ETICA CERCETRII PE SUBIECI UMANI

Conf. dr. Beatrice Ioan

 Cercetarea biomedical este esenial pentru progresul tiinei i al umanitii n general.

Cercetarea pe subieci umani se desfoar n ntreaga lume de mai mult de un secol. Acest domeniu a beneficiat de reglementri legislative i etice nc de la nceputul anilor 1900.
Numeroase abuzuri n cercetarea pe subieci umani reglementri internaionale

Experimentele din lagrele naziste

Circa 26 tipuri de experimente... Ingestia de ap srat Expunerea la temperaturi i presiuni extreme Transplante de oase i membre fr indicaie medical Injectare de bacterii- testarea eficienei noilor medicamente antibacteriene. ncercarea de a obine gemeni siamezi prin ligaturarea vaselor de snge i a organelor a doi gemeni care, n final, au decedat ca urmare a infeciei. Producerea de leziuni care mimau plgile produse de armele de foc i infeciile de front pentru a testa variate poteniale tratamente. Copii cu pr blond i ochi cprui au fost supui injectrii de metilen albastru n ochi n tentativa de a obine schimbarea permanent a culorii ochilor; rezultatul a fost orbirea i moartea a muli dintre aceti copii.

Probleme etice
Nu a existat consimmnt informat Subiecii nu au tiut ca vor fi supui unor experimente Nu a existat posibilitatea refuzului sau retragerii din cercetare Nu au existat nici un fel de tentative de a minimiza riscurile la care erau supui subiecii. Exploatarea unei populaii vulnerabile De cele mai multe ori ipotezele i design-urile experimentelor erau aberante.

Codul de la Nuremberg (1947)

Primul document internaional privind principiile etice n cercetare, centrat pe participani i drepturile lor. Scop - s contientizeze umanitatea asupra atitudinii ce ar trebui avut fa de cercetarea medical Cuprinde trei principii ce trebuie respectate n cercetarea medical: respectul pentru persoane, beneficiul justeea (dreptatea).

Codul de la Nuremberg (1947)

I. Valoarea tiinific a studiului - Design adecvat formulat dpdv tiinific - Rezultatele care urmeaz s fie obinute din experiment trebuie s fie benefice pentru societate, iar aceste rezultate nu pot fi obinute prin alte mijloace; - Studiul trebuie s fie fundamentat pe rezultatele obinute din experimente pe animale i cunotine privind istoria natural a bolii, astfel nct rezultatele anticipate s justifice desfurarea experimentului; - Experimentele trebuiesc conduse numai de ctre persoane cu calificare tiinific;

II. Protejarea participanilor - Consimmntul voluntar al participanilor ntr-un experiment este esenial; - Nici un experiment nu trebuie efectuat dac exist indicii c acesta ar putea duce la decesul sau lezarea participanilor, cu excepia situaiilor n care cercettorul particip el nsui ca subiect n experiment; - Gradul de risc asupra subiecilor nu trebuie s depeasc importana umanitar a problemei cercetate n experiment; - Msuri adecvate pentru a evita lezarea sau decesul participanilor; - Participanii au dreptul de a decide terminarea participrii ntr-o cercetare la orice moment dac ei consider c participarea nu mai poate fi continuat; - Cercettorul care conduce experimentul trebuie s fie pregtit s-l ncheie dac el consider c continuarea experimentului va duce la producerea de leziuni, dizabiliti sau decesul participanilor.

Declaraia de la Helsinki
Adoptat de Asociaia Medical Mondial (1964) Primul efort semnificativ al comunitii medicale de a reglementa cercetarea pe subieci umani Pornete de la Codul de la Nuremberg i leag principiile acestuia de Declaraia de la Geneva (1948).

Declaraia de la Helsinki
A cunoscut mai multe revizuiri i amendamente de-a lungul timpului, printre care: Posibilitatea participrii la cercetarea medical a persoanelor incompetente (minori, bolnavi psihic etc) pe baza consimmntului prin reprezentant legal. 1983- pentru participarea n cercetarea biomedical a minorilor este necesar consimmntul prinilor/reprezentantului legal precum i acceptul minorului- refuzul minorului este suveran!

Declaraia de la Helsinki
Distincia ntre cercetare terapeutic i cercetare neterapeutic 1975- obligativitatea evalurii propunerilor de cercetare de ctre un comitet independent (IRB- SUA sau comitete de etic a cercetrii n alte ri)

Obligaia cercettorilor de a dezvlui conflictele de interese

Declaraia de la Helsinki
Protecii speciale i justee distributiv cercetarea este justificat numai dac exist posibilitatea rezonabil ca populaia inclus n studiu s beneficieze de pe urma rezultatelor cercetrii (ex. distribuirea beneficiilor cercetrii n rile n curs de dezvoltare).

n cursul planificrii unei cercetri s se identifice accesul participanilor dup finalizarea cercetrii la metodele profilactice, diagnostice sau terapeutice identificate n cercetare ca fiind benefice sau accesul acestora la alte ngrijiri de sntate necesare- descrise n protocolul cercetrii.
distribuirea echitabil a riscurilor i beneficiilor.

Declaraia de la Helsinki
Studii placebo Grij extrem n efectuarea de cercetri cu placebo Astfel de metode trebuiesc folosite numai n absena unei terapii cunoscute i demonstrate. O cercetare cu placebo poate fi acceptabil etic, chiar dac este disponibil o terapie demonstrat, n urmtoarele circumstane: atunci cnd folosirea de placebo este necesar din motive fundamentate tiinific pentru determinarea eficacitii sau siguranei unei metode profilactice, diagnostice sau terapeutice; atunci cnd este cercetat o metod profilactic, diagnostic sau terapeutic pentru o afeciune minor, iar pacienii care primesc placebo nu sunt supui unor riscuri suplimentare sau afectri serioase sau ireversibile;

Ultima revizuire a 59-a Adunare General AMA, Seul, 2008 precizri suplimentare, mai restrictive, pentru studiile placebo (art. 32): beneficiile, riscurile i eficacitatea unei noi intervenii trebuiesc testate comparativ cu cea mai bun intervenie demonstrat existent la acel moment, cu excepia urmtoarelor circumstane: folosirea placebo/neaplicarea tratamentului este acceptabil n studiile n care nu exist intervenii curente demonstrate;

Declaraia de la Helsinki

atunci cnd, din motive metodologice justificate tiinific, este necesar utilizarea placebo pentru a determina eficacitatea sau sigurana unei intervenii, iar pacienii care primesc placebo sau nu sunt tratai nu au riscul de a suferi leziuni serioase sau ireversibile. Trebuie manifestat grij extrem pentru a nu se abuza de aceast opiune.

Convenia de la Oviedo
I. Protecia participanilor la cercetare

Condiii cumulative pentru desfurarea cercetrii pe subieci umani: - Nu exist nici o metod alternativ la cercetarea pe fiine umane, de eficacitate comparabil - Riscuri proporionale cu beneficiile poteniale ale cercetrii; - Proiectul de cercetare a fost aprobat de instana competent dup ce a fcut obiectul unei examinri independente asupra pertinenei sale tiinifice i a acceptabilitii sale pe plan etic; - Persoana pe care se fac cercetri este informat asupra drepturilor sale i asupra garaniilor prevzute prin lege pentru protecia sa; - Consimmntul a fost dat n mod expres i a fost consemnat n scris- poate fi retras n orice moment, n mod liber.

Convenia de la Oviedo
II. Protecia persoanelor fr capacitate de a consimi pentru participarea la o cercetare- Condiii cumulative (suplimentare)

rezultatele cercetrii au potenialul de a produce beneficii reale i directe pentru sntatea lor; Excepii: - cercetarea mbunatete semnificativ nelegerea tiinific a bolii beneficiu pentru persoana n cauz sau pentru alte persoane din aceeai categorie de vrst sau boal. - risc minim pentru persoana n cauz.
cercetarea nu se poate efectua cu o eficacitate comparabil pe subieci capabili s i dea consimmntul; autorizarea reprezentantului legal n scris; persoana n cauz nu are obiecii.

Directive ale CE
2001/20/EC - privind buna practic clinic n desfurarea trialurilor clinice cu produse medicamentoase de uz uman 2005/28/EC - ghid de bun practic clinic privind studierea produselor medicamentoase de uz uman i cerinele pentru autorizare producerii i importrii unor asemenea produse Obligaiile sponsorului i investigatorului Obligativitatea evalurii proiectului de cercetare de ctre un comitet de etic Necesitatea protejrii participanilor i a persoanelor vulnerabile Obligativitatea i maniera de raportare a efectelor adverse

 Adoptarea principiilor GCP i a ghidului aferent n trialurile clinice Se refer la toate trialurile clinice, incluznd pe cele de biodisponibilitate i bioechivalen.
GCP set de cerine etice i tiinifice recunoscute internaional care trebuiesc respectate pentru realizarea design-ului, desfurarea, nregristrarea i raportarea trialurilor clinice pe subieci umani. Certitudinea c drepturile, sigurana i starea de bine a participanilor n trialuri clinice sunt protejate, iar rezultatele studiului sunt credibile

Directiva 2001/20/EC
Sponsor individ, companie sau organizaie care iniiaz, manageriaz i/sau finaneaz un trial clinic Investigator medic sau o persoan cu background tiinific adecvat pentru cercetare; este responsabil de derularea cercetrii ntr-o locaie anume. Dac n echipa de studiu sunt mai multe persoane, investigatorul principal este responsabil de activitatea ntregii echipe. Broura investigatorului compilaie de date clinice i non-clinice privind produsul testat, relevante pentru studiu Informaii prezentate n manier concis, simpl, obiectiv, echilibrat, non-promoional permite investigatorului/clinicianului s neleag i s poat analiza riscurile i beneficiile adecvat studiului respectiv Validat i up-datat de sponsor o dat pe an Protocol document care descrie obiectivele, design-ul, metodologia, consideraii statistice sau organizatorice privind studiul

Premiz protejarea drepturilor omului i a demnitii fiinei umane Drepturile, sigurana i binele subiecilor primeaz fa de interesele tiinei i ale societii Trialurile clinice trebuie s aib o fundamentare tiinific i etic solid Cercettori calificai prin educaie, training i pentru astfel de activiti Protejarea subiecilor trialurilor clinice Evaluarea riscului pe baza rezultatelor experimentelor toxicologice anterioare trialurilor Evaluarea de ctre comitete de etic i autoriti competente ale statelor membre Reguli de protejare a datelor personale Protecie special pentru persoanele care nu pot consimi Beneficii directe > riscurile CI al reprezentantului legal, n colaborare cu medicul curant

Protejarea sntii participanilor

I. Evitarea trialurilor repetitive Exist considerente de ordin public care se opun efecturii de testri repetate pe oameni i animale atunci cnd nu exist un motiv bine justificat. (Directiva 2001/83/CE de instituire a unui cod
comunitar cu privire la medicamentele de uz uman)

Armonizarea cerinelor tehnice pentru dezvoltarea noilor produse medicinale n rile UE (ICH- International Conference on Harmonization) Crearea unei baze de date care s grupeze informaii referitoare la coninutul, data nceperii i data terminrii trialurilor clinice la care s aib acces toate statele membrerespectarea confidenialitii

II. Monitorizarea reaciilor adverse produse n cursul trialurilor clinice oprirea trialurilor cu un nivel inacceptabil al riscului. Raportarea efectelor adverse Investigatorul raporteaz toate efectele adverse serioase sponsorului (excepie- situaiile prevzute n broura investigatorului) Sponsorul ine evidena efectelor adverse care au fost raportate de investigator raportare la autoritile i CE din ara unde se desfoar studiul III. Comitete de etic a cercetrii cu experien n domeniul bolii de care sufer persoanele incluse n studiu/pediatrie

Trialuri multicentrice pe teritoriul unui singur stat statul stabilete procedura, nr. de opinii ale CE necesare pentru elaborarea unei opinii unice pe teritoriul a mai multe ri o singur opinie pentru fiecare ar

Cadru legislativ naional

- Legea 206/2004, privind buna practic n cercetare - Legea 46/2003, privind drepturile pacientului - Legea 677/2001, privind protecia datelor personale

- Codul de Deontologie al Colegiului Medicilor din Romnia - Regulile pentru buna practic n studiul clinic- Agenia Naional a Medicamentului (ANM) - Ordonana nr.37 din 30 ianuarie 2002 i legea nr.471 din 9 iulie 2002 pentru protecia animalelor folosite n scopuri tiinifice sau n alte scopuri experimentale

Principii legislative
Respect fa de fiina uman
Protecia animalelor- prevenirea sau minimizarea suferinei animalelor folosite n cercetare Protecia mediului nconjurtor Buna conduit n cercetare-dezvoltare trebuie s se desfoare cu ocrotirea i refacerea mediului natural i a echilibrului ecologic, asigurndu-se protecia acestora fa de eventualele agresiuni produse de tiin i tehnologie

Respect fa de fiina uman

Autonomie - obinerea consimmntului informat pentru participarea n cercetare - protejarea persoanelor cu autonomie limitat - protejarea datelor personale confidenialitate Beneficiu Beneficiu maxim/riscuri minime Justiie - distribuire echitabil a riscurilor i beneficiilor cercetrii

Consimmntul informat
1. Informarea Subiectul urmeaz a fi inclus ntr-o cercetare medical Obiectivul cercetrii Descrierea procedurilor Riscuri i beneficii poteniale- repararea prejudiciilor Posibilitatea ca subiectul s se retrag din cercetare la orice moment Recompensa Respectarea confidenialitii- datele vor fi analizate doar de persoane abilitate (cercettor, sponsor, membrii ai comisiei de etic) Datele persoanei de contact

Consimmntul informat
2. nelegerea informaiei - Evitarea limbajului tehnic - Modaliti particulare de comunicare cu membrii unor minoriti- ex. limba matern - Posibilitatea ca potenialii participani s adreseze ntrebri privind cercetarea 3. n timp util - nainte de nceperea studiului 4. Luarea deciziei n mod voluntar

Protejarea persoanelor vulnerabile

1. Persoane incompetente - Consimmntul pentru participare este dat de alt persoan - Acordul persoanei este solicitat ori de cte ori acest lucru este posibildezacordul este decisiv - Cercetarea se poate efectua numai dac aduce beneficii directe pentru aceste persoane i nu se poate derula pe alte tipuri de subieci 2. Minoriti Populaia Rrom grupul minoritar cel mai srac i lipsit de putere din Romnia (ONU, 2003)

3. Persoane cu venituri reduse - nivelul ridicat al recompensei poate deveni coerciv

4. Deinui- vulnerabilitatea deriv din starea privativ de libertate

Confidenialitatea
Precauii speciale n cercetarea pe: - Bolnavi psihic - Persoane cu HIV/SIDA - Nivelul sczut de educaie medical n populaie - Concepii greite - Risc de stigmatizare/marginalizare

Abateri de la buna conduit n cercetare

nenregistrarea i/sau nestocarea rezultatelor, nregistrarea i/sau stocarea eronat a rezultatelor; ascunderea sau nlturarea rezultatelor nedorite; confecionarea de rezultate; nlocuirea rezultatelor cu date fictive; interpretarea deliberat distorsionat a rezultatelor i deformarea concluziilor; plagierea rezultatelor sau a publicaiilor altor autori; prezentarea deliberat deformat a rezultatelor altor cercettori; publicarea sau finanarea repetat a acelorai rezultate ca elemente de noutate tiinific neatribuirea corect a paternitii unei lucrri;

Abateri de la buna conduit n cercetare

nedezvluirea conflictelor de interese; introducerea de informaii false n solicitrile de granturi sau de finanare; deturnarea fondurilor de cercetare; lipsa de informare a echipei de cercetare, naintea nceperii proiectului, cu privire la: drepturi salariale, rspunderi, coautorat, drepturi asupra rezultatelor cercetrilor, surse de finanare i asocieri; lipsa de obiectivitate n evaluri i nerespectarea condiiilor de confidenialitate;

Sancionarea abaterilor
Sesizare n scris, pe baz de dovezi Informarea persoanei incriminate cu privire la nceperea anchetei, motivele i dovezile existente Termen de rspuns- 30 zile de la depunerea sesizrii Verdict, recomandri ctre conductorul instituiei Contestaie- la Comisia naional de etic- rezolvare n 30 de zile

Sancionarea abaterilor
Tipuri de sanciuni: nlturarea persoanei din echipa de cercetare Schimbarea responsabilului de proiect Retragerea i/sau corectarea lucrrilor publicate cu nclcarea regulilor de bun conduit Mustrare scris Retrogradare din funcie Suspendare din funcie Concedierea

Evaluarea proiectelor de cercetare

Reguli
Orice cercetare/studiu pe subieci umani trebuie precedat de o evaluare tiinific i etic. Este obligatorie monitorizarea continu pe tot parcursul cercetrii/studiului, cu scopul de a verifica respectarea protocolului i a principiilor etice.

Considerente generale
I. Evaluarea tiinific Cf. Decl. Helsinki- cercetarea pe subieci umani trebuie s respecte principiile tiinifice unanim acceptate i s aib la baz date de specialitate relevante. Obiective: - Evaluarea design-ului studiului - Evaluarea metodelor de minimizare a riscului i maximizare a beneficiilor

Considerente generale
II. Evaluarea etic are ca scop principal protejarea drepturilor, siguranei i a strii de bine a participanilor.

Evalurile tiinific i etic nu pot fi separate o cercetare fr valoare tiinific este neetic - Riscuri inutile pentru participani - Irosirea de resurse umane i materiale

Considerente generale
Comitetele de etic a cercetrii pot funciona la nivel naional, regional, local sau instituional Componen: - Echilibrat, n aa fel nct s poat realiza evaluarea complet i adecvat a propunerilor de cercetare: medici, oameni de tiin, asistente medicale, avocai, clerici, eticieni, persoane din afara comunitii tiinifice (reprezint valorile morale i culturale ale comunitii). - Cooptarea periodic de diferii specialiti n funcie de tipurile de propuneri analizate

Considerente generale
Membrii CEC pot fi remunerai dar aceasta nu trebuie s fie condiionat de aprobarea sau respingerea unui protocol

CEC instituionale- cel puin 1 membru independent Declararea conflictelor de interese de ctre membrii CEC

Jaloane n evaluare
Consimmntul informat Minimizarea/prevenirea riscurilor i maximizarea beneficiilor Pstrarea confidenialitii Metodologia cercetrii: - design adecvat - criterii echitabile de includere i excludere a subiecilor n cercetare

Jaloane n evaluare
Identificarea problemelor de vulnerabilitate a participanilor (copii, bolnavi psihici, deinui, minoriti etc) i a msurilor luate n vederea asigurrii de protecii speciale Nivelul recompensei materiale

Jaloane n evaluare
Identificarea eventualelor conflicte de interese Urmrirea utilizrii datelor obinute n cercetare Protejarea confidenialitii participanilor n prelucrarea datelor Evaluarea sponsorului Evaluarea calificrii investigatorului Monitorizarea continu a cercetrii

Comisia Naional de Etic

- Structur independent - Membrii- persoane cu activitate recunoscut n domeniu - Remunerai de ctre autoritatea de stat pentru cercetaredezvoltare - i desfoar activitatea n plen i pe comisii de etic: - tiine socio-umane - tiine legate de lumea viului - tiine tehnice i exacte - Poate apela la experi independeni

Comisia Naional de Etic

Roluri - Stabilirea principiilor etice n cercetare - Monitorizarea aplicrii principiilor etice n cercetare - Stabilirea procedurilor pentru cazurile de comportament tiinific neadecvat - Elaborarea opiniilor i recomandrilor privind problemele etice ridicate de evoluia tiinei - Evaluarea studiilor de faz I-III i IV multicentrice

Comisiile de etic instituionale

- Funcioneaz n instituiile n care se desfoar activitate de cercetare - Componena- propus de consiliile tiinifice/ administraie Sarcini - Monitorizarea aplicrii principiilor etice n cercetare ntr-un anumit domeniu - Evaluare etic i follow-up a proiectelor de cercetare (cel puin o dat pe an) - Evaluarea studiilor monocentrice de faz I i a studiilor de bioechivalen

Comisiile de etic instituionale

Structur Cel puin 5 membri Cel puin o persoan din afara domeniului tiinei Cel puin o persoan fr legtur cu instituia n care urmeaz s se deruleze cercetarea Pot fi invitai: * profesioniti din domenii de interes, * persoane din comunitatea n care urmeaz s se deruleze cercetarea