INTRODUCCIN A LA GENTICA Y MENDELISMO

DEFICIONES BSICAS
GENTICA DE TRANSMISIN: es la gentica clsica. Comprende principios bsicos de la herencia, y como un individuo particular recibe y entrega rasgos. GENTICA MOLECULAR: estudia el origen qumico del gen. Incluye los procesos de trascripcin, traduccin y regulacin de estos procesos. GENTICA DE POBLACIONES: estudia como est compuesto un grupo de individuos de la misma especie, y cmo sta cambia en el tiempo/espacio. Trata la evolucin. GEN: factor gentico que ayuda a determinar una caracterstica ALELO: una de las dos o ms formas alternativas de un gen LOCUS: lugar especfico ocupado por un alelo en un cromosoma GENOTIPO: conjunto de alelos que posee un organismo individual HETEROCIGOTO: indiciduo que posee dos alelos diferentes en un locus determinado HOMOCIGOTO: individuo que posee dos alelos iguales en un locus determinado FENOTIPO: manifestacin de una caracterstica.

DESCUBRIMIENTOS IMPORTANTES EN GENTICA

TALMUD: herencia de la hemofilia ALCMEN: Pangnesis: Los rasgos se transmiten de padres a hijos. DARWIN: Gmulas: entrega este nombre a los gametos sexuales. Aporta a la gentica de poblaciones al plantear la evolucin y la seleccin natural BATESON: define la gentica por primera vez como ciencia de la herencia. MENDEL: considerado el padre de la gentica. Plantea sus leyes de la herencia mediante experimentos usando el mtodo cientfico. Tiene una idea de la existencia de los cromosomas debido a la transmisin de una copia de los factores. SUTTON/BOVERY: platean la teora cromosmica de la herencia, donde establecen que los cromosomas estn duplicados salvo en clulas sexuales.

CARACTERSTICAS DEL TRABAJO DE MENDEL

BUEN MATERIAL DE TRABAJO: el crecimiento de plantas le permite un avance rpido en su estudio SLO UNA CARACTERSTICA: para cada cruzamiento probaba el cambio de exclusivamente una caracterstica, con dos alternativas de expresin BUENA ELECCIN DE LAS CARACTERSTICAS: a lo largo de su vida trabajo con 7 caractersticas, todas fciles de observar. CONDICIONES AMBIENTALES UNIFORMES: para una expresin fenotpica similar en organismos con el mismo genotipo CEPAS PURAS: las plantas con las cuales estudi eran siempre homocigotas (las seleccion buscando descendientes iguales a los progenitores al momento de autofecundar. CALIDAD: fue un trabajo cuantitativo y registrado, con el mtodo cientfico.

DEFINICIONES EN GENTICA MENDELIANA

CRUZAMIENTO MONOHIBRDICO: fecundacin de un individuo donde los progenitores difieren en 1 caracterstica. En prueba, semilla verde desaparece de la descendencia y vuelve a aparecer a la siguiente generacin. De esta manera MENDEL CONCLUYE QUE EXISTEN DOS FACTORES DE TRANSMISIN. DOMINANTE: rasgo que se expresa en los individuos heterocigotos para un alelo en particular RECESIVO: rasgo que se suprime o esconde en los individuos heterocigotos para un alelo en particular. LEY DE SEGREGACIN, primera ley de Mendel: establece que cada carcter est determinado por dos factores (genes), los cuales no se mezclan a lo largo de la vida del individuo. Al formar los gametos, los factores se segregan. CRUZAMIENTO DE PRUEBA: experimento que permite detectar un homocigoto dominante o un heterocigoto. Para esto se cruzan los individuos con un homocigoto recesivo. - Si se expres para todos los hijos el rasgo dominante, estamos ante un homocigoto. - Si se expres para algunos hijos el rasgo recesivo, estamos ante un heterocigoto. TABLA DE PUNNET: herramienta grfica para estudiar el cruzamiento de individuos. Nos permite obtener la proporcin fenotpica y genotpica de los hijos de un cruzamiento. DOMINANCIA COMPLETA: cuando el alelo dominante se expresa totalmente sobre el recesivo en el fenotipo DOMINANCIA INTERMEDIA: El heterocigoto presenta fenotipo intermedio entre los dos homocigotos. El fenotipo es distinto, por lo tanto, al de los progenitores. Esto se da en rasgos referidos a un nivel de expresin, como cun roja dejramos una planta. CODOMINANCIA: ambos alelos se expresan en el heterocigoto. La planta, en este caso, tendra secciones rojas y otras blancas. DIHIBRIDISMO: se analizan dos caractersticas en un mismo cruzamiento. Para trabajarlos, se prueban los gametos que podra producir cada alternativa gnica. CRUZAMIENTO DIHIBRDICO ENTRE HETEROCIGOTOS: proporcin fenotpica 9:3:3:1 LEY DE LA ASOCIACIN INDEPENDIENTE, segunda ley de Mendel: de acuerdo a Mendel, los rasgos distintos se asocian independientemente. Esta ley no es universal debido a la existencia de ligamientos.

CLNICA EN GENTICA MENDELIANA

ACONDROPLASIA: enfermedad asociada a dominancia completa. La mutacin producida en este gen es dominante. Se expresa en talla baja, macrocefalia, y determinados rasgos faciales. SNDROME DE SMITH-LEMLI-OPITZ (SLO): desorden congnito de herencia autosmica recesiva. Defectos en el metabolismo del colesterol. Tiene muchos signos: microcefalia, retardo mental, hipocolesterolemia, bajo tono muscular.

TEORA CROMOSMICA DE LA HERENCIA, MEIOSIS

DESCUBRIMIENTOS IMPORTANTES EN LA TEORA CROMOSMICA
MORGAN: estudia Drosophila y saltamontes. Demuestra que los genes estn en los cromosomas (por lo tanto, demuestra la teora cromosmica planteada por Sutton y Bovery) TIJO/LEVAN: determinan que el nmero de cromosomas es 46 y no 48 como se pensaba. GRIFFITH: postula el principio de transformacin. Este principio explica la transmisin de rasgos de supervivencia entre organismos virulentos y no virulentos. AVERY/MACLYN/MACLEOD: identifican al DNA como material gentico y componente de los cromosomas. WATSON/CRICK: proponen la estructura doble helical del DNA, permitiendo la reproduccin biolgica en interfase. WILKINS/ROSALIND FRANKLIN: aportan al trabajo de Watson y Crick mediante uso de cristalografa con rayos X.

CONCEPTOS BSICOS EN TEORA CROMOSMICA

CROMOSOMA: cuerpo que contiene DNA plegado en estructura condensada. EL cromosoma slo es visible durante la fase mittica. Se considera cromosoma tanto a una cromtida como al conjunto de cromtidas. CROMTIDA: cuerpo condensado de DNA que contiene informacin de uno de los progenitores de quien genera los gametos. La cromtida es lo que ser entregado durante la meiosis II a cada clula hija. TELMERO: estructura que entrega estabilidad al cromosoma y corresponde a secuencia terminal (al final) de los brazos. CENTRMERO: corresponde a una constriccin al medio del cromosoma, intermedio a las dos cromtidas de un cromosoma. Su estructura permite la unin al cinetocoro CINETOCORO: estructura proteica con funcin de adherencia a los microtbulos, esencial en su disposicin durante la fase de divisin celular.

CICLO CELULAR
INTERFASE: fase ms larga en la vida de una clula. Consiste en fases de crecimiento y fases de replicacin previa a la divisin celular. FASE G1: g viene de gap. Corresponde a la primera fase de crecimiento. Aqu todos los contenidos celulares, excluyendo a los cromosomas, son duplicados. Para pasar a la siguiente etapa pasa por un punto de control FASE G0: fase estacionaria. La clula queda en estado de latencia y no pasa al ciclo celular (viene desde G1.) Son clulas que requieren diferenciacin y poca proliferacin. FASE S: fase de sntesis de DNA, donde se duplica el material gentico de cada uno de los 46 cromosomas. FASE G2: segunda fase de chequeo y reparacin, pone especial nfasis en chequeo del DNA recin sintetizado. MITOSIS: fase de divisin celular. Se divide en diferentes fases. Desde la G2, los cromosomas vienen con cromtidas hermanas apareadas, centrmero y dos pares de cromosomas.

PROFASE: fibras del huso mittico aparecen. Los cromosomas se condensan. PROMETAFASE: envoltura nuclear se desintegra. Huso mittico (microtbulos)se asocia a las cromtidas. METAFASE: alineacin de los cromosomas en el plano ecuatorial de la clula. Las cromtidas hermanas se encuentran unidas mediante el cinetocoro. ANAFASE: los centrmeros se dividen y las cromtidas hermanas migran a polos opuestos. TELOFASE: la membrana nuclear se vuelve a formar, cromosomas se descondensa, y las fibras del huso desaparecen. CITOCINESIS: citoplasma termina de dividirse y las clulas hijas presentan informacin gentica idntica.

CONSECUENCIAS DEL CICLO CELULAR: - Generacin de dos clulas con caractersticas genticas idnticas - Clulas con juego completo de cromosomas, sin reduccin de material - Clulas con mitad de organelos y citoplasma que la clula madre

MEIOSIS
DEFINICIN: proceso de divisin celular durante la etapa final de la formacin de gametos. Es una divisin reduccional compuesta de dos divisiones sucesivas. MEIOSIS 1: durante esta divisin se segregarn dos cromosomas, un homlogo completo para cada clula hija. La cantidad de DNA cambiar, no as la dotacin gentica. Cada clula presentar 23 cromosomas dobles. Por lo tanto las clulas cambiaran de una dotacin 2N2C a una 2NC. En sus fases: PROFASE I: hay asociacin de cromosomas homlogos. o Leptoteno: condensacin de la cromatina en filamentos delgados o Cigoteno: ensamblaje del complejo sinaptonmico (se unen los cromosomas homlogos por el telmero formando una estructura de cuatro cromtidas) o Paquiteno: apareamiento de los cromosomas homlogos, donde se intercambia la informacin entre ellos. Ocurre en el brazo del complejo, mientras que el otro no produce crossing over. o Diploteno: separacin ligera de los homlogos, aqu solo quedan unidos por el quiasma (lugar de intercambio de informacin) o Diacinesis: separacin completa de las parejas de homlogos. Los cromosmas continan condensndose. Se disocia la carioteca y centriolos migran a los polos. METAFASE I: homlogos situados en el plano ecuatorial. Ocurre la permutacin cromosmica. ANAFASE I: separacin de homlogos. TELOFASE I: separacin de las clulas hijas.

MEIOSIS II: luego de una intercinesis, fase intermedia donde no existe sntesis de DNA. Ocurre igual a una divisin mittica. La diferencia radica en que la alineacin en metafase y migracin en anafase involucrarn a cromtidas individuales que sern heredadas a cada clula hija. CONSECUENCIAS DE LA MEIOSIS: se producen 4 clulas mediante dos divisiones. Las clulas hijas sern haploides, y genticamente distintas entre s y de las progenitoras. VARIABILIDAD GENTICA: aquello que permite que los hijos no tengan un fenotipo equivalente al de los progenitores, y basados en el azar de entrega de genes heredados de lado paterno o materno hacia cada uno de los progenitores. Los puntos de variabilidad gentica son:

ENTRECRUZAMIENTO: donde los alelos se intercambian entre loci de cromosomas homlogos. Los gametos hijos, por tanto, podran entregar caractersticas distintas de un mismo gen. PERMUTACIN CROMOSMICA: corresponde a la distribucin aleatoria de los cromosomas, proceso que ocurre en la metafase.

COMBINACIONES POSIBLES: sabiendo que hay 23 pares de cromosomas en el ser humano, podemos expresar el nmero de combinaciones para un cromosoma en 223 (2pares), es decir, existen 8.388.608 combinaciones posibles de cromosomas para un gameto.

LIGAMIENTO
El ligamiento explica que la segunda ley de asociacin independiente no sea universal, puesto que existe, en cierto grado, asociacin de ciertos genes al momento de transmitir informacin a los gametos. DEMOSTRACIN DE ESTE FENMENO: Bateson, Punett y Saunders cruzan plantas con dos caractersticas (color de flores y caracterstica del polen). FLORES PRPURAS, POLEN ALARGADO: dominantes. FLORES ROJAS, POLEN REDONDEO recesivos. F1 genera planta de FLORES PRPURAS Y POLEN ALARGADO haciendo sospechar de un cruzamiento dihibrdico mendeliano. La dotacin para este individuo sera heterocigoto para ambos rasgos. F2, que corresponde a los hijos de F1 autofecundado, entrega una proporcin distinta a 9:3:3:1, como es esperable en un cruzamiento dihibrdico con heterocigotos para los dos rasgos. En cambio, la proporcin se da en 284:21:21:55 (los 2 ms frecuentes son el homocigoto dominante y el recesivo). EXPLICACIN DE ESTE FENMENO: Los genes que segregan en conjunto usualmente se encuentran en el mismo cromosoma, en loci muy cercanos. El crossing over ocurre exclusivamente en una de las cromtidas, y en esta los genes en loci cercanos, al estar ligados, se mueven juntos al homlogo. NOMENCLATURA: se anota la dotacin entregada por un gameto sobre la dotacin entregada por el otro gameto. Se debe tener cuidado de escribir los homlogos a un mismo lado. GENES LIGADOS: se define como genes cercanos en un mismo cromosoma que se heredan juntos, por lo que la recombinacin mover al conjunto en vez de genes independientes. LIGAMIENTO COMPLETO/gametos no recombinantes: genes siempre segregan juntos. Ejemplo: progenitor con cromosomas AB y ab. F1, independientemente al otro progenitor, tendr AB o ab. SIN LIGAMIENTO/gametos recombinantes: 50% permanecer igual, puesto a que una cromtida no intercambia alelos en el crossing over. El otro 50% habr recombinado. Ejemplo: progenitor con cromosomas AB y ab. 50% de sus gametos no habr recombinado: AB y ab. Los gametos recombinantes sern Ab y aB. LIGAMIENTO INCOMPLETO: genes tienden a segregar juntos. La diferencia estar en que en algunas meiosis no habr entrecruzamiento y en otras s, en un proceso aleatorio.

Ejemplo: 50% de sus gametos no habr recombinado (AB y ab). Dentro de los cromosomas que s se someten a crossing over, existir una proporcin azaroza entre gametos no recombinantes (AB y ab) y recombinantes (Ab y aB). FRECUENCIA DE RECOMBINACIN: es la razn porcentual entre la progenie recombinante y la progenie total. Por lo que ya sabemos, adquiere valores entre 0% (ligamiento completo) y 50% (incompleto). Determinada por:

FASE DE ACOPLAMIENTO/configuracin cis: dominantes con dominantes y recesivos con recesivos. AB/ab FASE DE REPULSIN/configuracin trans: dominante con recesivo, igual con los homlogos. Ab/aB Esto nos explica que un progenitor con el mismo fenotipo puede entregar una distribucin distinta de gametos. Un heterocigoto puede tener cromosomas AB/ab o bien Ab/aB, lo que incidira en un cruzamiento de prueba. Los gametos recombinantes de AB pueden ser Ab o aB, mientras que los recombinantes de aB pueden ser ab o AB (aparentemente NO RECOMBINANTE!). Segn la disposicin, entonces, HAY UN CAMBIO EN LA PROPORCIN FENOTPICA. MAPEO GENTICO: mapas de cromosomas obtenidos por el clculo de las frecuencia de recombinacin (diferente a mapas fsicos, basados en el nmero de pares de bases). La recombinacin es azaroza, pueden existir hot spots o lugares donde exista mayor posibilidad de cruzamiento. Las unidades de mapa determinan la distancia entre genes, y corresponden a 1% de recombinacin (1 centiMorgan, cM) ODDS SCORE: como no se puede trabajar tan libremente con humanos, se calcula la probabilidad de que 2 genes estn ligados (probabilidad de ligamiento, PL) o que no estn ligados (probabilidad de independencia, PA). El odds score es la razn entre estos dos: PL/PA Un odds score mayor o igual a 1000 indica ligamiento, un odds score menor o igual a 100 indica que no hay ligamiento. Entre 100 y 1000 indica que es ms probable que un gen est ligado.

SERIES ALLICAS
DEFINICIN de serie allica: situacin en la cual existen 2 o ms alternativas allicas para un genotipo determinado. Ejemplo: 4 alternativas en relacin de dominancia para el pelaje de un cobayo. GRUPO SANGUNEO ABO (Landsteiner): serie allica consistente en 3 alelos (ABO), dos de los cuales (AB) son codominantes sobre el 3ro (0). Gen ABO est presente en 9q34. Bernstein determina que son efectivamente una serie allica. Su fenotipo corresponde a los antgenos de membrana de los glbulos rojos. Grupo A B AB O Antgeno A B AyB Aglutinina AntiB antiA AntiA y Anti B

SERIE BOMBAY: caso en el cual nace descendencia AB a partir de padres A y O. De dnde nace el B? De O, que en realidad no presenta antgeno por la alteracin entregada por el gen h recesivo, presente en otro gen. GEN H est presente en 19q13 GALACTOSA: carbohidrato presente en extremo del cuerpo de los antgenos expresados por el gen ABO. FUCOSA: carbohidrato unido a la galactosa por accin de la enzima fucosiltrasnferasa para hacer antgenos A, B y O. Su falta est determinada por el hh recesivo. La no unin de fucosa tampoco permite la unin de hemiacilgalactosa para A u otra galactosa para B. GEN SECRETOR: su dominante determina la expresin de los mismos antgenos sanguneos en la saliva. Un fenotipo 0 y dominante para Se expresa antgeno 0 en la saliva. En cambio un Bombay con Se dominante no expresa antgeno. SISTEMA RH: gen D dominante determina la existencia del antgeno est situado en el cromosoma 1. ERITOBLASTOSIS FETAL: producido por la sensibilizacin de una madre recesiva para el gen d con un primognito dominante para el gen. La sensibilizacin ocurre por el contacto entre flujos sanguneos durante el alumbramiento o bien en un aborto. SU MANIFESTACIN: hemlisis hiperbilirrubinemia toxicidad cerebral (al inicio de circulacin embrionaria) HAPLOTIPO: conjunto de genes que se heredan ligados. SISTEMA MAYOR DE COMPATIBILIDAD (HLA): antgenos fundamentales en el reconocimiento de tejidos propios y ajenos. Son 12 genes para los cuales existen muchos alelos distintos.

FISIOLOGA GNICA
DEFINICIN DE GEN A NIVEL MOLECULAR (gen clsico): secuencia de DNA requerida para sntesis proteica o de RNA funcional. En esta definicin se incluyen a los exones, las regiones de control de transcripcin e intrones. Corresponde al 2% del DNA nuclear (10% de genes/secuencias relativas a genes)
DNA NO CODIFICANTE:

fragmentos gnicos como intrones o factores de regulacin

DNA MODERADO O ALTAMENTE REPETIDO: secuencia que se repite a lo largo del genoma sin constituir un gen clsico. En general tienen funcin estructural. Estas secuencias pueden estar: DISPERSO (40%): por ejemplo, una secuencia CAAGAC que se de en diferentes lugares del genoma SINES (SHORT INTERSPERSED ELEMENTS): secuencias intranucleares cortas LINES (LONG INTERSPERSED ELEMENTS): secuencias intranucleares largas (de hasta 6000 pbs)

TNDEM (60%): la misma secuencia CAAGAC repetida una serie de veces una al lado de la otra. DNA SATLITE: ms de 60 pb, con funcin estructural (centrmeros) MINISATLITES: 6 a 60 pb, con funcin estructural (telmeros), secuencia que entrega estabilidad y separacin de otros DNAs. VNTR: variable number tndem repeat. Muy polimrfico. MICROSATLITES: 1 a 5 pb. STR: short tndem repeat. Tambin muy polimrfica y buen indicador para estudios de medicina legal y paternidad. GENES CONSTITUTIVOS: expresados permanentemente en todos los tejidos GENES REGULADOS: genes expresados en algunos tejidos o etapas de la vida. REGULACIN DE LA EXPRESIN GNICA:

REGULACIN PRE-TRANSCRIPCIONAL Y TRANSCRIPCIONAL

Pueden ser: compactacin de cromatina; factores de
transcripcin; potenciadores, silenciadores; hormonas o factor de crecimiento; promotores alternativos; metilacin de DNA; acetilacin de histonas

COMPACTACIN DE LA CROMATINA:
CROMATINA: componente ms abundante de ncleo, conformada por el DNA y las protenas histonas. Dentro del ncleo encontramos tambin microfilamentos y nucleoplasma. HETEROCROMATINA: cromatina compactada. No transcribe y presenta baja cantidad de genes. Se observa oscura al microscopio. CONSTITUTIVA: siempre como heterocromatina, como en secuencias centromricas FACULTATIVA: parte que a veces descondensa para transcribir. Un ejemplo es el corpsculo de Barr. Un ejemplo de este fenmeno es la inactivacin del cromosoma X (descubierta por Mary Lyon), til para compensar la dosis de X en la mujer, e inactivado al azar (independientemente del origen del cromosoma). Una mujer 47, XXX presentara 2 corpsculos de barr. Gen Xist del cromosoma X controla la inactivacin t generacin del corpsculo en X. Ocurre en etapas tempranas de la vida. SE PODRA SOSPECHAR QUE 45,X es lo mismo que 46,XX, pero la diferencia est en que 46,XX no presenta una inactivacin completa. Los extremos de los brazos, especialmente en brazo P no estn inactivados (15%). Dentro de estos est el Xist. Este 15% es similar a la cantidad de informacin que entrega el cromosoma Y (por lo cual la dosis estara compensada en hombres y mujeres) EUCROMATINA: cromatina no compactada. Se tie poco y permite la transcripcin

PROMOTORES ALTERNATIVOS: dependiendo del promotor que ocupe para expresar este gen, producir un producto gnico determinado (es decir, se expresar algo distinto segn el promotor ocupado). Ejemplo: el gen de la distrofina, que es bastante largo y tiene distintos sitios de unin para factores de transcripcin.

METILACIN DEL DNA: catalizada por metiltransferasas, bloqueando los sitios de unin para factores de transcripcin. Generalmente ocurre para bloquear la expresin en tejidos que no corresponden.

REGULACIN POST-TRANSCRIPCIONAL
SPLICING ALTERNATIVO: RNA cambia segn nivel de corte y empalme. El tipo de clula donde encontremos el RNA determinar un splicing y producto gnico distinto. EDICIN DEL RNA: consiste en la modificacin de su secuencia (por ejemplo, el cambio efectuado para generacin de secuencias stop en las Apo)