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ANTECEDENTES HISTRICOS. Esta es la estructura del ibuprofeno, o cido 2-(4-isobutilfenil)propanoico.

COOH
El ibuprofeno que actualmente se comercializa es una mezcla racmica de ismeros de los cuales nicamente el (S)-(+)-ibuprofeno es activo farmacolgicamente.

H CH3 COOH

La primera patente que abord la sntesis de este principio activo se reclam en 1964, y su nmero fue GB 971700. En ella se propone tratar el isobutilfenilacetato de etilo con etxido sdico y carbonato de dietilo en presencia de etanol como disolvente para obtener el isobutilfenilmalonato de dietilo.

NaOEt
Et2CO3 EtOH

COOEt COOEt

COOEt

Este a su vez se trata consecutivamente con yoduro de metilo en etxido sdico, medio bsico y posterior hidrlisis cida para metilar en posicin alfa y obtener el isobutilfenilmetilmalonato de dietilo.

1. MeI / NaOEt COOEt COOEt 2. OH3.H3O+ COOEt COOEt

Que al ser tratado finalmente con medio cido y calor descarboxila tras desesterificar sus grupos cidos, dando la estructura deseada del ibuprofeno.

COOEt COOEt -CO2

COOH

Una idea muy similar se desarroll casi paralelamente, utilizando la va del malonato de arilo, donde partiendo del 2-acetil-2-(4-isobutilfenil)malonato de dietilo, se trata con sodio metlico y hexametilfosfotriamida en presencia de benceno para obtener un intermediario carbaninico.

COOEt EtOOC OAc

Na COOEt HPMT PhH EtOOC

Este ser tratado con un agente metilante como el yoduro de metilo.

MeI COOEt EtOOC EtOOC COOEt

Finalmente se produce la hidrlisis bsica por tratamiento con potasa acuosa y calor para desesterificar y descarboxilar, dando el ibuprofeno.

KOH COOEt H2O, EtOOC COOH

Otra manera descrita por aquel entonces sugera partir del 2-(4-isobutilfenil)-2metiltioacetato de metilo que al ser tratado con hidruro de sodio junto con yoduro de metilo usando dimetilformamida como disolvente para obtener el 2-(4 -isobutilfenil)-2-metil-2-metiltioacetato de metilo.

NaH SMe COOEt MeI DMF EtOOC

SMe

Posteriormente se trata en dos pasos consecutivos primeramente con hidrxido sdico en metanol acuoso y en caliente, para posteriormente hacer reaccionar 4la mezcla resultante con zinc en cido actico en caliente, obtenindose el ibuprofeno.

SMe EtOOC

1. NaOH MeOH H2O, 2. Zn AcOH COOH

Por ltimo para terminar con esta serie de sntesis de similar ndole, se propuso un esquema que parta de un arilacetonitrilo, en este caso el 4isobutilfenilacetonitrilo, que al ser tratado con acetato de etilo y sodio en etanol, proporciona el carbanin del acetil-4-isobutilfenilacetonitrilo.

EtOAc CN Na EtOH

Ac CN

A continuacin se trata con yoduro de metilo en alcohol isoproplico y dimetilformamida, obtenindose el acetil-(4-isobutilfenil)-metilacetonitrilo.

Ac CN

MeI iPrOH DMF

Ac CN

Seguidamente se hace reaccionar con sulfrico concentrado del 84% en peso para obtenerse la amida correspondiente, la acetil-(4-isobutilfenil)metilacetamida.

Ac CN

84% H2SO4

Ac CONH2

Finalmente se trata con cido clorhdrico concentrado y cido actico, obtenindose el ibuprofeno deseado.

Ac

HCl conc AcOH COOH

CONH2

Con estos precedentes, se trat de realizar una sntesis viable industrialmente, y fueron los laboratorios Boots los que encontraron un primer proceso de este tipo. Partiendo de isobutilbenceno y por tratamiento de este con cloruro de acetilo se obtuvo la 4-isobutilacetofenona.

CH3COCl

Posteriormente se hace reaccionar con bromoacetato de etilo en etxido sdico dando como producto el 2,3-epoxi-3-metil-3-(4-isobutilfenil)propanoato de etilo.

BrCH2COOEt NaOEt

O COOEt

Luego se trata con hidrxido sdico seguido de cido clorhdrico, obtenindose el aldehido correspondiente, el 2-(4-isobutilfenil)-2-metilacetaldehido.

H 2O H 3O + COOEt

A continuacin se trata con hidroxilamina, proporcionndose la oxima.

NH2OH N OH

Por hidrlisis cida de esta se obtiene la (4-isobutilfenil)-2-metilacetamida.

N OH

H2O H3O+

O NH2

Y por tratamiento final, nuevamente con sosa seguida de cido clorhdrico se consigue el ibuprofeno.

1.NaOH 2.HCl NH2

COOH

Esta sntesis con ciertas variaciones es la que se estuvo empleando comercialmente de un modo casi generalizado, pero hoy en da se est sustituyendo paulatinamente por otras sntesis ms eficientes y con menos subproductos en aquellos lugares en los cuales conseguir ciertas materias primas o las regulaciones legales sobre residuos industriales as lo aconsejan, como veremos ms adelante.