02/01/2012

Analgesik & NSAID

Nyeri, mekanisme nyeri perifer Analgesik Narkotik Analgesik Non-Narkotik Antiinflamasi Nonsteroid

Nyeri
Persepsi nyeri merupakan produk abstraksi otak dan elaborasi input sensorik Bisa melibatkan aktivasi nociceptor atau tanpa aktivasi nociceptor Penting untuk melindungi organ dari kerusakan (ex. diabetic neuropathy kerusakan permanen) Umumnya ada 2 tingkat nyeri: Nyeri fisiologis (nociceptive) stimulasi langsung nociceptor. Nyeri Neuropatik (intractable) hasil kerusakn SSP atau perifer yang menyebabkan perubahan permanen pada sensitivitas dan koneksi SSP

Mekanisme nyeri perifer

Persepsi nyeri merupakan produk abstraksi otak dan elaborasi input sensorik Bisa melibatkan aktivasi nociceptor atau tanpa aktivasi nociceptor Penting untuk melindungi organ dari kerusakan (ex. diabetic neuropathy kerusakan permanen) Umumnya ada 2 tingkat nyeri: Nyeri fisiologis (nociceptive) stimulasi langsung nociceptor. Nyeri Neuropatik (intractable) hasil kerusakn SSP atau perifer yang menyebabkan perubahan permanen pada sensitivitas dan koneksi SSP

Senyawa2 yg mengaktifkan atau merangsang nociceptor :

Kerusakan sel asam arakhidonat prostaglandins permeabilitas vaskuler sensitisasi nociceptor Kerusakan sel asam arakhidonat leukotrienes

permeabilitas vaskuler sensitisasi nociceptor Kerusakan sel bradykinin keasaman jaringan kallikrein permeabilitas vaskuler aktivasi nociceptor sintesis & pelepasan prostaglandin

02/01/2012

Senyawa2 yg mengaktifkan atau merangsang nociceptor :

Senyawa P (dilepaskan oleh ujung saraf) sensitisasi nociceptors permeabilitas vaskuler, ekstravasasi plasma pelepasan histamin (dari sel mast) Calcitonin gene related peptide (CGRP) kapiler perifer dilatasi

Analgesik
1) Bekerja pada tempat terjadi kerusakan dan menekan nyeri yg berkaitan dengan reaksi inflamasi (e.g. NSAID : aspirin, ibuprofen, diclofenac). Bekerja dengan menghambat enzim cyclo-oxygenase (COX). COX-2 diinduksi pada daerah inflamasi. Penghambatan COX-1 menyebakanefek samping gastrointestinal & nefrotoksisitas. 2) Mempengaruhi konduksi saraf (ex. Anestetik lokal): menghambat potensial aksi dengan memblok kanal Na.

Serotonin (dilepaskan dari platelet & sel endotel yg rusak) activasi nociceptor Kerusakan sel potassium activasi nociceptor

Analgesik
3) Memodifikasi transmisi sinyal pada bagian dorsal (ex. opioid: endorphin, enkephalin, dynorphin). Opioid bekerja pada G-protein coupled receptors: Mu, Delta and Kappa. Agonis Opioid menekan eksitabilitas neuronal (dengan meningkatkan konduksi potassium) & menghambat pelepasan neurotransmitter (dengan menekan influk Ca presynaptic) 4) Mempengaruhi komponen sentral & aspek emosi dari nyeri (ex. opioid, antidepresan). Mempunyai masalah toleransi dan ketergantungan

Analgesik Narkotik
Mekanisme kerja : Umumnya opioid bekerja pada reseptor , dan , menghasilkan : Efek Analgesia dengan cara menghambat pelepasan neurotransmitter dan menekan rangsangan nociceptive Bekerja dengan meningkatkan ambang nyeri, sehingga menurunkan respon otak terhadap nyeri

02/01/2012

Analgesik Narkotik
Sebagian besar obat analgesik memberikan efek karena berinteraksi dengan reseptor : (morphine, codeine, methadone, buprenorphine, Fentanyl) Reseptor and juga berkontribusi pada efek analgesik. Contoh analgesik yang berikatan secara spesifik pada reseptor and : Nalbuphine & pentazocine

Analgesik Opioid
Penting untuk aktivitas

Tidak penting untuk aktivitas

Interaksi morfin dgn reseptor

Interaksi analgesik oripavine dengan reseptor opioid

HSA turunan morfin

CH3 N 10 16 1 11 15 12 4 3 O OH 9 14 13 7 5 6 8

gugus amin tersier cincin piperidin alisiklik tak jenuh atom C13 jenuh

cincin aromatis
2

gugus hidroksi fenol

HO

gugus hidroksi alkohol

jembatan eter

02/01/2012

HSA turunan morfin

Eterifikasi & esterifikasi gugus OH fenol akan menurunkan aktivitas analgesik, meningkatkan efek antusif & antikonvulsi Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus OH alkohol dgn halogen atau hidrogen dapat meningkatkan efek analgetik & efek stimulan, tapi juga meningkatkan toksisitas Perubahan gugus OH dari 6 ke 8 menurunkan aktivitas analgetik secara drastis Hidrogenasi ikatan rangkap C7-8 meningkatkan aktivitas

HSA turunan morfin

Substitusi cincin aromatik akan menurunkan aktivitas analgesik Pemecahan jembatan eter akan menurunkan aktivitas Pembukaan cincin piperidin akan menurunkan aktivitas Demetilasi atau perpanjangan rantai alkil pada N akan menurunkan aktivitas Adanya gugus alil pada N akan menghasilkan antagonis kompetitif

Analgesik opioid turunan morfin

Antagonis morfin

02/01/2012

Metabolisme asam arakhidonat

Analgesik antipiretik: Derivat salisilat

Aktivitas analgetik & antiinflamasi ringan Masih digunakansebagai obat pilihan untuk rematik artritis Asetosal lebih aktif dibanding asam salisilat

Analgesik antipiretik: Derivat salisilat

Aspirin telah mengalami banyak modifikasi karena : efek samping saluran cerna yang tinggi, sukar larut dalam air & mudah terhidrosi Derivatisasi pada gugus karboksilat membentuk prodrug ester untuk meningkatkan stabilitas terhadap hidrolisis HSA : posisi orto antara gugus OH dan karboksilat harus dipertahankan Efek samping : - reaksi alergi - perdarahan lambung - tukak lambung

Antipiretik : Derivat aminofenol

Tidak punya aktivitas antiinflamasi, tapi antipiretik yang poten

02/01/2012

Antipiretik & antiinflamasi

Berbagi derivat : Salicylates, Anthranilic Acids, Arylacetic Acids, Indolacetic Acids, Pyrazolidines, Sulfonamides Semua senyawa di atas mempunyai aktivitas antipiretik Potensi analgesiknya bervariasi Kesamaan: semua asam dan punya aktivitas antiinflamasi mekanisme kerja sama

NSAID : Derivat asam antranilat

Merupakan isostere amino dari asam salisilat

NSAID : Derivat asam arilasetat

NSAID : Derivat asam indolasetat

02/01/2012

NSAID : Derivat pirazolidin

NSAID : Derivat sulfonamid