MIKROEMULSI A.

Dasar Teori Mikroemulsi telah dipelajari secara luas untuk meningkatkan ketersediaan hayati dari obat yang kelarutannya buruk. Mikroemulsi memiliki tegangan muka yang sangat rendah dan ukuran dropletnya kecil, yang mana menghasilkan absorbsi dan permeasi tinggi. Formulasi mikroemulsi membuat ketersediaan hayati dan profil konsentrasi plasma obat lebih reprodusibel, yang mana secara klinis sangat penting dalam kasus obat yang memunculkan efek samping serius. Hal ini merupakan kemajuan langkah yang sangat signifikan dalam penghantaran obat berkelarutan buruk. Mikroemulsi bersifat isotropik, sistem air, minyak, dan surfaktan yang stabil transparan (tembus cahaya) secara termodinamika, seringkali dikombinasikan dengan kosurfaktan, membentuk droplet yang ukurannya berkisar 20 200 nm. Sistem ini homogen, dapat dipreparasi dengan konsentrasi surfaktan dan perbandingan air-minyak beragam menghasilkan aliran dengan viskositas rendah.

Gambar 1. Struktur Mikroemulasi Mikroemulsi sebagai sarana penghantaran obat memperlihatkan sifatsifat yang baik, seperti stabilitas termodinamika (waktu penyimpanan lama), pembentukannya mudah (tegangan antarmuka nol dan pembentukkannya Mikroemulsi 1

mendekati spontan), isotropik, dapat disterilisasi dengan filtrasi, daerah permukaan luas (kapasitas kelarutan tinggi), dan ukuran droplet sangat kecil. Mikroemulsi sangat mudah untuk diberikan kepada anak-anak dan orang yang mengalami kesulitan menelan bentuk sediaan padat. Self Microemulsifying Drug Delivery System (SMEDDS) merupakan sistem mikroemulsi anhidrat. Hal tersebut juga dapat dimaksudkan sebagai mikroemulsi pro konsentrat oleh beberapa peneliti. SMEDDS tersusun atas minyak, surfaktan, dan kosurfaktan, memiliki kemampuan layaknya mikroemulsi minyak dalam air ketika didispersikan dalam fase air melalui agitasi. Agitasi dibutuhkan supaya SMEDDS sampai ke perut dan mengalami motilitas oleh usus. Droplet ukuran nano memiliki permukaan sangat luas dibanding volumenya, yang dapat melarutkan obat secara efisien. Obat yang dilepaskan dalam pola yang lebih reprodusibel tidak akan bergantung pada keadaaan GI. Mikroemulsi merupakan sistem dinamis yang antarmukanya berfluktuasi secara spontan dan terus menerus. Menurut strukturnya, mikroemulsi dibagi menjadi minyak dalam air (m/a), air dalam minyak (a/m), dan mikroemulsi bikontinyu. Dalam mikroemulsi a/m, droplet air didispersikan dalam fase kontinyu minyak, sementara mikroemulsi m/a terbentuk saat droplet minya didispersikan dalam fase kontinyu air. Dalam sistem dimana jumlah minyak sebanding dengan jumlah air, mikroemulsi bikontinyu akan dihasilkan. Pada semua tipe emulsi, antar permukaan fase distabilkan oleh kombinasi surfaktan dan/atau kosurfaktan. Campuran antara minyak, air, dan surfaktan dapat membentuk bermacam struktur dan fase, bergantung dari proporsi tiap komponen. Fleksibilitas lapisan surfaktan merupakan faktor penting untuk diperhatikan. Lapisan surfaktan yang fleksibel dapat memperlebar beberapa hal yang berkenaan dengan struktur, misalnya bentuk, agregat, dan struktur bikontinyu, sehingga meningkatkan area mikroemulsi. Lapisan surfaktan yang sangat kaku tidak memungkinkan adanya struktur bikontinyu sehingga akan menghalangi daerah emulsi.

Mikroemulsi

Gambar 2. Mikroemulsi o/w (m/a), w/o (a/m), dan Bikontinyu. Sebagai sistem penghantaran obat, mikroemulsi memiliki beberapa keuntungan dan kekurangan sebagai berikut: 1. Keuntungan a. Mikroemulsi merupakan sistem yang stabil secara termodinamika dan stabilitasnya menyebabkan swaemulsifikasi sistem, dimana sifat-sifatnya tidak bergantung pada proses yang dilalui. b. Mikroemulsi bertindak sebagai pelarut obat super. Mikroemulsi dapat melarutkan obat hidrofilik dan lipofilik, termasuk obat yang relatif tidak larut dalam air dan pelarut hidrofobik. Hal ini disebabkan adanya polaritas berbeda pada daerah mikro dalam satu fase solusio. c. Fase terdispersi, lipofilik ataupun hidrofilik, dapat menjadi penampung potensial untuk obat yang hidrofilik maupun lipofilik. Obat dipartisi di antara fase terdispersi dan fase kontinyu, yang mana bila terjadi kontak antara d. e. sistem dengan membran semi permeabel, obat akan ditransportasikan menembus pelindung. Diameter rata-rata droplet mikromemulsi berada di bawah ukuran 220 nm sehingga dapat disterilisasi dengan filtrasi. Sama-sama dapat membawa obat yang lipofilik ataupun hidrofilik.

Mikroemulsi

f.

Mikroemulsi mudah dipreparasi karena stabil secara termodinamika dan tidak membutuhkan kontribusi energi yang terlalu banyak selama preparasi.

g. h.

Mikroemulsi memiliki viskositas yang rendah bila dibandingkan emulsi lain. Penggunaan mikroemulsi sebagai sistem panghantaran dapat meningkatkan efikasi obat, termasuk mengurangi jumlah dosis dan meminimalkan efek samping obat.

i.

Pembentukan mikroemulsi bersifat reversibel. Mikroemulsi tidak stabil pada temperatur rendah atau tinggi. Namun, ketika temperatur kembali pada kisaran stabilitasnya, mikroemulsi akan terbentuk kembali.

2.

Kekurangan a. b. c. d. Menggunakan surfaktan dan kosurfaktan dalam konsentrasi tinggi untuk menyetabilkan nanodroplet. Kapasitas melarut yang terbatas untuk zat-zat yang mudah melebur. Surfaktan tidak boleh toksik untuk aplikasi farmasetik Stabilitas mikroemulsi dipengaruhi oleh parameter lingkungan, macam ph dan temperatur. Parameter tersebut dapat berubah-ubah selama penyampaian mikroemulsi kepada pasien. Secara umum, perbedaan mikroemulsi dengan emulsi (makroemulsi)

adalah sebagai berikut: N o. Sifat Mikroemulsi Emulsi

1.

Gambar

2.

Penampakan

Transparan (tembus cahaya) karena diameter

Berkabut (putih) karena ukuran dropletnya lebih

Mikroemulsi

dropletnya kurang dari panjang gelombang cahaya. Dapat menghamburkan cahaya. 3. 4. Isotropi optis Tegangan antarmuka Dinamis (antarmuka 5. Struktur mikro berfluktuasi secara spontan dan terus Isotropik Sangat rendah

besar dibanding panjang gelombang cahaya dan hampir semua minyak memiliki indeks refraktif lebih besar dibanding air. Anisotropik Tinggi Statis

6.

menerus) Ukuran droplet 20 200 nm Stabil secara Stabilitas termodinamika, waktu penyimpanan lama Monofasik Preparasi mudah, relatif lebih murah untuk produksi komersial Viskositas rendah

> 500 nm Secara termodianmika tidak stabil (stabil secara kinektik, terkadang fase memisah Bifasik Membutuhkan energi besar, harga lebih mahal Viskositas lebih tinggi

7.

8. 9. 10 .

Fase Preparasi

Viskositas

Tabel 1. Perbedaan Antara Mikroemulsi dan Emulsi. Selama preparasi mikroemulsi, terdapat tiga kondisi yang penting yang perlu diperhatikan, yakni: 1. Surfaktan harus dipilih secara hati-hati untuk menghasilkan tegangan antarmuka yang amat rendah (< 10-3 mN/m) pada antarmuka minyak atau air. Hal tersebut merupakan kebutuhan mendasar untuk memproduksi mikroemulsi.

Mikroemulsi

2.

Konsentrasi surfaktan harus cukup tinggi untuk menyediakan sejumlah surfaktan yang dibutuhkan dalam menyetabilkan mikrodroplet sehingga dapat menghasilkan tegangan antarmuka yang sangat rendah.

3.

Antarmuka atau aliran harus cukup fleksibel memebentuk formasi mikroemulsi. Formulasi mikroemulsi memberikan sejumlah keuntungan dibanding

formulasi oral lainnya untuk pemberian obat secara oral, yang meliputi peningkatan absorbsi, perbaikan potensi klinis, dan penurunan toksisitas obat. Mikroemulsi dilaporkan telah menjadi sistem penghantaran obat yang ideal, untuk steroid, hormon, diuretik, dan antibiotik. Obat farmasetik peptida dan protein sangat poten dan spesifik dalam fungsi fisiologisnya. Meskipun begitu, pemberiannya secara oral sangat sulit. Pemberian oral secara konvensional (tidak berdasarkan mikroemulsi) hanya menghasilkan ketersediaan hayai kurang dari 10% sehingga umumnya tidak aktif secara terapetik bila diberikan secara oral. Akibat hal tersebut, sebagian besar obat protein hanya tersedia dalam bentuk parenteral. Meskipun begitu, obat peptida memiliki waktu paruh biologis yang sangat kecil bila diberikan secara parenteral sehingga perlu diberikan dalam dosis ganda. B. Review Jurnal Isotretinoin merupakan sintesis asam retinoat, turunan dari retinoid, yang secara luas digunakan sebagai jerawat parah yang membandel. Isotretinoin efektif untuk perawatan kelainan keratinisasi, limfoma sel T kulit, leukoplakia, serta pencegahan kanker kulit pasien yang mengidap xeroderma pigmentosum. Dalam jurnal berjudul Design and Development of Microemulsion Drug Delivery System of Isotretinoin for Improvement of Bioavalability (Perancangan dan Pengembangan Mikroemulsi sebagai Sistem Penghantaran Obat Isotretinoin untuk Meningkatkan Ketersediaan Hayati), digunakan Isotretinoin dalam bentuk mikroemulsi untuk meningkatkan tingkat penyerapan dan menyelidiki keseluruhan ketersediaan hayatinya. Penjelasan tentang sistem penghantaran obat ini dilaporkan untuk meningkatkan kecepatan dan tingkat absorbsi obat lipofilik.

Mikroemulsi

Sebagai sistem penghantaran obat famasetik, mikroemulsi memiliki banyak kelebihan, termasuk termasuk kejernihan, stabilitas tinggi, dan kemudahan preparasi. Kelebihan lainnya dapat dilihat dalam teori dasar yang telah penulis paparkan sebelumnya. Berdasarkan teori dasarnya, mikroemulsi dipreparasi dengan konsentrasi surfaktan dan perbandingan air-minyak beragam untuk menghasilkan aliran dengan viskositas rendah. Dalam jurnal, disebutkan preparasi formulasi mikroemulsi yang dibuat menggunakan surfaktan non ionik (Cremophor EL), etanol sebagai kosurfaktan, minyak (Captex 355), dan air. Mikroemulsi cair dipreparasi dengan melarutkan Cremophor EL (surfaktan non ionik) dalam etanol. Isotretinoin dan Captex 355 kemudian ditambahkan dan dilarutkan, diikuti dengan penyampuran langsung air suling. Formulasi monofasik akan terbentuk secara spontan pada suhu ruang. Konsentrasi akhir Isotretinoin yang diinginkan dalam mikroemulsi adalah 1%. Diagram fase pseudoternary dibuat untuk mengetahui zona mikroemulsi bila perbandingan antara surfaktan dan kosurfaktannya dibuat berbeda. Efek variabel formulasi pada karakteristik kimia fisika yang berbeda, macam ukuran globul, elektrokonduktivitas, dan viskositas, diamati dengan seksama. Pada studi difusi duodenum, digunakan duoenum tikus dan farmakokinetik optimasi mikroemulsi dievaluasi dengan pemberian secara oral kepada tikus. Diagram fase pseudoternary dibuat untuk menguji pembentukan mikroemulsi minyak dalam air menggunakan 4 komponen, yakni fase minyak, surfaktan, kosurfaktan, dan air. Keempat komponen sistem terdiri dari: 1. 2. 3. 4. Sebuah asam lemak dengan junlah rantai medium, berbasis trigiserida (Captex 355); Kosurfaktan (Etanol); Surfaktan non ionik (Cremophor EL); Air hasil penyulingan berganda (fase air).

Diagram fase pseudoternary dibuat berdasarkan perbandingan konstan Cremophor EL dan etanol, kemudian divariasikan dengan komponen lain yang ada. Untuk mempersingkat waktu, diagram fase dibuat dengan menggambar garis dilusi air

Mikroemulsi

yang merepresentasikan level surfaktan-kosurfaktan. Jika kekakuan timbul diikuti oleh pemisahan fase, sampel dianggap bifasik. Namun, jika setelah digoyanggoyang menjadi bersih dan transparan, sampel dianggap monofasik. Evaluasi kimia fisika yang dapat dilakukan pada mikroemulsi ini meliputi sebagai berikut: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Pengukuran ukuran partikel Viskositas Pengamatan elektrokonduktivitas Persentase transmitan dan indeks refraktif Studi permeabilitas intestinal in vitro Studi absorbsi in vivo Analisis HPLC sampel plasma Analisis data farmakokinetik Analisis statistik Studi ini memperlihatkan bahwa formulasi mikroemulsi dapat dibuat untuk meningkatkan ketersediaan hayati dari obat yang absorbsinya buruk. Perbandingan Cremophor EL : etanol : Captex 355 memainkan peranan penting dalam formulasi mikroemulsi. Formulasi mikroemulsi yang optimum mengandung Captex 355 5%, Cremophor EL 28%, etanol 7%, dan air 60%, dimana sistem akan terbentuk transparan dan tidak terlalu kental. Formulasi yang demikian itu didapat setelah melakukan percobaan terhadap pemformulasian mikroemulsi dengan perbandingan komponen yang berbeda-beda, lalu diambil formulasi yang menghasilkan mikroemulsi paling optimum. Secara teoritis, mikroemulsi memiliki viskositas amat rendah dan transparan. Dengan berpatokan persyaratan teoritis tersebut, dipilih formulasi yang hasilnya paling mendekati persyaratan tersebut sehingga diperoleh formulasi mikroemulsi yang mengandung fase minyak (Captex 355) 5%, surfaktan (Cremophor EL) 28%, kosurfaktan (etanol) 7%, dan air 60%. Konsentrasi surfaktan yang digunakan cukup tinggi, yakni lebih dari seperempat komposisi mikroemulsi. Namun, hal tersebut bukan masalah karena konsentrasi surfaktan yang tinggi penting untuk menyediakan sejumlah molekul surfaktan

Mikroemulsi

yang dibutuhkan dalam menyetabilkan mikrodroplet sehingga dapat menghasilkan tegangan antarmuka yang sangat rendah. Setelah diberikan secara oral pada tikus, mikroemulsi Isotretionin memperlihatkan ketersediaan hayati absolut 29,7%, yang 14,6 kali lebih besar dibanding kapsul gelatin lunak komersil yang ada di pasaran (Accutane dan Sotret). C. Kesimpulan Dari pemaparan sebelum-sebelumnya, mulai dari teori dasar sampai pada perbandingan antara jurnal dengan teori dasar, diperoleh kesimpulan sebagai berikut: 1. Mikroemulsi bersifat isotropik, sistem air, minyak, dan surfaktan yang stabil transparan (tembus cahaya) secara termodinamika, seringkali dikombinasikan dengan kosurfaktan, membentuk droplet yang ukurannya berkisar 20 200 nm. 2. Mikroemulasi merupakan sistem homogen, dapat dipreparasi dengan konsentrasi surfaktan dan perbandingan air-minyak beragam menghasilkan aliran dengan viskositas rendah. 3. 4. Dalam preparasi mikroemulsi, perbandingan komponen dapat diubah-ubah untuk mendapatkan bentuk sediaan mikroemulsi yang paling stabil. Konsentrasi surfaktan harus cukup tinggi untuk menyediakan sejumlah molekul surfaktan yang dibutuhkan dalam menyetabilkan mikrodroplet sehingga dapat menghasilkan tegangan antarmuka yang sangat rendah.

Mikroemulsi