemoragic. Rev. Medicin de Urgen, 2004, 1, 44-50. 62. Vamvakas E., Moore S. Blood transfusion and postoperative septic complications. Transfusion 1994, 34, 714-727. 63. Van der Linden P., Hert S. Comparative effects of red blood cell transfusion and increasing blood flow on tissue oxygenation in oxygen supply dependent conditions. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2001 (163), 7, 1605-1608. 64. Vincent J.L. The rationale for haemoglobin-based solutions in the treatment of blood loss and ischemia. Intensive Care World 1998; v.15, 2, 90-95. 65. Vincent J., baron J. Anemia and blood transfusion in critically ill patients. JAMA 2002, 288, 1499-1507. 66. Viele M., Weiskopf R. What can we learn about the need for transfusion from patients who refuse blood? Transfusion 1994, 34, 396-401. 67. Waters J., Tuohy M. Bacterial reduction by cell salvage washing and leukocyte depletion-filtration. Anesthesiology 2003, 99, 652-655. 68. Wilkerson D.K. Oxygen extraction ratio: a valid indicator of myocardial metabolism in anemia. J. Surg. Res. 1987; 42, 629634. 69. Weiskop F.R., Viele M. Human cardiovascular and metabolic response to acute, severe isovolemic anaemia. JAMA 1998; 279, 217-221.