Biopatologia FMUL

FACULDADE DE MEDICINA DE LISBOA
Mestrado Integrado em Medicina 2008/2009
2 ANO MDULO IV.I
BIOPATOLOGIA
VITOR MARTINS
Baseado em: Kumar V., Abbas A. K., Fausto N., Robbins Patologia Bsica, Saunders, Traduo da 8 Edio
Robbins, Patologia Bsica
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ndice
ndice Captulo I: Leso celular, morte celular e adaptaes Introduo patologia Viso geral das respostas celulares ao stress e aos estmulos nocivos Adaptaes celulares ao stress Hipertrofia Relaes entre clulas miocrdicas normais, adaptadas, lesadas de modo Reversvel e mortas Hiperplasia Atrofia Metaplasia Viso geral da leso celular e morte celular Causas da leso celular Morfologia da leso celular e da leso tecidual Leso reversvel Necrose Respostas subcelulares leso Mecanismos da leso celular Depleo de ATP Danos na mitocndria Influxo de clcio Acumulao de radicais livres derivados do oxignio Defeitos na permeabilidade da membrana Danos no DNA e nas protenas Exemplos de leso celular e necrose Leso isqumica e hipxica Leso de isqumia-reperfuso Leso qumica Apoptose Causas da apoptose Mecanismos da apoptose Acumulao intracelular de substncias
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1 8 8 8 10 10 10 11 11 12 13 14 14 15 16 18 19 19 20 21 21 23 23 24 24 24 24 25 25 26 29
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Degenerao gordurosa Colesterol e steres de colesterol Protenas Glicognio Pigmentos Calcificao patolgica Calcificao distrfica Calcificao metasttica Envelhecimento celular Captulo II: Inflamao aguda e crnica Viso geral da inflamao Inflamao aguda Alteraes vasculares Alteraes no fluxo e calibre vasculares Alteraes da permeabilidade vascular Resposta dos vasos linfticos Eventos celulares: recrutamento e activao dos leuccitos Recrutamento dos leuccitos Activao dos leuccitos Leso tecidual induzida por leuccitos Resoluo da inflamao aguda Padres morfolgicos da inflamao aguda Mediadores qumicos da inflamao Inflamao crnica Clulas e mediadores da inflamao crnica Inflamao granulomatosa Efeitos sistmicos da inflamao Captulo III: Reparo tecidual: regenerao, cicatrizao e fibrose O controlo da proliferao celular Ciclo celular Capacidade proliferativa dos tecidos Clulas-tronco A natureza e os mecanismos de aco dos factores de crescimento Mecanismos de sinalizao dos receptores dos factores de crescimento Matriz extracelular e interaces entre a clula e a matriz
29 30 30 30 31 32 32 32 33 34 34 35 35 35 35 37 38 38 41 43 44 46 47 48 48 50 50 51 51 51 52 52 53 53 54
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Papis da matriz extracelular Componentes da matriz extracelular Clula e regenerao tecidual Reparo por tecido conjuntivo Angiognese Factores de crescimento envolvidos na angiognese Migrao de fibroblastos e deposio da MEC Factores de crescimento envolvidos na deposio da MEC e a formao de cicatriz MEC e remodelao tecidual Cicatrizao da ferida cutnea Aspectos patolgicos do reparo Captulo IV: Desordens hemodinmicas, trombose e choque Edema Hiperemia e congesto Hemorragia Hemostasia e trombose Hemostasia normal Endotlio Plaquetas Cascata da coagulao Trombose Leso endotelial Alteraes do fluxo sanguneo Hipercoagulabilidade Morfologia Destino do trombo Embolia Tromboembolia pulmonar Tromboembolia sistmica Embolia gordurosa Embolia gasosa Embolia de lquido amnitico Enfarto Choque
55 55 55 56 56 57 58 58 59 59 59 61 61 63 64 65 65 66 68 69 70 70 70 70 71 72 73 73 73 74 74 74 74 75
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Captulo V: Doenas do sistema imunolgico Doenas de hipersensibilidade: mecanismos da leso mediada pelo SI Causas das doenas de hipersensibilidade Hipersensibilidade imediata Sequncia de eventos nas reaces de hipersensibilidade imediata Manifestaes clnicas e patolgicas Hipersensibilidade mediada por anticorpos Hipersensibilidade mediada por complexos imunes Hipersensibilidade mediada pelas clulas T Rejeio de transplantes Reconhecimento imunolgico dos alotransplantes Mecanismos efectores da rejeio dos transplantes Rejeio mediada pelas clulas T Rejeio mediada por anticorpos Mtodos para melhorar a sobrevivncia do rgo transplantado Transplante de clulas hematopoiticas Doenas auto-imunes Tolerncia imunolgica Mecanismos da auto-imunidade Doenas auto-imunes Captulo VI: neoplasia Nomenclatura Tumores benignos Tumores malignos Caractersticas dos neoplasmas benignos e malignos Diferenciao e anaplasia Taxas de crescimento Invaso local Metstase Epidemiologia Carcinognese: as bases moleculares do cancro Auto-suficincia nos sinais de crescimento Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento Gene RB e o ciclo celular Gene p53: guardio do genoma
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Via do factor de crescimento transformante- Via da -catenina da polipose adenomatosa do clon Evaso da apoptose Potencial replicativo ilimitado Desenvolvimento da angiognese sustentada Capacidade para invadir e metastatizar Instabilidade genmica capacitao para malignidade MicroRNAs e cancro Alteraes cariotpicas nos tumores Etilogia do cancro: agentes carcinognicos Carcinognios qumicos Carcinognese por radiao Oncognese viral e microbiana Vrus oncognicos de RNA Vrus oncognicos de DNA Helicobacter pylori Defeitos do hospedeiro contra tumores: imunidade tumoral Antignios tumorais Mecanismos efectores antitumorais Vigilncia imune Aspectos clnicos da neoplasia Efeitos do tumor no hospedeiro Diagnsticos laboratorial do cancro Captulo VIII: Doenas ambientais Mecanismos gerais de toxicidade Poluio ambiental Poluio atmosfrica Metais como poluentes ambientais Exposies industriais e na agricultura Efeitos do tabaco Efeitos do lcool Leses por drogas teraputicas e drogas de abuso Leso por drogas teraputicas Leses por agentes txicos no-teraputicos Leso por agentes fsicos
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Trauma mecnico Leso trmica Queimaduras trmicas Hipertermia Hipotermia Leso elctrica Leso produzida por radiao ionizante Captulo X: vasos sanguneos Vasos normais Anomalias congnitas Clulas da parede vascular e sua resposta leso Clulas endoteliais Clulas musculares lisas dos vasos Espessamento da ntima: uma resposta estereotipada leso vascular Arterioesclerose Aterosclerose Epidemiologia Patogenia Leso endotelial Proliferao de msculos liso Morfologia Histria natural da aterosclerose Preveno da doena vascular aterosclertica Doena vascular hipertensiva Regulao pa presso sangunea Patogenia da hipertenso Patologia vascular da hipertenso Aneurismas e disseces Aneurisma artico abdominal Patogenia Morfologia Curso clnico Aneurisma sifiltico Disseco artica Patogenia
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Morfologia Curso clnico Vasculite Vasculite no-infecciosa Vasculite associada a complexo imune Anticorpos anticitoplasma de neutrfilos Anticorpos anticlulas endoteliais Classificao e caractersticas de vasculites imunomediadas seleccionadas Vasculite infecciosa Fenmeno de Raynaud Veias e linfticos Veias varicosas Tromboflebite e flebotrombose Sndromes das veias cavas superior e inferior Linfangite e linfedema Tumores Classificao dos tumores vasculares e condies tumoriformes Patologia das intervenes vasculares
137 137 138 138 138 138 139 140 141 141 141 141 142 142 143 143 144 145
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Captulo 1 Leso Celular, Morte Celular e Adaptaes

Introduo Patologia
Patologia estudo do sofrimento. Abrange a cincia bsica e a prtica clnica e envolve a etiologia e patogenia das doenas, que resultam em sinais e sintomas presentes no paciente; Os patologistas usam vrias tcnicas moleculares, microbiolgicas e imunolgicas para a compreenso das alteraes bioqumicas, estruturais e funcionais que ocorrem nas clulas, nos tecidos e nos rgos; - Para dar o diagnstico e orientar a terapia, identificam alteraes na aparncia macro ou microscpica (morfologia) das clulas e dos tecidos e as alteraes bioqumicas nos fluidos corporais.
Viso geral das respostas celulares ao Stress e aos estmulos nocivos

As clulas tendem a manter o seu meio intracelular dentro de uma faixa razoavelmente estreita dos parmetros fisiolgicos, isto , elas mantm a homeostase normal; As clulas ajustam constantemente a sua estrutura e funo para se adaptarem ocorrncia de alteraes e de stress extracelular; - Quando encontram um stress fisiolgico ou um estmulo patolgico, podem sofrer adaptao, alcanando um novo estado constante, sendo as principais respostas adaptativas hipertrofia, hiperplasia, atrofia e metaplasia; - Se a capacidade adaptativa excedida ou o stress externo inerentemente nocivo, desenvolvese leso celular (Fig. 1); Leso reversvel as clulas retornam a um estado basal estvel; Leso irreversvel stress grave ou persistente leva morte das clulas afectadas;
- A morte celular um dos eventos cruciais na evoluo da doena, assim como, um processo essencial e normal na embriognese, no desenvolvimento dos rgos e na manuteno da homeostase;
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O stress extracelular e a leso celular no afectam apenas a morfologia, mas tambm o estado funcional das clulas e dos tecidos; Ex.: Micitos lesados de modo reversvel no esto mortos e podem assemelhar-se aos micitos morfologicamente normais. Entretanto, eles esto transitoriamente no-contrteis, podendo levar a um impacto clnico letal. Qualquer stress extracelular que provoque adaptao ou cause leso reversvel ou irreversvel nas clulas e tecidos, vai depender no apenas da natureza e gravidade do stress, mas tambm de vrias outras variveis que incluem o metabolismo celular, o suprimento sanguneo e o estado nutricional.
Fig. 1
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Adaptaes celulares ao stress

As adaptaes so alteraes reversveis em nmero, tamanho, fentipo, actividade metablica ou das funes celulares, em resposta s alteraes no seu ambiente; - Adaptaes fisiolgicas representam respostas celulares estimulao normal pelas hormonas ou mediadores qumicos endgenos (ex.: aumento do tero durante a gravidez); - Adaptaes patolgicas so respostas ao stress que permitem s clulas modular a sua estrutura e funo escapando, assim, leso.
Hipertrofia
Hipertrofia um aumento do tamanho das clulas que resulta num aumento do tamanho do rgo; - No existem clulas novas, apenas clulas maiores, aumentadas devido a um aumento da quantidade de protenas estruturais e de organelos; Pode ser fisiolgica ou patolgica e causada pelo aumento da demanda funcional ou por estimulao hormonal especfica; A hipertrofia e a hiperplasia podem ocorrer juntas, resultando num rgo aumentado (hipertrfico); Ex.: Durante a gravidez, o aumento fisiolgico macio do tero ocorre como consequncia da hipertrofia e hiperplasia do msculo liso estimulado pelo estrognio. Relaes entre clulas miocrdicas normais, adaptadas, lesadas de modo reversvel e mortas O miocrdio submetido a uma carga elevada e persistente, como a hipertenso ou com estenose de uma valva, adapta-se sofrendo uma hipertrofia para gerar uma fora contrtil maior; Se o aumento da demanda no for atenuado ou se o miocrdio for submetido a um fluxo sanguneo reduzido (isqumia), em virtude de uma ocluso da artria coronria, as clulas musculares iro sofrer leso; O miocrdio pode ser lesado de modo reversvel, se o stress for leve ou se a ocluso arterial foi incompleta ou suficientemente breve, ou de modo irreversvel (enfarte) aps ocluso completa e prolongada.
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Hiperplasia
Hiperplasia resposta adaptativa em clulas capazes de replicao; Pode ser fisiolgica ou patolgica; - Os dois tipos de hiperplasia fisiolgica so: Hiperplasia hormonal, por exemplo, proliferao do epitlio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez; Hiperplasia compensatria, ocorre quando uma poro de um tecido removido ou lesado (ex.: Remoo parcial do fgado); - A maioria das formas de hiperplasia patognica causada por estimulao hormonal excessiva ou por factores de crescimento (ex.: Perodo menstrual anormal); A hiperplasia tambm uma resposta importante das clulas do tecido conjuntivo na cicatrizao de feridas, nas quais os fibroblastos e os vasos sanguneos que proliferam auxiliam o reparo, onde os factores de crescimento so produzidos pelos leuccitos; A estimulao pelos factores de crescimento est envolvida tambm na hiperplasia associadas a certas infeces virais (ex.: Papilomavrus causam verrugas na pele e leses mucosas compostas de massas de epitlio hiperplsico); - Em qualquer uma destas situaes, o processo hiperplsico permanece controlado; A hiperplasia patolgica um solo frtil no qual a proliferao cancerosa pode surgir mais tarde.
Atrofia
Atrofia diminuio do tamanho da clula pela perda de substncia celular; Embora as clulas atrficas tenham a sua funo diminuda, elas no esto mortas; As causas da atrofia incluem a diminuio da carga de trabalho (ex.: imobilizao de um membro para permitir o reparo de uma fractura), a perda da inervao, a diminuio do suprimento sanguneo, a nutrio inadequada, a perda da estimulao endcrina e o envelhecimento (atrofia senil); - Embora alguns desses estmulos sejam fisiolgicos (ex.: perda da estimulao hormonal na menopausa) e outros patolgicos (ex.: desnervao), as alteraes celulares fundamentais so idnticas. Representam uma retraco da clula para um tamanho menor no qual a sobrevivncia ainda possvel; - Um novo equilbrio adquirido entre o tamanho da clula e a diminuio do suprimento sanguneo, da nutrio ou da estimulao trfica;
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A atrofia resulta da: - Sntese proteica diminuda (reduo da actividade metablica); - Degradao proteica aumentada nas clulas (ocorre pela via ubiquitina-proteossoma); Acredita-se que esta via seja responsvel tambm pela protelise acelerada observada em vrias condies catablicas, incluindo a caquexia do cancro; Em muitas situaes, a atrofia acompanhada tambm do aumento da autofagia (processo no qual a clula privada de nutrientes digere os seus prprios componentes no intuito de encontrar nutrio e sobreviver).
Metaplasia
Metaplasia uma alterao reversvel na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) substitudo por outro tipo celular adulto; Nesse tipo de adaptao celular, as clulas sensveis a um determinado stress so substitudas por outros tipos celulares mais capazes de suportar o ambiente hostil; Acredita-se que a metaplasia surja por uma reprogramao gentica de clulas-tronco e no da transdiferenciao de clulas j diferenciadas; Exemplo de metaplasia epitelial: epitlio respiratrio em fumadores; - Mudana de um epitlio pseudo-estratificado cilndrico ciliado para um epitlio pavimentoso estratificado, mais resistente; - Deficincia de vitamina A pode induzir tambm a metaplasia escamosa; - Embora o epitlio escamoso metaplsico possua vantagens de sobrevivncia, os importantes mecanismos de proteco so perdidos, tais como a secreo de muco e a remoo pelos clios, de materiais particulados; - As influncias que induzem a transformao metaplsica, se persistirem, podem predispor a transformao maligna do epitlio .
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RESUMO Adaptaes celulares ao Stress Hipertrofia Aumento da clula e do rgo, sempre em resposta elevao da carga de trabalho; Induzida por stress mecnico ou por factores de crescimento; Ocorre em tecidos incapazes de diviso celular. Aumento do nmero de clulas em resposta a hormonas e outros factores de crescimento; Ocorre em tecidos cujas clulas so capazes de se dividir. Diminuio da clula e do rgo, como resultado da diminuio do suprimento nutritivo ou por desuso; Associada a diminuio de sntese e a aumento da quebra proteoltica dos organelos celulares. Alterao do fentipo em clulas diferenciadas, sempre em resposta a irritao crnica que torna as clulas mais capazes de suportar o stress; Em geral, induzida por via de diferenciao alterada das clulas-tronco nos tecidos; Pode resultar em reduo das funes ou tendncia aumentada para transformao maligna.
Hiperplasia
Atrofia
Metaplasia
Viso geral da leso celular e da morte celular

Leso celular reversvel nos estdios iniciais ou nas formas leves de leso, as alteraes morfolgicas e funcionais so reversveis, se o estmulo for removido; - Embora existam anomalias estruturais e funcionais graves, no h a progresso caracterstica leso para dano significativo membrana e dissoluo nuclear; Morte celular com a continuao do dano, a leso torna-se irreversvel, neste perodo, a clula no recupera e morre; - H dois tipos de morte celular: necrose e apoptose (Fig. 2). Fig. 2
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Caracterstica Tamanho da clula Ncleo Membrana plasmtica Contedos celulares Inflamao adjacente Papel fisiolgico patolgico
Necrose Apoptose Aumentado (tumefaco) Reduzido (retraco) Picnose cariorrexe carilise Fragmentao em fragmentos do tamanho de nucleossomas Rompida Intacta; estrutura alterada, especialmente a orientao dos lpidos Digesto enzimtica; extravasam Intactos; podem ser libertados da clula nos corpos apoptticos Frequente No ou Invariavelmente patolgica Sempre fisiolgica, eliminao de (finalizao da leso celular clulas no desejadas; pode ser irreversvel) patolgica aps algumas formas de leso celular, sobretudo leso de DNA
Causas da leso celular

Privao de oxignio: a isqumia a causa mais comum de hipxia. A deficincia de oxignio tambm pode resultar da oxigenao inadequada do sangue (ex.: pneumonia) ou da reduo da capacidade do sangue em transportar oxignio (ex.: anemia, envenenamento por CO); Agentes qumicos; Agentes infecciosos; Reaces imunolgicas: doenas auto-imunes e reaces alrgicas; Defeitos genticos; Desequilbrios nutricionais: as deficincias nutricionais permanecem como a maior causa de leso celular; Agentes fsicos; Envelhecimento.
Morfologia da leso celular e da leso tecidual

A funo celular pode ser perdida antes de ocorrer a morte celular e as alteraes morfolgicas na leso (ou morte) celular surgem mais tarde que ambas; Os desarranjos celulares da leso reversvel podem ser reparados e, se o estmulo nocivo cessa, a clula retorna sua normalidade; Entretanto, a leso persistente ou excessiva faz com que as clulas passem do nebuloso ponto de noretorno para a leso irreversvel e morte celular;
Fig. 3
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Existem dois fenmenos que caracterizam de forma consistente a irreversibilidade: a incapacidade de reverter a disfuno mitocondrial (perda da fosforilao oxidativa e gerao de ATP) mesmo depois da resoluo da leso original e os profundos distrbios na funo da membrana.
Leso reversvel
As duas principais caractersticas morfolgicas da leso celular reversvel so: - Tumefaco celular resultado da falncia das bombas de ies na membrana plasmtica, dependentes de energia, levando a uma incapacidade de manter a homeostase inica e de fluido; a primeira manifestao de quase todas as formas de leso celular; Quando afecta muitas clulas de um rgo, causa alguma palidez e aumento do turgor e do peso do rgo; Em microscopia pode revelar vacolos pequenos e claros no citoplasma (segmentos distendidos e separados do RE). No letal e designa-se por alterao hidrpica ou degenerao vacuolar; - Degenerao gordurosa ocorre na leso hipxica e em vrias formas de leso metablica ou txica e manifesta-se pelo surgimento de vacolos lipdicos, grandes ou pequenos, no citoplasma; Esta ocorre sobretudo em clulas envolvidas e dependentes do metabolismo de gordura (ex.: hepatcitos e micitos); As clulas lesadas podem exibir uma colorao eosinoflica que se torna muito mais pronunciada com a progresso para necrose; Alteraes ultra-estruturais da leso celular reversvel (Fig. 4): 1. Alteraes na membrana plasmtica, como bolhas, apagamento ou distoro das microvilosidades e a perda das adeses intercelulares; 2. Alteraes mitocondriais com tumefaco e a presena de densidades amorfas ricas em fosfolpidos; 3. Dilatao do RE com destacamento dos ribossomas e a dissociao dos polissomas; 4. Alteraes nucleares, com condensao da cromatina.
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Necrose
Necrose alterao que acompanha a morte celular, que resulta da aco degradativa de enzimas nas clulas lesadas letalmente; As clulas necrticas exibem um aumento da eosinofilia (aumento da ligao da eosina s protenas citoplasmticas desnaturadas e perda de basofilia conferida pelo RNA no citoplasma); As clulas mortas so substitudas por grandes massas espiraladas compostas por fosfolpidos, chamadas figuras de mielina, as quais so derivadas das membranas celulares danificadas; As clulas mortas podem tornar-se calcificadas (precipitados fosfolipdicos posteriormente degradados em cidos gordos, que calcificam e originam os sabes de clcio); As alteraes nucleares assumem um dos trs padres, todos devidos quebra da cromatina e do DNA: - Carilise: basofilia da cromatina empalidecer; - Picnose: retraco nuclear e aumento da basofilia. O DNA condensa-se; - Cariorrexe: ncleo picntico fragmentao. sofre pode
Fig. 4 RESUMO Alteraes morfolgicas nas clulas lesadas Leso celular reversvel Necrose Apoptose Tumefaco celular, alterao gordurosa, bolhas na membrana plasmtica e perda das microvilosidades, tumefaco das mitocndrias, dilatao do RE, eosinofilia. Aumento da eosinofilia; retraco, fragmentao e dissoluo nuclear; rompimento da membrana plasmtica e das membranas dos organelos; extravasamento e digesto enzimtica dos contedos celulares. Condensao da cromatina nuclear e formao dos corpos apoptticos (fragmentos de ncleo e citoplasma).
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Padres de necrose tecidual As clulas componentes esto mortas, mas a estrutura bsica do tecido preservada (pelo menos alguns dias); Os tecidos afectados adquirem uma textura firme; Desnaturao das protenas estruturais e enzimticas, bloqueando assim a protelise das clulas mortas (anucleadas e eosinfilas); Por fim, as clulas necrticas so removidas por fagocitose; caracterstica de enfartos (reas de necrose isqumica) em todos os rgos slidos, excepto o crebro. Observada em infeces bacterianas focais ou fngicas (estimulam a acumulao de clulas inflamatrias e as enzimas dos leuccitos a digerirem o tecido); A liquefaco digere por completo as clulas mortas, o que resulta num tecido de massa viscosa, lquida; Se o processo foi iniciado por inflamao aguda, o material quase sempre amarelo-cremoso ps; comum a morte por hipxia de clulas do SNC ocasionar este padro de necrose. No um padro distintivo de morte celular; aplicado comumente perna, que perdeu o seu suprimento sanguneo e que sofreu necrose coagulativa; Quando uma infeco bacteriana se sobrepe, a necrose coagulativa modificada gangrena hmida. Encontrada com mais frequncia em focos de infeco tuberculosa; Aparncia frivel branco-amarelada; A estrutura do tecido completamente obliterada e os contornos celulares no podem ser distinguidos (clulas fragmentadas, com aparncia granular amorfa); quase sempre encerrada dentro de uma ntida borda inflamatria (granuloma). reas focais de destruio gordurosa, tipicamente resultante da libertao de lipases pancreticas activadas na substncia do pncreas e na cavidade peritoneal pancreatite aguda; reas brancas gredosas macroscopicamente visveis (saponificao da gordura), provocadas pela combinao dos cidos gordos libertados com o clcio. Em geral, observada nas reaces imunes que envolvem os vasos sanguneos; proeminente quando complexos antignio-anticorpo so depositados nas paredes das artrias; Aparncia amorfa e rseo-brilhante (combinao dos imunocomplexos com a fibrina); Ex.: poliartrite nodular.
Necrose coagulativa
Necrose liquefactiva
Necrose gangrenosa
Necrose caseosa
Necrose gordurosa
Necrose fibrinide
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O extravasamento de protenas intracelulares atravs da membrana celular rompida e, por fim, para a circulao, fornece meios de detectar a necrose tecido-especfica, usando-se amostras de sangue ou de soro.
Respostas subcelulares leso

Autofagia - Refere-se digesto lisossmica dos componentes da clula e contrasta com heterofagia, na qual a clula ingere substncias do meio exterior para destruio intracelular; - Ocorre em clulas privadas de nutrientes, os organelos esto inseridos em vacolos autofgicos que se fundem com os lisossomas (autofagolisossoma); - Os organelos so digeridos, mas em alguns casos permanecem pigmentos indigerveis (ex.: lipofuscina). Induo (Hipertrofia) do REL - As clulas expostas s toxinas que so metabolizadas no REL exibem hipertrofia do RE, um mecanismo compensatrio para maximizar a remoo de toxinas. Alteraes mitocndriais - As alteraes em nmero, tamanho e forma das mitocndrias so vistas em diversas adaptaes e respostas leso crnica (ex.: Hipertrofia celular h aumento do nmero de mitocndrias; atrofia celular h reduo do nmero de mitocndrias; na doena heptica alcolica, as mitocndrias tm uma forma muito aumentada). Anormalidades cito-esquelticas - Algumas drogas e toxinas interferem no arranjo e nas funes dos filamentos do cito-esqueleto (ex.: Colchicina impede a polimerizao dos microtbulos e til no tratamento da gota) ou resultam na acumulao anormal de filamentos (ex.: Sndrome de Kartagener, resulta do defeito da mobilidade do clios no epitlio respiratrio).
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Mecanismos da leso celular

Vrios princpios gerais so relevantes para a maioria das formas de leso celular: - A resposta celular ao estmulo nocivo depende do tipo de leso, da sua durao e da sua gravidade; - As consequncias de um estmulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e do fentipo gentico da clulas lesada; - A leso celular resulta de alteraes bioqumicas e funcionais num ou mais dos vrios componentes celulares essenciais (mitocndrias, membranas celulares, sntese de protenas, citoesqueleto e DNA nuclear) Fig. 5.
Fig. 5
Depleo de ATP
As principais causas de depleo de ATP so a reduo do suprimento de oxignio e nutrientes, o dano mitocondrial e as aces de algumas toxinas (ex.: cianeto); Os tecidos com maior capacidade glicoltica (ex.: fgado) so capazes de sobreviver melhor perda de oxignio e ao decrscimo de fosforilao oxidativa do que os tecidos com capacidade limitada para a gliclise (ex.: crebro) A depleo de ATP a menos que 5% a 10% dos nveirs normais tem amplos efeitos em muitos sistemas celulares crticos (Fig. 6): - A actividade da bomba de sdio na membrana plasmtica dependente de energia reduzida, resultando num acumular intracelular de sdio e o efluxo de potssio; O ganho de soluto acompanhado de um ganho isosmtico de gua, causando tumefaco celular e dilatao do RE;
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- H um aumento compensatrio na gliclise anaerbica, na tentativa de manter as fontes de energia celular; Como consequncia, o stock de glicognio cido intracelular rapidamente depletado e o lctico acumula-se, levando diminuio do pH intracelular e da actividade de muitas enzimas celulares; - A falncia na bomba de Ca2+ ocasiona influxo de Ca2+, com efeitos nefastos em vrios componentes celulares; Fig. 6 - A depleo prolongada ou crescente de ATP causa rompimento estrutural do aparelho de sntese proteica, manifestado como desprendimento dos ribossomas do RER e dissociao dos polissomas em monossomas, com consequente reduo da sntese proteica; - Por fim, h um dano irreversvel nas membranas mitocondriais e lisossomais e a clulas sofre necrose.
Danos na mitocndria
As mitocndrias podem ser danificadas por aumento de CA2+ citoslico, por espcies reactivas de oxignio e privao de oxignio, sendo sensveis a virtualmente todos os estmulos nocivos, incluindo hipxia e toxinas; H duas consequncias principais aos danos mitocondriais (Fig. 7): - comum a leso mitocondrial resultar na formao de um canal de alta condutncia na membrana mitocondrial (poro de transio de Fig. 7
permeabilidade mitocondrial);
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A abertura desse canal determina a perda do potencial de membrana da mitocndria e alterao do pH, resultando numa falha na fosforilao oxidativa e depleo progressiva do ATP, culminando na necrose da clula;
- As mitocndrias contm vrias protenas que activam as vias apoptticas, incluindo o citocromo C (principal protena envolvida no transporte de electres); O aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial pode resultar em extravasamento dessas protenas para o citosol e morte por apoptose.
Influxo de clcio
A isqumia e certas toxinas causam um aumento da concentrao do clcio citoslico, de incio por causa do da influxo libertao aumentado de Ca2+ da armazenado membrana intracelularmente e, mais tarde, do clcio que resulta atravs plasmtica; - O aumento do clcio citoslico activa um nmero de enzimas, com efeitos celulares potencialmente prejudiciais (Fig. 8); O aumento dos nveis de Ca2+ intracelular resultam, tambm, na induo da apoptose; Fig. 8 A importncia do Ca2+ na leso celular foi estabelecida na descoberta de que a depleo de Ca2+ extracelular retarda a morte celular aps hipxia e exposio a certas toxinas.
Acumulao de radicais livres derivados do oxignio (Stress oxidativo)

Os radicais livres so espcies qumicas que tm um nico electro desemparelhado numa das rbitas externas; - Quando so gerados nas clulas, atacam com intensidade os cidos nucleicos, assim como uma variedade de protenas e lpidos celularas; - Alm disso, os radicais livres iniciam reaces autocatalticas; As espcies reactivas do oxignio (ERO) so um tipo de radical livre derivado do oxignio; - So produzidas nas clulas durante a respirao e gerao de energia mitocondrial, mas so degradadas e removidas pelos sistemas celulares de defesa;
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- Quando a produo de ERRO aumenta ou quando os sistemas de remoo so ineficientes, o resultado um excesso desses radicais livres que levam a uma condio chamada de stress oxidativo; - Em muitas circunstncias, a leso celular envolve danos causados pelos radicais livres, que incluem: leso de isqumia-reperfuso, leso qumica e por radiao, toxicidade do oxignio e outros gases, envelhecimento celular, destruio dos micrbios pelas clulas fagocticas e leso tecidular causada por clulas inflamatrias; Vrias reaces so responsveis pela gerao de radicais livres: - As reaces redox que ocorrem durante o metabolismo mitocondrial normal; - Absoro de energia radiante; - Metabolismo enzimtico de substncias qumicas exgenas; - Inflamao; - xido ntrico (NO) pode actuar como radical livre ou ser convertido em espcies de nitrito altamente reactivas. H vrios sistemas enzimticos e no-enzimticos que contribuem para a inactivao das reaces de radicais livres: superxido dismutases, glutatio peroxidase, catalase, anti-oxidantes endgenos e exgenos, o ferro e o cobre (Fig. 9);
Fig. 9
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Existem trs reaces particularmente relevantes para a leso celular mediada por radicais livres: - Peroxidao lipdica das membranas; - Ligao cruzada das protenas: resulta no aumento na perda de actividade enzimtica; - Fragmentao do DNA.
Defeitos na permeabilidade da membrana

Vrios mecanismos bioqumicos podem contribuir para os danos na membrana (Fig. 10): - Diminuio da sntese de fosfolpidos, devido a uma queda dos nveis de ATP; Aumento da devido degradao activao dos de fosfolpidos,
fosfolipases endgenas por elevao dos nveis de Ca2+ citoslico; Espcies reactivas de oxignio (peroxidao lipdica das membranas); - Alteraes do cito-esqueleto, devido activao de proteases pelo Ca2+ citoslico aumentado; - Produtos de degradao de lpidos, em consequncia da degradao fosfolipdica; Os stios mais importantes de membrana, durante a leso celular, so: - Membranas mitocondriais: decrscimo de ATP, necrose e libertao de protenas (apoptose); - Membranas plasmticas: perda do equilbrio osmtico, influxo de fluidos e ies, perda de contedos celulares e perda de metabolitos; - Membranas lisossomais: extravasamento das suas enzimas para o citoplasma, activao de hidrolases cidas (em pH cida da clula lesada), digesto enzimtica dos componentes celulares e necrose. Fig. 10
Danos no DNA e nas protenas

A acumulao de DNA danificado e protenas mal dobradas dispara a apoptose.
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Exemplos de leso celular e necrose

Leso isqumica e hipxica (Fig. 4)
A isqumia ou diminuio do fluxo sanguneo para um tecido, a causa mais comum de leso celular em medicina clnica; Ao contrrio da hipxia, na qual a produo de energia pela gliclise anaerbia continua, a isqumia tambm compromete a distribuio de substratos para a gliclise; A isqumia lesa os tecidos com mais rapidez que a hipxia.
Leso de isqumia-reperfuso
A restaurao do fluxo sanguneo pode resultar em restaurao das clulas se forem lesadas de modo reversvel; No entanto, sob certas circunstncias, essa restaurao para tecidos isqumicos, mas viveis, resulta, paradoxalmente, em leso acentuada e acelerada; Como resultado, os tecidos continuam a perder clulas, alm daquelas que foram lesadas de modo irreversvel no fim do episdio isqumico; Vrios mecanismos podem ser responsveis pela exacerbao da leso celular resultante da reperfuso dentro dos tecidos isqumicos: - Uma nova leso pode ser iniciada durante a reoxigenao em virtude de uma produo aumentada de ERO pelas clulas endoteliais, do parnquima e dos leuccitos infiltrantes sobretudo porque a leso mitocondrial leva a uma reduo incompleta do oxignio e tambm por causa da aco das oxidases dos leuccitos, das clulas endoteliais ou do parnquima; Os mecanismos de defesa anti-oxidantes celulares podem, tambm, ser comprometidos pela isqumia; - A leso isqumica est associada a inflamao, a qual pode aumentar com a reperfuso devido ao influxo aumentado de leuccitos e protenas plasmticas; A activao do sistema complemento tambm contribui para a leso isqumiareperfuso.
Leso qumica (txica)

As substncias qumicas induzem leso celular por um dos dois mecanismos gerais: - Algumas substncias qumicas actuam directamente pela combinao com um componente molecular crtico ou com um organelo celular (ex.: cloreto de mercrio); - Muitas outras substncias qumicas no so intrinsicamente activas sob o aspecto biolgico, mas devem ser primeiro convertidas a metabolitos txicos reactivos, que ento agem sobre as clulas-alvo (ex.: tetracloreto de carbono e acetoaminofeno).
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Apoptose
Apoptose via de morte celular, induzida por um programa de suicdio rigorosamente regulado, no qual as clulas destinadas a morrer activam enzimas capazes de degradar o seu prprio DNA e as protenas nucleares e citoplasmticas; A membrana plasmtica da clula apopttica permanece intacta, mas alterada de tal maneira que a clula e os seus fragmentos tornam-se alvo para os macrfagos; Rapidamente a clula morta removida, antes que o seu contedo extravase e, por isso, a morte celular por essa via no induz uma reaco inflamatria.
Causas da apoptose
Apoptose em situaes fisiolgicas - A morte por apoptose um fenmeno normal que funciona para eliminar as clulas que no so mais necessrias e para manter, nos tecidos, um nmero constante das vrias populaes celulares, sendo importante nas seguintes situaes fisiolgicas: Destruio programada de clulas durante a embriognese; Involuo de tecidos hormono-dependentes sobr privao da hormona (ex.: clulas endometriais); Perda celular em populaes celulares proliferativas (ex.: epitlio de cripta intestinal); Morte de clulas que j tenham cumprido o seu papel (ex.: neutrfilos); Eliminao de linfcitos auto-reactivos potencialmente nocivos; Morte celular induzida por linfcitos T citotxicos.
Apoptose em condies patolgicas - A apoptose elimina clulas que esto alteradas sob o aspecto gentico ou lesadas de tal modo que no podem ser reparadas, sem iniciar uma reaco acentuada no hospedeiro, mantendo, assim, a leso to contida quanto possvel; - A morte por apoptose responsvel pela perda de clulas, em vrios estados patolgicos: Leso de DNA; Acumulao de protenas mal dobradas (stress do RE); Leso celular em certas infeces (sobretudo virais); Atrofia patolgica no parnquima de rgos aps obstruo do ducto (ex.: pncreas, partida e rim).
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Mecanismos da apoptose
Morfologia - Em tecidos corados pelo H&E, as clulas apoptticas aparecem como massas ovais ou redondas com citoplasma intensamente eosinfilo; - Os ncleos exibem vrios estgios de condensao e agregrao da cromatina e, finalmente, carriorrexe (fragmentao do DNA); - Rapidamente as clulas retraem, formando brotos citoplasmticos e fragmenta-se em corpos apoptticos compostos por vesculas envolvidas por membrana contendo citosol e organelos (Fig. 2), que rapidamente so expulsos e fagocitados. O evento fundamental na apoptose a activao de enzimas denominadas caspases, que activadas clivam numerosos alvos, culminando na activao de nucleases que degradam o DNA e outras enzimas que provavelmente destroem nucleoprotenas e protenas do cito-esqueleto; Duas vias distintas convergem para a activao das caspases (Fig. 11):
Fig. 11
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- Via Mitocondrial (Intrnseca) da apoptose As mitocndrias contm uma srie de protenas, capazes de induzir a apoptose, que incluem o citocromo C e antagonistas de inibidores de apoptose citoslicos endgenos; A escolha entre a sobrevivncia e a morte celular determinada pela permeabilidade da mitocndria, controlada pela Bcl-2; Quando as clulas so privadas de factores de crescimento e hormonas trficas ou so expostas a agentes que lesam DNA ou ainda acumulam quantidades inaceitveis de protenas mal dobradas, um grupo de sensores activado, sendo que alguns desses sensores, membros da famlia do Bcl-2, activam, por sua vez, dois membros pr-apoptticos da famlia chamada Bax e Bak, que se dimerizam e se inserem no interior da membrana mitocondrial, formando canais atravs dos quais o citocromo C e outras protenas mitocondriais extravasam para o citosol; Outros sensores relacionados inibem as molculas anti-apoptticas Bcl-2 e Bcl-x, com o mesmo resultado final extravasamento de protenas mitocondriais; O citocromo C, em conjunto com alguns co-factores, activam a caspase-9; O resultado final a activao da cascata de caspases, levando, por fim, fragmentao nuclear; Esta via parece ser a via responsvel pela maioria das situaes de apoptose.
- Via receptor de morte (Extrnseca) da apoptose Os receptores membranares da famlia do TNF contm um domnio de morte conservado, sendo esses receptores do tipo TNF I e Fas (CD95); O ligante Fas (Fas-L) uma protena de membrana expressa sobretudo em linfcitos T activados; Quando essas clulas T reconhecem os alvos que expressam Fas, as molculas Fas so ligadas em reaco cruzada pelo Fas-L e suas protenas de ligao adaptadoras que, por sua vez, se ligam caspase-8; O agrupamento de muitas molculas de caspases leva sua activao, iniciando, assim, a cascata de caspases; Em muitos tipos celulares, a caspase-8 pode clivar e activar um membro pr-apopttico da famlia Bcl-2, chamado Bid;
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As protenas celulares, notadamente um antagonista de caspase chamada FLIP, bloqueia a activao das caspases em direco aos receptores de morte;
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Esta via est envolvida na eliminao de linfcitos auto-reactivos e na eliminao de clulas-alvo por alguns linfcitos T citotxicos.
Remoo das clulas apoptticas - Em clulas normais, a fosfatidilserina est presente no folheto interno da membrana plasmtica, mas nas clulas apoptticas esse fosfolpido move-se para fora e est expresso na camada externa da membrana, onde reconhecido pelos macrfagos; - As clulas apoptticas secretam factores solveis que recrutam fagcitos; - Alguns corpos apoptticos expressam glicoprotenas adesivas que so reconhecidas pelos fagcitos; - Os macrfagos podem produzir protenas que se ligam s clulas apoptticas. A necrose e a apoptose podem coexistir e estar relacionadas mecanicamente; - Ex.: Leso de DNA activa uma enzima chamada poli-ADP polimerase (ribose) que depleta os suprimentos celulares do nucletido adenina nicotinamida, levando quade dos nveis de ATP e, por fim, necrose.
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Acumulao intracelular de substncias

As clulas podem acumular quantidades anormais de vrias substncias; A substncia pode estar localizada no citoplasma, no interior de organelos (tipicamente os lisossomas) ou no ncleo e pode ser sintetizada pelas clulas afectadas ou produzida em qualquer outro lugar; Existem vrias vias principais de acumulaes intracelulares: 1. Metabolismo anormal, como na degenerao gordurosa do fgado; 2. Mutaes que causam alteraes no dobramento e transporte de protena, tal que molculas defeituosas acumulam-se intracelularmente; 3. Deficincia de enzimas cruciais, responsveis pela quebra de certos compostos, causando substratos que se acumulam nos lisossomas, como nas doenas de armazenamento lisossmico; 4. Incapacidade de degradar partculas fagocitadas, como na acumulao do pigmento carbono.
Degenerao gordurosa (esteatose)

Degenerao gordurosa qualquer acumulao de triglicridos dentro das clulas do parnquima (mais observada no fgado); A esteatose pode ser causada por toxinas (alteram a funo das mitocndrias e do REL), desnutrio proteica (diminui a sntese de apoprotenas), diabetes melltus, obesidade e anxia (inibe a oxidao dos cidos gordos); O abuso de lcool e o diabetes associado com a obesidade so as causas mais comuns da degenerao gordurosa do fgado nos pases industrializados; A alterao gordurosa mais acentuada pode de forma transitria prejudicar a funo celular, porm a menos que algum processo intracelular vital seja irreversivelmente danificado, a degenerao gordurosa reversvel. Morfologia - A acumulao gordurosa aparece como vacolos claros no interior das clulas parenquimatosas; - A gordura identificada pela colorao com Sudan IV ou Oil Red O (coram a gordura em vermelho-alaranjado); - O glicognio pode ser identificado pela colorao para polissacridos, utilizando-se o corante cido peridico-Schiff (cora o glicognio de vermelho-violeta).
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Colesterol e steres de colesterol

Os macrfagos em contacto com restos de lpidos das clulas necrticas ou formas anormais de lipoprotenas (ex.: oxidadas) podem tornar-se cheios de lpido fagocitado, tornando-se preenchidos com pequenos vacolos de lpidos revestidos por membrana, conferindo uma aparncia espumosa no seu citoplasma (clulas espumosas); Ex.: aterosclerose e xantomas.
Protenas
Podem ocorrer acumulaes de protenas porque os excessos so apresentados s clulas ou porque as clulas sintetizam quantidades excessivas; Ex.: - Sndrome nefrtica: gotculas de reabsoro de protena nos tbulos contornados proximais de cor hialina rsea; - Acumulao de imunoglobulinas recentemente sintetizadas nos RER de alguns plasmcitos corpsculos de Russell (redondos e eosinfilos).
Glicognio
Excessivos depsitos intracelulares de glicognio esto associados a anormalidades no metabolismo da glicose ou do glicognio; Ex.: Diabetes mellitus: acumula-se no epitlio tubular renal, nos micitos e nas clulas dos Ilhus de Langerhans.
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Pigmentos
So substncias coloridas que so exgenas, originando-se fora do corpo ou endgenas, sintetizadas dentro do prprio corpo; Pigmentos Carbono (indigervel) Pigmento exgeno mais comum; Quando inalado, fagocitado pelos macrfagos alveolares e transportado atravs de canais linfticos para os ndulos linfticos trqueo-brnquicos; Os agregados do pigmento escurecem os ndulos e o parnquima pulmonar (antracose). Pigmento endgeno, designado por pigmento do desgaste; Produto de degradao da peroxidao lipdica; Material intracelular granular, castanhi-amarelado, que se acumula em vrios tecidos (ex.: corao, fgado e crebro) como consequncia do envelhecimento ou da atrofia; No nociva clula, mas importante como marcador de leso antiga por radical livre; O pigmento marrom, quando presente em grandes quantidades, confere ao tecido uma aparncia que chamada de atrofia marrom. Pigmento endgeno, preto-acastanhado; Sintetizada exclusivamente pelos melancitos localizados na epiderme e actua como protector contra a radiao UV prejudicial; Os queratincitos basais adjacentes da pele podem acumular o pigmento (ex.: sardas), assim como os macrfagos da derme. Pigmento granular derivado da hemoglobina, amarelo a castanhodourado, que se acumula nos tecidos onde h um excesso de ferro, local ou sistmico; Normalmente, o ferro armazenado no interior das clulas em associao com a aproferritina, formando as micelas de ferritina; Este pigmento representa grandes agregados dessas micelas de ferritina, facilmente visualizados em MO pela reaco histoqumica do azul-da-prssia; Os excessos locais de ferro e, consequentemente, de hemossiderina, resultam de hemorragia; Ex.: Equimose comum: - Os ies ferro da hemoglobina acumulam-se como hemossiderina amarelodourado; Sempre que h uma sobrecarga sistmica de ferro, a hemossiderina depositada em muitos rgos e tecidos hemossiderose (com a progresso da acumulao, as clulas parenquimatosas tornam-se bronzeadas (fgado, pncreas, corao e rgos endcrinos, sem leso no tecido); - Ocorre nas condies de absoro aumentada de ferro alimentar, uso comprometido de ferro, anemias hemolticas e transfuses; Acumulao de ferro mais extensa visto na hemocromatose hereditria, com leso no tecido, incluindo fibrose heptica, falncia cardaca e diabetes mellitus.
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Lipofuscina (indigervel)
Melanina
Hemossiderina
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Calcificao patolgica
Implica o depsito anormal de sais de clcio, em combinao com pequenas quantidades de ferro, magnsio e outros minerais; Existem dois tipos de calcificao: calcificao distrfica e calcificao metasttica;
Calcificao distrfica
O depsito de clcio ocorre nos tecidos mortos ou que esto morrendo, que ocorre na ausncia de desarranjos metablicos do clcio (ex.: com nveis sricos normais de clcio); encontrada em reas de necrose de qualquer tipo Ex.: Ateromas da aterosclerose avanada; Calcificao distrfica das valvas articas causa importante da estenose artica nos idosos; A patogenia da calcificao distrfica envolve a iniciao (ou nucleao) e a propagao, ambos podendo ser intra ou extracelulares, sendo o produto final a formao de fosfato de clcio cristalino; - A iniciao extracelular ocorre em vesculas revestidas por membrana originadas de clulas degeneradas, na calcificao patolgica; - A iniciao intracelular ocorre nas mitocndrias de clulas mortas ou que esto morrendo; - A formao dos cristais depende da concentrao de Ca2+ e do PO4- nos espaos extracelulares, da presena de inibidores do mineral e do grau de colagenizao, o qual aumenta a taxa de crescimento do cristal; Morfologia - Os sais de clcio so vistos macroscopicamente como grnulos finos brancos ou agregados, muitas vezes palpveis como depsitos arenosos; - Histologicamente, a calcificao aparece como depsitos basfilos intra ou extracelulares; - Com o tempo, pode ser formado osso heterotpico no foco da calcificao.
Calcificao metasttica
Depsito de sais de clcio em tecidos normais, reflectindo quase sempre algum distrbio no metabolismo do clcio (hipercalcemia); As quatro principais causas da hipercalcemia so: secreo aumentada da hormona da paratiride, destruio ssea, distrbios relacionados com a vitamina D e insuficincia renal;
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Morfologia - Pode ocorrer em todo o corpo, mas afecta sobretudo os tecidos intersticiais da mucosa gstrica, rins, pulmes e da vasculariao; - Os depsitos de clcio lembram os descritos na calcificao distrfica; - No costumam causar disfuno clnica, mas calcificaes macias nos pulmes podem gerar dficits respiratrios e nos rins (nefrocalcinose) podem causar leso renal.
Envelhecimento celular
Envelhecimento celular o resultado do declnio progressivo do tempo de vida e da capacidade proliferativa das clulas e dos efeitos da exposio contnua a factores exgenos que causam acumulao de leses moleculares e celulares; Vrios so os mecanismos conhecidos ou suspeitos de serem responsveis pelo envelhecimento celular (Fig. 12): - Leso do DNA: defeitos no mecanismo de reparo de DNA; o reparo do DNA pode ser activado pela restrio calrica (conhecida por prolongar o envelhecimento em organismosmodelo, mais propriamente, impe um nvel de stress que activa as protenas Sir2, que funcionam como uma diacetilase de histona); - Decrscimo da replicao celular: conhecido por senescncia replicativa, consiste na capacidade reduzida de diviso celular resultante de quantidades descrescentes de telomerase e encurtamento progressivo dos telmeros; - Capacidade regenerativa reduzida das clulas-tronco nos tecidos: acumulao da protena p16 nas clulas-tronco, fazendo com que elas percam progressivamente a capacidade de auto-renovao; - Acumulao de leses metablicas: radicais livres; - Outros factores: provveis papis dos factores de crescimento que promovem envelhecimento em organismos-modelo.
Fig. 12
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Captulo 1I Inflamao Aguda e Crnica

Viso geral da inflamao
Inflamao uma resposta protectora do hospedeiro a invasores estranhos e tecidos necrticos, porm ela mesma pode causar leso tecidual; Os principais componentes da inflamo so a reaco vascular e a resposta celular. Ambas so activadas por mediadores derivados das protenas plasmticas e de vrias clulas; - As manifestaes externas da inflamao, chamadas de sinais cardinais, que resultam da reaco vascular e resposta celular, so: calor, rubor e tumor; - Os dois sinais cardinais adicionais da inflamao aguda, dor e perda de funo, ocorrem como consequncia da elaborao do mediador e da leso mediada por leuccitos; As etapas da resposta inflamatria podem ser lembradas com os cinco Rs: 1. Reconhecimento do agente lesivo; 2. Recrutamento dos leuccitos; 3. Remoo do agente; 4. Regulao (controlo) da resposta; 5. Resoluo (reparo). O resultado da inflamao aguda a eliminao do estmulo nocivo, seguida do declnio da reaco e o reparo do tecido lesado ou leso persistente que resulta em inflamao crnica.
Fig.13
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Inflamao aguda
Inflamao aguda uma resposta rpida e de curta durao leso ou a micrbios e outras substncias estranhas, que designada a levar leuccitos e protenas plasmticas para os locais da leso; A inflamao aguda possui dois componentes principais: alteraes vasculares e eventos celulares. Estmulos para a inflamao aguda: infeces, trauma, agentes qumicos e fsicos, necrose tecidual, corpos estranhos e reaces imunolgicas.
Alteraes vasculares
Alteraes vasculares: alteraes do calibre vascular que resultam num aumento do fluxo sanguneo (vasodilatao) e alteraes estruturais que permitem que as protenas plasmticas deixem a circulao (aumento da permeabilidade vascular). Alteraes no fluxo e calibre vasculares Iniciam-se rapidamente aps a leso ou infeco, mas desenvolvem-se em velocidades variveis, dependendo da natureza e gravidade do estmulo inflamatrio original: 1. Aps uma vasoconstrico transitria, ocorre vasodilatao das arterolas, resultando num aumento do fluxo sanguneo e abertura dos leitos capilares (eritema e calor); 2. Como a microcirculao torna-se mais permevel, ocorre o extravasamento e deposio de lquido e protenas plasmticas (edema). A perda de lquido faz com que os eritrcitos fiquem mais concentrados, aumentando a viscosidade do sangue e diminuindo a velocidade da circulao (estase); 3. Quando a estase se desenvolve, os leuccitos (principalmente os neutrfilos) comeam a acumular-se ao longo da superfcie endotelial vascular (marginao) que se caracteriza pela primeira etapa da migrao e acumulao dos leuccitos no local da leso. Alteraes da permeabilidade vascular A vasodilatao das arterolas e o volume do fluxo sanguneo aumentado provocam um aumento da presso hidrosttica intravascular, resultando na sada de lquido dos capilares para os tecidos; - Transudato: lquido que essencialmente um ultrafiltrado do plasma sanguneo e contm poucas protenas;
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- Entretanto, a transudao logo superada pelo aumento da permeabilidade vascular, que permite a sada de lquido rico em protenas e clulas (exsudato) para o tecido intersticial lquido tpico da inflamao; - A perda de protena do plasma reduz a presso osmtica intravascular e eleva a presso osmtica do lquido intersticial, resultando no efluxo de gua e de ies para os tecidos extravasculares;
Fig. 14 Vrios mecanismos podem contribuir para o aumento da permeabilidade vascular nas reaces inflamatrias agudas: - Contraco da clula endotelial, formando lacunas intercelulares nas vnulas pscapilares: Causa mais comum do aumento da permeabilidade vascular, sendo um processo reversvel; Resposta transitria imediata: contraco rpida aps a ligao dos mediadores histamina, bradicinina, leucotrienos e outros aos receptores especficos, geralmente de curta durao; Alteraes do cito-esqueleto induzidas por citocinas (TNF e IL-1), provocam uma contraao mais lenta e prolongada;
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- Leso endotelial: Resulta no extravasamento vascular, causado por necrose e desprendimento da clula endotelial; Resposta contnua imediata: o extravasamento comea imediatamente aps a leso e persiste por vrias horas (ou dias) at que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados; Extravasamento prolongado tardio: comea aps um certo tempo (de 2 a 12 horas), durando vrias horas ou dias, e envolve vnulas e capilares (ex.: queimadura solar que aparece ao anoitecer, aps um dia no sol); - Leso endotelial mediada por leuccitos: Acumulao de leuccitos que libertam muitos mediadores txicos;
- Trancitose aumentada: Ocorre via canais formados pela fuso de vesculas intracelulares, aumentando a permeabilidade vascular aps exposio a certos mediadores (ex.: VEGF); - Extravasamento de novos vasos sanguneos: O reparo do tecido envolve a formao de novos vasos (angiognese).
Respostas dos vasos linfticos A pequena quantidade de lquido intersticial normalmente formada removida por drenagem linftica; Na inflamao, o fluxo da linfa aumentado e auxilia a drenagem do fluido do edema do espao extravascular; Alm do lquido, os leuccitos e os restos celulares podem caminhar na linfa; Nas reaces inflamatrias mais severas (ex.: micrbios), os linfticos podem transportar o agente lesivo, tornando-se inflamados secundariamente (linfagite), bem como os ndulos linfticos de drenagem (linfadenite), estes ltimos estando frequentemente aumentados.
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RESUMO Reaces vasculares na inflamao aguda Vasodilatao induzida por mediadores qumicos como a histamina e a causa do eritema e estase do fluxo sanguneo. induzido pela histamina, cininas e outras mediadores que produzem aberturas entre as clulas endoteliais, por leso endotelial directa ou induzida por leuccitos e pelo aumento da passagem de lquidos atravs do endotlio; O aumento da permeabilidade vascular permite a entrada de leuccitos e protenas plasmticas nos locais da infeco ou da leso do tecido; O lquido que extravesa dos vasos sanguneos resulta em edema.
Aumento da permeabilidade vascular
Eventos celulares: recrutamento e activao dos leuccitos

Eventos celulares: emigrao dos leuccitos da microcirculao e sua acumulao no foco de leso (recrutamento e activao celulares). Os principais leuccitos na inflamao aguda so so neutrfilos (leuccitos polimorfonucleares). Recrutamento dos leuccitos (Fig. 15) 1. Marginao e rolagem - Os eritrcitos menores tendem a se mover mais rpido do que os grandes leuccitos, da, estes ltimos serem empurrados para fora da coluna axial, possibilitando uma oportunidade melhor de interagir com as clulas endoteliais de revestimento, especialmente quando ocorre estase marginao (acumulao de leuccitos na periferia dos vasos); - Subsequentemente, os leuccitos rolam na superfcie endotelial, aderindo transitoriamente ao longo do caminho a um processo chamado rolagem. Estas adeses fracas so mediadas pelas molculas de adeso da famlia das selectinas; - Normalmente, as selectinas endoteliais so expressas em nveis baixos ou no esto presentes em todas as clulas normais, sendo hiper-reguladas aps estimulao por mediadores especficos; - Portanto, a ligao dos leuccitos grandemente restrita ao endotlio, nos locais da infeco ou leso, onde os mediadores so produzidos. 2. Adeso e transmigrao - A adeso firme s superfcies endoteliais mediada pelas integrinas expressas nas superfcies celulares dos leuccitos; Tm baixa afinidade at que haja activao dos leuccitos por quimiocinas (citocinas quimioatraentes secretadas por vrias clulas, nos locais de inflamao, e ligamse a proteoglicanos na superfcie do endotlio);
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Quando os leuccitos aderentes encontram as quimiocinas, as clulas so activadas e as suas integrinas sofrem mudanas conformacionais, agrupam-se e convertem-se a um estado de alta afinidade;
- Ao mesmo tempo, outras citocinas (TNF e IL-1), activam as clulas endoteliais para aumentar a sua expresso de ligantes para integrinas (ICAM-1 e VCAM-1); - Aps a aderncia na superfcie endotelial, os leuccitos migram pela parede do vaso (principalmente nas vnulas da circulao sistmica), espremendo-se entre as clulas ao nvel das junes intercelulares (diapedese); A migrao orientada pelas quimiocinas produzidas nos tecidos extravasculares, as quais estimulam a movimentao dos leuccitos em direco aos seus gradientes qumicos; Alm disso, a PECAM-1 (CD31), uma molcula de adeso celular expressa em leuccitos e clulas endoteliais, medeia os eventos de ligao necessrios para os leuccitos atravessarem o endotlio; - Aps a passagem pelo endotlio, os leuccitos secretam colagenases que degradam focalmente a membrana basal dos vasos, atravessando-a. Molcula endotelial P-selectina Molcula leucocitria Protenas modificadas de SialilLewis X E-selectina Protenas modificadas de SialilLewis X GlyCam-1, CD34 L-selectina ICAM-1 (famlia das Integrinas CD11/CD18 (LFA-1, imunoglobulinas) Mac-1) VCAM-1 (famlia das Integrina VLA-4 imunoglobulinas) CD31 (PECAM-1) CD31 Principal papel Rolagem (neutrfilos, moncitos, linfcitos) Rolagem e adeso (neutrfilos, moncitos, linfcitos T) Rolagem (neutrfilos, moncitos)* Adeso, parada, transmigrao (neutrfilos, moncitos, linfcitos) Adeso (eosinfilos, moncitos, linfcitos) Transmigrao (todos os leuccitos)
*As interaces CD34-L-selectina esto tambm envolvidas na migrao dos linfcitos circulantes para as vnulas de endotlio alto dos ndulos linfticos.
3. Quimiotaxia - Aps o extravasamento, os leuccitos migram em direco ao local da leso ou infeco, ao longo de um gradiente qumico (quimiotaxia); - Substncias exgenas e endgenas podem actuar como factores quimiotticos para os leuccitos e incluem: produtos bacterianos (N-formilmetionina); citocinas (quimiocinas); componentes do sistema complemento (C5a); produtos do metabolismo do cido araquidnico (leucotrieno B4); - A ligao dos quimioatraentes aos receptores especficos na superfcie celular resulta em eventos de transduo de sinal mediados pela protena G-7, alguns dos quais elevam o clcio
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citoslico, que suscita a montagem dos elementos contrcteis do cito-esqueleto, necessrios para o movimento; - Os leuccitos movem-se projectando pseudpodes que se ancoram na MEC e que puxam a clula na direco da projeco; A direco deste movimento especificada pela alta densidade de interaces ligante quimiottico-receptor, na margem dianteira da clula. Na maioria das formas de inflamao aguda, os neutrfilos predominam no infiltrado inflamatrio durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substitudos por moncitos em 24 a 48 horas; Algumas excepes: infeces por Pseudomonas (recrutamento contnuo de neutrfilos, por vrios dias); infeces virais (linfcitos so os primeiros a chegar); algumas reaces de hipersensibilidade (granulcitos eosinfilos podem ser o principal tipo celular); Resumindo: O recrutamento dos leuccitos um processo de mltiplas etapas consistindo na aderncia fraca e rolagem no endotlio (mediadas por selectinas); aderncia firme ao endotlio (mediada por integrinas); e migrao por entre os espaos interendoteliais.
Fig. 15
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Activao dos leuccitos Os estmulos para a activao dos leuccitos incluem os micrbios, os produtos das clulas necrticas e vrios mediadores; Os leuccitos expressam nas suas superfcies diferentes classes de receptores que percebem a presena de micrbios e incluem: TLRs (receptor semelhante a Toll) reconhecem endotoxina (LPS); receptores transmembranares acoplados protena G-7; e outras famlias de receptores; A activao leucocitria resulta em muitas funes ampliadas: fagocitose, produo de substncias que destroem os micrbios fagocitados e removem tecidos mortos; e produo de mediadores que amplificam a reaco inflamatria. 1. Fagocitose - A fagocitose consiste em trs etapas distintas, mas inter-relacionadas (Fig. 16): 1. Reconhecimento e fixao da partcula ao linfcito fagoctico; Os leuccitos possuem receptores de superfcie especficos que reconhecem os componentes do micrbios e clulas mortas ou as protenas do hospedeiro (opsoninas), que revestem os micrbios e os torna alvos para a fagocitose (opsonizao); Principais opsoninas: IgG (ligam-se ao receptor Fc, chamado de FcRI); fragmentos 1 e 3 do complemento (ligam-se aos receptores CR1 e 3); colectinas (ligam-se a receptores C1q); 2. Invaginao, com subsequente formao de um vacolo fagoctico; A ligao de partculas opsonizadas desencadeia a invaginao e induzem a activao celular que aumenta a degradao dos micrbios ingeridos; Os pseudpodes estendem-se em torno do material, formando um vacolo fagoctico; De seguida, a membrana do vacolo funde-se com a membrana de um grnulo lisossmico, formando um fagolisossoma; 3. Destruio e degradao do material ingerido; As etapas-chave nesta reaco so a produo de substncias microbicidas dentro dos lisossomas e a fuso dos lisossomas com os fagossomas, expondo, selectivamente, as partculas ingeridas aos mecanismos destruidores dos leuccitos; As substncias microbicidas mais importantes so as espcies reactivas do oxignio e as enzimas lisossmicas;
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A fagocitose estimula um surto oxidativo caracterizado por um sbito aumento do consumo de oxignio, do catabolismo do glicognio (glicogenlise), do aumento da oxidao de glicose e da produo de ERO;
Os lisossomas dos neutrfilos (grnulos azurfilos) contm a enzima mieloperoxidase (MPO), que na presena de um halide como o Cl-, converte H2O2 em HOCl., que um potente oxidante e agente antimicrobiano que destri bactrias por halogenao ou por peroxidao de protenas e lpidos;
Aps o surto oxidativo, o H2O2 degradado pela aco da catalase em gua e O2 e as outras ERO tambm so degradadas; Os microrganismos mortos so ento degradados pela aco de hidrolases lisossmicas (provavelmente a mais importante a elastase); Vrios outros componentes dos grnulos dos leuccitos so capazes de destruir patognios infecciosos: protena por aumento da permeabilidade bactericida; lisozima; protena bsica principal; e defensinas.
Fig. 16
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Leso tecidual induzida por leuccitos

Os leuccitos podem eliminar micrbios e clulas mortas atravs de fagocitose seguida de destruio nos fagolisossomas; A destruio causada por radicais livres (ERO, NO) gerados nos leuccitos activados e nas enzimas lisossmicas; As enzimas e as ERO podem ser libertadas para o meio extracelular, por vrios mecanismos: - Se o vacolo fagoctico permanecer temporariamente aberto para fora, antes do fechamento completo do fagolisossoma (regurgitao durante a alimentao); - Se as clulas encontrarem materiais que no podem ser facilmente ingeridos (ex.: imunocomplexos depositados na membrana basal glomerular), a tentativa de fagocitar estas substncias (fagocitose frustrada) inicia uma forte activao dos leuccitos e as enzimas so libertadas dentro do tecido circundante ou no lmen; - Depois da fagocitose de susbtncias potencialmente nocivas (ex.: cristais de urato), que lesam a membrana do fagolisossoma. Exemplos clnicos de leso induzida por leuccitos: distrbios inflamatrios Distrbios Clulas e molculas envolvidas na leso Sndrome de angstia Neutrfilos respiratria aguda Rejeio aguda de transplante Linfcitos; anticorpos e complemento Asma Eosinfilos; anticorpos IgE Aguda Glomerulonefrite Anticorpos e complemento; neutrfilos e moncitos Choque sptico citocinas Vasculite Anticorpos e complemento; neutrfilos Artrite Linfcitos, macrfagos; anticorpos Asma Eosinfilos, outros leuccitos; anticorpos IgE Aterosclerose Macrfagos; linfcitos? Crnica Rejeio crnica ao Linfcitos; citocinas transplante Fibrose pulmonar Macrfagos, fibroblastos
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Defeitos das funes leucoitrias Doena Supresso da medula ssea: tumores, radiao, quimioterapia Leso trmica, diabetes, malignidade, Adquiridas spsis, imunodeficincias Hemodilise, diabetes mellitus Leucemia, anemia, spsis, diabetes, neonatos, desnutrio Deficincia da adeso leucocitria 1 Deficincia da adeso leucocitria 2 Doena granulomatosa crnica Ligada ao X Autossmica recessiva Deficincia de mieloperoxidade (MPO) Sndrome de Chdiak-Higashi
Defeito Produo de leuccitos Quimiotaxia Aderncia Fagocitose e actividade microbiana Cadeia das integrinas CD11/CD18 Fucosil transferase necessria para a sntese do oligossacrido sialilado (receptor para selectinas) Diminuio do surto oxidativo NADPH-oxidase (comp. memb.) NADPH-oxidase (comp. citoplasm.) Ausncia do sistema MPO-H2O2 Protena associada membrana envolvida na atraco e fuso membrana do organelo
Genticas
Resoluo da inflamao aguda (Fig. 17)
Fig. 17
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RESUMO Sequncia de eventos na inflamao aguda As alteraes vasculares na inflamao aguda so caracterizadas por um fluxo sanguneo aumentado devido dilatao das arterolas e do leito capilar (eritema e calor); A permeabilidade vascular aumentada, atravs das junes celulares interendoteliais afastadas ou por leso directa da clula endotelial, resulta num exsudato de lquido extravascular rico em protenas (edema tecidual); Os leuccitos, no incio predominantemente neutrfilos, aderem ao endotlio atravs de mleculas de adeso, e ento deixam a microcirculao e migram para o local da leso sob influncia dos agentes quimiotticos; A fagocitose, a destruio e a degradao do agente nocivo seguem-se; Os defeitos genticos ou adquiridos das funes dos leuccitos produzem infeces recorrentes; O resultado da inflamao aguda pode ser a remoo do exsudato, com restaurao da arquitectura normal do tecido (resoluo); transio para inflamao crnica; ou extensa destruio do tecido, resultando na cicatrizao.
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Padres morfolgicos da inflamao aguda

Extravasamento de fluido aquoso, pobre em protenas (efuso); Dependendo do local da leso, origina-se do soro sanguneo ou das secrees de clulas mesoteliais que revestem as cavidades peritoneal, pleural e pericrdica; Ex.: bolha cutnea resultante de uma queimadura ou infeco viral. Ocorre em consequncia de leses mais graves; Resultado de uma maior permeabilidade vascular que permite a passagem de molculas maiores (ex.: fibrinognio) parao meio extravascular; A fibrina extravascular acumulada aparece como uma rede eosiniflica de filamentos ou, s vezes, como um cogulo amorfo; caracterstica no revestimento de cavidades corporais (ex.: meninges, pericrdio e pleura); A organizao de um exsudato fibrinoso pericrdico forma um denso tecido cicatricial fibroso que transpe ou oblitera o espao pericrdico e restringe a funo do miocrdio. Presena de grandes quantidades de exsudato purulento (ps) consistindo em neutrfilos, clulas necrticas e liqudo de edema; Certos microrganismos (ex.: Estafilococos) induzem essa supurao localizada (piognicos); Os abscessos (coleces localizadas de ps) possuem uma regio central de clulas necrticas, tendo volta uma camada de neutrfilos preservados e circundada por vasos dilatados e fibroblastos em proliferao, indicando o incio do reparo. um defeito local ou escavao da superfcie de um rgo ou tecido que produzida por necrose das clulas e desprendimento (esfacelamento) do tecido inflamatrio necrtico; encontrada mais comumente: na necrose inflamatria da mucosa da boca, estmago, intestino e tracto genito-urinrio; e no tecido necrtico e inflamao subcutnea dos membros inferiores dos idosos com distrbios circulatrios; Durante o estgio agudo, h infiltrao polimorfonuclear intensa e dilatao vascular nas margens do defeito; Com a cronicidade, as margens e a base da lcera desenvolvem cicatrizao, com acumulao de linfcitos, macrfagos e plasmcitos.
Inflamao serosa
Inflamao fibrinosa
Inflamao supurativa (purulenta)
lcera
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Mediadores qumicos da inflamao

Os mediadores podem ser produzidos localmente pelas clulas, no stio da inflamao, ou podem estar em circulao no plasma (sintetizados pelo fgado) como precursores inactivos que so activados no local da inflamao; A maioria dos mediadores induz os seus efeitos atravs da ligao a receptores especficos nas clulas-alvo; Os mediadores podem estimular a libertao de molculas efectoras secundrias pelas clulasalvo; As aces da maioria dos mediadores so estreitamente reguladas. Aces dos principais mediadores da inflamao Mediador Fonte Histamina Mastcitos, basfilos, plaquetas Serotonina Plaquetas Prostaglandinas Prostaciclina I2 Tromboxano A2 Derivado de clulas Prostaciclinas D2, E2 Leucotrienos Factor activador plaquetrio ERO NO Citocinas (ex.: TNF e IL-1) Quimiocinas Complemento Cininas Proteases activadas durante a coagulao Mastcitos, leuccitos Leuccitos, clulas endoteliais Leuccitos Endotlio, macrfagos Macrfagos, linfcitos, clulas endoteliais, mastcitos Leuccitos, macrfagos Plasma (produzido no fgado) Plasma (produzido no fgado) Plasma (produzido no fgado)
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Mastcitos, leuccitos
Principais aces Vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular, activao endotelial Vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular Vasodilatao, dor, febre Vasodilatao, inibe a agregao plaquetria Vasoconstrico, promove agregao plaquetria Vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular Aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia, adeso, activao de leuccitos, broncoespasmo, vasoconstrico Vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular, adeso de leuccitos, quimiotaxia, desgranulao, surto oxidativo Destruio de micrbios, leso tecidual Relaxamento do msculo liso vascular, destruio de micrbios Activao endotelial local (expresso de molculas de adeso), resposta sistmica da fase aguda; em infeces graves, choque sptico Quimiotaxia, activao de leuccitos Activao e quimiotaxia de leuccito, opsonizao, vasodilatao (estimulao de mastcito) Aumento da permeabilidade vascular, contraco do msculo liso, vasodilatao, dor Activao endotelial, recrutamento de leuccitos
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Der. Prot. Plasm.
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Inflamao crnica
Inflamao crnica a inflamao de durao prolongada (semanas a meses ou anos) na qual a inflamao activa, destruio tecidual e reparao ocorrem simultaneamente; Caracteriza-se por: - Infiltrao de clulas mononucleares, incluindo macrfagos, linfcitos e plasmcitos; - Destruio tecidual, francamente induzida pelos produtos das clulas inflamatrias; - Reparo, envolvendo proliferao de novos vasos (angiognese) e fibrose; A inflamao aguda pode progredir para inflamao crnica quando a resposta aguda no pode ser resolvida, ou devido persistncia do agente lesivo ou por causa da interferncia com o processo normal de cura; A inflamao crnica origina-se nos seguintes contextos: - Infeces persistentes por microrganismos difceis de erradicar (ex.: micobactrias, Treponema pallidum), que causam infeces persistentes e suscitam uma resposta imune mediada por linfcitos T (hipersensibilidade tardia); - Doenas inflamatrias imunomediadas (distrbios de hipersensibilidade); - Exposio prolongada a agentes potencialmente txicos.
Clulas e mediadores da inflamao crnica

Uma caracterstica principal da inflamao crnica a sua persistncia, que resulta das interaces complexas entre as clulas que so recrutadas para o local da inflamao e que so activadas neste local; Macrfagos (Fig. 18) - So as clulas dominantes da inflamao crnica; - Esto difusamente dispersos em muitos tecidos conjuntivos e so encontrados tambm em rgos; - Em conjunto, estas clulas constituem o sistema de fagcitos mononucleares; - Quando os moncitos alcanam o tecido extravascular, sofrem transformao em macrfagos maiores, os quais possuem meia-vida mais longa e uma capacidade maior para fagocitose do que os moncitos sanguneos; - Os macrfagos tambm podem tornar-se activados, que em MO aparecem grandes, achatados e rseos;
Fig. 18
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- Aps activao, os macrfagos secretam uma grande variedade de produtos biologicamente activos que, se desimpedidos, resulta em leso tecidual e fibrose (proteases neutras e cidas, ERO, NO, eicosanides, citocinas (TNF e IL-1) e factores de crescimento; - Depois do estmulo inicial ser eliminado e a reaco inflamatria cessar, nos locais de inflamao crnica, persiste a acumulao de macrfagos, os quais podem proliferar; - O IFN- pode induzir a fuso dos macrfagos em clulas grandes, multinucleadas, chamadas clulas gigantes. Linfcitos, plasmcitos, eosinfilos e mastcitos - Linfcitos e macrfagos interagem de modo bidireccional e essas interaces tm um papel importante na inflamao crnica (Fig. 19); - Em algumas reaces inflamatrias crnicas severas (ex.: artrite reumatide de longa durao), a acumulao de linfcitos, de clulas apresentadores de antignios e plasmcitos pode assumir as caractersticas morfolgicas de rgos linfides com aparncia de ndulos linfticos, contendo centros germinativos bem formados; - Os eosinfilos so encontrados caracteristicamente nos locais inflamatrios em torno de infeces parasitrias ou alergias e contm a protena bsica principal; - Os mastcitos com IgE so figuras centrais nas reaces alrgicas, incluindo o choque anafiltico;
Fig. 19 Embora os neutrfilos sejam a marca clssica da inflamao aguda, muitas formas de inflamao crnica podem continuar a mostrar extensos infiltrados neutroflicos, como resultado da persistncia das bactrias e clulas necrticas ou dos mediadores produzidos pelos macrfagos.
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Inflamao granulomatosa
Consiste num padro distintivo da inflamao crnica, caracterizada por agregados de macrfagos activados que assumem uma aparncia epitelial; Ex.: tuberculose, hansenase, sfilis, doena de Crohn; Efectivamente, a formao de um granuloma encerra o agente ofensor e, portanto, um mecanismo til de defesa, mas nem sempre isto acontece e em algumas doenas (ex.: tuberculose) a inflamao granulomatosa com fibrose subsequente pode ser a principal causa da disfuno do rgo; Morfologia - Nas preparaes com H&E, as clulas epiteliais nos granulomas exibem um citoplasma granular rseo com limites celulares indistintos; - Os agregados de macrfagos epiteliais so circundados por um colar de linfcitos; - Normalmente, so encontradas clulas gigantes multinucleadas nos granulomas; - Nos granulomas associados com certos microrganismos infecciosos (bacilo da tuberculose), a combinao de hipxia e leso por radical livre leva a uma zona central de necrose com aparncia granular caseosa macroscopicamente (necrose caseosa).
Efeitos sistmicos da inflamao

Febre: citocinas (TNF e IL-1) estimulam a produo de prostaglandinas no hipotlamo; Produo de protenas da fase aguda: protena C reactiva, fibrinognio e protena amilide A srica; sntese estimulada por citocinas (IL-6, outras) agindo nas clulas do fgado; Leucocitose: as citocinas (factores estimulantes de colnias) estimulam a produo de leuccitos dos precursores na medula ssea; Outras manifestaes da resposta da fase aguda: aumento da frequncia cardaca e da presso arterial; reduo da sudorese; tremores, calafrios, anorexia, sonolncia e mal-estar; Em diversas infeces graves, choque sptico: queda na presso sangunea, coagulao intravascular disseminada, anomalias metablicas; induzidas por altos nveis de TNF.
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Captulo III Reparo tecidual: regenerao, cicatrizao e fibrose

Reparo refere-se restaurao da arquitectura tecidual e da funo aps uma leso; Envolve dois tipos de reaces: - Regenerao tecidos que so capazes de restituir os componentes lesados e essencialmente retornar ao seu estado normal; - Cicatrizao os tecidos lesados so incapazes de uma reconstituio completa, ou as estruturas de suporte do tecido esto gravemente danificadas, sendo que o processo de reparo ocorre por deposio de tecido conjuntivo (fibroso); Fibrose utilizado para descrever a deposio extensiva de colagnio que ocorre nos pulmes, fgado, rins e outros rgos, como uma consequncia da inflamao crnica, ou no miocrdio aps necrose isqumica extensa (enfarte); - Se a fibrose desenvolve-se numa rea de tecido ocupada por um exsudato inflamatrio, chamase organizao (ex.: pneumonia organizada que afecta o pulmo).
O controlo da proliferao celular

A proliferao dos remanescentes do tecido lesado, das clulas endoteliais vasculares e do fibroblastos coordenada por protenas que so colectivamente chamadas factores de crescimento.
Ciclo celular
Os processos-chave na proliferao das clulas so a replicao do DNA e a mitose; - A proliferao celular regulada por ciclinas que, quando conjugadas com CDKs, regulam a fosforilao de protenas envolvidas na progresso do ciclo celular, levando replicao do DNA e mitose; O ciclo celular consiste numa srie de etapas nas quais a clula confere a preciso dos processos e instrui a si mesma a prosseguir para a prxima etapa; rigorosamente regulado por estimuladores e inibidores e contm pontos de controlo intrsecos para evitar a repicao de clulas anormais.
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Capacidade proliferativa dos tecidos

Os tecidos so divididos em: - Tecidos lbeis As clulas lbeis esto continuamente a ser perdidas e repostas pela maturao das clulas-tronco e pela proliferao das clulas maduras; Ex.: clulas hematopoiticas da medula ssea; epitlios de superfcie; epitlio cubide dos ductos que drenam rgos excrinos; epitlio colunar do TGI, tero e tubas uterinas; epitlio de transio do tracto urinrio; - Tecidos estveis Possuem clulas quiescentes (esto na fase G0 do ciclo celular); Possuem somente uma actividade replicativa mnima no seu estado normal; Estas clulas so capazes de proliferar em resposta a uma leso ou perda de massa tecidual; Ex.: parnquima da maioria dos tecidos slidos; clulas endoteliais, fibroblastos e as clulas musculares lisas; Com a excepo do fgado, estes tecidos possuem uma capacidade limitada para se regenerar aps uma leso. - Tecidos permanentes As clulas destes tecidos so consideradas terminalmente diferenciadas e noproliferativas na vida ps-natal; Ex.: neurnios e micitos; Uma leso no crebro ou no corao irreversvel e resulta numa cicatriz.
Clulas-tronco
Os tecidos que se dividem continuamente (tecidos lbeis) contm clulas-tronco que se diferenciam para repor as clulas perdidas e manter a homeostasia tecidual; As clulas-tronco so caracterizadas por duas propriedades importantes: capacidade de autoregenerao e replicao assimtrica; As clulas-tronco de embries (clulas estaminais) so pluripotentes; os tecidos adultos, particularmente a medula ssea, contm clulas-tronco adultas capazes de gerar mltiplas linhagens celulares.
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A natureza e os mecanismos de aco dos factores de crescimento

Os factores de crescimento polippticos tm como papel principal promover a sobrevivncia e a proliferao celulares, e so importantes na regenerao e na cicatrizao; A expanso das populaes de clulas geralmente envolve aumento do tamanho celular (crescimento), diviso celular (mitose) e proteco da morte apopttica (sobrevivncia); A maioria dos factores de crescimento possui efeitos pleiotrpicos, ou seja, alm de estimularem a proliferao celular, eles estimulam a migrao, a diferenciao e a contractibilidade, e intensificam a sntese de protenas especializadas; Induzem a proliferao celular pela ligao a receptores especficos e afectam a expresso de genes cujos produtos caracteristicamente possuem muitas funes; - A actividade principal dos factores de crescimento estimular a funo dos genes que controlam o crescimento, muitos dos quais so chamados de proto-oncogenes; Alguns factores de crescimento estimulam a proliferao de algumas clulas e inibem o ciclo de outras clulas; - Na verdade, um factor de crescimento pode ter efeitos opostos na mesma clula dependendo da sua concentrao.
Mecanismos de sinalizao dos receptores dos factores de crescimento

A sinalizao pode ocorrer directamente na mesma clula, entre clulas adjacentes ou a grandes distncias: - Sinalizao autcrina: uma substncia age predominantemente (ou exclusivamente) na clula que a secreta (ex.: resposta imune, hiperplasia epitelial compensatria); - Sinalizao parcrina: uma substncia afecta as clulas que esto na adjacncia imediata da clula que a libertou (ex.: resposta inflamatria e cicatrizao da ferida); - Sinalizao endcrina: uma substncia reguladora (ex.: hormona) libertada na corrente sangunea e age em clulas-alvo distncia; As protenas receptoras esto geralmente localizadas na superfcie da clula, mas podem ser intracelulares, sendo que neste ltimo caso, os ligantes devem ser suficientemente hidrofbicos para entrar na clula (ex.: hormonas esterides); A unio de um ligante ao seu receptor de superfcie celular induz uma cascata de eventos intracelulares secundrios que culmina na activao ou represso do factor de transcrio, o que leva a respostas celulares;
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Diferentes classes de receptores de factores de crescimento incluem: - Receptores com actividade de quinase intrnseca (ex.: EGF e HGF); - Receptores acoplados protena G-7; - Receptores sem aco enzimtica intrnseca; As citocinas geralmente ligam-se a estes receptores que por sua vez interagem com os factores de transcrio citoplasmticos que se dirigem para o ncleo (so lanados directamente no ncleo); A maioria dos factores de crescimento possui efeitos mltiplos, como a migrao celular, diferenciao celular, estimulao da angiognese e da fibrognese, alm da proliferao celular.
Matriz extracelular (MEC) e interaces entre a clula e a matriz

O reparo do tecido no depende somente da actividade dos factores de crescimento, mas tambm de interaces entre as clulas e os componentes da MEC; A MEC um complexo macromolecular dinmico, de remodelao constante, sintetizado localmente, que se organiza numa rede que circunda as clulas; Por fornecer um substracto para a adeso celular e servir como um reservatrio para factores de crescimento, a MEC regula a proliferao, o movimento e a diferenciao das clulas existentes dentro dela; A MEC existe sob duas formas bsicas (Fig. 20): - Matriz intersticial: entras as clulas, constituda de colagnio e vrias glicoprotenas; - Membrana basal: subjacente ao epitlio e que circunda os vasos sanguneos, constituda de colagnio no-fibrilar tipo IV e laminina.
Fig. 20
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Papis da matriz extracelular

Suporte mecnico: papel principal do colagnio e da elastina; Controlo do crescimento celular e manuteno da diferenciao celular: os proteoglicanos ligam-se a factores de crescimento e apresenta-os em alta concentrao, e a fibronectina e a laminina estimulam as clulas por meio de recepctores de integrina celulares; Arcabouo para renovao tecidual; Estabelecimento de micro-ambientes teciduais; Armazenamento e apresentao de molculas reguladoras.
Componentes da matriz extracelular

Existem trs componentes bsicos da MEC: - Protenas estruturais fibrosas (ex.: colagnio e elastina), que conferem fora elstica e capacidade de retraco; - Gis hidratados com gua (ex.: proteoglicanos e hialuronano), que permitem resilincia e lubrificao; - Glicoprotenas adesivas (ex.: fibronectina, laminina e integrinas), que conectam os elementos da matriz a outros elementos ou a clulas; A MEC intacta necessria para a regenerao tecidual, e se a MEC estiver danificada o reparo s poder ser realizado pela formao de cicatriz.
Clula e regenerao tecidual

A renovao celular ocorre continuamente nos tecidos lbeis (ex.: medula ssea); A renovao das clulas hematopoiticas conduzida por factores de crescimento chamados de factores estimulantes de colnias (CSFs), que so produzidos em resposta ao consumo aumentado ou perda de clulas sanguneas; No se sabe se os factores de crescimento desempenham algum papel na renovao do epitlio lbil; A regenerao pode ocorrer nos rgos parenquimatosos com populaes de clulas estveis, que geralmente um processo limitado, excepto no fgado; A regenerao extensiva ou a hiperplasia compensatria podem ocorrer somente se o tecido residual estiver estrutural e funcionalmente intacto, como aps uma resseco cirrgica;
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- Do contrrio, se o tecido estiver danificado por uma infeco ou inflamao, a regenerao incompleta e realizada por cicatrizao.
Reparo por tecido conjuntivo

O reparo ocorre pela reposio das clulas no-regenerveis por tecido conjuntivo, ou por uma combinao de regenerao de algumas clulas e formao de cicatriz; O termo tecido de granulao (tipo especializado de tecido, caracterstico da cicatrizao) derivado da sua aparncia granular, rosada e de consistncia mole, tal como visto sob a crosta da ferida cutnea; - O seu aspecto histolgico caracterizado pela proliferao de fibroblastos e capilares neoformados, delicados, de paredes finas (angiognese), na MEC fraca; - Ento, o tecido de granulao acumula progressivamente matriz de tecido conjuntivo, resultando, finalmente, na formao de uma cicatriz, que se pode remodelar com o tempo; O reparo por deposio de tecido conjuntivo consiste em quatro processos sequenciais: formao de novos vasos sanguneos (angiognese); migrao e proliferao de fibroblastos; deposio de MEC (formao de cicatriz); e maturao e reorganizao do tecido fibroso (remodelao).
Angiognese
Os vasos sanguneos so desenvolvidos por dois processos: - Vasculognese: a rede vascular primitiva estabelecida a partir dos angioblastos (precursores de clulas endoteliais) durante o desenvolvimento embrionrio; - Angiognese ou neovascularizao: vasos pr-existentes emitem brotos capilares para produzir novos vasos; A angiognese um processo crtico para a cicatrizao de locais lesionados, no desenvolvimento da circulao colateral nos locais que sofreram isqumia, e permite o crescimento de tumores, em tamanho, alm do seu suprimento sanguneo inicial; Foi descoberto recentemente que as clulas precursoras endoteliais podem migrar da medula ssea para reas de leso e participar da angiognese nestes locais; - Podem participai na reposio das clulas endoteliais perdidas, na reendotelizao dos implantes vasculares, na neovascularizao de feridas cutneas e tecidos isqumicos, e no desenvolvimento tumoral;
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As principais etapas que ocorrem na angiognese a partir de vasos pr-existentes esto listadas a seguir: 1. Vasodilatao em resposta ao NO e aumento da permeabilidade dos vasos prexistentes induzido pelo VEGF; 2. Migrao de clulas endoteliais em direco rea de leso tecidual; 3. Proliferao de clulas endoteliais logo aps as clulas migratrias iniciais; 4. Inibio da proliferao da clula endotelial e remodelagem dos tubos capilares; 5. Recrutamento de clulas periendoteliais (pericitos para os pequenos capilares e clulas musculares lisas para os grandes vasos) para formar o vaso maduro; Os vasos sanguneos neoformados durante a angiognese so permeveis porque: - As junes interendoteliais no esto completamente formadas; - O VEGF aumenta a permeabilidade do vaso; Esta permeabilidade explica por que o tecido de granulao muitas vezes edematoso e parte da causa do edema que pode persistir na ferida em cicatrizao muito tempo aps a resposta inflamatria aguda ter sido resolvida; As protenas estruturais da MEC participam do processo de brotamento do vaso na angiognese, basicamente por meio de interaces com os receptores de integrinas nas clulas endoteliais; As protenas no-estruturais da MEC contribuem para a angiognese por desestabilizarem as interaces MEC-clula para facilitar a migrao celular contnua (ex.: trombospondina e tenascina) ou permitir a remodelao e involuo dos vasos (ex.: activador de plasminognio e metaloproteinases da matriz). Factores de crescimento envolvidos na angiognese Vrios factores induzem a angiognese, mas o mais importantes so o VEGF e o FGF; VEGF - Estimula tanto a proliferao como a migrao das clulas endoteliais (inicia o processo de brotamento capilar); - O VEGF-2 mobiliza as clulas precursoras endoteliais da medula ssea e induz a proliferao e migrao destas clulas para os locais de angiognese; - As angiopoetinas 1 e 2 e os factores de crescimento PDGF e TGF- participam do processo de estabilizao pelo recrutamento de pericitos e clulas musculares lisas e pela deposio de tecido conjuntivo;
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FGF - FGF-2 estimula a proliferao das clulas endoteliais, promove a migrao de macrfagos e fibroblastos para a rea danificada; - FGF-7 (factor de crescimento dos queratincitos) pode participar na cicatrizao de feridas por intensificar a proliferao e migrao de queratincitos e pode proteger a integridade do epitlio da cavidade oral e do TGI.
Migrao de fibroblastos e deposio da MEC (formao de cicatriz)

A formao de cicatriz desenvolve-se na rede de tecido de granulao com vasos neoformados e MEC fraca que se desenvolve inicialmente no local de reparo; Ocorre em duas etapas: migrao e proliferao de fibroblastos para o local de leso e deposio de MEC por estas clulas; Os macrfagos so constituintes celulares importantes do tecido de granulao e elaboram inmeros mediadors que induzm a proliferao dos fibroblastos e a produo de MEC; Conforme a cicatrizao progride, o nmero de fibroblastos proliferantes e vasos novos diminui; no entanto, os fibroblastos assumem progressivamente um fentipo mais sinttico e, consequentemente, h um aumento de deposio da MEC; A acumulao da rede de colagnio depende no s do aumento da sntese, mas tambm da diminuio da degradao do colagnio; O arcabouo de tecido de granulao evolui para uma cicatriz composta de fibroblastos fusiformes inactivos, colagnio denso, fragmentos de tecido elstico e outros componentes da MEC; Conforme a cicatriz amadurece, h uma regresso vascular progressiva e o tecido de granulao altamente vascularizado transforma-se numa cicatriz plida, basicamente avascular. Factores de crescimento envolvidos na deposio da MEC e a formao de cicatriz TGF- - No contexto da inflamao e reparo, desempenha duas funes principais: um agente fibrinognico potente (estimula a produo de colagnio, fibronectina e proteoglicanos e inibe a degradao do colagnio); Inibe a proliferao de linfcitos e pode ter um efeito anti-inflamatrio forte;
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PDGF - Causa migrao e proliferao de fibroblastos e clulas musculares lisas e macrfagos.
MEC e remodelao tecidual

A deposio de MEC depende do equilbrio entre os agentes fibrognicos, metaloproteinases (MMPs, ex.: colagenases intersticiais, gelatinases e estromelisinas) que digerem a MEC e inibidores teciduais da MMPs (TIMPs).
Cicatrizao da ferida cutnea

As fases principais da cicatrizao cutnea so: inflamao, formao de tecido de granulao e remodelao da MEC; As feridas cutneas podem cicatrizar por unio primria (primeira inteno) ou unio secundria (segunda inteno); - A cicatrizao por primeira inteno consiste numa inciso cirrgica limpa, no-infectada, aproximada por suturas cirrgicas; - Na cicatrizao por segunda inteno, a reaco inflamatria mais intensa, existe um tecido de granulao abundante e a cicatriz contrai-se pela aco dos miofibroblastos, seguido da acumulao de MEC e a formao de uma cicatrizao grande.
Aspectos patolgicos do reparo

A cicatrizao da ferida pode ser alterada por muitas condies, particularmente pela infeco e pelo diabetes; O tipo, o volume e a localizao da leso so factores importantes para a cicatrizao; A produo excessiva da MEC pode causar quelides na pele; A estimulao persistente da sntese do colagnio nas doenas inflamatrias crnicas leva fibrose do tecido.
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Fig. 21
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Captulo IV Desordens hemodinmicas, trombose e choque

Edema
Edema extravasamento de lquido dos vasos para o espao intersticial; - O lquido pode ser pobre em protenas (transudato) ou rico em protenas (exsudato); O edema resulta de qualquer uma das seguintes desordens: - Aumento da presso hidrosttica causada pela reduo do retorno venoso (como na insuficincia cardaca); - Reduo da presso osmtica do plasma (hipoproteinemia) causada por uma reduo na concentrao plasmtica de albumina (devido reduo da sntese, como ocorre nas doenas hepticas, ou aumento da perda, como ocorre nas doenas renais); - Obstruo linftica ocasionando a reduo da remoo do lquido intersticial (como ocorre nos processos de cicatrizao, tumores ou determinadas infeces); - Reteno renal primria de sdio (na insuficincia renal); - Aumento da permeabilidade vascular (na inflamao). CATEGORIAS FISIOPATOLGICAS DE EDEMA Aumento da presso hidrosttica Reduo do retorno venoso Insuficincia cardaca congestiva Pericardite constritiva Ascite (cirrose heptica) Obstruo ou compresso venosa Trombose Presso externa (ex.: tumor) Inactividade dos membros inferiores, pendentes por perodos prolongados Dilatao arteriolar Calor Desregulao neuro-humoral Reduo da presso osmtica do plasma (hipoproteinemia) Glomerulonefrite com perda de protena (sndrome nefrtica) Cirrose heptica (ascite) Desnutrio Gastroenteropatia com perda de protenas
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CATEGORIAS FISIOPATOLGICAS DE EDEMA (Continuao) Obstruo linftica Inflamatria Neoplsica Ps-cirrgica Aps radiao Reteno de sdio Consumo excessivo de sdio com insuficincia renal Aumento da reabsoro tubular de sdio Hipoperfuso renal Aumento da secreo de renina-angiotensina-aldosterona Inflamao Inflamao aguda Inflamao crnica Angiognese
Fig. 22 O edema mais reconhecido na viso macroscpica; Sob o ponto de vista microscpico, o edema reflecte, basicamente, no clareamento e na separao dos elementos da matriz extracelular com um discreto edema celular; Apesar de qualquer rgo ou tecido ser afectado, mais frequente no tecido subcutneo, pulmes e crebro;
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- Edema subcutneo Na insuficincia cardaca ou renal importante sobretudo porque indica uma doena de base; Quando significativo, pode dificultar a cicatrizao de feridas ou o combate a infeces;
- Edema pulmonar Pode causar morte por interferir na funo normal de ventilao; O lquido pode acumular-se nos septos alveolares em torno do capilares, impedindo a difuso do oxignio; A presena de lquido nos alvolos cria um ambiente favorvel para infeces bacterianas;
-Edema cerebral Pode ser rapidamente fatal; Ser for grave, pode causar herniao (extruso do crebro) atravs do forame magno; O suprimento sanguneo do tronco cerebral pode ser comprimido pelo edema, causando um aumento na presso intracraniana.
Hiperemia e congesto (Fig. 23)

Indicam um aumento local do volume de sangue num determinado tecido; Hiperemia - Processo activo resultante do fluxo sanguneo aumentando devido dilatao arteriolar; Ex.: Locais de inflamao ou msculos esquelticos durante o exerccio; - O tecido afectado apresenta-se mais avermelhado do que o normal por causa do aumento do fluxo de sangue oxigenado; Congesto - Processo passivo resultante de um retorno venoso ineficiente; - Pode ser sistmico ou local;
Fig. 23
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- O tecido apresenta uma colorao vermelho-azulada (cianose), sobretudo medida que o agravamento da congesto leva acumulao de hemoglobina desoxigenada nos tecidos afectados; - A congesto do leito capilar est intimamente relacionada com o desenvolvimento do edema; - Na congesto passiva crnica, a estase de sangue pouco oxigenado causa hipxia crnica, que por sua vez, pode ocasionar degenerao ou morte das clulas parenquimatosas e, em consequncia, fibrose do tecido; A ruptura dos capilares nos locais de congesto crnica tambm pode causar pequenos focos de hemorragia; A fagocitose e o catabolismo dos restos dos eritrcitos podem resultar na acumulao de macrfagos repletos de hemossiderina; A superfcie de corte de tecidos com hiperemia ou congesto apresenta-se hemorrgica e hmida; Congesto pulmonar aguda capilares alveolares repletos de sangue; Congesto pulmonar crnica septos tornam-se espessados e fibrticos e os espaos alveolares podem conter numerosos macrfagos repletos de hemossiderina (cirrose da insuficincia cardaca); Congesto heptica aguda veia central e sinusides distendidos pelo sangue; Congesto heptica crnica - Macroscopicamente, regies centrais apresentam colorao vermelho-pardocenta e com uma leve depresso (devido perda de clulas), contrastando com regies adjacentes, sem congesto, de cor bege, algumas vezes com degenerao gordusora (fgado em noz-moscada); - Microscopicamente, ocorre necrose centrolobular com destruio dos hepatcitos, hemorragia e macrfagos repletos de hemossiderina; pode haver o desenvolvimento de fibrose (cirrose cardaca).
Hemorragia
Hemorragia extravasamento de sangue dos vasos para o espao extravascular; A hemorragia pode ser externa ou restrita a uma tecido; qualquer acumulao de sangue chamado de hematoma; Hemorragias diminutas na pele, mucosas ou serosas, designadas por petquias, esto tipicamente associadas a aumentos localizados de presso intravascular, reduzido nmero de
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plaquetas (trombocitopenia), funo plaquetria defeituosa ou deficincia de factores da coagulao; Hemorragias um pouco maiores so chamadas de prpura; Hematomas subcutneos maiores so denominados equimoses; - Nestas hemorragias localizadas, os eritrcitos so fagocitados e degradados pelos macrfagos; a hemoglobina (vermelho-azulada) convertida em bilirrubina (azul-esverdeada) e depois em hemossiderina (marrom-dourado), sendo responsvel pela mudana de cor nos hematomas; Grandes coleces de sangue numa das cavidades corporais so chamadas de hemotrax, hemopericrdio, hemoperitoneu ou hemartrose, dependendo da sua localizao; O significado clnico da hemorragia depende do volume, velocidade da perda sangunea e do local da hemorragia.
Hemostasia e trombose
Hemostasia normal uma consequncia de processos rigorosamente controlados que mantm o sangue num estado fluido e livre de cogulos nos vasos normais e tambm induz a rpida formaao de um tampo hemosttico localizado no local de leso vascular; Trombose a forma patolgica de hemostasia, que envolve a formao de cogulos sanguneos (trombos) em vasos que no foram danificados ou a ocluso de um vaso por um trombo aps uma leso relativamente leve; Tanto a hemostasia quanto a trombose envolvem trs componentes: a parede vascular, plaquetas e a cascata da coagulao.
Hemostasia normal (Fig. 24)

1. Aps a leso inicial, h um perodo transitrio de vasoconstrio arteriolar resultante, sobretudo, de mecanismos neurognicos reflexos, sendo aumentados pela secreo local de factores, com a endotelina; 2. A leso endotelial tambm expe a matriz extracelular subendotelial altamente trombognica, permitindo a adeso e activao de plaquetas; - Esta activao resulta numa grande alterao do seu formato (pequenos discos redondos para placas achatadas com um aumento acentuado da sua rea) e libertao de grnulos secretores (ADP, TXA2);
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- Em poucos minutos, os produtos secretados recrutam mais plaquetas (agregao) para formar um tampo hemosttico hemostasia primria; 3. O factor tecidual (desencadeador mais potente da cascata de coagulao) tambm exposto no local da leso, chamado de factor III ou trompoplastina, sendo uma glicoprotena pr-coagulante ligada membrana sintetizada pelo endotlio; - Este actua em conjunto com o factor VII como a principal via para a cascata de coagulao in vivo, culminando na gerao de trombina; A trombina cliva o fibrinognio circulante em fibrina, que insolvel, levando deposio de uma rede de fibrina; A trombina tambm induz o recrutamento de mais plaquetas e libertao de grnulos; - Esta sequncia de hemostasia secundria dura mais do que o tampo inicial de plaquetas; 4. Os agregados de fibrina polimerizada e plaquetas formam um tampo permanente e slido que evita o sangramento adicional; - Neste estgio, os mecanismos de contraregulao (ex.: activador do plasminognio tecidual, tPA), so desencadeados para limitar o tampo hemosttico ao local da leso. Fig. 24 Endotlio (Fig. 25) As clulas endoteliais intactas mantm o fluxo do sangue lquido inibindo activamente a adeso plaquetria, prevenindo a activao dos factores de coagulao e destruindo cogulos que podem se formar; Propriedades antitrombticas 1. Efeitos antiplaquetrios a) Endotlio intacta evita interaco entre plaquetas e MEC subendotelial (altamente trombognica);
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b) Plaquetas no-activadas no aderam ao endotlio; c) Adeso de plaquetas activadas ao endotlio adjacente no danificado inibida pela prostaciclina (PGI2) e NO endoteliais (potentes vasodilatadores e inibidores da agregao plaquetria); - A sua sntese estimulada por vrios factores d) Clulas (ex.: trombina e citocinas) elaboram produzidos durante a coagulao; endoteliais tambm difosfatase de adenosina, que degrada o ADP, inibindo a agregao plaquetria. 2. Efeitos anticoagulantes a) As molculas semelhantes heparina agem de forma indirecta; - Actuam como co-factores que permitem que a antitrombina III desative a trombina (factor Xa); b) A trombomodulina tambm actua de forma indirecta; protena C (anticoagulante); - A protena C activada inibe a coagulao por meio da clivagem proteoltica dos factores Va e VIIIa (requer a presena da protena S); ambas dependentes da vitamina K. 3. Propriedades fibrinolticas a) Clulas endoteliais sintetizam o activados do t-PA, promovendo a actividade fibrinoltica que elimina os depsitos de fibrina da superfcie endotelial. Propriedades pr-trombticas - As clulas endoteliais podem ser estimuladas pela leso directa ou atravs de diversas citocinas que so produzidas durante a inflamao;
Fig. 25
- Liga-se trombina, convertendo-a num factor anticoagulante capaz de activar a
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- Tal estimulao resulta na expresso de protenas coagulantes (ex.: factor recidual e FvW) que contribuem para a formao localizada do trombo; - A perda da integridade endotelial expe o factor de von Willebrand (FvW), sintetizado pelo endotlio normal, e o colagnio da membrana basal, substratos para a agregao plaquetria e formao de trombos; - O factor tecidual activa a via extrnseca da coagulao; - As clulas endoteliais tambm secretam inibidores do activador do plasminognio (PAIs), inibindo a fibrinlise. Plaquetas Na sua forma inactiva tm a forma de um disco, expressam diversos receptores de glicoprotena da famlia das integrinas e contm dois tipos de grnulos: - Grnulos : expressam a molcula de adeso P-selectina na sua membrana e contm fibrinognio, fibronectina, factores V e VIII, factor plaquetrio 4, PDGF e TGF-; - Grnulos ou corpos densos: contm ADP e ATP, clcio ionizado, histamina, serotonina e epinefrina; Aps a leso vascular, as plaquetas entram em contacto com os constituintes da MEC e protenas adicionais (FvW), sofrendo trs reaces: adeso e alterao do seu formato; secreo (reaco de libertao); e agregao. 1. Adeso plaquetria - Apesar das plaquetas poderem aderir directamente MEC, a associao FvW-GpIb necessria para superar as foras de separao do fluxo do sangue; - O defeito no processamento do FvW causa a prpura trombocitopnica trombtica (microangiopatia trombtica). 2. Secreo (reaco de libertao) - Aps a activao, as plaquetas secretam os produtos dos seus grnulos, que incluem o clcio (activa protenas da coagulao) e ADP (mediador da agregao de mais plaquetas e sua desgranulao); - As plaquetas activadas tambm sintetizam TXA2 (estimula a activao das plaquetas e causa vasoconstrico).
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3.
Agregao plaquetria - As plaquetas activadas expem complexos de fosfolpidos que fornecem uma superfcie importante para a activao das protenas da coagulao; - O ADP libertado estimula a formao de um tampo hemosttico primrio (reversvel) por meio da activao dos receptores GpIIb-IIIa que, por sua vez, facilitam a ligao e reaco cruzada do fibrinognio; - A formao do tampo hemosttico secundrio definitivo (irreversvel) tambm requer a activao da trombina para clivar o fibrinognio e formar fibrina polimerizada atravs da cascata da coagulao.
Cascata da coagulao A cascata da coagulao , essencialmente, uma srie amplificadora de converses enzimticas; Cada etapa no processo cliva proteoliticamente uma pr-enzima inactiva para formar uma enzima activa, culminando na formao de trombina, a enzima mais importante na regulao do processo de coagulao; - A trombina converte o fibrinognio, uma protena plasmtica solvel, em monmetro de fibrina que se polimerizam para formar um gel insolvel que envolve as plaquetas e outras clulas circulantes no tampo hemosttico secundrio definitivo; Os polmeros de fibrina so estabilizados pela actividade de ligao cruzada de transglutaminase do factor XIIIa; A coagulao normalmente restrita aos locais de leso por: - Limitar a activao enzimtica a complexos de fosfolpidos fornecidos pelas plaquetas activadas; - Anticoagulantes naturais elaborados no local da leso endotelial ou durante a activao da cascata da coagulao; - Induzir as vias fibrinolticas envolvendo a plasmina atravs da actividade de diversos PAs; A fibrinlise deve-se principalmente actividade enzimtica da plasmina que degrada a fibrina e interfere na sua polimerizao; Para evitar que o excesso da plasmina lise trombos de modo indiscriminado em qualquer parte do corpo, a plasmina livre forma com rapidez complexos com a 2-antiplasmina circulante, sendo desactivada.
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Trombose
Trs influncias primrias esto envolvidas na formao do trombo (chamadas de trade de Virchow): leso endotelial; estase ou turbulncia do fluxo sanguneo; e hipercoagulabilidade do sangue. Leso endotelial importante sobretudo na formao do trombo no corao ou na circulao arterial, onde as taxas de fluxo normalmente altas podem dificultar a coagulao prevenindo a adeso plaquetria ou diluindo os factores de coagulao; importante salientar que no preciso que ocorra desnudamento ou leso fsica do endotlio para que contribua com o desenvolvimento de trombose; - Qualquer distrbio no equilbrio dinmico entre as actividades pr-trombticas e antitrombticas do endotlio pode influenciar eventos locais de coagulao (ex.: toxinas e hipertenso). Alteraes do fluxo sanguneo A estase e turbulncia: - Alteram o fluxo laminar permitindo que as plaquetas entrem em contacto com o endotlio; - Evitam a diluio dos factores da coagulao activados pelo fluxo de sangue fresco; - Retardam a chegada de inibidores da coagulao, permitindo a formao dos trombos; - Promovem a activao das clulas endoteliais resultando em trombose local, adeso leucocitria, etc; Ex.: aneurismas, placa aterosclertica. Hipercoagulabilidade qualquer alterao nas vias de coagulao que predispe trombose e pode ser dividida em: - Estados primrios (hereditrios) Mais comuns: mutaes no gene do factor V de Leiden e da pr-trombina; - Muito frequente em pacientes com trombose venosa profunda recorrente; Menos comuns: deficincia de antitrombina III, de protena C e S; - Tpico em pacientes com trombose venosa e tromboembolismo recorrente na adolescncia ou no incio da idade adulta; - Estas mutaes so importantes porque:
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o Podem ser co-herdadas e o risco resultante de uma ditese trombtica sinrgico; o Indivduos com essas mutaes tm uma frequncia muito elevada de trombose venosa na presena de outros factores. - Estados secundrios (adquiridos) Alto risco de trombose: permanncia no leito ou imobilizao prolongada; enfarto do miocrdio; fibrilao atrial; dano tecidual (cirurgia, fractura, queimaduras); cancro; substituio de valvas cardacas; coagulao intravascular disseminada; trombocitopenia induzida pela heparina; sndrome do anticorpo antifosfolpido (lpus anticoagulante); Menor risco de trombose: cardiomiopatia; sndrome nefrtica; estados de hiperestrogenismo (gravidez); uso de anticoncepcional oral; anemia falciforme; tabagismo e obesidade. Morfologia Os trombos arteriais ou cardacos tm incio nos locais de leso endotelial ou turbulncia, enquanto que, os trombos venosos so caractersticos em locais de estase; Ambos tendem a se propagar na direco do corao; - A poro em propagao de um trombo tende a apresentar uma ligao fraca com o restante do trombo e, portanto, com uma tendncia e se fragmentar, gerando um mbolo; Os trombos apresentam laminaes aparentes, denominadas linhas de Zahn que representam camadas plidas de plaquetas e fibrina que se alternam com camadas mais escuras ricas em eritrcitos; Trombos murais - Formam-se nas cmaras cardacas ou na luz da aorta; - Ex.: Contraco anormal do miocrdio, leso endomiocrdica; - Placas aterosclecrticas ulceradas e aneurismas promovem a trombose artica; Trombos arteriais - So oclusivos, sendo produzidos por plaquetas e activao da coagulao; - Rede frivel de plaquetas, fibrina, eritrcitos e leuccitos em degenerao; - Podem embolizar e at mesmo causar enfarto tecidual a jusante, sendo o seu papel na obstruo vascular em locais crticos muito mais significativo do ponto de vista clnico;
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Trombos venosos (flebotrombose) - Quase invariavelmente oclusivos, resultando sobretudo da activao da cascata da coagulao; - Contm mais eritrcitos (circulao lenta), sendo chamados de trombos vermelhos ou de estase, ligados parede do vaso; - As veias das extremidades inferiores so mais afectadas; - Podem causar congesto e edema nos leitos vasculares distais a uma obstruo, mas so mais preocupantes por causa da sua capacidade para embolizar para os pulmes, levando morte; Trombos post-mortem - So gelatinosos, com uma poro dependente vermelha, onde os eritrcitos depositaram-se pela aco da fora da gravidade, um sobrenadante amarelo, semelhante gordura de galinha e, em geral, no esto ligados parede do vaso; Trombos nas valvas cardacas (vegetaes) - Infeces bacterianas ou fngicas provenientes do sangue podem danificar as vlvulas causando, posteriormente, a formao de grandes massas trombticas; - Vegetaes estreis tambm podem se desenvolver (endocardite trombtica nobacteriana). Destino do trombo Se o paciente sobrevive trombose inicial, nos dias ou semanas que se seguem os trombos sofrem uma combinao dos quatro eventos a seguir: - Propagao: trombos acumulam mais plaquetas e fibrina, at causar obstruo do vaso; - Embolizao: trombos soltam-se ou fragmentam-se, sendo transportados para qualquer vaso sanguneo; - Dissoluo: trombos so removidos pela actividade fibrinoltica; Nos trombos mais velhos, a extensa polimerizao da fibrina torna-os muito mais resistentes protelise e a lise ineficaz; - Organizao e recanalizao: trombos induzem inflamo e fibrose (organizao) e, por fim, so recanalizados ou podem ser incorporados como uma parede espessa do vaso.
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Embolia
Um mbolo formado por uma massa slida, lquida ou gasosa carregada pelo sangue at um local distante da sua origem; A grande maioria dos mbolos desprendeu-se de trombos; Os mbolos situam-se em vasos muito pequenos para permitir a sua passagem, resultando em ocluso vascular parcial ou total.
Tromboembolia pulmonar
Os mbolos pulmonares originam-se, basicamente, da trombose venosa profunda dos membros inferiores; O seu efeito depende do seu tamanho; O paciente que desenvolve uma embolia pulmonar apresenta maior risco de apresentar outros episdios; A maior parte dos mbolos pulmonares silenciosa sob o aspecto clnico, pois so pequenos; - Organizam-se e incorporam a parede vascular e, em alguns caos, a organizao de um mbolo resulta numa rede fibrosa e delicada; Pode ocorrer morte sbita, insuficincia do ventrculo direito (cor pulmonale) ou colapso cardiovascular quando 60% ou mais da circulao pulmonar est obstruda; A obstruo emblica das artrias de calibre mdio pode causar hemorragia pulmonar, em geral no causando enfarto em virtude da dupla circulao pulmonar, e a circulao arterial brnquica intacta continua a fornecer sangue para a rea; - Um mbolo semelhante na vigncia de insuficincia cardaca esquerda (resultando num fluxo sanguneo lento na artria pulmonar) pode causar um enfarto de grandes dimenses; Em geral, a obstruo de ramos arteriolares terminais da artria pulmonar por mbolos geralmente leva ao enfarto pulmonar; A ocorrncia de diversos mbolos durante um determinado perodo pode causar hipertenso pulmonar com insuficincia do ventrculo direito.
Tromboembolia sistmica
mbolos sistmicos originam-se, sobretudo, de trombos murais cardacos ou valvulares, aneurismas articos ou placas aterosclerticas; O desenvolvimento do enfarte depende do local da embolia e da presena de circulao colateral;
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Uma fraco muito pequena dos mbolos sistmicos poarece ter origem nas veias, mas acaba ganhando acesso circulao arterial atravs de defeitos interventriculares mbolos paradoxais.
Embolia gordurosa
A gordura entra na circulao devido ruptura dos sinusides da medula ssea ou das vnulas do tecido traumatizado; A sndrome de embolia gordurosa caracterizada por insuficincia pulmonar, sintomas neurolgicos, anemia e trombocitopenia; Os sintomas so: taquipneia sbita, dispneia, taquicardia, irritabilidade e agitao (progride para o coma).
Embolia gasosa
Uma forma especial de embolia gasosa ocorre quando um indivduo exposto a mudanas bruscas na presso atmosfrica doena de descompresso; Nos pulmes, as bolhas de ar (azoto) na corrente sangunea causam edema, hemorragia e atelectasia focal ou enfisema, ocasionando insuficincia respiratria (sufocaes); Uma forma mais crnica da doena de descompresso denominada de donea do caixo, em que a persistncia de mbolos gasosos nos ossos causa mltiplos focos de necrose isqumica.
Embolia de lquido amnitico

uma complicao grave, mas rara, do trabalho de parto e ps-parto imediato; O quadro clssico composto de edema pulmonar acentuado e dano alveolar difuso, com clulas escamosas da pele, lanugem e cabelo do feto, gordura, da vrnix caseosa, e mucina dos tractos respiratrio e GI do feto, na microcirculao pulmonar.
Enfarto
Os enfartos so reas de necrose isqumica, em geral de coagulao, causadas por ocluso arterial ou, mais raramente, venosa; Os enfartos so causados, com mais frequncia, pela formao de trombos arteriais oclusivos ou embolizao de trombos arteriais ou venosos;
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Os enfartos causados por ocluso venosa ou em tecidos fracos com suprimento sanguneo duplo (ex.: pulmes e intestino delgado) so tipicamente hemorrgicos (vermelhos), enquanto que, os causados pela ocluso arterial em tecidos compactos (ex.: rgos slidos como o corao, bao e rins) so plidos (brancos); Podem ser spticos, quando vegetaes bacterianas de uma vlvula cardaca embolizam ou quando microrganismos colonizam uma rea de tecido necrtico ou estreis; - Nestes casos spticos, o enfarto convertido em abscesso, com um processo inflamatrio maior.
Choque
O choque causa hipoperfuso sistmica em virtude da reduo do dbito cardaco ou do volume de sangue circulante; As causas mais comuns de choque so: - Choque cardiognico falncia da aco de bomba do corao devido, por exemplo, ao enfarto do miocrdio; - Choque hipovolmico por causa de perda sangunea; - Choque sptico decorrente de infeces; Mais raramente: - Choque neurognico perda de tnus vascular e acumulao de sangue na periferia; - Choque anafiltico vasodilatao sistmica e aumento da permeabilidade vascular causadas por uma reaco de hipersensibilidade (IgE); O choque sptico consequncia da resposta imunolgica natural do hospedeiro a maolculas bacterianas ou fngicas (com mais frequncia a endotoxina), com a produo sistmica de citocinas, como o TNF e a IL-1, que actuam na activao endotelial e inflamatria; - Hipotenso, CID e distrbios metablicos constituem a trade clnica do choque sptico; O choque de qualquer etiologia induz leso pela hipoxemia prolongada; O choque tende a evoluir em trs estgios gerais: - Estgio inicial, no-progressivo, durante o qual mecanismos reflexos compensatrios so activados e a perfuso dos rgos vitais mantida; O efeito final consiste em taquicardia, vasoconstrico perifrica e reteno renal de lquidos;
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- Estgio progressivo, caracterizado pela hipoperfuso tecidual e incio dos desequilbrios circulatrio e metablico; A acidose metablica lctica resultante diminui o pH do tecido e reduz a resposta vasomotora; - Estgio irreversvel, que tem incio depois que o corpo sofreu leses celulares e teciduais to graves que, mesmo que os defeitos hemodinmicos sejam corrigidos, a sobrevivncia no possvel. Os rins exibem, tipicamente, necrose tubular aguda, de forma que oligria, anria e distrbios electrolticos dominam o quadro clnico; O TGI pode apresentar hemorragia e necrose focal da mucosa; Os pulmes so raramente afectados no choque puramente hipovolmico, pois tm uma certa resistncia leso hipxica; - Quando o choque causado por septicemia bacteriana ou trauma, podem ocorrer alteraes relativas ao dano alveolar difuso, conhecido como pulmo de choque; As manifestaes clnicas dos choques cardiognico e hipovolmico so: hipotenso; pulso fraco e rpido; taquipneia; e pele fria, pegajosa e ciantica; No choque sptico a pele pode estar morna e eritematosa devido a vasodilatao.
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Captulo V Doenas do sistema imunolgico

Doenas de hipersensibilidade: mecanismos da leso mediada pelo sistema imunolgico
Causas das doenas de hipersensibilidade
Auto-imunidade (ex.: doenas auto-imunes); Reaces contra os microrganismos; Exs.: - Glomerulonefrita ps-estreptoccica: anticorpos produzidos contra antignios microbianos, ligam-se a estes, produzindo complexos imunes que se depositam nos tecidos e desencadeiam inflamao; - Hepatite Viral: o vrus infecta as clulas do fgado no citoptico, mas reconhecido como estranho pelo sistema imunolgico. As clulas T citotxicas tentam eliminar as clulas infectadas e essa resposta imunolgica normal danifica as clulas hepticas; Reaces contra antignios ambientais (exs.: plen, plo de animais ou caros de poeira); Alergias so doenas causadas por respostas imunolgicas incomuns a uma variedade de antignios no-infecciosos e incuos aos quais somos expostos, mas apenas alguns apresentam reaco; O problema nestas doenas que a resposta desencadeada e mantida impropriamente, tendendo a se tornarem crnicas, denominadas doenas inflamatrias mediadas pelo sistema imunolgico.
Hipersensibilidade imediata (Tipo I)

Tambm chamada de reaco alrgica ou alergia; Induzida por antignios ambientais (alergnios) que estimulam respostas TH2 fortes e produo de IgE em indivduos geneticamente susceptveis;
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Sequncia de eventos nas reaces de hipersensibilidade imediata (Fig. 26) 1. Activao de clulas TH2 e produo de IgE - Os alergnios podem ser introduzidos por inalao, ingesto ou injeco; - As clulas TH2 que so induzidas secretam diversas citocinas todas responsveis as reaces por, de essencialmente,
hipersensibilidade imediata; IL-4 estimula as clulas B especficas para o alergnio a sofrerem mudana de classe da cadeira pesada para IgE e secretar este isotipo; IL-5 activa os eosinfilos que so recrutados para a reaco; IL-13 actua nas clulas epiteliais, estimulando a secreo de muco; Eotaxina recruta eosinfilos; Fig. 26 Os nveis sricos de IgE (e, em alguns casos, os nmeros de clulas TH2 no sangue) esto aumentados em indivduos que sofrem de alergias e a sua reduo traz benefcios teraputicos; 2. Sensibilizao dos mastcitos pela IgE - Os mastcitos expressam um receptor de alta afinidade para a poro Fc da cadeira pesada, , da IgE, chamado de FcRI; - Os mastcitos carregando IgE esto sensibilizados para reagir se o antignio se ligar a molculas de anticorpos; - Basfilos e eosinfilos tambm expressam FcRI;
3. Activao dos mastcitos e libertao de mediadores - Quando os indivduos que foram sensibilizados pela exposio a uma alergnio so expostos novamente a esse alergnio, ele liga-se a diversas molculas de IgE nos mastcitos especficas para ele, em geral no local de entrada ou prximo dele; - Quando essas molculas de IgE sofrem uma ligao cruzada, uma srie de sinais bioqumicos desencadeada nos mastcitos;
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Aminas vasoactivas libertadas dos grnulos - Histamina: causa vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular, contraco do msculo liso e elevao da secreo de muco; - Adenosina, factores quimiotticos, proteases neutras (ex.: triptase) e proteoglicanos cidos (heparina, sulfato de condroitina);
Mediadores lipdicos recm-sintetizados - Prostaglandina D2: causa broncoespasmo intenso e aumento da secreo de muco; - Leucotrienos C4 e D4: agentes vasoactivos e espamognicos mais potentes, causando aumento da permeabilidade vascular e contraco da musculatura lisa brnquica;
Citocinas (importantes na reaco tardia) - TNF e quimiocinas: recrutam e activam leuccitos; - IL-4 e IL-5: amplificam a reaco imunolgica iniciada pelas clulas TH2; - IL-13: estimula a secreo de muco pelas clulas epiteliais;
Reaces tardias - Fase tardia que se inicia aps 2 a 8 horas, podendo durar por vrios dias, sendo caracterizada por inflamao e destruio tecidual, com a leso das clulas epiteliais das mucosas; - Os leuccitos inflamatrios so responsveis pela maior parte da leso espitelial na hipersensibilidade imediata. Manifestaes clnicas e patolgicas Podem ser locais ou sistmicas, variando de uma rinite discretamente irritante a anafilatoxia fatal.
Hipersensibilidade mediada por anticorpos (Tipo II)

Opsonizao e fagocitose - Anticorpos podem cobrir (opsonizar) as clulas, associado ou no activao do complemento, marcando essas clulas para fagocitose pelas clulas fagocitrias (macrfagos) que expressam receptores para a poro Fc da IgG e protenas do complemento; - O resultado a depleo das clulas opsonizadas;
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Inflamao - Anticorpos e complexos imunes podem depositar-se nos tecidos ou vasos sanguneos, desencadeando uma reaco inflamatria aguda pela activao do complemento e libertao dos produtos da sua clivagem ou ligando-se aos receptores Fc dos leuccitos; - A reaco inflamatria causa leso tecidual; Disfuno celular mediada por anticorpos - Os anticorpos podem ligar-se a receptores na superfcie celular, causando alteraes funcionais (pela inibio ou activao desregulada) sem causar leso celular; - Exs.: miastenia grave, doena de Graves.
Hipersensibilidade mediada por complexos imunes (Tipo III)

Doena sistmica causada por complexos imunes (Fig. 27) - A patogenia da doena sistmica causada por complexos imunes pode ser dividida em trs fases: 1. Formao dos complexos antignio-anticorpo na circulao Os complexos mais patognicos so formados durante o excesso de antignios, so pequenos ou de tamanho moderado, so eliminados com menos eficincia pelos macrfagos e, portanto, circulam por mais tempo; A carga do complexo, valncia do antignio, avidez vascular do anticorpo de um na e as caractersticas leito para hemodinmicas determinado tendncia
influenciam
desenvolver doena; Os locais de depsito favoritos so os rins, a articulao e os pequenos vasos sanguneos em vrios tecidos; Fig. 27
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2. Depsito dos complexos imunes nos tecidos Pode ocorrer aumento da permeabilidade vascular;
3. Reaco inflamatria nos locais de depsito O paciente desenvolve febre, urticria, artralgias, linfadenopatia e proteinria; Activam o sistema complemento (C3 e C5a), levando ao aumento da permeabilidade vascular e quimiotaxia para neutrfilos e moncitos; - Morfologia A aparncia morfolgica da leso causada pelos complexos imunes dominada pela vasculite necrosante, microtrombos e necrose isqumica superposta, acompanhados de inflamao dos rgas afectados; A parede necrtica do vaso sanguneo desenvolve uma aparncia eosinoflica borrada chamada de necrose fibrinide, causada pelo depsito de protenas. Doena local mediada por complexos imunes - Ex.: reaco de Arthus (experimental) vasculite cutnea.
Hipersensibilidade mediada pelas clulas T (Tipo IV)

So respostas imunolgicas celulares nas quais os linfcitos T causam leso tecidual pela produo de citocinas, que induzem inflamao e activam os macrfagos, ou pela destruio directa das clulas do hospedeiro; Hipersensibilidade retardada (HR) - As clulas T CD4+ so activadas pela exposio a um antignio proteico, diferenciando-se em clulas efectoras TH1; - A exposio subsequente ao antignio resulta na secreo da citocinas. O IFN- estimulam os macrfagos para que produzam substncias que causam dano tecidual e promovem a fibrose, enquanto que, o TNF promove a inflamao; - Reaces de HR prolongadas contra microrganismos persistentes ou outros estmulos podem resultar num padro morfolgico especial chamado de inflamao granulomatosa; O infiltrado perivascular inicial de clulas T CD4+ , progressivamente, substitudo por macrfagos;
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Esses macrfagos acumulados exibem evidncia morfolgica de activao, tornando-se clulas epiteliides (grandes, achatados e eosinfilos);
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Estas clulas epiteliides fundem-se sob a influncia de citocinas, formando clulas gigantes multinucleadas, que circundadas por um colar de linfcitos, denomina-se granuloma.
Citotoxicidade mediada pela clula T - Os linfcitos T citotxicos CD8+ (CTLs) especficos para o antignio reconhecem clulas que o expressam, destruindo-as; - As clulas T CD8+ tambm secretam IFN-.
Fig. 28
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Mecanismos das doenas mediadas pelo sistema imunolgico Tipo Doena prototpica Mecanismos imunolgicos Hipersensibilidade Anafilaxia, alergias, Produo de IgE libertao Tipo I asma (formas imediata de aminas vasoactivas atpicas) e outros mediadores pelos mastcitos; recrutamento de clulas inflamatrias (reaco tardia) Hipersensibilidade Anemia hemoltica Produo de IgG e IgM Tipo II auto-imune; sndrome ligam-se a antignios na clula de Goodpasture ou tecido-alvo fagocitose ou lise da clula-alvo atravs da activao do complemento ou receptores Fc; recrutamento de leuccitos Hipersensibilidade Lpus eritematoso Depsito de complexos Tipo III sistmico; algumas antignio-anticorpo formas de activao do complemento glomerulonefrite; recrutamento de leuccitos doena do soro; por produtos do reaco de Arthus complemento e receptores Fc libertao de enzimas e outras molculas txicas Hipersensibilidade Dermatite de Activao de linfticos T Tipo IV contacto; esclerose libertao de citocinas e mltipla; diabetes tipo activao dos macrfagos; 1; rejeio de citotoxicidade celular transplantes; tuberculose
Leses patolgicas Dilatao vascular, edema, contraco da musculatura lisa, produo de muco, inflamao Fagocitose e lise celular; inflamao; em algumas doenas, ocorrem alteraes funcionais sem leso celular ou tecidual Inflamao, vasculite necrosante (necrose fibrinide)
Infiltrados perivasculares, edema, destruio celular, formao de granuloma
Rejeio de transplantes
A principal barreira para o transplante de rgos de um indivduo para o outro da mesma espcie (aloenxerto) a rejeio imunolgica do tecido transplantado.
Reconhecimento imunolgico dos alotransplantes

H dois mecanismos principais pelos quais o sistema imunolgico reconhece e responde s molculas MHC do enxerto: - Reconhecimento directo As clulas T do hospedeiro reconhecem as molculas MHC alognicas (estranhas) expressas nas clulas do enxerto; O reconhecimento do MHC alognico essencialmente uma reaco imunolgica cruzada;
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Ocorrem tanto respostas de hipersensibilidade retardada (HR) como destruio das clulas do enxerto;
- Reconhecimento Indirecto As clulas T CD4+ do hospedeiro reconhecem as molculas MHC do dador depois dessas molculas serem capturadas, processadas e apresentadas pelas APCs do hospedeiro; Esta forma de reconhecimento activa, principalmente, as vias de HR, estando tambm envolvida na produo de anticorpos.
Mecanismos efectores da rejeio dos transplantes

Rejeio mediada pelas clulas T As CTLs destroem clulas no tecido transplantado, causando morte das clulas parenquimatosas e, talvez o mais importante, das clulas endoteliais (resultando em trombose e isqumia do enxerto); As clulas T CD4+ secretoras de citocinas desencadeiam as reaces de HR com aumento da permeabilidade vascular e acumulao local de clulas mononucleares; - Os macrfagos activados podem lesionar as clulas e vasos do enxerto, resultando em isqumia e, consequente, rejeio. Rejeio mediada por anticorpos Aloanticorpos contra as molculas MHC do rgo transplantado e outros aloantignios ligamse ao endotlio do enxerto, causando leso (e trombose secundria) por meio da activao do complemento e recrutamento de leuccitos; Superpostas leso vascular imunolgica, a agregao palquetria e a coagulao (causadas pela activao do complemento) causam uma acentuao da leso isqumica; Morfologia 1. Rejeio hiperaguda - Anticorpos antidador pr-formados ligam-se ao endotlio do enxerto logo aps o transplante, causando trombose, dano isqumico e insuficincia imediata do enxerto (ex.: rins); 2. Rejeio celular aguda - As clulas T destroem o parnquima do rgo transplantado pela citotoxicidade e reaco de HR;
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3. Rejeio humoral aguda (vasculite de rejeio) - Anticorpos antidador danificam os vasos do enxerto vasculite necrosante; - Em muitos casos, a vasculite menos aguda, sendo caracterizada por espessamento acentuado da ntima pela proliferao de fibroblastos, micitos e macrfagos espumosos; 4. Rejeio crnica - Dominada pela aterosclerose, provvel que esse tipo de rejeio seja causada pela reaco das clulas T e secreo de citocinas, que induzem proliferao das clulas do msculo liso vascular, associada a fibrose do parnquima.
Mtodos para melhorar a sobrevivncia do rgo transplantado

Uma maior compatibilidade entre o dador e o receptor melhora a sobrevida do enxerto; Entretanto, com o aperfeioamento dos medicamentos imunossupressores a compatibilidade de HLA deixa de ser importante, que o receptor necessita de um transplante de urgncia; - Frmacos usados: ciclosporina, o seu correlato FK506, mofetil micofenolato (MMF), rapamicina, azatioprina, corticosterides, globulinas antilinfocitrias e anticorpos monoclonais; No entanto, existem alguns inconvenientes: a imunossupresso global leva a um aumento da susceptibilidade s infeces oportunistas por fungos, vrus e outras infeces; Para superar os efeitos colaterais da imunossupresso, uma estratgia consiste em prevenir que as clulas T do hospedeiro recebam sinais co-estimuladores das CDs do dador durante a fase inicial de sensibilizao.
Transplante de clulas hematopoiticas

A rejeio de transplantes alognicos de medula ssea parece ser mediado por uma combinao das clulas T e NK do hospedeiro resistentes radioterapia e quimioterapia; Dois problemas principais complicam este tipo de transplante: - Doena enxerto vs hospedeiro (GVHD) Ocorre quando clulas T imunologicamente competentes so transplantadas num paciente com deficincia imunolgica; Quando um paciente com imunodeficincia recebe um transplante alognico de medula ssea, o hospedeiro no pode rejeitar o enxerto, mas clulas T presentes na medula ssea do dador reconhecem o tecido do paciente como estranho, reagindo
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contra ele, resultando na activao das clulas T CD4+ e CD8+, gerando respostas HR e CTL; GVHD aguda: causa necrose de clulas epiteliais em trs rgos principais: fgado, pele e intestino; - Imunodeficincias Ocorrem em pacientes que receberam transplantes de medula ssea; Inclui a reconstituio lenta do SI do hospedeiro, que em geral destrudo ou suprimido, para permitir que o enxerto peque, e uma incapacidade de regenerar por completo todas as clulas necessrias do SI, levando a uma maior susceptibilidade de infeces.
Doenas auto-imunes
Tolerncia imunolgica
a ausncia de resposta a um antignio induzida pela exposio de linfcitos especficos quele antignio; Autotolerncia refere-se a uma ausncia de resposta aos antignios prprios; uma propriedade fundamental do sistema imunolgico e a sua ruptura a base das doenas auto-imunes; Tolerncia central - Linfcitos imaturos que reconhecem auto-antignios nos rgos linfides centrais (geradores) sofrem apoptose; - Na linhagem de clulas B, alguns dos linfcitos auto-reactivos trocam os seus receptores por outros que no so auto-reactivos; Tolerncia perifrica - Clulas T auto-reactivas que escapam da seleco negativa no timo podem ser eliminadas ou eficazmente controladas: Anergia - Refere-se desactivao funcional dos linfcitos induzida pelo encontro com antignios em determinadas condies;
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- Se os segundos sinais co-estimuladores no forem fornecidos ou se um receptor inibidor na clula T for ligado quando a clula encontra auto-antignios, a clula T torna-se anrgica, sendo incapaz de responder ao antignio; - As clulas B tambm podem tornar-se anrgicas se encontrarem o antignio na ausncia de clulas T auxiliares especficas; Supresso pelas clulas T reguladoras - As clulas T reguladores expressam CD25, uma das cadeiras do receptor para o IL-2, citocina necessria para a sua gerao e sobrevivncia; - Tambm expressam um factor de transcrio nico (FoxP3). Mutao neste gene causa uma doena auto-imune sistmica IPEX (sndrome de desregulao imune ligada ao X, poliendocrinopatia e enteropatia); - Secretam citocinas imunossupressoras (ex.: IL-10 e TGF-), que diminuem as respostas das clulas T; Morte celular induzida pela activao - Envolve apoptose dos linfcitos maduros resultante do reconhecimento do antignio; - Morte do receptor Fas. Mutaes nestes genes causam sndrome linfoproliferativa auto-imune.
Mecanismos da auto-imunidade
As variveis que levam ruptura da autotolerncia e ao desenvolvimento de doenas autoimunes incluem: herdar genes de susceptibilidade que podem interferir em diferentes vias de tolerncia e infeces e alteraes teciduais que podem expor auto-antignios ou activar APCs e linfcitos nos tecidos.
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Doenas auto-imunes O LES uma doena sistmica auto-imune, causada pela produo de anticorpos contra diversos auto-antignios e pela formao de complexos imunes; Os principais anticorpos, responsveis pela formao de complexos imunes circulantes, so direccionados contra antignios nucleares; Outros anticorpos reagem com eritrcitos, plaquetas e vrios complexos de fosfolpidos com protenas; As manifestaes da doena incluem nefrite, leses cutneas e artrite, (causadas pelo depsito de complexos imunes) e anormalidades hematolgicas e neurolgicas; A principal causa de ruptura da autotolerncia no LES desconhecida. Pode incluir um excesso ou persistncia de antignios nucleares, diversos genes de susceptibilidade herdados e desencadeadores ambientais (ex.: radiao UV, que resulta em apoptose celular e libertao de protenas nucleares). A AR uma doena inflamatria crnica que afecta sobretudo as articulaes, especialmente as pequenas articulaes, mas pode afectar diversos tecidos; A doena causada pela resposta auto-imune contra auto-antignio(s) desconhecido(s), causando reaces das clulas T na articulao, levando produo de citocinas que activam as clulas fagocitrias que danificam tecidos e estimulam a proliferao de clulas sinoviais (sinovite); O TNF desempenha um papel fundamental nesta doena e o uso de antagonistas do TNF altamente benfico; Os anticorpos tambm podem contribuir para a doena. uma doena inflamatria que afecta basicamente as glndulas salivares e lacrimais, causando secura da boca e dos olhos; Acredita-se que a doena seja causada por uma reaco auto-imune das clulas T contra um, ou mais, auto-antignio(s) desconhecido(s) expresso nestas glndulas, ou reaces imunolgicas contra os antignios de um vrus que infecciona os tecidos. Muitas vezes chamada de esclerodermia, caracterizada pela fibrose progressiva da pele, do TGI e de outros tecidos; A fibrose pode resultar da activao dos fibroblastos pelas citocinas produzidas pelas clulas T, mas o factor que desencadeia respostas das clulas T ainda desconhecido; comum a presena de leso endotelial e doena vascular nas leses da esclerose sistmica, talvez causando isqumia crnica, mas a patogenia da leso vascular desconhecida.
Lpus eritematoso sistmico
Artrite reumatide
Sndrome de Sjgren
Esclerose sistmica
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Captulo VI Neoplasia
Nomenclatura
Neoplasma massa anormal de tecido, cujo crescimento descontrolado e ultrapassa o do tecido normal, persistindo da mesma maneira excessiva aps o trmino dos estmulos que provocaram a alterao; Alteraes hereditrias (genticas) que permitam a proliferao excessiva e desregulada independente de estmulos fisiolgicos reguladores do crescimento so fundamentais para a origem de todos os neoplasmas; Os neoplasmas possuem um certo grau de autonomia e um aumento de tamanho mais ou menos constante e indiferente ao seu ambiente local e ao estado nutricional do hospedeiro; - No entanto, esta automonia no completa, pois alguns neoplasmas necessitam de suporte endcrino; - Todos os neoplasmas dependem do hospedeiro para a sua nutrio e suprimento sanguneo; Na terminologia mdica comum, um neoplasma muitas vezes reportado como um tumor, sendo o estudo dos tumores chamado de oncologia.
Tumores benignos
Um tumor classificado como benigno quando as suas caractersticas microscpicas e macroscpicas so consideradas relativamente inofensivas, sugerindo que permanecer localizado, no poder disseminar-se para outros locais e ser acessvel remoo cirrgica (paciente geralmente sobrevive); No entanto, podem produzir mais que uma massa localizada, e algumas vezes so responsveis por doenas srias; Em geral, so designados pela ligao do sufixo oma ao nome do tipo celular do qual o tumor se origina.
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Tumores malignos
So colectivamente reportados como cancros, derivado da palavra caranguejo, pois aderem de maneira obstinada a qualquer parte que conseguem agarrar, semelhante ao comportamento do caranguejo; A leso pode invadir e destruir estruturas adjacentes e disseminar-se para locais distantes (metstase) e causar a morte; A nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente a mesma dos tumores benignos, com algumas adies e excepes. Todos os tumores, benignos e malignos, possuem dois componentes bsicos: - O parnquima, constitudo de clulas transformadas ou neoplsicas; Determina o comportamento biolgico do tumor e responsvel pelo seu nome; - O estroma de sustentao, no-neoplsico, cosntitudo de tecido conjuntivo, vasos sanguneos e clulas inflamatrias derivadas do hospedeiro; Proporciona suprimento sanguneo e suporte para o crescimento das clulas parenquimatosas; As neoplasias so de origem monoclonal; - Em alguns casos, as clulas tumorais podem sofrer uma diferenciao divergente e dar origem aos tumores mistos (ex.: tumor misto da glndula salivar); Os tumores mistos multifacetados no devem ser confundidos com o teratoma; Teratoma - um tipo de tumor de clulas germinais derivado de clulas pluripotentes e constitudo por elementos de diferentes tipos de tecido de uma ou mais das trs camadas de clulas germinais; - Mais frequentemente encontrado no ovrio ou no testculo em adultos e na regio sacrococcgea em crianas; - Os teratomas variam de benignos (maturo, dermide e cstico) a maligno (imaturo e slido).
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NOMENCLATURA DOS TUMORES Tecido de origem Benigno Maligno Composto por um tipo de clulas parenquimatosa Tecido conjuntivo e derivados Fibroma Fibrossarcoma Lipoma Lipossarcoma Condroma Condrossarcoma Osteoma Sarcoma osteognico Tecido endotelial e tecidos relacionados Vasos sanguneos Hemangioma Angiossarcoma Vasos linfticos Linfangioma Linfangiossarcoma Sinovial Sarcoma sinovial Mesotlio Mesotelioma Revestimento cerebral Meningioma Meningioma invasivo Clulas sanguneas e clulas relacionadas Clulas hematopoiticas Leucemias Tecido linfide Linfomas Msculo Liso Leiomioma Leiomiossarcoma Estriado Rabdomioma Rabdomiossarcoma Tumores de origem epitelial Escamoso estratificado Papiloma de clulas Carcinoma de clulas escamosas escamosas ou epidermide Clulas basais da pele ou dos Carcinoma basocelular anexos Adenoma Adenocarcinoma Revestimento epitelial de Papiloma Carcinoma papilar glndulas ou ductos Cistadenoma Cistadenocarcinoma Adenoma brnquico Carcinoma broncognico Vias respiratrias Adenoma tubular renal Carcinoma de clulas renais Epitlio renal Adenoma hepatocelular Carcinoma hepatocelular Clulas hepticas Papiloma urotelial Carcinoma urotelial Epitlio do tracto urinrio (de Mola hidatiforme Coriocarcinoma transio) Seminoma Epitlio placentrio Carcinoma embrionrio Epitlio testicular (clulas germinativas) Tumores de melancitos Nevo Melanoma maligno Mais de um tipo de clula neoplsica Tumores mistos, em geral derivados de uma camada de clulas germinativas Glndula salivar Adenoma pleomrfico Tumor misto maligno de glndula salivar Primrdio renal Tumor de Wilms Mais de um tipo de clula neoplsica derivado de mais de uma camada de clulas germinativas - Teratognicos Clulas totipotentes nas gnadas ou Teratoma maduro, cisto Teratoma imaturo, em restos embrionrios dermide teratocarcinoma
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Caractersticas dos neoplasmas benignos e malignos

Os tumores benignos e malignos podem ser diferenciados com base no seu grau de diferenciao na taxa de crescimento, na capacidade de invaso local e de disseminao a distncia.
Diferenciao e anaplasia
Referem-se somente s clulas parenquimatosas, que constituem os elementos transformados do neoplasmas; Os tumores benignos assemelham-se ao tecido de origem e so bem diferenciados; - Existem evidncia de diferenciao morfolgica e funcional; - Nos tumores benignos bem diferenciados, as mitoses so extremamente limitadas em nmero e so de configurao normal; Os tumores malignos so pouco diferenciados ou completamente indiferenciados (anaplsicos, significa formao inversa); - A anaplasia implica uma desdiferenciao ou perda da diferenciao funcional e estrutural das clulas normais; - As clulas anaplsicas apresentam: Pleomorfismo marcante (variao de tamanho e forma); Ncleo hipercromtico (colorao muito escura) e aumentado; - A sua proporo para o citoplasma pode aproximar-se de 1:1; - Cromatina grosseira e aglomerada; - Nuclolo pode estar espantosamente grande; Clulas gigantes; Mitoses frequentemente numerosas e atpicas; As clulas anaplsicas no desenvolvem padres reconhecveis de orientao de uma para a outra (ex.: perdem a polaridade normal); - A anaplasia o distrbio mais extremo do crescimento celular encontrado no espectro das proliferaes celulares; Displasia termo utilizado para descrever uma proliferao desordenada, mas no-neoplsica; - encontrade, principalmente, no epitlio; - Consiste na perda de uniformidade das clulas individuais e da sua orientao arquitectnica; - Exibem pleomorfismo considervel e frequentemente possuem ncleos hipercromticos (anormalmente grandes para o tamanho da clula);
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- As mitoses frequentemente aparecem em localizaes anormais dentro do epitlio; - Quando as alteraes displsicas so marcantes e envolvem toda a espessura do epitlio, a leso chamada de carcinoma in situ (estgio pr-invasivo de cancro); - O termo displasia sem qualificaes no indica cancro, e as displasias no progridem necessariamente para o cancro.
Taxas de crescimento
Os tumores benignos crescem lentamente, enquanto que, os tumores malignos geralmente crescem mais rpido; No entanto, existem muitas excepes para esta generalizao e alguns tumores benignos crescem mais rapidamente do que alguns cancros (ex.: velocidade do crescimento de leiomiomas do tero influenciada pelos nveis de estrognio circulantes); Em geral, a taxa de crescimento dos tumores malignos correlaciona-se com o seu nvel de diferenciao, ou seja, tumores que crescem rapidamente tendem a ser pouco diferenciados (menor capacidade funcional especializada); Tumores malignos que crescem rapidamente muitas vezes contm reas centrais de necrose isqumica porque o suprimento sanguneo do tumor, derivado do hospedeiro, incapaz de sustent-lo com o oxignio necesrio para a expanso da massa de clulas.
Invaso local
Os tumores benignos so bem circunscritos e podem possuir um cpsula; - A cpsula deriva, provavelmente, do estroma do tecido do hospedeiro medida que as clulas parenquimatosas atrofiam sob a presso do tumor em expanso; - Nem todas as neoplasias benignas so encapsuladas (ex.: leiomioma do tero); Os tumores malignos so pouco circunscritos e invadem o tecido normal circundante; - Crescem por infiltrao progressiva, invaso, destruio e penetrao dos tecidos circundantes; - Os patologistas cirrgicos examinam cuidadosamente as margens do tumor retirado para garantir que elas estejam isentas de clulas cancerosas (margens limpas); - Depois do desenvolvimento de metstases, a invaso local constitui a caracterstica mais confivel que diferencia os tumores malignos dos tumores benignos.
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Metstase
Metstase desenvolvimento de implantes secundrios (metstase) separados do tumor primrio, em tecidos distantes; Os tumores benignos permanecem localizados no seu stio de origem, enquanto que, os tumores malignos so invasivos localmente e metastatizam-se para locais distantes; Carcinomas basocelulares da pele e a maioria dos tumores primrios do sistema nervoso central so altamente invasivos no seu local prmario de origem, mas raramento metastatizam; Os sarcomas osteognicos (sseos), normalmente, mestatatizam para os pulmes ao mesmo tempo da descoberta da manifestao inicial; Em geral, quanto maior e mais anaplsica for a neoplasia primria, mais provvel a disseminao metasttica, mas podem existem algumas excepes; - Esta disseminao prejudica enormemente a possibilidade de cura da doena; As neoplasias malignas disseminam-se por uma das trs vias seguintes: - Disseminao por implantao Neoplasias invadem as cavidades corporais naturais (ex.: cancro do ovrio);
- Disseminao linftica mais caracterstica dos carcinomas; - Algumas excepes de carcinomas que se disseminam por via hematognica: carcinoma de clulas renais e carcinomas hepatocelulares; Metstase saltatria as clulas cancerosas parecem atravessar os canais linfticos dentro dos ndulos linfticos imediatamente prximos para serem aprisionadas nos ndulos linfticos subsequentes; Ndulo linftico sentinela primeiro ndulo linftico numa bacia linftica regional que recebe o fluxo linftico a partir do tumor primrio; Embora o aumento dos ndulos linfticos prximos da neoplasia primria possa despertar fortes suspeitas de disseminao metasttica, no significa sempre envolvimento canceroso; - Os produtos necrticos da neoplasia e os antignios tumorais muitas vezes provocam alteraes reactivas nos ndulos linfticos, tais como, aumento e hiperplasia dos folculos (linfadenite) e proliferao de macrfagos no seio subcapsular (histiocitose sinusal);
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- Disseminao hematognica a consequncia mais temida de cancro; Ela a principal via de disseminao dos sarcomas; O fgado e os pulmes so os locais secundrios mais frequentemente envolvidos na disseminao hematognica (invaso venosa).
Epidemiologia
A incidncia do cancro varia de acordo com a idade, etnia, factores geogrficos e condies genticas; - Os cancros so mais comuns nos dois extremos de idade; - As variaes geogrficas resultam, na maioria das vezes, de exposies ambientais diferentes; A maioria dos cancros espordica, mas alguns so familiares; - A predisposio para cancros hereditrios pode ser autossmica recessiva, geralmente associada a defeitos no reparo do DNA (ex.: xeroderma pigmentoso); - Tambm pode ser autossmica dominante, comumente ligada hereditariedade de uma mutao na linhagem germinativa dos genes supressores de tumor (ex.: retinoblastoma da infncia, polipose adenomatosa familiar); Os cancros familiares tendem a ser bilaterais e a aparecer mais precocemente do que a sua contraparte espordica.
Carcinognese: as bases moleculares do cancro (Fig. 29)

Os tumores originam-se de um crescimento clonal de clulas que possuem mutaes ocorridas em quatro classes de genes: genes que regulam o crescimento celular (proto-oncogenes e genes supressores de tumor) e aquelas que regulam a apoptose e o reparo do DNA; A mutao num nico gene no suficiente para causar cancro; - Normalmente, os atributos fenotpicos caractersticos de malignidade desenvolvem-se quando mltiplas mutaes, envolvendo mltiplos genes, acumulam-se; - A acumulao gradual de mutaes e o aumento da malignidade so reportados como progesso tumoral.
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Fig. 29
Auto-suficincia nos sinais de crescimento

Proto-oncogenes genes celulares normais cujos produtos promovem a proliferao celular; Oncogenes verses mutantes dos proto-oncogenes que funcionam autonomamente sem a necessidade de sinais promotores do crescimento; Os oncogenes podem promover a proliferao celular descontrolada por vrios mecanismos: - Expresso independente do estmulo do factor de crescimento e do seu receptor, mantendo um circuito autcrino de proliferao celular; Receptor de PDGF-PDGF nos tumores cerebrais; - Mutaes nos genes que codificam os receptores do factor de crescimento, levando a superexpresso ou sinalizao constitutiva pelo receptor (ex.: receptores do EGF); Membros da famlia do receptor de EGF, incluindo o HER2/NEU (mama, pulmo e outros tumores);
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- Mutaes nos genes que codificam as molculas de sinalizao; O RAS est comumente mutado nos cancros humanos; Normalmente saltos entre o estado de repouso ligado ao GDP e o estado activo ligado ao GTP; - As mutaes bloqueiam a hidrlise do GTP em GDP, o que leva a uma sinalizao descontrolada; Fuso da tirosina quinase ABL com a protena BCR em certas leucemias gera uma protena hbrida com actividade quinase constitutiva; - Superproduo ou actividade desregulada dos factores de transcrio; Translocao t(8;14) do MYC em alguns linfomas leva a superexpresso e expresso desregulada dos seus genes-alvo que controlam o ciclo celular e a sobrevivncia; - Mutaes que activam os genes da ciclina ou inactivam os reguladores normais das ciclinas e quinases dependentes de ciclinas; Complexos de ciclinas com quinases dependentes de ciclina (CDKs) conduzem o ciclo celular ao fosforilar vrios substratos; As CDKs so controladas por inibidores; As mutaes nos genes que codificam as ciclinas, CDKs e os inibidores das CDKs resultam na progresso descontrolada do ciclo celular; Tais mutaes so encontradas numa ampla variedade de cancros, incluindo cerebrais, pulmonares, cancro pancretico e melanomas.
Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento

Os genes supressores de tumor codificam protenas que inibem a proliferao celular por regular o ciclo celular; Diferentemente, nos oncogenes ambas as cpias do gene devem estar perdidas para o desenvolvimento do tumor, levando perda da heterozigose no locus gnico; Nos casos com predisposio familiar para desenvolver tumores, os indviduos afectados herdam uma cpia defeituosa (no-funcional) de um gene supressor de tumor e perdem a segunda cpia por mutao somtica; Nos casos espordicos, ambas as cpias esto perdidas devido a mutaes somticas; O primeiro e prototpico gene supressor de tumor a ser descoberto foi o gene do retinoblastoma (RB).
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Gene RB e o ciclo celular A RB exerce efeitos antiproliferativos por controlar a transio de G1 para S no ciclo celular; Na sua forma activa, a RB est hipofosforilada e liga-se ao factor de transcrio E2F; - Esta interaco evita a transcrio de genes, como o da ciclina E, que so necessrios para a replicao do DNA e, dessa forma, as clulas permanecem em G1; A sinalizao do factor de crescimento leva expresso da ciclina D, activao dos complexos ciclina D-CDK4/6, inactivao da RB por fosforilao e, assim, liberta o E2F; A perda do controlo do ciclo celular fundamental para a transformao maligna; Quase todos os cancros possuem o ponto de controlo de G1 invlido, por mutao da RB ou de genes que afectam a funo da RB, como a ciclina D, CDK4 e CDKIs; Muitos vrus de DNA oncognicos, como o HPV, codificam protenas (ex.: E7) que se ligam a RB e deixam-na no-funcional. Gene p53: guardio do genoma (Fig. 30) Os p53 impede por do a trs transformao mecanismos celular neoplsica temporria
conectados: activao da interrupo ciclo (quiescncia), induo da interrupo do ciclo celular de forma permanente (senescncia), ou disparando a morte celular programada (apoptose); A p53 o monitor central do stress na clula e pode ser activada por anoxia, sinalizao inadequada de um oncogene ou leso do DNA; A p53 activada controla a expresso e a actividade dos genes envolvidos na paragem do ciclo celular, no reparo do DNA, o envelhecimento celular e a apoptose; O DNA lesado leva activao da p53 por fosforilao; - A p53 activada conduz transcrio do CDKN1A (p21) que evita a fosforilao da RB e, dessa forma, causa o bloqueio de G1 para S no citoplasma celular;
Fig. 30
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- Esta paragem permite que a clula repare o DNA danificado; Dos tumores humanos, 70% possuem perda da homozigose do p53; Os pacientes com a rara Sndrome de Li-Fraumeni herdam uma cpia defeituosa na linhagem germinativa e perdem a segunda em tecidos somticos, desenvolvendo uma variedade de tumores (ex.: sarcomas, cancro da mama, leucemia, tumores cerebrais e carcinomas do crtex supra-renal); Como ocorre com a RB, a p53 pode ser incapacitada pela ligao a protenas codificadas por alguns vrus de DNA oncognicos, com o HPV e, possivelmente, o EBV e o HBV. Via do factor de crescimento transformante- O TGF- inibe a proliferao de muitos tipos celulares pela activao de genes inibidores do crescimento, como CDKIs, e a supresso dos genes promotores do crescimento, como o cMYC, VDK2, CDK4 e as ciclinas A e E; A funo do TGF- est comprometida em muitos tumores por mutaes nos seus receptores (clon, estmago, endomtrio) ou por meio da inactivao mutacional dos genes SMAD que traduzem a sinalizao do TGF- (pncreas). Via da -catenina da polipose adenomatosa do clon A WNT um factor solvel que pode induzir a proliferao celular; - Liga-se ao seu receptor e transmite sinais que evitam a desgradao da -catenina, o que permite a sua translocao para o ncleo, onde age como um activador da transcrio em conjunto com outra molcula, chamada de TcF; - Nas clulas quiescentes, que no so expostas WNT, a -catenina citoplasmtica degradada por um complexo de destruio, do qual o APC parte integral; - Com a perda do APC (nas clulas malignas), a degradao da -catenina evitada e a resposta sinalizadora da WNT inadequadamente activada na ausncia de WNT; - Assim, a -catenina transloca-se para o ncleo, onde age como um factor de transcrio de genes promotores do crescimento (ex.: ciclina D1 e MYC); Na Sndrome da polipose adenomatosa familiar, a herana de uma mutao na linhagem germinativa no gene APC causa o desenvolvimento de centenas a milhares de plipos coloniais numa idade precoce; - Um ou mais destes plipos originam um cancro de clon com a perda da heterozigose no locus APC;
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- A perda somtica de ambos os alelos do gene APC vista, aproximadamente, em 70% dos cancros do clon espordico.
Evaso da apoptose
A apoptose pode ser iniciada pelas vias intrnseca ou extrnseca; Ambas as vias resultam na activao de uma cascata proteoltica de caspases que destri a clula; A permeabilidade da membrana externa mitocondrial regulada pelo equilbrio entre as molculas pr-apoptticas (ex.: BAX, BAK) e as anti-apoptticas (BCl-2, BCl-XL); As clulas BH3-only (ex.: BAD, BID e PUMA) activam a apoptose por provocar um desequilbrio em favor das molculas pr-apoptticas; Em 85% dos linfomas de clulas B foliculares, o gene anti-apopttico BCl-2 est activado por uma translocao t(8;14).
Potencial replicativo ilimitado

Nas clulas normais, que perdem a expresso da telomerase, os telmeros encurtados gerados pela diviso celular, consequentemente, activam os pontos de controlo do ciclo celular, levando senescncia e estabelecendo um limite no nmero de divises que a clula pode sofrer; Nas clulas que possuem os pontos de controlo deficientes, as vias de reparo do DNA so activadas inadequadamente pelos telmeros encurtados, o que leva instabilidade cromossmica macia e crise mittica; As clulas tumorais reactivam a telomerase, e isso protela a catstrofe mittica e permite a imortalidade.
Desenvolvimento da angiognese sustentada

A vascularizao dos tumores essencial para o seu crescimento e controlada pelo equilbrio entre factores angiognicos e anti-angiognicos que so produzidos pelas clulas tumorais e estromais; - Esta vasculatura anormal: vasos permeveis, dilatados e com padro irregular de conexo; A neovascularizao tem um efeito duplo no crescimento tumoral: - A perfuso fornece nutrientes necessrios e oxignio; - As clulas endoteliais recm-formadas estimulam o crescimento das clulas tumorais adjacentes por meio da secreo de factores de crescimento;
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A angiognese tambm contribui para o acesso vasculatura e, consequentemente, para a metstase; A hipoxia desencadeia a angiognese por meio de aces do HIF1; - Por causa da sua capacidade de degradar o HIF1 e, dessa forma, evitar a angiognese, a VHL age como um gene supressor de tumor; - A herana de mutaes na linhagem germinativa deste gene causa a Sndrome de von Hippel-Lindau (VHL), caracterizada pelo desenvolvimento de uma variedade de tumores (ex.: cancros de clulas renais, feocromocitomas, hemangiomas do sistema nervoso central, angiomas de retina e quistos renais); Muitos outros factores regulam a angiognese (ex.: p53 induz a sntese do inibidor de angiognese trombospondina-1).
Capacidade para invadir e metastatizar

A capacidade para invadir tecidos, uma indicao de malignidade, ocorre em quatro etapas (Fig.31): 1. Enfraquecimento do contacto clula-clula; O contacto clula-clula perdido pela inactivao da E-caderina; A funo da E-caderina est perdida em praticamente todos os cancros epiteliais; 2. Degradao da MEC; - A degradao das membranas basais e da matriz intersticial mediada por enzimas proteolticas secretadas pelas clulas tumorais e clulas estromais, como as MMPs e as catepsinas; 3. Fixao a novos componentes da MEC; - As enzimas proteolticas tambm libertam factores de crescimento sequestrados na MEC e produzem fragmentos quimiotticos e angiognicos a partir da clivagem das glicoprotenas da MEC; Fig. 31
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4. Migrao das clulas tumorais; - As clulas tumorais so vulnerveis destruio pelas clulas do sistema imune do hospedeiro; - Na corrente sangunea, algumas clulas tumorais formam mbolos, pois agregam-se e aderem aos leuccitos circulantes, particularmente, s plaquetas; - As clulas tumorais agregadas dispem de certa proteco contra as clulas efectoras antitumorais do hospedeiro; - A maioria das clulas tumorais, no entanto, circulam sob a forma de clulas nicas; - O extravasamento de clulas tumorais livres ou mbolos tumorais envolve a adeso ao endotlio vascular, seguida pelo egresso pela membrana basal at ao parnquima do rgo por meio de mecanismos semelhantes queles envolvidos na invaso; - O local metasttico de muitos tumores pode ser predito pela localizao do tumor primrio; Muitos tumores ficam detidos no primeiro leito capilar que encontram (pulmo e fgado, mais comumente); - Alguns tumores mostram tropismo para um determinado rgo, provavelmente devido expresso de receptores de adeso ou de quimiocinas cujos ligantes so expressos pelo local metasttico.
Instabilidade genmica capacitao para malignidade

Indivduos com mutaes herdadas em genes envolvidos nos sistemas de reparo do DNA possuem um risco enormemente aumentado de desenvolver cancro; Pacientes com a Sndrome do cancro de clon sem polipose hereditria (HNPCC) possuem defeitos no sistema de reparo do emparelhamento errado do DNA e desenvolvem carcinomas de clon (predominantemente o ceco e o clon ascendente); - Estes pacientes mostram instabilidade do microssatlite (IMS), na qual as repeties encurtadas por todo o genoma esto alteradas em tamanho; Pacientes com xeroderma pigmentoso apresentam um defeito na via de reparo por exciso do nucletido e um risco aumentado para desenvolver cancro de pele quando expostos luz UV, devido incapacidade de reparar os dmeros de pirimidina; As sndromes que envolvem defeitos no sistema de reparo da recombinao homloga do DNA compem um grupo de distrbios (sndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia e anemia de Fanconi) que caracterizado pela hipersensibilidade aos agentes que lesam o DNA, como a radiao ionizante;
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O BCRA1 e o BCRA2, que esto mutados nos cancros de mama familiares, esto envolvidos no reparo do DNA; - Apesar do BCRA1 e do BCRA2 estarem inactivos nos cancros de mama familiares, esses genes raramente esto inactivos em casos espordicos de cancro de mama, sendo diferentes de outros genes supressores de tumores, que so inactivados tanto nos cancros familiares como nos espordicos.
MicroRNAs (miRNAs) e cancro

Os miRNAs so RNAs de fita simples no codificados, de aproximadamente 22 nucletidos de comprimento, que funcionam como reguladores negativos de genes; Inibem a expresso gentica ps-transcricionalmente por reprimir a traduo, ou, em alguns casos, da clivagem do mRNA; Controlam o crescimento, a diferenciao e a sobrevivncia celulares; A actividade reduzida de um miRNA que inibe a traduo de um oncogene origina um excesso de oncoprotenas; A superactividade de um miRNA que tem como alvo um gene supressor de tumor reduz a produo da protena supressora de tumor.
Alteraes cariotpicas nos tumores

As clulas tumorais desenvolvem uma variedade de anormalidades cromossmicas no-aleatrias que contribuem para a malignidade, que incluem translocaes recprocas, deleces e manifestaes citogenticas de amplificao gnica; - As translocaes recprocas contribuem para a carcinognese por meio da superexpresso de oncogenes ou pela gerao de novas protenas fusionadas com a capacidade de sinalizao alterada (especialmente neoplasmas hematopoiticos); Ex.: leucemia mielognica crnica (cromossomas 9 e 22); - As deleces frequentemente afectam os genes supressores de tumor (mais comuns nos tumores slidos no-hematopoiticos); Ex.: retinoblastoma (deleco 13p faixa 14) Ex.: neuroblastomas e cancro da mama; - A amplificao gnica aumenta a expresso dos oncogenes;
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Os genes supressores de tumor e os genes de reparo do DNA tambm podem ser silenciados por alteraes epigenticas, as quais envolvem alteraes hereditrias reversveis na expresso do gene que ocorrem, no por mutao, mas por metilao do promotor.
Etiologia do cancro: agentes carcinognicos

Carcinognios qumicos
Os carcinognios qumicos possuem grupos eletroflicos altamente reactivos que lesam o DNA directamente, levando a mutaes e frequentemente ao cancro; Os agentes de aco directa no exigem converso metablica para se tornarem carcinognicos, enquanto que, os agentes de aco indirecta no esto activos at que sejam convertidos num carcinognio por vias metablicas endgenas; - Por essa razo, os polimorfismos de enzimas endgenas, como o citocromo P450, podem influenciar a carcinognese; Depois da exposio de uma clula a um mutagnio ou um iniciador, a tumorignese pode ser potencializada pela exposio a promotores que estimulam a proliferao das clulas mutadas; Exemplos de carcinognios humanos compreendem os de aco directa (ex.: agentes alquilantes utilizados para quimioterapia), os de aco indirecta (ex.: benzopireno, corantes azo e aflatoxina) e promotores/agentes que causam hiperplasia patolgica do fgado e endomtrio.
Carcinognese por radiao

A radiao ionizante causa quebras cromossmicas, translocaes e, menos frequentemente, mutaes pontuais, que levam a leso gentica e carcinognese; Os raios UV induzem a formao de dmeros de pirimidina no DNA, o que leva a mutaes; - Por essa razo, os raios UV podem dar origem a carcinomas de clulas escamosas e melanomas da pele.
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Oncognese viral e microbiana

Vrus oncognicos de RNA O HTLV-1 causa a leucemia de clulas T (clulas TCD4+ so o alvo principal), que endmica no Japo e nas Carabas; O HTLV-1 codifica a protena TAX viral, que transforma os genes de citocinas e os seus receptores em clulas T infectadas (sinalizao autcrina); - Isso prepara um sistema de sinalizao parcrino (aumento da produo do factor estimulador de colnias de macrfagos-granulcitos, que estimula os macrfagos vizinhos a produzirem outros mitognios de clulas T) e autcrino que estimula a proliferao das clulas T; - Embora esta proliferao seja inicialmente policlonal, as clulas T proliferantes possuem um risco aumentado de sofrer mutaes secundrias, o que leva ao surgimento de uma leucemia monoclonal. Vrus oncognicos de DNA Papilomavrus humano (HPV) - O HPV est associado a verrugas benignas, bem como ao cancro do colo do tero; - A capacidade oncognica do HPV est relacionada expresso de duas oncoprotenas virais, a E6 e a E7; A E6 liga-se a p53 e a E7 liga-se a RB, neutralizando a sua funo; Ambas podem activar ciclinas;
- A E6 e a E7 do HPV de alto risco (que origina cancro) possuem maior afinidade pelos seus alvos do que a E6 e a E7 do HPV de baixo risco (que origina tumores de baixo grau); Vrus Epstein-Barr (EBV) - O EBV est associado patogenia do linfoma de Burkitt, de linfoma nos indivduos imunossuprimidos com infeco pelo HIV ou receptores de rgos, a algumas formas de lingoma de Hodgkin e ao carcinoma nasofarngeo; Todos, excepto o cancro nasofarngeo, so tumores de clulas B; - Certos produtos de genes do EBV (LMP-1) contribuem para a oncognese porque estimulam as vias de proliferao da clula B; - O comprometimento do sistema imune, concomitantemente, permite a proliferao da clula B mantida e, consequentemente, o desenvolvimento de um linfoma com a ocorrncia de mutaes adicionais como a t(8;14), que levam activao do gene MYC.
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Vrus da Hepatite B e da Hepatite C - Entre 70% a 85% dos carcinomas hepatocelulares por todo o mundo so devidos a infeco pelo HBV ou HCV (no um vrus de DNA); - Os efeitos oncognicos do HBV e HCV so multifactoriais, mas o efeito dominante parece ser imunologicamente mediado pela inflamao crnica, leso hepatocelular, estimulao da proliferao dos hepatcitos e produo de espcies reactivas de oxignio que podem lesar o DNA; - A protena HBx do HBV e a protena central do HCV podem activar uma variedade de vias transductoras de sinais que podem tambm contribuir para a carcinognese. Herpesvrus do sarcoma de Kaposi (KSHV) - O sarcoma de Kaposi um tumor vascular, sendo a neoplasia mais comum nos pacientes com SIDA; - Os mecanismos que ligam a infeco com este vrus s leses vasculares so desconhecidos; - Uma hiptese seria que o KSHV infecta clulas endoteliais linfticas ou outras clulas e, junto com citocinas produzidas pelas clulas do sistema imunolgico infectadas pelo HIV, estimula a proliferao das clulas vasculares; - O genoma do KSHV contm homlogos de diversos genes humanos que sabidamente afectam a sobrevivncia e proliferao das clulas. Helicobacter pylori A infeco pelo H. pylori est envolvida no surgimento do adenocarcinoma gstrico e do linfoma MALT; O mecanismo de induo do cancro gstrico pelo H. pylori multifactorial e inclui a inflamao crnica mediada imunologicamente, a estimulao da proliferao das clulas gstricas e a produo de espcies reactivas de oxignio que danificam o DNA; Os genes de patogenicidade do H. pylori, como o CagA, podem contribuir tambm por estimular as vias do factor de crescimento; Acredita-se que a infeco pelo H. pylori leve a proliferaes policlonais de clulas B e que consequentemente um tumor de clulas B monoclonal (linfoma MALT) surja como resultado da acumulao de mutaes.
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Defesa do hospedeiro contra tumores: imunidade tumoral

Antignios tumorais
A classificao moderna dos antignios tumorais baseada na sua origem e na estrutura molecular; - Produtos dos oncogenes mutados e genes supressores de tumor A transformao neoplsica resulta de alteraes genticas, algumas das quais podem resultar na expresso de antignios de superfcie celular vistos pelo sistema imune como no-prprios; Os antignios nesta categoria so derivados de oncoprotenas mutantes e de protenas supressoras do cancro; Antignios tumorais nicos originam-se dos produtos dos genes -catenina, RAS, p53 e CDK4, que frequentemente esto mutados nos tumores. - Produtos de outros genes mutados Devido instabilidade gentica das clulas tumorais, muitos genes esto mutados nestas clulas, inclusive genes cujos produtos no so relacionados ao fentipo transformado e no possuem funo conhecida; Os produtos destes genes mutados so antignios tumorais em potencial.
- Protenas celulares superexpressas ou expressas de forma aberrante Num subconjunto de melanomas humanos, alguns antignios tumorais so protenas estruturalmente estruturalmente normais que so produzidas em nveis baixos nas clulas normais e superexpressas nas clulas tumorais (ex.: tirosinase); Outro grupo, chamado de antignios do cancro de testculos, codificado por genes que esto silenciados em todos os tecidos adultos, excepto nos testculos; - Estes antignios so especficos do tumor, pois no so expressos na superfcie celular de forma antignica nas clulas normais porque o esperma no expressa antignios MHC classe I; - O prottipo deste grupo a famlia MAGE de genes (embora sejam especficos de tumores, os antignios MAGE no so nicos para tumores individuais.
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- Antignios tumorais produzidos por vrus oncognicos Os mais potentes destes antignios so as protenas produzidas por vrus de DNA latente. - Antignios oncofetais O antignio carcinoembrionrio (CEA) e a -fetoprotena, so expressos durante a embriognese, mas no nos tecidos adultos normais; A reactivao dos genes que codificam estes antignios causa a sua reexpresso nos cancros de clon e heptico. - Glicolpidos e glicoprotenas de superfcie celular alterados A maioria dos tumores humanos e experimentais expressa nveis mais altos que o normal e/ou formas anormais de glicoprotenas e glicolpidos de superfcie, que podem ser marcadores diagnsticos e alvos para tratamento; Estas molculas alteradas incluem gangliosdeos, antignios do grupo sanguneo e as mucinas (ex.: CA-125 e a CA-19-9, expressas na carcinoma de ovrio, e a MUC-1, expressa no carcinoma de mama). - Antignios de diferenciao especficos de tipos celulares So molculas expressas nos tumores que esto anormalmente presentes nas clulas de origem.
Mecanismos efectores antitumorais

A imunidade mediada por clulas o mecanismo antitumoral dominante in vivo; Linfcitos T citotxicos - Nos seres humanos, parecem desempenhar um papel protector, principalmente contra neoplasmas associados a vrus. Clulas Natural Killer - So linfcitos capazes de destruir as clulas tumorais sem sensibilizao prvia; - Podem fornecer a primeira linha de defesa contra as clulas tumorais.
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Macrfagos - Os macrfagos activados podem eliminar os tumores por meio de mecanismos semelhantes queles utilizados para eliminar os microrganismos. Mecanismos humorais - No existe evidncia dos efeitos protectores dos anticorpos antumorais contra tumores espontneos; - A administrao de anticorpos monoclonais contra clulas tumorais pode ser terapeuticamente efectiva.
Vigilncia imune
Os pacientes imunossuprimidos apresentam um risco aumentado de cancro; Nos pacientes imunocomprometidos, os tumores podem evitar o sistema imune por meio de vrios mecanismos, inclusiv por formas variantes de antignios negativos do crescimento selectivas, perda ou expresso reduzida dos antignios de histocompatibilidade e imunossupresso mediada pela secreo de factores (ex.: TGF-) a partir do tumor.
Aspectos clnicos da neoplasia

Tanto o tumor maligno como o benigno podem causar problemas devido: - localizao e presso sobre as estruturas adjacentes; - actividade funcional, como a sntese de hormonas ou o desenvolvimento de sndromes paraneoplsicas; - Ao sangramento e infeces secundrias, quando os tumores ulceram atravs de estruturas adjacentes; - Aos sintomas que resultam da sua ruptura ou enfarto; - caquexia ou debilitao.
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Efeitos do tumor no hospedeiro

A caquexia, definida pela perda progressiva de gordura e massa corporal, acompanhada por profunda fraqueza, anorexia e anemia, causada pela libertao de citocinas pelo tumor ou hospedeiro; As sndromes paraneoplsicas, definidas pelos sintomas sistmicos que no podem ser explicados pela disseminao tumoral ou por hormonas adequadas ao tecido, so causadas pela produo e secreo ectpica de substncias bioactivas, como a ACTH, PTHrP ou TGF-; A graduao dos tumores determinada pela aparncia citolgica e baseada na ideia de que o comportamento e a diferenciao esto relacionados, com os tumores pouco diferenciados apresentando comportamento mais agressivo; O estadiamento, determinado pela explorao cirrgica, baseado no tamanho, local e disseminao para ndulos linfticos regionais e metstase a distncia; - O estadiamento aumenta o valor clnico da graduao.
Diagnstico laboratorial do cancro

H vrias abordagens para o diagnstico de tumores, incluindo a exciso, a bipsia, a aspirao por agulha fina e os esfregaos citolgicos; A imuno-histoqumica e a citometria de fluxo auxiliam no diagnstico e na classificao de tumores porque padres de expresso de protenas diferentes; As protenas libertadas pelos tumores no soro, tal como o PSA, podem ser utilizadas para triar populaes para o cancro e monitorizar a recorrncia aps o tratamento; As anlises moleculares so utilizadas para determinar o diagnstico, o prognstico, a deteco de doena residual mnima e o diagnstico de predisposio hereditria para o cancro;
distintos
definem
entidades
Fig. 32
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O perfil molecular dos tumores por arranjos de cDNA pode determinar a expresso de segmentos grandes do genoma de uma s vez e pode ser til na estratificao molecular de diferentes tumores sob todos os outros aspectos idnticos, com o propsito de tratamento e prognstico.
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Captulo VIII Doenas ambientais

Mecanismos gerais de toxicidade
Toxicologia a cincia dos venenos, ou seja, estuda a distribuio, efeitos e mecanismos de aco de agentes txicos. Mais amplamente, tambm inclui o estudo dos efeitos de agentes fsicos como a radiao e o calor; Princpios bsicos a respeito da toxicidade das substncias exgenas e drogas: - Veneno conceito quantitativo estritamente dependente da dosagem; Todas as substncias so venenos; a dose certa diferencia um veneno de um remdio; Podem estar presentes no ar, gua, alimento e solo e so absorvidas pelo corpo atravs de inalao, ingesto e contacto com a pele; Podem ser excretadas na urina ou fezes ou eliminadas no ar expirado ou acumular-se na gordura, osso, crebro e outros tecidos; Podem actuar no local de entrada ou podem ser transportadas para outros locais; - A maioria dos solventes e drogas metabolizada para formar produtos hidrossolveis (desintoxicao) ou activada para formar metabolitos txicos; o Fase I: substncias podem sofrer hidrlise, oxidao ou reduo, catalizadas pelo sistema citocrono P450; o Fase II: produtos da Fase I so metabolizados para compostos hidrossolveis por glicosilao, sulfatao, metilao e conjugao com glutationa; - Numerosos solventes e drogas so lipoflicas, facilitando o seu transporte no sangue pelas lipoprotenas e a penetrao atravs dos componentes lipdicos das membranas celulares. - Xenobiticos substncias qumicas exgenas;
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Poluio ambiental
Poluio atmosfrica
Poluio atmosfrica ao ar livre - Ozono um dos poluentes do ar mais comuns, que em combinao com xidos e material particulado forma o smog; A sua toxicidade relaciona-se com a produo de radicais livres que lesam as clulas epiteliais ao longo do TR e as clulas alveolares tipo I; - Dixido de enxofre (SO2), partculas e aerossis cidos Pequenas partculas permanecem na corrente area e alcanam os espaos areos, onde so fagocitadas por macrfagos e neutrfilos, causando a libertao de mediadores e incitando uma reaco inflamatria respiratria; As partculas grandes so removidas no nariz ou so aprisionadas pelo muco;
- Monxido de carbono (CO) um poluente importante do ar e uma causa importante de morte por acidente ou suicdio; Liga-se hemoglobina com alta afinidade e causa asfixia sistmica com depresso do SNC; Envenenamento agudo: indivduos de pele clara apresentam cor vermelho-cereja generalizada da pele e membranas mucosas; Envenenamento crnico: hipoxia desenvolve-se lentamente e pode evocar alteraes isqumicas no SNC, particularmente nos ncleos da base e lentiformes; Ambos so recuperveis, mas deixam marcas neurolgicas.
Poluio atmosfrica em interiores - O poluente mais comum o fumo do tabago, porm ofensores adicionais so o CO, o dixido de azoto (NO2) e o asbesto; - Fumo de lenha (infeces pulmonares), radnio, bioaerossis (doenas infecciosas), alergnios (ex.: plos, caros, podem causar rinite, asma e irritao ocular).
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Metais como poluentes ambientais

Chumbo - Crianas absorvem mais chumbo ingerido do que os adultos, sendo a principal fonte de exposio para as primeiras da tinta contendo chumbo; - Efeitos colaterais: Anemia microctica, hipocrmica, hemoltica: interfere com a biossntese normal do Heme; tpico pontilhado basfilo nos eritrcitos; Defeitos do SNC nas crianas: baixo QI, desenvolvimento psicomotor retardado, cegueira, incapacidade de aprendizagem; Neuropatia desmielinizante perifrica nos adultos; Dor abdominal grave; Dano dos TCP dos rins: pode levar a fibrose intersticial e possivelmente a insuficincia renal e gota saturnina; Hiperpigmentao do tecido gengival adjacente aos dentes;
Mercrio - A principal fonte de exposio ao mercrio o peixe contaminado; - O crebro em desenvolvimento altamente sensvel ao metilmercrio, que se acumula no crebro e bloqueia canais inicos; - A doena de Minamata resultante da exposio a altas concentraes de mercrio pode incluir paralisia cerebral, surdez e cegueira. Arsnio - encontrado naturalmente no solo e na gua e um componente de alguns conservantes de madeira e herbicidas; - Excesso de arsnio interfere com a fosforilao oxidativa mitocondrial e causa efeitos txicos no TGI, SNC e sistema cardiovascular; - A exposio a longo prazo causa leses da pele e carcinomas. Cdmio - Pode contaminar o solo a partir de baterias de nquel-cdmio e fertilizantes qumicos; - A principal fonte de contaminao o alimento e, em excesso, causa doena pulmonar obstrutiva e leso renal; - Doena itai-itai nas mulheres ps-menopusicas (osteoporose, osteomalacia e doena renal).
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Exposies industriais e na Agricultura

Solventes orgnicos - Benzeno oxidado a um epxido e este, por sua vez, interrompe a diferenciao celular na medula ssea, causando aplasia da medula ssea e anemia mieloblstica aguda; Hidrocarbonetos policclicos: cancros pulmonar e vesical; Organoclorados - Produtos sintticos que resistem degradao e so lipoflicos; - Tm actividade anti-estrognica e anti-andrognica e causam toxicidade neurolgica aguda; - Ex.: DDT Dioxinas, PCBs - Podem causar distrbios cutneos como foliculite e dermatose acneiforme (cloracne, consiste em acne, formao de quistos, hiperpigmentao e hiperqueratose); Cloreto de vinil: revelou causar angiossarcoma do fgado; Inalao de poeiras minerais causa doenas pulmonares crnicas no-neoplsicas (pneumoconioses); - As pneumoconioses mais comuns so causadas por exposies poeira mineral: poeira de carvo, slica, amianto ou asbesto e berlio.
Efeitos do tabaco
O tabagismo a mais evitvel causa de morte humana; O fumo do tabaco contm mais de 2 000 composto; - Entre estes esto a nicotina, que responsvel pelo vcio do fumo, e carcinognios potentes, principalmente hidrocarbonetos aromticos policclicos, nitrosaminas e aminas aromticas; Fumar cigarros responsvel por 90% dos cancros do pulmo; Tambm causa cancros da cavidade oral, laringe e faringe, e cancros do esfago e estmago; Associa-se com o desenvolvimento de carcinomas da bexiga e do rim e algumas leucemias; Parar de fumar reduz o risco de cancro de pulmo; Tabaco sem fumo uma causa importante de cancro oral; O consumo de tabaco interage com o lcool para multiplicar o risco de cancro da laringe e aumenta o risco de cancro pulmonar por exposies ocupacionais ao asbesto, urnio e outros agentes;
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Consumo de tabaco um importante factor de risco de aterosclerose e enfarto do miocrdio, doena vascular perifrica e doena vascular cerebral; Nos pulmes, alm do cancro, o fumo causa enfisema, bronquite crnica e doena obstrutiva crnica; O tabagismo materno aumenta o risco de aborto, parto prematuro e retardo do crescimento intra-uterino.
Efeitos do lcool
Abuso agudo do lcool causa sonolncia a nveis sanguneos de aproximadamente 200 mg/L; - O coma desenvolve-se com nveis mais altos; O lcool oxidado a acetaldedo no fgado pela lcool desidrogenase, pelo sistema do citocromo P-450 e pela catalase (de pequena importncia); - O acetaldedo convertido em acetato nas mitocndrias e utilizado na cadeira respiratria; - Oxigenao do lcool pela lcool desidrogenase esgota NAD+, levando acumulao de gordura no fgado e acidose metablica; Os principais efeitos do consumo crnico de lcoo so: fgado gorduroso (deficincia de NAD+), hepatite alcolica e cirrose, a qual causa hipertenso porta e aumenta o risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular; O consumo crnico de lcool pode causar sangramento de gastrite e lceras gstricas, neuropatia perifrica associada com deficincia de tiamina e, cardiomiopatia alcolica, e aumenta o risco de pancreatite aguda e crnica; O consumo crnico de lcool um importante factor de risco de cancros da cavidade oral, faringe, laringe e esfago; - O risco grandemente aumentado pelo fumo ou uso de tabaco sem fumo concomitantes.
Leses por drogas teraputicas e drogas de abuso

Leso por drogas teraputicas (reaces adversas a drogas)
Terapia de reposio hormonal (TRH) - TRH aumenta o risco de cancro ovariano e de mama, e de tromboembolismo venoso, e no parece proteger contra cardiopatia isqumica; - Previne ou retarda a progesso de osteoporose e reduz a probabilidade de enfarte do miocrdio;
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- Estrognio e progesterona aumentam as concentraes sanguneas de lipoprotena de alta densidade e diminuem os nveis de lipoprotena de baixa densidade; Anticontraceptivos orais (ACO) - Tm um efeito protector sobre o cancro endometrial e de ovrio, mas aumentam o risco de tromboembolismo e carcinoma heptico; Paracetamol - O paracetamol metabolizado em compostos inactivos por combinao com cido glicurnico e sulfato, sendo uma pequena parte metabolizada pelo sistema de enzimas citocromo P450 2E1. Os citocromos oxidam o paracetamol para produzir uma substncia intermediria muito reactiva, N-acetil-p-benzoquinoeimina (NAPQI). Em condies normais a NAPQI neutralizada pela aco do glutatio; - Em situaes de toxicidade por paracetamol, as vias metablicas do sulfato e do cido glicurnico ficam saturadas e, portanto, maior quantidade de paracetamol desviada para o sistema do citocromo P450 2E1, onde se produz NAPQI. Consequentemente a quantidade de glutatio esgotada pela NAPQI, que pode reagir livremente com as membranas celulares, causando muitos danos e morte de muitos hepatcitos, resultando em seguida a necrose heptica aguda. Em estudos efectuados em animais, determinou-se que necessrio consumirse 70% do glutatio heptico antes de ocorrer a hepatotoxicidade; Aspirina - As principais consequncias adversas so metablicas; De incio, desenvolve-se alcalose respiratria, seguida por uma acidose metablica que frequentemente se comprova fatal antes que possam aparecer alteraes anatmicas; Toxicidade crnica por aspirina (salicilismo) pode desenvolver-se em pessoas que tomam 3g ou mais diariamente; - Manifesta-se por cefaleias, tonturas, zumbido, dificuldade auditiva, confuso mental, sonolncia, nuseas, vmitos e diarreia; Alteraes no SNC podem progredir para convulses e coma; Uma tendncia hemorrgica pode aparecer concomitantemente com a toxicidade crnica porque a aspirina acetila a COX das plaquetas e bloqueia a capacidade de fabricar tromboxano A2, um activador da agregao das plaquetas.
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Leso por agentes txicos no-teraputicos (abuso de drogas)

As drogas mais comuns de abuso incluem estimulantes psicomotores (cocana, anfetamina, ecstasy), narcticos opiides (herona, metadona, oxicodona), alucinognios (LSD, mescalina), canabinides (maconha, haxixe) e sedativo-hipnticos (barbitricos, etanol).
Leso por agentes fsicos

Trauma mecnico
Todos os tecidos moles reagem similarmente a foras mecnicas e os padres de leso podem ser divididos em: - Abraso: ferida produzida por raspar ou esfregar, resultando na remoo da camada superficial; - Contuso (equimose): ferida produzida usualmente por um objecto rombo e caracterizada por leso de vasos sanguneos e extravasamento de sangue para dentro dos tecidos; - Lacerao: um rasgo ou estiramento com ruptura do tecido causado pela aplicao de fora por um objecto rombo. Em contraste com uma inciso, a maioria das laceraes possui vasos sanguneos intactos fazendo ponte e margens irregulares, dentadas; - Ferida incisa: ferida infligida por um instrumento afiado. Os vasos sanguneos que fazem ponte so seccionados; - Ferida puntiforme: causada por um instrumento estreito, longo e chamada de penetrante quando o instrumento perfura o tecido, e perfurante quando atravessa um tecido at criar tambm uma ferida de sada; Uma das causas mais comuns de leso mecnica o acidente de viao.
Leso trmica
Queimaduras trmicas A importncia clnica das queimaduras depende das seguintes variveis importantes: - Profundidade da queimadura; - Percentagem da superfcie corporal comprometida; - Possvel presena de leses internas por inalao de fumo e vapores quentes e txicos; - Prestao e eficcia da terapia, especialmente reposio hdrica e electroltica e preveno ou controlo de infeces das feridas;
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Uma queimadura de espessura total consiste na destruio total da epiderme e derme, com perda dos apndices drmicos que teriam provido clulas para regenerao epitelial (queimaduras de grau 3 e grau 4); - Macroscopicamente, so brancas ou carbonizadas, secas e anestsicas (por causa da destruio das terminaes nervosas); Nas queimaduras de espessura parcial, pelo menos as partes mais profundas dos apndices drmicos foram poupadas (queimaduras de grau 1 e grau 2); - Macroscopicamente, so rseas ou mosqueadas com vesculas e so dolorosas; Histologicamente, o tecido desvitalizado revela necrose coagulativa, adjacente a tecido com vitalidade que rapidamente acumula clulas inflamatrias e pronunciada exsudao; A falncia de sistemas de rgos resultante da infeco da queimadura continua a ser a principal causa de morte em pacientes queimados (microrganismo mais comum: Pseudomonas aeruginosa); Outro efeito fisiopatolgico muito importante das queimaduras o desenvolvimento de um estado hipermetablico, com excessiva perda de calor e uma necessidade aumentada de suporte nutricional. Hipertermia A exposio prolongada a temperaturas ambientes elevadas pode resultar em: - Cimbras de calor: resultam da perda de electrlitos pelo suor; - Exausto pelo calor: resulta de uma falha do sistema cardiovascular em compensar a hipovolmia, secundria depleo de gua; - Golpe de calor (intermao): associa-se com altas temperaturas ambientes e alta humidade. Os mecanismos de termorregulao falham e a temperatura corporal central eleva-se. Hipotermia Exposio prolongada baixa temperatura ambiente conduz hipotermia, condio vista muito frequentemente em pessoas sem lar; Alta humidade, roupa molhada e dilatao dos vasos sanguneos superficiais ocorrendo como resultado da ingesto de lcool aceleram a queda da temperatura corporal; A cerca de 32,2 C, ocorre perda de conscincia, seguida por bradicardia e fibrilao atrial a temperaturas centrais mais baixas.
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Leso elctrica
Podem originar-se de correntes de baixa voltagem ou de correntes de alta voltagem a partir de linhas de alta voltagem ou raio; As leses so de dois tipos: queimaduras e fibrilao ventricular ou falha dos centros cardaco e respiratrio, resultantes da interrupo dos impulsos elctricos normais.
Leso produzida por radiao ionizante

A radiao ionizante pode lesar as clulas directa ou indirectamente ao gerar radicais livres a partir de gua ou oxignio molecular; Radiaes ionizantes danificam o DNA e, por essa razo, clulas que se dividem rapidamente, como clulas germinativas, medula ssea e TGI so muito sensveis leso de radiao; Leso do DNA que no seja reparada adequadamente pode resultar em mutaes que predispem as clulas transformao neoplsica; Radiao ionizante pode causar dano e esclerose vascular, resultando em necrose isqumica das clulas parenquimatosas e sua substituio por tecido fibroso.
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Captulo X Vasos sanguneos

A patologia vascular resulta numa doena atravs de dois principais mecanismos: - Estreitamento ou obstruo total do lmen dos vasos, tanto progressivamente (ex.: aterosclerose) quanto abruptamente (ex.: trombose ou embolia); - Enfraquecimento das paredes vasculares, causando a sua dilatao e/ou ruptura.
Vasos normais
As paredes arteriais so mais espessas do que as das veias correspondentes no mesmo nvel de ramificao, de forma a acomodar melhor o fluxo pulstil e as presses sanguneas mais altas; As veias possuem maior dimetro e lmen do que as artrias correspondentes; A aterosclerose afecta, principalmente, as artrias elsticas e musculares, a hipertenso afecta as artrias musculares pequenas e arterolas, e tipos especficos de vasculite envolvem, caracteristicamente, somente vasos de determinado calibre; As clulas endoteliais (CEs) e as clulas musculares lisas (CMLs) constituem a parte celular principal da camada vascular; o restante da parede composto por matriz extracelular (MEC), incluindo elastina, colagnio e glicosaminoglicanos; As paredes vasculares organizam-se em trs camadas concntricas: - ntima: monocamada de CEs sobrejacentes a uma delgada camada de CMLs; Esta separada da camada mdia pela lmina elstica interna; Esta separada da camada adventcia pela lmina elstica externa; - Mdia: composta, predominantemente, por CMLs e MEC; - Adventcia: tecido conjuntivo relativamente frouxo, fibras nervosas e vasos menores (vasa vasorum); As artrias so divididas em trs tipos bsicos: - Artrias de grande calibre ou artrias elsticas Alto contedo de fibras elsticas na camada mdia; Ex.: aorta e seus grandes ramos;
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- Artrias de mdio calibre ou artrias musculares Elastina limitada s lminas elsticas interna e externa; Ex.: ramos menores da aorta; Localizadas no tecido conjuntival intersticial dos rgos; As arterolas so o principal local de controlo da regulao da resistncia fisiolgica ao fluxo sanguneo; Nas arterolas, a presso e a velocidade do fluxo sanguneo so, ambas, abruptamente reduzidas e o fluxo torna-se contnuo ao invs de pulstil; Capilares - Representam o nvel vascular de ramificao aps as arterolas; - So constitudos apenas por endotlio; - Tm fluxo lento, sendo ideais para que ocorra a rpida troca de substncias difusveis entre o sangue e os tecidos; O sangue flui dos leitos capilares em direco s vnulas ps-capilares e, ento, sequencialmente, para as vnulas colectoras e, progressivamente, para as veias maiores; - Na vigncia de uma inflamao, o extravasamento vascular e a sada leucocitria ocorrem, preferencialmente, nas vnulas ps-capilares; As veias so mais predispostas dilatao, compresso e penetrao por processos tumorais e inflamatrios; A presso venosa e a velocidade do fluxo venoso tem que fluir contra a gravidade, sendo o retorno do fluxo evitado por vlvulas; - O sistema venoso tem uma enorme capacidade de armazenamento do sangue sistmico (2/3); Linfticos - Canais de parede delgada e delimitados por endotlio, que drenam o excesso de fluido intersticial, eventualmente, levando-o de volta para o sangue via ducto torcico; - O fluxo linftico tambm contm clulas inflamatrias mononucleares e protenas; - Estes canais tambm podem disseminar doenas, ao transportar microrganismos ou clulas tumorais e, eventualmente, para a circulao sistmica.
- Artrias de pequeno calibre e arterolas
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Anomalias congnitas
Entre as anomalias congnitas que so particularmente significativas, embora no necessariamente comuns, temos: - Aneurismas saculares ou do desenvolvimento ocorrem em vasos enceflicos, localizados no polgono de Willis; - Fstulas arteriovenosas so conexes anormais e directas, normalmente pequenas, entre artrias e veias, que desviam dos capilares interpostos; - Displasia fibromuscular um espessamento irregular focal das paredes das artrias musculares grandes e mdias, incluindo as renais, cartidas e vertebrais.
Clulas da parede vascular e sua resposta leso

Clulas endoteliais (CEs)
fundamental para a manuteno da homeostase da parede vascular e para a funo circulatria; Contm corpos de Weibel-Palade; Mantm um interface tecido-sangue no-trombognica; Modulam a resistncia vascular, metabolizam hormonas, regulam a inflamao e afectam o crescimento de outros tipos celulares, especialmente as CMLs; Embora as CEs compartilhem muitos atributos em geral, tambm existe uma substancial variao fenotpica dependendo da regio anatmica em questo; Ex.: endotlio que reveste os sinusides hepticos, enquanto que, o endotlio do SNC cria uma importante barreira hemato-enceflica; A disfuno endotelial o termo usado para descrever alteraes reversveis no repertrio das CEs; - As consequncias da disfuno endotelial incluem impedimento da vasodilatao endotliodependente, dos estados hipercoagulveis e da adeso leucocitria.
Clulas musculares lisas dos vasos (CMLs)

Participam tanto no reparo vascular normal como dos processos patolgicos como a aterosclerose; Tm a capacidade de proliferar quando adequadamente estimuladas; Podem sintetizar colagnio da MEC, elastina e proteoglicanos, alm de elaborar factores de crescimento e citocinas.
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Espessamento da ntima: uma resposta estereotipada leso vascular (Fig. 33)

A leso (de qualquer tipo) parede do vaso resulta numa resposta cicatricial estereotipada, envolvendo expanso da ntima por proliferao das CMLs e nova MEC sintetizada; O recrutamento e a activao das CMLs neste processo envolve sinais das clulas (ex.: CEs, plaquetas e macrfagos), assim como mediadores derivados da coagulao e da cascata de complemento; Espessamento excessivo da ntima pode resultar em estenose do lmen que bloqueia o fluxo vascular.
Fig. 33
Arterioesclerose
Significa endurecimento das artrias, ou seja, reflecte espessamento da parede arterial e perda da elasticidade; Trs padres so reconhecidos, com diferentes consequncias clnicas e patolgicas: - Arterioesclerose: afecta pequenas artrias e arterolas; As duas formas anatmicas: hialina e hiperplsica, associam-se a espessamento da parede vascular e estreitamento do lmen, podendo causar leso isqumica jusante; Associa-se mais frequentemente hipertenso e/ou diabetes mellitus; - Esclerose medial calcificada de Mnckeberg: caracteriza-se por depsitos calcificados nas artrias musculares, geralmente em indivduos com mais de 50 anos de idade (no so clinicamente significativas); - Aterosclerose: endurecimento, o padro mais frequente e clinicamente mais importante.
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Aterosclerose
Caracteriza-se por leses da ntima chamadas ateromas, placas ateromatosas ou placas aterosclerticas que fazem protuso para o interior do lmen vascular; Uma placa ateromatosa (Fig. 34) consiste numa leso sobrelevada com um centro pouco consistente, amarelado e grumoso, cheio de lpidos, coberto por uma cpsula fibrosa, firme e branca; Alm de obstruir o fluxo sanguneo, as placas ateroscletricas enfraquecem a mdia subjacente e podem romper, causando uma importante trombose vascular aguda.
Fig. 34
Epidemiologia
muito menos prevalente na Amrica do Sul, Amrica Central, frica e sia; Os factores de risco associados tm um efeito multiplicativo; FACTORES DE RISCO PARA A ATEROSCLEROSE Principais factores constitucionais de risco para a cardiopatia isqumica Idade Gnero - Enfarto do miocrdio e outras complicaes da aterosclerose so incomuns nas mulheres na pr-menopausa, a menos que elas j sejam predispostas diabetes, hiperlipidmia ou hipertenso grave, sendo muito mais frequente nos homens; Gentica (Histria Familiar) Principais factores de risco modificveis para a cardiopatia isqumica: Hipercolesterolemia (LDL) Hipertenso Tabagismo Diabetes Mellitus Factores de risco adicionais para cardiopatia isqumica Inflamao e protena C reactiva Hiper-homocisteinemia Lipoprotena a (forma alterada de LDL) Factores que afectam a hemostasia Outros factores (falta de exerccio, estilo de vida stressante e obesidade)
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Patogenia
A viso actual da aterognese expressa pela hiptese da resposta leso; Este modelo v a aterosclerose como uma resposta inflamatria crnica da parede arterial leso endotelial; A progresso da de leso ocorre atravs de interaces lipoprotenas modificadas,
macrfagos derivados de moncitos, linfticos T e constituintes celulares normais da parede arterial; Os seguintes aspectos so essenciais para esta hiptese (Fig. 35): - Leso endotelial crnica, com disfuno endotelial resultante, causando aumento da permeabilidade, adeso leucocitria e trombose; - Acumulao de lipoprotenas (principalmente LDL e suas formas oxidadas) na parede vascular; Adeso de moncitos ao endotlio, e clulas acompanhada por migrao para a ntima e transformao espumosas; - Adeso plaquetria; - Libertao de factor das plaquetas activadas, macrfagos e clulas da parede vascular, induzindo recrutamento de CML, tanto da mdia como dos precursores circulantes; - Proliferao de CML e produo de MEC; Acumulao de como lpidos dentro das tanto clulas Fig. 35 extracelularmente em macrfagos
(macrfagos e CMLs);
A acumulao de macrfagos contendo lpidos na ntima d origem s estrias gordurosas; Com a evoluo, forma-se um ateroma fibrogorduroso, consistindo de CML proliferativas, clulas espumosas, lpidos extracelulares e MEC.
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Leso endotelial As duas causas mais importantes de disfuno endotelial so os distrbios hemodinmicos e a hipercolesterolemia, sendo que a inflamao tambm contribui de forma significativa; Distrbio hemodinmico - As placas aterosclerticas tendem a ocorrer nos foramens dos vasos existentes, nos pontos de ramificao e ao longo da parede posterior da aorta abdominal, onde existem padres alterados de fluxo; - Estudos in vitro demonstram que o fluxo laminar no turbulento leva induo de genes endoteliais cujos produtos de facto protegem contra a aterosclerose nessas zonas; Lpidos - Os lpidos dominantes nas placas ateromatosas so o colesterol e steres de colesterol; Defeitos Outras genticos doenas na captao ou lipoproteica adquiridas e (ex.: no metabolismo Diabetes que causam a hiperlipoproteinemia associam-se aterosclerose acelerada; genticas Mellitus) que causam hipercolesterolemia levam aterosclerose prematura; - A hiperlipidemia crnica, particularmente, a hipercolesterolemia, pode impedir directamente a funo das CEs pelo aumento da produo local de espcies reactivas de oxignio; Inflamao - Embora as clulas inflamatrias no se liguem aos vasos normais, as CEs arteriais disfuncionais expressam molculas de adeso precocemente na aterognese, estimulnado a adeso lecucitria; A molcula 1 de adeso vascular celular (VCAM-1) liga particularmente moncitos e clulas T; Aps tais clulas aderirem ao endotlio, elas podem migrar para a ntima sob a influncia de quimiocinas produzidas localmente. Proliferao de msculo liso A proliferao de clulas musculares lisas da ntima e o depsito de MEC transformam uma estria gordurosa num ateroma maduro e contribuem para o crescimento progressivo das leses aterosclerticas; As CMLs da ntima tm um fentipo proliferativo e de sntese diferente daquele das CMLs da mdia subjacente; Factores de crescimento associados: PDGF, de fibroblastos e transformante .
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Morfologia Estrias gordurosas: so compostas por clulas espumosas cheias de lpidos, mas no so significativamente sobrelevadas e, portanto, no causam qualquer distrbio ao fluxo sanguneo; Placa aterosclertica - Os principais eventos da aterosclerose so o espessamento da ntima e a acumulao de lpidos; - As leses aterosclerticas geralmente envolvem uma nica poro de uma parede arterial; - Os vasos mais extensivamente envolvidos so a aorta abdominal inferior, as coronrias, as artrias popliteias, as cartidas internas e os vasos do polgono de Willis; - Os vasos das extremidades superiores geralmente so poupados, assim como as artrias mesentricas e as artrias renais, excepto nos seus stios; - Tm trs componentes principais: clulas, incluindo CMLs, macrfagos e clulas T; MEC, incluindo colagnio, fibras elsticas e proteoglicanos; e lpidos intra e extracelulares; - Diviso da placa aterosclertica: Capa fibrosa: superficial, constituda por CMLs e colagnio denso; Ombro: em baixo e ao lado da capa, contendo macrfagos, clulas T e CMLs; Centro necrtico: profundo, contm lpidos, restos de clulas mortas, clulas espumosas, fibrina, trombos e outras protenas plasmticas; - Na periferia das leses, geralmente, existe neovascularizao; - Os ateromas, frequentemente, sofrem calcificao; - As placas aterosclerticas so susceptveis s seguintes alteraes patolgicas de significado clnico: Ruptura, ulcerao ou eroso da superfcie luminal das placas aterosclerticas: expe corrente sangunea substncias altamente trombognicas, induzindo a formao de trombos; Hemorragia no interior de uma placa; Ateroembolismo: ruptura da placa pode descarregar restos na corrente sangunea, produzindo micrombolos compostos pelo contedo da placa; Formao de aneurisma: a presso induzida por aterosclerose ou por atrofia isqumica da mdia subjacente, com perda de tecido elstico, causa fraqueza da parede vascular e desenvolvimento de aneurismas que podem romper.
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Histria natural da aterosclerose (Fig. 36)

A aterosclerose uma leso de evoluo lenta que geralmente requer muitas dcadas para se tornar significativa; No entanto, as alteraes agudas das placas (ex.: ruptura, trombose ou formao de hematoma) podem rapidamente precipitar sequelas clnicas Horizonte Clnico; As principais consequncias da aterosclerose so: enfarte do miocrdio (ataque cardaco), enfarte cerebral (AVC), aneurismas articos e a doena vascular perifrica (gangrena das pernas).
Fig. 36
Preveno da doena vascular aterosclertica

Os trs principais factores que contribuem para a melhoria desta doena so: 1. Preveno da aterosclerose atravs do reconhecimento dos factores de risco e de mudanas no estilo de vida (preveno primria); 2. Mtodos melhores para o tratamento do enfarte do miocrdio e outras complicaes da cardiopatia isqumica (preveno secundria); - Uso de aspirina, estatinas e -bloqueadores, assim como intervenes cirrgicas; 3. Preveno de recidivas em pacientes que sofreram, anteriormente, graves eventos clnicos relacionados aterosclerose.
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RESUMO Aterosclerose A aterosclerose uma leso baseada na ntima, organizada numa capa fibrosa e um centro ateromatoso (com consistncia amolecida) composto por CMLs, MEC, clulas inflamatrias, lpidos e restos necrticos; A aterognese desenvolve-se pela alternncia entre inflamao e leso nas clulas da parede vascular; Muitos factores de risco conhecidos influenciam a disfuno das CEs, assim como, o recrutamento e o estmulo das CMLs; As placas aterosclerticas acumulam-se lentamente durante dcadas, mas podem causar sintomas adugos devido ruptura, trombose, hemorragia ou embolizao; O reconhecimento dos factores de risco e a sua reduo podem reduzir a incidncia e a gravidade da doena relacionada com a aterosclerose.
Doena vascular hipertensiva

Presses baixas resultam em perfuso inadequada dos rgos, levando disfuno e/ou morte tecidual; Ao contrrio, presses altas que levam fluxo sanguneo em excesso das demandas metablicas tambm no fornecem benefcio e resultam em leso nos vasos sanguneos e nos rgos terminais - Hipertenso; Alm de contribuir para a patogenia da doena cardaca coronria e dos AVCs, a hipertenso tambm pode causar hipertrofia e insuficincia cardacas (doena cardaca hipertensiva), disseco artica, insuficincia renal e acelerar a aterognese; Os efeitos prejudiciais da presso arterial aumentam continuamente conforme a presso aumenta; No h um limite rgido e definido para distinguir o risco de perigo na presso sangunea; - No entanto, uma presso diastlica mantida acima de 90 mmHg ou uma presso sistlica mantida acima de 140 mmHg, constituem hipertenso; - A presso sangunea sistlica mais importante que a diastlica para a determinao do risco cardiovascular; A hipertenso mais frequente em indivduos afro-americanos; A reduo da presso sangunea diminui drasticamente os nveis de incidncia e de morte por CI, insuficincia cardaca e AVC.
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Regulao da presso sangunea

A presso sangunea uma via complexa que envolve a interaco entre factores genticos mltiplos e factores ambientais, que influenciam duas variveis hemodinmicas: o dbito cardaco e a resistncia vascular perifrica (Fig. 37);
Fig. 37 Os rins (primariamente) e as supra-renais (secundariamente) so os principais rgos na regulao da presso sangunea, interagindo entre si para modificar o tnus vascular e o volume sanguneo, conforme descrito a seguir: - A renina um importante regulador da presso sangunea normal, sendo secretada pelos rins em resposta presso arteriolar aferente reduzida ou filtrao glomerular de sdio; - A renina converte o angiotensinognio em angiotensina I, que por sua vez, convertida em angiotensina II; - A angiotensina II regula a presso sangunea pelo aumento da contraco vascular das CMLs e pelo aumento da secreo de aldosterona para aumentar a reabsoro renal de sdio; Quando a funo excretora renal est impedida, o aumento da presso arterial um mecanismo compensatrio que pode ajudar a restaurar o equilbrio dos lquidos e o equilbrio electrnico; Outros tecidos tambm podem influenciar o volume e a presso sanguneos; - O pptido natriurtico atrial, secretado pelo trio cardaco em resposta expanso de volume inibe a reabsoro de sdio nos tbulos distais e causa a vasodilatao global.
Patogenia da hipertenso
A hipertenso essencial (Fig. 38) representa 90% a 95% dos casos de hipertenso e uma doena complexa, multifactorial, resultando, mais provavelmente, dos efeitos combinados entre
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mutaes ou polimorfismos ao nvel de vrios loci gnicos (ex.: reabsoro de sdio, sistema renina-angiotensina, aldosterona) em associao a vrias influncias ambientais; A hipertenso secundria causada por doenas dos rins e das glndulas endcrinas; A maior parte do restante da hipertenso benigna secundria doena renal; Na chamada hipertenso acelerada ou maligna, a sndrome clnica caracterizada por hipertenso grave, insuficincia renal, hemorragias e excusato na retina, com ou sem papiledema.
Fig. 38
Patologia vascular na hipertenso

Consiste num espessamento hialino rseo das paredes das arterolas, com perda dos detalhes estruturais subjacentes e com estreitamento do lmen; mais comum em pacientes mais velhos, hipertensos e diabticos; As leses reflectem a libertao de componentes plasmticos atravs do endotlio vascular e a produo excessiva de MEC pelas CMLs; Trata-se de uma caracterstica morfolgica importante na nefroesclerose benigna. caracterstica de (mas no limitada a) hipertenso maligna; Est associada a espessamentos laminados concntricos, em bulbo de cebola, nas paredes das arterolas, com estreitamento do lmen; Estas laminaes consistem de CMLs e membrana basal duplicada e espessada; Na hipertenso maligna, estas alteraes hiperplsicas so acompanhadas por depsitos fibrinides e necrose da parede vascular (arteriolite necrosante), particularmente graves no fgado.
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Arterioloesclerose hialina
Arterioloesclerose hiperplsica
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Aneurismas e disseces (Fig. 39)

Aneurisma dilatao anormal localizada de um vaso sanguneo ou do corao; Aneurisma verdadeiro - quando um aneurisma envolve todas as trs camadas da parede arterial (ntima, mdia e adventcia) ou a parede enfraqucida do corao; Ex.: aneurismas aterosclerticos, sifilticos, congnitos e ventriculares (estes ltimos acompanham os enfartes miocrdicos transmurais); Aneurisma falso consiste numa fenda na parede vascular, levando a um hematoma extravascular que frequentemente se comunica com o espao intravascular (hematoma pulstil); Ex.: rupturas ventriculares aps enfartes miocrdicos; Disseco arterial surge quando o sangue entra na parede da artria, como um hematoma dissecante entre as suas camadas; - As disseces so frequentes, mas nem sempres so aneurismticas; Ambos, aneurismas verdadeiro e falso, assim como as disseces, podem romper, com consequncias catastrficas; Os aneurismas so classificados pela forma e pelo tamanho macroscpicos; - Aneurismas saculares: Dilataes essencialmente esfricas (envolve somente uma poro da parede vascular); Variam de 5 a 20 cm de dimetro; Frequentemente contm trombos; Dilataes circunferenciais, alongadas, num segmento vascular; Variam em dimetro ( 20 cm) e em extenso; Podem envolver pores extensas do arco artico, da aorta abdominal ou mesmo das artrias ilacas; As duas causas mais importantes de aneurismas articos so a aterosclerose e a degenereo cstica da mdia da parede arterial; Os aneurismas arteriais tambm podem ser causados por doenas sistmicas como a vasculite; Aneurisma mictico infeco numa artria principal que enfraquece a sua parede; - A trombose e a ruptura so complicaes possveis; - Origem: embolizao de um trombo sptico, extenso de um processo supurativo adjacente ou organismos circundantes que ifnectam directamente a parede arterial.
- Aneurismas fusiformes:
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Fig. 39
Aneurisma artico abdominal

Patogenia Aneurismas aterosclerticos ocorrem mais frequentemente na aorta abdominal (aneurisma artico abdominal AAA); O AAA ocorre mais frequentemente em homens e raramente desenvolve-se antes dos 50 anos de idade; Na maioria dos casos, o AAA resulta de um equilbrio alterado na degradao e na sntese do colagnio, mediado por infiltrados inflamatrios locais, e a enzimas proteolticas destrutivas que eles produzem e regulam, ou seja, o colagnio anormal e o tecido elstico fornecem um meio adequado no qual a aterosclerose ou a hipertenso enfraquecem a parede artica; As metaloproteinases da matriz (MMPs) so expressas nos aneurismas articos, em altos nveis, quando comparadas com as da parede vascular normal; - A produo de MMP pelos macrfagos est especialmente aumentada; - Tm a capacidade de degradar quase todos os componentes da MEC da parede arterial; Ao mesmo tempo, o nvel reduzido de inibidor tecidual de metaloproteinases (TIMP) pode contribuir para a degradao geral da MEC; Tanto in vitro como in vivo, as citocinas TH2 estimulam os macrfagos a produzirem quantidades aumentadas de MMPs elastolticas. Morfologia Geralmente posicionado entre as artrias renais e acima da bifurcao da aorta, o AAA pode ser sacular ou fusiforme, chegar a 15 cm de dimetro e ter 25 cm de comprimento; Existe aterosclerose grave complicada, com destruio e estreitamento da mdia subjacente;
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Frequentemente contm um trombo mural pouco organizado, laminado e de consistncia amolecida, que pode preencher uma parte ou todo o segmento dilatado; Duas variantes do AAA merecem especial ateno: - AAAs inflamatrios: caracterizam-se por fibrose periartica densa, contendo abundante infiltrado linfoplasmocitrio com muitos macrfagos e frequentes clulas gigantes, sendo de causa incerta; - AAAs micticos: so leses aterosclerticas infectadas por microrganismos circulantes na parede, particularmente na vigncia de bacteriemia numa gastroenterite primria por Salmonella; Em tais casos, a supurao destri a mdia, potencializando a dilatao e a ruptura rpidas. Curso clnico As consequncias clnicas do AAA incluem: - Ruptura para o interior da cavidade peritoneal ou retroperitoneal, com hemorragia macia e potencialmente fatal; - Obstruo de um ramo vascular resultando numa leso isqumica do tecido jusante; - Embolia a partir de ateroma ou de trombo mural; - Compresso por uma estrutura adjacente; - Apresentao como uma massa abdominal (palpvel e pulstil) que simula um tumor; Os aneurismas com mais de 5 cm de dimetro so tratados agressivamente, geralmente por remoo cirrgica, envolvendo implantao de prteses.
Aneurisma sifiltico
O T. pallidum tem uma predileco por pequenos vasos sanguneos na adventcia artica (vasa vasorum), desenvolvendo endocardite obliterante; - Os vasos afectados mostram um estreitamento e obliterao da luz, cicatrizao da parede vascular (casca de rvore) e um infiltrado denso de linfcitos e plasmcitos que se estende para a mdia (aortite sifiltica); O envolvimento do vasa vasorum da aorta particularmente devastador; - Resulta numa leso isqumica da mdia da aorta, levando dilatao aneurismtica da aorta e do anel artico e, eventualmente, insuficincia valvar e hipertrofia por sobrecarga macia de volume no ventrculo esquerdo (cor bovinum); A maioria dos pacientes morre por insuficincia cardaca, devido incompetncia valvar artica. Os aneurismas articos torcicos (independente da etiologia) causam sinais e sintomas: 1. Compresso de estruturas do mediastino;
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2. Dificuldades respiratrias (envolvimento dos pulmes e vias areas); 3. Dificuldade em deglutir (compresso do esfago); 4. Tosse persistente (irritao dos nervos larngeos recorrentes); 5. Dor causada por eroso ssea; 6. Cardiopatia (insuficincia valvar ou estreitamento dos stios coronrios); 7. Ruptura artica.
Disseco artica
A disseco artica um evento catastrfico no qual o sangue disseca os planos laminares da mdia para formar um canal cheio de sangue dentro da parede artica; - Esta canal, frequentemente, rompe atravs da adventcia para vrios espaos, onde causa hemorragia macia ou tamponamento cardaco; A disseco da aorta pode ou no estar associada dilatao artica; Ocorre, principalmente, em dois grupos epidemiolgicos: - Homens entre 40 e 60 anos de idade, com hipertenso prvia; - Pacientes mais jovens com anomalias sistmicas ou localizadas do tecido conjuntivo afectando a aorta; No usual na presena de aterosclerose significativa, provavelmente em virtude da fibrose da mdia inibir a propagao do hematoma dissecante. Patogenia A hipertenso o principal factor de risco para a disseco artica; Aortas de pacientes hipertensos mostram hipertrofia da mdia do vasa vasorum, associada a alteraes degenerativas da MEC e perda varivel de CMLs da mdia, sugerindo que a leso mecnica relacionada presso e/ou leso isqumica (devido ao fluxo diminudo no vasa vasorum) contribui de alguma forma; Uma vez que ocorra lacerao da ntima, o fluxo sanguneo sob a presso sistmica disseca atravs da mdia, permitindo a progresso do hematoma da mdia; - Assim, a terapia agressiva de reduo da presso pode ser eficaz para limitar a disseco em evoluo.
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Morfologia Na grande maioria das disseces espontneas, a lacerao da ntima que marca o ponto de origem da disseco encontrada na aorta ascendente; Tais laceraes so, geralmente, transversais ou oblquas e tm 1 a 5 cm de extenso, ao longo da aorta; O hematoma dissecante espalha-se caracteristicamente ao longo dos planos laminares da aorta, geralmente entre os teros mdio e externo; Em algumas situaes melhores, o hematoma dissecante entra novamente no lmen da aorta, produzindo uma segunda lacerao distal da ntima e um novo canal vascular dentro da mdia da parede artica (resultando numa aorta de dupla luz com um canal falso); - Isto impede uma hemorragia extra-artica fatal; - Com o tempo, canais falsos podem endotelizar e ser reconhecidos como disseces crnicas; Degenerao cstica da mdia (CMD) - Leso histolgica mais frequentemente detectada; - Caracteriza-se por fragmenteo do tecido elstico e separao dos elementos elsticos e das CMLs da mdia por espaos csticos cheios de MEC rica em proteoglicanos amorfos; - A inflamao est ocasionalmente ausente; - Geralmente acompanha a Sndrome de Marfan. Curso clnico As disseces articas so, geralmente, classificadas em dois tipos: - Disseco tipo A: leses mais comuns, perigosas e proximais, envolvendo a aorta ascendente apenas, ou ambas, ascendente e descendente (tipos I e II de DeBakey); - Disseco tipo B: leses distais no envolvendo a parte ascendente e, geralmente, comeando distalmente artria subclvia esquerda (tipo III de DeBakey). Sintomas clnicos: dor lancinante de incio sbito, geralmente, comenando na parte anterior do trax, irradiando para o dorso, entre as escpulas e, para baixo, conforme a disseco progride; - A dor pode ser confundida com a do enfarte de miocrdio; As manifestaes clnicas incluem: tamponamento cardaco, insuficincia artica e enfarte do miocrdio ou extenso da disseco em direco s grandes artrias do pesoco ou em direco s coronrias, renais, mesentricas ou ilacas;
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A causa mais comum de morte a ruptura da disseco em direco a uma das trs cavidades corporais (pericrdica, pleural ou peritoneal).
Vasculite
A vasculite uma inflamao da parede vascular; Embora frequentemente existam manisfestaes sistmicas (incluindo febre, mal-estar, mialgias e artralgias), sintomas especficos dependem do leito vascular qu est envolvido; A vasculite pode resultar de infeces, porm, mais comumente tem uma base imunolgica como um depsito de complexo imune, ANCAs ou anticorpos anti-CEs; possvel prever que infeces tambm podem causar, indirectamente, uma vasculite noinfecciosa, gerando, por exemplo, complexos imunes ou provocando reactividade cruzada.
Vasculite no-infecciosa
Vasculite associada a complexo imune Depsito de complexo imune subjacente vasculite associada hipersensibilidade a drogas; Na vasculite secundariamente associada a infeces virais, anticorpos contra as protenas virais podem formar complexos imunes detectveis no soro e nas leses vasculares. Anticorpos anticitoplasma de neutrfilos ANCAs um grupo heterogneo de auto-anticorpos direccionados contra os constituintes dos grnulos primrios neutroflicos, os lisossomas dos moncitos e as clulas endoteliais; Dois tipos gerais de ANCAs so reconhecidos com base nos padres de marcao por imunofluorescncia: - c-ANCA: localizao citoplasmtica, onde o principal antignio-alvo a proteinase 3 (PR3), um constituinte do grnulo neutroflico; - p-ANCA: localizao perinuclear, onde a maioria dos auto-anticorpos especfica para a mieloperoxidase (MPO); Um mecanismo plausvel para a vasculite por ANCA : - A libertao neutroflica de PR3 e MPO provoca a formao de ANCA em hospedeiro susceptvel; - Algumas doenas subjacentes estimulam citocinas inflamatrias, como o TNF, que resulta na expresso superficial de PR3 e MPO nos neutrfilos e outros tipos celulares;
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- ANCAs reagem com neutrfilos marcados com citocinas circulantes e, tanto causam leso directa (ex.: endotelial) como induzem a activao (ex.: nos neutrfilos); - Os neutrfilos activados por ANCA desgranulam, causando leso pela libertao de espcies reactivas de oxignio, o que leva toxicidade nas CEs e a outras leses teciduais directas. Anticorpos anticlulas endoteliais Anticorpos contra CEs podem predispor a certas vasculites, por exemplo, a doena de Kawasaki.
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Classificao e caractersticas de vasculites imunomediadas seleccionadas Vasculite tipo Exemplos Descrio Vasculite de Arterite - Os segmentos arteriais desenvolvem espessamento grandes vasos (temporal) de nodular da ntima com reduo do lmen e trombose (aorta e grandes clulas gigantes ocasional; ramos para as - Inflamao granulomatosa dentro da parte mais extremidades, interna da mdia, centrada na membrana elstica cabea e pescoo) interna; - Existe um infiltrado linfocitrio (mais CD4+ que CD8+) e macrofgico, com clulas gigantes multinucleadas, alm de fragmentao da lmina elstica interna; - Geralmente ocorre em pacientes com mais de 50 anos de idade e associa-se polimialgia reumtica; - Febre, fadiga, perda de peso e sintomas oculares. Arterite de - Classicamente, envolve o arco artico; Takayasu - As alteraes macroscpicas incluem a hiperplasia da ntima e o espessamento irregular da parede vascular; - O quadro clnico inclui presso sangunea reduzida e pulsos mais fracos nas extremidades superiores em relao s extremidades inferiores, com hipotermia, dormncia nos dedos e distrbios oculares; - Geralmente ocorre em pacientes (mulheres) com menos de 50 anos de idade. Vasculite de vasos Poliarterite - Inflamao necrosante que geralmente envolve as mdios (artrias nodosa artrias renais, mas que poupa os vasos pulmonares; viscerais principais - Sintomas: mal-estar, febre, perda de peso, hipertenso, e seus ramos) dor abdominal, melena, dores musculares difusas e neurite perifrica. Doena de - Arterite com sndrome de ndulo linftico Kawasaki mucocutneo; - Geralmente ocorre em crianas; - As artrias coronrias podem estar envolvidas com formao de aneurisma e/ou trombose. Vasculite de Granulomatose - Inflamao granulomatosa, envolvendo o tracto pequenos vasos de Wegener respiratrio e vasculite necrosante, afectando os (arterolas, pequenos vasos, incluindo glomerulonefrite; vnulas, capilares - Associa-se a c-ANCAs. e, ocasionalmente, Sndrome de - Inflamao granulomatosa e rica em eosinfilos, pequenas artrias) Churg-Strauss envolvendo o tracto respiratrio e vasculite necrosante, afectando os pequenos vasos; - Associa-se a asma, eosinofilia sangunea e p-ANCAs. Poliangete - Vasculite necrosante de pequenos vasos com microscpica poucos ou sem depsitos imunes; - Pode ocorrer arterite necrosante em artrias de pequeno e de mdio calibre; - Glomerulonefrite necrosante e capilarite pulmonar so comuns; - Associa-se a p-ANCAs.
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Vasculite de pequenos e mdios vasos (artrias das extremidades, tibiais e radiais)
Tromboangete obliterante (Doena de Buerger)
- Vasculite aguda e crnica, acentuadamente segmentar, acompanhada por trombose da luz; - Geralmente, os trombos contm pequenos microabscessos compostos por neutrfilos envolvidos por inflamao granulomatosa; - O processo inflamatrio estende-se para dentro das veias e nervos contguos; - Ocorre quase exclusivamente em fumadores; - Manifestaes clnicas: flebite nodular superficial, sensibilidade ao frio do tipo Raynaud nas mos e dor no arco do p induzida por exerccios.
Vasculite infecciosa
As infeces vasculares podem enfraquecer as paredes arteriais e dar origem a aneurismas micticos ou podem induzir a trombose e enfarte.
Fenmeno de Raynaud
Resulta de vasoconstrico exagerada das artrias e arterolas digitais; Induzem uma palidez paroxsdica ou cianose dos dedos das mos ou dos ps; Caracteristicamente, os dedos envolvidos mostram alteraes da cor: vermelho-branco-azul, da poro proximal para a mais distal, correlacionando com vasodilatao proximal, vasoconstrico central e cianose mais distal; O fenmeno de Raynaud primrio reflecte um exagero nas respostas vasomotoras centrais e locais, ao frio ou emoo, sendo geralmente, benigno; O fenmeno de Raynaud secundrio refere-se insuficincia vascular das extremidades no contexto da doena arterial, causada por outras entidades (ex.: doena de Buerger).
Veias e linfticos
Veias varicosas
So anormalmente dilatadas e tortuosas, produzidas por aumento prolongado da presso intraluminal e por perda do suporte da parede vascular; As veias superficiais da coxa e da perna esto geralmente envolvidas; - Quando as pernas ficam pedentes por longos perodos, as presses venosas nestes locais podem ficar muito elevadas e podem levar estase venosa e a edema no p; A obesidade e a gravidez aumentam o risco de aparecimento de veias varicosas; Morfologia
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- As veias varicosas mostram estreitamento da parede nos pontos de dilatao mxima com hipertrofia do msculo liso e fibrose da ntima nos segmentos adjacentes; - A degenerao do tecido elstico e as calcificaes focais na mdia (fleboesclerose) tambm ocorrem; - A trombose intraluminal focal (devido estase) e as deformidades valvares venosas (enrolamente e encurtamento) so comuns; A dilatao varicosa torna as vlvulas incompetentes e leva a estase, congesto, edema, dor e trombose, podendo, em casos extremos, tornar-se em lceras varicosas crnicas; A embolia a partir destas veias superficiais muito rara; As varicosidades tambm ocorrem em dois outros locais: varizes esofgicas (devido a cirrose heptica) e hemorridas.
Tromboflebite e flebotrombose
Afectam as veias profundas das pernas, na sua grande maioria; Os factores clnicos predisponentes mais importantes na trombose venosa profunda (TVP) so: insuficincia cardaca congestiva, neoplasia, gravidez, obesidade, estados ps-operatrio e repouso acamado ou imobilizao; - Em pacientes com cancro, as tromboses aparecem de um lado, desaparecem e voltam a reaparecer noutras veias tromboflebite migratria (sinal de Trousseau); Trombos nas pernas tendem a produzir poucos, quando produzem, sinais e sintomas; - Em alguns casos, a dor pode ser percebida pela presso exercida sobre as veias afectadas, comprimindo os msculos da barriga da perna ou forando a flexo dorsal dos ps (sinal de Homan), sendo que, a ausncia destes achados no exclui TVP; Embolia pulmonar uma sequela comum e grave da TVP.
Sndromes das veias cavas superior e inferior

Sndrome da veia cava superior - Geralmente causada por neoplasias que comprimem ou invadem a veia cava superior; - A obstruo resultante produz um complexo clnico caracterstico que inclui dilatao intensa das veias da cabea, pescoo e membros superiores, com cianose; Sndrome da veia cava inferior - Pode ser causada por neoplasias que comprimem ou invadem a veia cava inferior ou por um trombo das veias hepticas, renais ou das extremidades inferiores que se propagam para cima;
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- A obstruo induz um edema importante das extremidades inferiores, distenso das veias colaterais superficiais do abdmen inferior e, com envolvimento da veia renal, proteinria macia.
Linfangite e linfedema
As doenas primrias dos vasos linfticos so extremamente incomuns; Linfangite - Inflamao aguda que ocorre quando infeces bacterianas espalham-se no interior dos linfticos (ex.: estreptococos -hemolticos do grupo A); - Os linfticos afectados ficam dilatados e cheios de exsudato de neutrfilos e moncitos; - A linfangite reconhecida por estrias vermelhas e dolorosas, subcutneas, com aumento doloroso dos ndulos linfticos de drenagem; - Se as bactrias passaram para a circulao venosa pode resultar numa bacterimia ou spsis; Linfedema - Linfedema primrio: defeito congnito associado ou doena familiar de Milroy; - Linfedema secundrio: acumulao de lquido intersticial aps o bloqueio de um linftico anteriormente normal. Tal obstruo pode resultar de: Tumores malignos, procedimentos cirrgicos, fibrose ps-irradiao, filariose, trombose ps-inflamatria e cicatrizao; - O linfedema aumenta a presso hidrosttica nos linfticos anteriores obstruo e causa aumento do lquido intersticial; - A persistncia deste edema leva ao depsito aumentado de tecido conjuntivo intersticial, com expanso tecidual, aparncia de indurao castanha ou casca de laranja na pele sobrejacente e eventuais lceras provocadas por perfuso tecidual inadequada; - A acumulao de linfa em vrios espaos so chamados de ascite quilosa (abdmen), quilotrax e quilopericrdio.
Tumores
Neoplasias dos vasos podem derivar tanto dos vasos sanguneos como dos linfticos e podem ser compostas por CEs (hemangioma, linfagioma, angiossarcoma) ou clulas vasculares de sustentao (tumor glmico ou hemangiopericitoma); Tumores vasculares so predominantemente benignos (ex.: hemangiomas), mas tambm podem ser leses intermedirias, localmente agressivas (ex.: sarcoma de Kaposi) ou, raramente, neoplasias altamente malignas (ex.: angiossarcoma);
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Tumores benignos geralmente formam canais vasculares bvios revestidos por CEs de aparncia normal; Os tumores malignos so mais tipicamente slidos e celulares, sem vasos bem organizados e com citologia atpica.
Classificao dos tumores vasculares e condies tumoriformes

Neoplasias benignas, condies do desenvolvimento e condies adquiridas Hemangioma - Localizada, maioria formada por leses superficiais. Hemangioma capilar - Ocorre na pele, tecidos subcutneos e membranas mucosas da cavidade oral e dos lbios, assim como no fgado, bao e rins; - Agregados no-encapsulados de capilares intimamente unidos e revestidos por endotlio aplanado. Hemangioma cavernoso - Envolve estruturas profundas; - Massa muito bem definida, mas no encapsulada, composta por espaos vasculares cavernosos grandes e cheios de sangue; - Trombose intravascular associada calcificao distrfica comum; - So um componente da doena de von Hippel-Lindau (cerebelo, tronco cerebral e olhos). Granuloma piognico - Ndulo vermelho, pediculado, de crescimento rpido, sobre a pele, a gengiva e a mucosa oral; - Sangra facilmente e frequentemente ulcerado, com edema e infiltrado inflamatrio associados. Linfangioma - Anlogos linfticos benignos dos hemangiomas. Linfangioma simples - Canais linfticos pequenos que ocorrem predominantemente (capilar) na cabea, pescoo e tecidos subcutneos axilares. Linfangioma cavernoso - Encontradas no pescoo ou na axila de crianas; (higroma cstico) - So comuns na sndrome de Turner; - So compostos por espaos linfticos maciamente dilatados, revestidos por CEs e separados por um estroma interposto de tecido conjuntivo contendo agregados linfides. Tumor glmico - So tumores muito dolorosos que surgem de CMLs modificadas (glomangioma) do glomo carotidiano; - So mais frequentemente encontrados na poro distal dos dedos, especialmente sob as unhas. Ectasias vasculares Nevo Flmeo - Leso aplanada na cabea ou no pescoo, cuja cor varia do rseo claro ao roxo escuro; s existe dilatao vascular; - As leses na distribuio do nervo trigmio so ocasionalmente associadas sndrome de Sturge-Weber. Telangiectasia em aranha - mais frequentemente associado aos estados hiperestrognicos, como gravidez e cirrose. Telangiectasia hemorrgica - Doena autossmica dominante, com malformaes Hereditria (Doena de compostas por veias e capilares dilatados; Osler-Weber-Rendu) - Pele e memebranas mucosas orais, TResp., TGI e TUrinrio. Angiomatose bacilar - Proliferaes vasculares; - Peliose bacilar (leso vascular do fgado e bao).
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Neoplasias de grau intermdio Sarcoma de Kaposi - Relativamente comum em pacientes com o SIDA; - Quatro formas da doena so reconhecidas: SK crnico (clssico ou Europeu), SK linfadenoptico (africano ou endmico), SK associado a transplantes e SK (epidmico) associado a SIDA; - Herpesvrus humano 8 (HHV-8); - No SK clssico e indolente so reconhecidos trs estgios: mculas (pequenas manchas rosadas, limitadas regio distal das extremidades inferiores); - Com o tempo, as leses espalham-se em sentido proximal e transformam-se em placas maiores e violceas; - Num estgio posterior, as leses tornam-se nodulares e mais caracteristicamente neoplsicas. Hemangioendotelioma - O hemangioendotelioma epiteliide um tumor vascular de adultos que ocorre ao redor de veias de grande ou de mdio calibre; - As clulas neoplsicas so frequentemente cubides e volumosas. Neoplasias malignas Angiossarcoma - Ocorrem em qualquer local, porm, geralmente envolvem mais a pele, os tecidos moles, a mama e o fgado; - Angiossarcomas cutneos podem comear como ndulos pequenos, bem delimitados, assintomticos, avermelhados e frequentemente mltiplos; a maioria eventualmente aumenta de tamanho e torna-se uma massa amolecida de tecido castanhoavermelhado ou branoc-acinzentado; - reas centrais de necrose e hemorragia so frequentes; - A origem destes tumores a partir das CEs pode ser demonstrada pela colorao com CD31 ou com factor de von Willebrand; - So localmente invasivos e podem provocar metstases rapidamente. Hemangiopericitoma - So tumores raros derivados dos pericitos, mais comuns sobre as extremidades inferiores e no retroperitoneu.
Patologia das intervenes vasculares

Stents coronrios so tubos expansveis e metlicos que so inseridos para preservar a patncia luminal durante a dilatao da angioplastia para as estenoses arteriais; Fornecem um lmen maior e mais regular e tratam as bordas intimais e as disseces vasculares que ocorrem durante a angioplastia; No entanto, trombose precoce e espessamento intimal tardio podem ocorrer dentro dos stents e podem levar reestenose, muito mais do que visto na angioplastia sem stent; Substituio vascular - Enxertos sintticos com dimetros grandes funcionam bem em locais de alto fluxo (ex.: aorta); - Enxertos artificiais com dimetros pequenos, geralmente falham devido trombose aguda; - Para cirurgia de bypass arterial coronrio, os enxertos so compostos tanto por veia safena autloga como pela artria mamria interna.

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FACULDADE DE MEDICINA DE LISBOA

Mestrado Integrado em Medicina 2008/2009

2 ANO MDULO IV.I

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