BIOREGULATOR HORMON TIROID

Anggia Rose S. Hefinda Erfiandika Ach. Haris E. Luluk Masnia Moch. Yoris Alidion Melia Dwi R. 101810301004 101810301019 101810301021 101810301032 101810301044 101810301052

JURUSAN KIMIA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS JEMBER TAHUN 2012 Hormon tiroid

Hormon adalah zat kimia yang dihasilkan oleh kelenjar endokrin atau kelenjar buntu. Kelenjar ini merupakan kelenjar yang tidak mempunyai saluran sehingga sekresinya akan masuk aliran darah dan mengikuti peredaran darah ke seluruh tubuh. Apabila sampai pada suatu organ target, maka hormon akan merangsang terjadinya perubahan. Hormon tiroid adalah hormon yang dihasilkan oleh kelenjar tiroid yang disintesis dari asam amino tirosin dengan menggunakan yodium. Hormon tiroid berperan dalam mengatur ekspresi gen, differensiasi jaringan dan perkembangan umum seperti perkembangan otak, perkembangan organ seks serta berperan sebagai antiproteolitik dari hormon insulin. Hormon tiroid diklasifikasikan menjadi dua jenis yakni 3,5,3-triiodotironin (T3) dan tetraiodotironin (T4). Hormon tiroid mempunyai keunikan karena mengandung 59-65% unsur iodin. Tironin yang diiodinisasi diturunkan dari iodinisasi cincin fenolik dari residu tirosin dalam triglobulin membentuk mono dan diiodotirosin, yang digabungkan membentuk T3 dan T4. Hormon tiroid sukar larut dalam air dan lebih dari 99% senyawa T 3 dan T4 yang berada dalam sirkulasi darah terikat dengan protein pembawa. Prinsip pembawa hormon tiroid adalah thyroxine-binding globulin, glikoprotein yang disintesis dalam hati. Dua jenis pembawa yang lain adalah transthyrein dan albumin. Keberadaan pembawa yang mengikat hormon tiroid tersebut memberikan bentuk yang stabil dari hormon tiroid tersebut dalam sirkulasi darah dan selalu berada dalam bentuk senyawa yang aktif, pelepasan hormon tersebut berdasarkan pada pengambilan kembali oleh sel target. Pembahasan lebih lanjut mengenai hormon tiroid ini akan dibagi menjadi beberapa sub bahasan antara lain: a. Kelenjar tiroid b. Struktur hormon tiroid c. Peran hormon tiroid d. Sintesis hormon tiroid e. Pengikat spesifik hormon tiroid f. Reseptor hormon tiroid

g. Mekanisme kerja hormon tiroid h. Defisiensi hormon tiroid A. Kelenjar Tiroid Kelenjar tiroid terdiri atas dua lobus yang berada di kanan dan kiri trakhea anterior dan dihubungan oleh suatu ismus. Bentuknya menyerupai huruf H atau dasi kupu-kupu. Dalam keadaan normal, kelenjar tiroid tidak terlihat dan hampir tidak teraba, tetapi bila membesar dapat diraba dengan mudah dan suatu benjolan bisa tampak dibawah atau di samping jakun.

Gambar 1. Kelenjar Tiroid

Berat kelenjar orang normal bervariasi tergantung pada asupan iodin dari makanan, umur dan berat badan. Berat kelenjar tiroid orang dewasa beratnya sekitar 15-25 g. Sekitar 48% orang, lobus kanan dari kelenjar tiroid didapati lebih besar dari lobus kiri, sedangkan sekitar 12% orang memiliki lobus kiri lebih besar dari yang kanan. Kelenjar tiroid terdiri dari serangkaian folikel dengan ukuran bervariasi. Sel-sel folikel mensintesis triglobulin yang dikeluarkan ke dalam lumen folikel. Biosintesis T3 dan T4 berlangsung di dalam triglobulin ini. Banyak mikrovili menonjol dari permukaan folikel dalam lumen, mikrovili ini berperan dalam endositosis dari triglobulin yang kemudian dihidrolisis dalam sel untuk melepaskan hormon tiroid. Kelenjar tiroid di bawah pengontrolan kelenjar pituitari, yang merupakan kelenjar yang kecil sebesar kacang polong yang berada pada bagian bawah dari

otak. Kadar hormon tiroid (T3 dan T4) akan dihasilkan secara perlahan-lahan, di mana kelenjar pituitari akan menghasilkan Thyroid Stimulating Hormone (TSH) yang menstimulasi kelenjar tiroid dalam memproduksi hormon tiroid. Di bawah pengaruh TSH, kelenjar tiroid akan memproduksi dan mensekresi hormon T 3 dan T4 sehingga akan meningkatkan kadarnya dalam darah. Setelah itu kelenjar pituitari akan menahan diri dengan memberikan respon penurunan produksi TSH, akibatnya kelenjar tiroid akan berpengaruh terhadap panas tubuh, sedangkan kelenjar pituitari akan berperan sebagai termostat. B. Struktur hormon tiroid Dua jenis hormon berbeda yang dihasilkan oleh kelenjar tiroid membentuk hormon tiroid yaitu 3,5,3-triiodotironin (T3) dan tetraiodotironin atau tiroksin (T4). Kedua hormon ini merupakan asam amino dengan sifat unik yang mengandung molekul iodium yang terikat pada struktur asam amino. Bahan dasar dari hormon tiroid ini adalah asam amino tirosin yang membentuk ikatan kovalen dengan iodium dengan tiga atau empat posisi pada inti aromatik. Asam amino tirosin termasuk dalam asam amino esensial yang artinya asam amino ini tidak dapat disintesis sendiri dari dalam tubuh namun diperlukan oleh tubuh. Asam amino ini diperoleh dari makanan yang berprotein. Struktur tirosin adalah sebagai berikut:

1. Tiroksin (T4)

Gambar 2. Struktur Asam Amino Tirosin

Hormon tiroksin (T4) mengandung empat atom iodium dalam setiap molekulnya. Hormon ini disintesis dan disimpan dalam keadaan terikat dengan protein di dalam sel-sel kelenjar tiriod. Pelepasannya ke dalam aliran darah terjadi ketika diperlukan. Kurang lebih 75% hormon tiroid terikat dengan globulin pengikat-protein (TBG; thyroid-binding globulin). Bentuk T4 yang terdapat secara alami dan turunannya dengan atom karbon asimetrik adalah isomer L. D-Tiroksin hanya memiliki sedikit aktivitas bentuk L. Struktur dari hormon tiroksin (T 4) adalah sebagai berikut:

Gambar 3. Struktur Hormon Tiroksin (T4)

Secara normal 99,98% T4 dalam plasma terikat atau sekitar 8 g/dL (10 3 nmol/L); kadar T4 bebas hanya sekitar 2 ng/dL (Gambar 2). Hanya terdapat sedikit T4 dalam urin. Waktu paruh biologiknya panjang (6-7 hari), dan volume distribusinya lebih kecil jka dibandingkan dengan cairan ekstra seluler (CES) sebesar 10L, atau sekitar 15% berat tubuh. 2. 3,5,3-triiodotironin (T3) T3 mugkin dibentuk melalui kondensasi monoidotirosin (MIT) dengan diidotirosin (DIT). Dalam tiroid manusia normal, distribusi rata-rata senyawa beriodium untuk T3 adalah 7%. Kelenjar tiroid manusia mensekresi sekitar 4 g (7 nmol) T3. Kadar T3 plasma adalah sekitar 0,15 g/dL (2,3 nmol/L), dari 0,15

g/dL yang secara normal terdapat dalam plasma, 0,2% (0,3 ng/dL) berada dalam keadaan bebas. Sisa 99,8% terikat pada protein, 46% pada TBG dan sebagian besar sisanya pada albumin, dengan pengikatan transtiretin sangat sedikit. Struktur hormon T3 ini yaitu:

Gambar 4. Struktur Triiodotironin

Sekitar 70% dari iodium didalam tiroglobulin (MIT) terdapat dan sebagai prekursor pengaktif yaitu monoiodotirosin diiodotirosin (DIT), sementara 30% lagi berada dalam residu yodotironil, T3 dan T4. Asupan iodium harus mencukupi rasio T3 : T4 sekitar 7 : 1. Pada keadaan defisiensi iodium, rasio ini akan menurun dengan menurunna rasio DIT : MIT. Molekul yang teriodinasi tidak seperti posisi T3 (3,5,3triodothyronine) tetapi bentuk lain Gambar 5. Hormon Tiroid

dari T3 dengan struktur 3,3,5-triodothyronine yang disebut sebagai kebalikan T3 menunjukkan sifat yang tidak aktif. C. Peran hormon tiroid Adapun fungsi dari hormon tiroid adalah : Mempertinggi metabolisme sel; Mempertinggi pemakaian oksigen; Menstimulir pembentukan protein di dalam sel; Mempercepat pertumbuhan sel; Mempercepat kerja jantung & peredaran darah; Memperkuat peristaltik lambung-usus. Fungsi paling utama hormon tiroid T3 dan T4 adalah mengendalikan aktivitas metabolik seluler. Kedua hormon ini bekerja sebagai alat pacu umum dengan mempercepat proses metabolisme. Efeknya pada kecepatan metabolisme sering ditimbulkan oleh peningkatan kadar enzim-enzim spesifik yang turut berperan dalam konsumsi oksigen dan oleh perubahan sifat responsif jaringan terhadap hormon yang lain. Hormon tiroid mempengaruhi replikasi sel dan sangat penting bagi perkembangan otak. Adanya hormon tiroid dalam jumlah yang kuat juga diperlukan untuk pertumbuhan normal. Melalui efeknya yang luas terhadap metabolisme seluler, hormon tiroid mempengaruhi setiap sistem organ yang penting. Kelenjar tiroid berfungsi untuk mempertahankan tingkat metabolisme di berbagai jaringan agar optimal sehingga mereka berfungsi normal. Hormon tiroid merangsang konsumsi O2 pada sebagian besar sel di tubuh, membantu mengatur metabolisme lemak dan karbohidrat dan penting untuk pertumbuhan dan pematangan normal. Hormon tiroid memiliki efek pada pertumbuhan sel, perkembangan dan metabolisme energi. Efek-efek ini bersifat genomic, melalui pengaturan ekspresi gen, dan yang tidak bersifat genomic, melalui efek langsung pada sitosol sel,

membran sel, dan mitokondria. Hormon tiroid juga merangsang pertumbuhan somatis dan berperan dalam perkembangan normal sistem saraf pusat. D. Sintesis hormon tiroid Hal pertama yang terjadi dalam pembentukan hormon tiroid adalah kelenjar Hipotalamus (terletak tepat di atas kelenjar hipofisa di otak) menghasilkan thyrotropin-releasing hormone, yang menyebabkan kelenjar hipofisa mengeluarkan thyroid-stimulating hormone (TSH). Sesuai dengan namanya, TSH ini merangsang kelenjar tiroid untuk menghasilkan hormon tiroid.

Gambar 6. Proses Pemrakarsaan Sekresi Hormon Tiroid Yodium yang dikonsumsi akan diubah menjadi ion yodium (yodida) yang masuk secara aktif ke dalam sel kelenjar dan dibutuhkan ATP sebagai sumber energi. Proses ini disebut pompa iodida, yang dapat dihambat oleh ATP-ase, ion klorat dan ion sianat. Sel folikel membentuk molekul glikoprotein yang disebut Tiroglobulin yang kemudian mengalami penguraian menjadi Monoiodotironin (MIT) dan Diiodotironin (DIT). Selanjutnya terjadi reaksi penggabungan antara

MIT dan DIT yang akan membentuk Tri iodotironin atau T 3 dan DIT dengan DIT akan membentuk tetra iodotironin atau tiroksin (T4). Proses penggabungan ini dirangsang oleh TSH namun dapat dihambat oleh tiourea, tiourasil, sulfonamid, dan metil kaptoimidazol. Hormon T3 dan T4 berikatan dengan protein plasma dalam bentuk PBI (protein binding iodine). Secara umum sintesis hormon tiroid melibatkan langkah-langkah berikut: 1. Sintesis thyroglobulin 2. Pengambilan yodium (yodium perangkap) 3. Oksidasi Iodida Ion 4. Iodination dari tirosin (organification) 5. Coupling MIT dan DIT 6. Pelepasan hormon tiroid Biosintesis hormon tiroid melibatkan beberapa proses yang rumit, seperti metabolism yodida, biosintesis tiroglobulin, dan hidrolisis tiroglubulin. a. Metabolisme Yodida dalam kelenjar tiroid Konsentrasi yodida Yodida masuk dalam kelenjar tiroid dengan bantuan transporter (protein pengangkut). Aktivitas transporter ini dikendalikan oleh hormone TSH (Thyroid Stimulating Hormone). Yodida akan dipekatkan di dalam kelenjar tiroid, dengan bantuan Na+ K+. 70% yodida disimpan dalam bentuk inaktif yaitu monoiodotirosin (MIT) dan diiodotirosin (DIT), 30%nya dalam bentuk residu iodotironil, T3 dan T4. Transporter yodida dapat dihambat oleh molekul perklorat (ClO4-), perrhenat (ReO4 -) dan perteknetat (TcO4 -). Ketiganya bersaing untuk mendapatkan transporter yodida dan dipekatkan dalam tiroid. Oksidasi Yodida Oksidasi yodida terjadi pada permukaan lumen sel folikular dan melibatkan enzim peroksidase. Oksidasi yodida dihambat oleh obat-obatan antitiroid (golongan tiourea) yaitu tiourasil, propiltiourasil dan metimazol. Iodinasi Tirosin

Yodida yang teroksidasi akan bereaksi dengan tirosin dalam tiroglobulin dengan melibatkan enzim tiroperoksidase. Kemudian terjadi reaksi organifikasi yaitu Pembentukan MIT dan DIT, terjadi dalam waktu beberapa detik saja. Perangkaian iodotirosil 2 molekul DIT membentuk T4 dan 1 molekul DIT ditambah 1 molekul MIT membentuk T3. Enzim yang berperan dalam perangkaian ini belum diketahui pasti, diperkirakan tiroperoksidase juga. Obat yang menghambat perangkaian ini juga diperkirakan sama dengan obat yang menghambat oksidasi yodida yaitu dari golongan tiourea. Hormon tiroid (T3 dan T4) yang terbentuk tetap menjadi bagian integral tiroglobulin sampai saatnya diurai dan dilepas ke dalam darah dengan proses hidrolisis. Hidrolisis tersebut dirangsang TSH dan dihambat oleh yodida. Kalium yodida digunakan untuk menghambat pembentukan hormone tiroid pada penderita hipertiroidisme. b. Biosintesis Tiroglobulin Tiroglobulin disintesis di bagian basal sel kemudian bergerak ke lumen dan disimpan di koloid ekstrasel. Tiroglobulin tersusun dari 115 residu tirosin. Terbentuk dari 8-10% karbohidrat, 0,2-1% yodida. 70% yodida yang ada tersebut terdapat sebagai precursor inaktif yaitu monoiodotirosin (MIT) dan diiodotirosin (DIT), 30% nya lagi berada dalam residu iodotironil, T 3 dan T4. Bila yodium mencukupi rasio T4:T3 adalah 7:1. Bila terjadi defisiensi yodium rasio tersebut turun, begitu juga rasio DIT:MIT. Tiroglobulin akan dihidrolisis menjadi T 3 dan T4 aktif. Selama proses hidrolisis tiroglobulin kembali masuk ke dalam sel. Semua tahapan ini dirangsang oleh TSH (Thyroid Stimulating Hormone) dan juga meningkatkan transkripsi gen tiroglobulin. c. Hidrolisis tirogobulin T3 dan T4 disimpan dalam tiroglobulin di koloid ekstrasel dan dalam kelenjar tiroid normal pasokan hormone ini disimpan beberapa minggu. Ketika ada stimulasi dari oleh TSH dalam waktu beberapa menit akan terjadi peningkatan

mikrovili pada membran apical. Mikrotubulus akan menangkap tiroglobulin dan pinositosis selanjutnya mengembalikan tiroglobulin ke dalam sel folikular. Terbentuk fagolisosom yang di dalamnya terdapat berbagai enzim protease dan peptidase. Enzim-enzim tersebut akan menghidrolisis tiroglobulin menjadi asam amino termasuk iodotironin (T3 dan T4). T3 dan T4 akan dilepas dari bagian basal sel ke dalam darah. Sebagian yodida dalam bentuk DIT dan MIT akan mengalami deiodinasi oleh enzim deiodinase menjadi yodida bebas dan tirosin. Hormon tiroid yang dilepas sebanyak 50 g/hari. Rata-rata yodida yang yang dipakai untuk pembentukan hormone ini sekitar 25-30% yodida yang dikonsumsi. Kebutuhan yodida perhari 150-200 g. Gambaran sintesis hormon tiroid ditunjukkan pada gambar di bawah ini:

Gambar 7. Mekanisme Sintesis Hormon Tiroid

E. Pengikat spesifik hormon tiroid Hormon tiroid yang bersirkulasi dalam plasma terikat pada protein plasma, diantaranya : (1) globulin pengikat tiroksin (TBG).

(2) prealbumin pengikat tiroksin (TBPA). (3) albumin pengikat tiroksin (TBA).

a. Tiroksin Binding Globulin (TBG) Tiroksin Binding Globulin (TBG) memiliki 58.000 MW rantai tunggal glikoprotein polipeptida dari jenis alpha-globulin protein plasma pada manusia. TBG signifikan dalam regulasi tingkat plasma dari hormon tiroid, yang berfungsi sebagai protein plasma transportasi utama untuk tiroksin. Tiroksin binding globulin (TBG) adalah salah satu protein (bersama dengan transthyretin dan albumin) yang bertanggung jawab untuk membawa tiroid hormon tiroksin (T 4) dan 3,5,3'-triiodothyronine (T3) di aliran darah. Dari 3 protein pengikat, TBG memiliki afinitas tertinggi untuk T4 dan T3, walaupun konsentrasinya rendah. Meskipun konsentrasi rendah, TBG membawa sejumlah T4 dalam darah. Berbeda transthyretin TBG memiliki situs pengikatan tunggal untuk T 4/T3. TBG disintesis terutama dalam hati sebagai protein kDa 54. Struktur thyroxine-binding globulin(TBG) adalah bentuk nonglycosylated rekombinan dari molekul karena TBG plasma yang diturunkan tahan terhadap kristalisasi. TBG memiliki BM 54 kDa dan memiliki 394 asam amino yang panjang. Memiliki 13 heliks dan 19 helai yang bernama A dan B-sheet. 13 heliks masing-masing awal berhuruf dengan huruf A. Molekul memiliki lima residu sistein tetapi tidak memiliki ikatan disulfida Struktur umum dari thyroxinebinding globulin dapat dilihat pada gambar dibawah ini

Gambar 8. Struktur TBG

Situs pengikatan tiroksin-binding globulin ditemukan antara helai 3-5 dari A dan B heliks. Tiroksin berlabuh di TBG karena interaksi hidrofobik dari residu dan ikatan hidrogen dari ujung amino molekul tiroksin dengan residu di dekat itu. Residu berikut terlibat dalam thyroxine-binding oleh TBG:, Ser23 Ser24, Gln238, Asp240, Leu246, Leu248, Ser266, Leu269, Lys270, Trp272, Asn273, Leu276, Leu376, Arg378, dan Arg381. Asn 273 dan Arg378 khusus berinteraksi dengan tiroksin melalui ikatan hidrogen. Residu lain mungkin berinteraksi dengan tiroksin melalui ikatan hidrogen dan / atau hidrofobik. Pengikatan tiroksin oleh TBG dapat dilihat pada gambar di bawah ini:

Gambar 9. Pengikatan Tiroksin dengan TBG Kegiatan TBG sangat penting untuk sirkulasi hormon tiroid karena membawa baik tiroksin dan triiodothyronine dan karenanya memberikan ukuran yang baik dari fungsi tiroksin mengikat darah. Tiroksin-binding globulin (TBG) adalah protein pembawa dan merupakan anggota dari keluarga serpin inhibitor protease, meskipun tidak inhibitor protease. TBG tidak memiliki fungsi penghambatan seperti sisa protein dalam sejenisnya. c. Thyroxine binding prealbumin (TBPA)/ Transthyretin (TTR)

Thyroxine binding prealbumin (TBPA) atau Transthyretin (TTR) adalah serum dan cairan cerebrospinal pembawa hormon tiroid tiroksin (T4) dan retinol binding protein terikat retinol. TTR awalnya disebut prealbumin (atau Tiroksinmengikat prealbumin) karena kecepatannya lebih cepat dari albumin. Hati mengeluarkan transthyretin ke dalam darah, dan pleksus koroid secretes TTR ke cairan cerebrospinal. TTR adalah homotetramer 62-kDa dengan struktur dimer kuartener yang disintesis dalam hati, kotoid pleksus, dan epitel pigmen retina untuk sekresi ke dalam aliran darah, cairan serebrospinal dan mata,. Monomer masing-masing adalah 127-residu polipeptida yang kaya akan struktur beta sheet. Asosiasi dari dua monomer melalui keunggulannya yakni beta-Sheet membentuk lapisan beta yang panjang. Asosiasi lebih lanjut dari dua dari dimer secara faceto-face menghasilkan struktur homotetramerik dan menciptakan dua thyroxine situs pengikat per tetramer yang mengikat T4 antarmuka dimer-dimer yang lemah.

Gambar 10. Mode pengikatan TTR dengan T4

Gambar sebelah kanan adalah perbandingan mode mengikat TTR dari T4 dalam struktur cocrystal (merah), T4 di kompleks berlabuh (cyan). Rongga mengikat ditunjukkan oleh lipofilik (LP) permukaan potensial sekitar residu. Garis kuning putus-putus menunjukkan ikatan hidrogen, dan residu kunci dan ligan diberi label dan ditampilkan sebagai modus tongkat. c. Albumin

Albumin (bahasa latin: albus, white) adalah istilah yang digunakan untuk merujuk ke segala jenis protein monomer yang larut dalam air dan larutan garam, dan mengalami koagulasi saat terpapar panas. Albumin memiliki berat molekul sekitar 65 kD dan terdiri dari 584 asam amino tanpa karbohidrat. Gen untuk albumin terletak pada kromosom 4, dengan panjang sekitar 16.961 nukleotida dengan 15 ekson yang terbagi ke dalam 3 domain simetris, sehingga diperkirakan merupakan triplikasi dari domain primordial yang tunggal. Tiap domain terbagi lagi menjadi masing-masing 2 sub-domain. Berikut ini adalah struktur gambar albumin:

Gambar 11. Struktur Albumin

Albumin sangat sedikit mengikat T3 dan T4 karena afinitas yang rendah terhadap keduanya. TBG disintesis dalam hati dan bertanggung jawab untuk mengikat dua hormon tiroid, tiroksin (T4) dan 3,5,3 '-triiodothyronine (T3) dalam aliran darah. T4 adalah prekursor T3, versi aktif dari hormon tiroid. Transthyretin dan albumin juga mengikat hormon tiroid, namun thyroxine-binding globulin(TBG) memiliki afinitas tertinggi bagi mereka. Namun, TBG memiliki konsentrasi terendah dari tiga protein dalam serum darah sesuai dengan tabel dibawah ini:

Protein

plasma Thyroxine binding globulin(TBG) paling tinggi terendah transthyretin (TTR) rendah tertinggi Sangat Albumin jauh lebih tinggi rendah

Afinitas

Konsentrasi

Dari ketiga protein pengikat tiroksin, TBG mengikat tiroksin yang paling spesifik. Selain itu, tiroksin mempunyai afinitas yang lebih besar terhadap protein pengikat ini di bandingkan dengan triiodotironin. Meskipun pada konsentrasi rendah thyroxine-binding globulin dalam serum darah, bahkan lebih rendah dari T3 dan T4, pada waktu tertentu hanya ada sekitar 20% dari thyroxine-binding globulin terikat T4. TBG memiliki keuntungan lebih transthyretin dan albumin karena dapat memicu pelepasan tiroksin mudah di jaringan target. Sebuah serine yang mengalami mutasi Treonin pada posisi 23, dapat mempengaruhi pengikatan tiroksin. Kelompok metil ekstra dalam rantai sisi Treonin sterik menghalangi pengikatan tiroksin ke situs pengikatan TBG. Serin tidak memiliki kelompok metil ekstra dan tidak menghambat pengikatan tiroksin. Alanin yang mengalami mutasi Treonin pada posisi 191 mengganggu ikatan hidrogen yang biasanya menstabilkan kantung pengikat, dan dapat menurunkan jumlah ikatan tiroksin dengan TGB. T3 mugkin dibentuk melalui kondensasi monoidotirosin (MIT) dengan diidotirosin (DIT). Dalam tiroid manusia normal, distribusi rata-rata senyawa beriodium untuk T3 adalah 7%. Kelenjar tiroid manusia mensekresi sekitar 4 g (7 nmol) T3. Kadar T3 plasma adalah sekitar 0,15 g/dL (2,3 nmol/L), dari 0,15 g/dL yang secara normal terdapat dalam plasma, 0,2% (0,3 ng/dL) berada dalam

keadaan bebas. Sisa 99,8% terikat pada protein, 46% pada TBG dan sebagian besar sisanya pada albumin dengan pengikatan transtiretin sangat sedikit seperti pada tabel :

F. Reseptor hormon tiroid Jumlah hormon dalam tubuh tidak sedikit sehingga sel pada jaringan target harus bisa membedakan berbagai hormon tersebut. Cara sel target membedakan hormon-hormon tersebut adalah dengan adanya reseptor. Reseptor adalah molekul pengenal spesifik hormon yang terikat pada sel target yang umumnya merupakan senyawa protein. Reseptor ini bersifat reversibel dan non kovalen. Reseptor ini bisa terdapat pada permukaan sel (membran sel) atau inti sel. Setiap reseptor mengandung tiga daerah spesifik yakni: 1. Suatu daerah amino terminal Daerah yang dapat meningkatkan aktivitas reseptor biasa disebut daerah transaktivasi yang berinteraksi dengan faktor transkripsi untuk membentuk kompleks 2. Suatu daerah pengikat DNA sentral Daerah yang berikatan dengan DNA dalam inti sel yang dikenal dengan hormon respon elemen (HRE) 3. Suatu daerah pengikat hormon terminal karboksil Daerah ini merupakan daerah terikatnya hormon pada reseptor. Hormon tiroid memiliki reseptor spesifik yang terdapat dalam inti sel target.

Reseptor hormon tiroid biasa disingkat sebagai hTR (hormone Thyroid Reseptor). hTR dibedakan menjadi dua jenis yaitu: hTR dan hTR . hTR mengandung 410 asam amino dengan berat molekul sekitar 47.000 Da dan gennya terletak pada kromosom 17. Struktur 3D dari hTR adalah sebagai berikut:

hTR mengandung 456 Gambar asam 12. amino Struktur dengan 3D HTR- berat molekul sekitar 52.000 Da dan gennya terletak pada kromosom 3. Berikut ini adalah struktur 3D dari hTR :

Gambar 13. Struktur 3D hTR

Reseptor hormon tiroid yang ada dalam tubuh manusia terdapat dalam 4 bentuk yaitu hTR-1, hTR-2, hTR-1 dan hTR-2. Namun hanya tiga bentuk saja yang mampu mengikat hormon tiroid kecuali hTR-2. Perbedaan keempat bentuk ini ada pada tempatnya. Keberadaan reseptor akan ditunjukkan di bawah ini: 1. hTR- 1 banyak terdapat di otot jantung dan rangka 2. hTR-2 tidak dapat mengikat hormon 3. hTR-1 didominasi dalam otak, hati dan ginjal

4. hTR-2 terbatas pada hipotalamus dan hipofisis

Gambar 14. Perbedaan reseptor hormon tiroid

Gambar di atas menunjukkan perbedaan dari keempat reseptor hormon tiroid. Keempat reseptor hormon tiroid memiliki daerah pengikat DNA yang sama. hTR-1 dan hTR-2 memiliki daerah transaktivasi yang sama namun hTR2 tidak mampu berikaatb dengan T3 sehingga bentuk pengikat hormonnya berbeda. Kebalikannya, hTR-1 dan hTR-2 memiliki daerah pengikat hormon yang sama namun daerah transaktivasinya berbeda. Terikatnya hormon tiroid dalam hal ini T3 mengakibatkan terbentuknya kompleks hormon reseptor yang akan mengaktifkan proses transkripsi. Struktur terikatnya T3 ke dalam hTR- dan hTR- dapat dilihat pada gambar di bawah ini:

Kompleks hormon reseptor alpha

Kompleks hormon reseptor beta Interaksi T3 dengan reseptor tidak dalam bentuk nonkovalen. Artinya interaksi yang terjadi hanya dalam bentuk ikatan hidrogen. Yang membedakan kedua kompleks hormon reseptor tersebut adalah posisi residu asam amino yang berinteraksi.

G. Mekanisme kerja hormon tiroid Mekanisme kerja hormon tiroid

H. Hormone tiroid merupakan hormon yang bersifat hidrofobik, sehingga ketika hormon tiroid disekresikan dalam darah akan berikatan dengan protein plasma. T3 dan T4 (Tyroid Hormone) yang telah dilepaskan kedalam darah menuju

jaringan target

menyebrangi membrane sel secara transpor pasif. Hal ini

didasarkan bahwa TH bersifat lipofilik sehingga dengan mudah menyeberangi lipid bilayer dari membrane sel. Pengangkutan TH ke sel target difasilitasi suatu trasporter, yaitu MCT (Monocarboxylate trasporter). Di dalam sitoplasma terdapat enzim deiodinase yang berfungsi untuk mengkatalis pelepasan iodin dari TH (konversi hormone tiroid). Deiodinase tipe I, terletak terutama di tiroid, hati, dan ginjal, memiliki afinitas relatif rendah untuk T4. Deiodinase tipe II memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk T4 dan ditemukan terutama di kelenjar hipofisis, otak, dan kelenjar tiroid. Deiodinase tipe II menghasilkan peningkatan konversi T4 ke T3 pada jaringan seperti otak dan pituitari. Deiodinase tipe
3

menginaktivasi T4 dan T3. Semua jaringan target yang membutuhkan hormon tiroid mengkonversi T4 ke T3 pada tingkat yang berbeda. T3 memiliki afinitas yang lebih tinggi dibanding T4 dalam pembentukan komplek hormon-reseptor, sehingga hanya T3 yang akan berikatan dengan reseptor. T3 yang terbentuk memasuki inti sel dan berikatan dengan reseptor (TR).

I. Pengikatan T3 pada reseptor akan menginduksi perubahan konformasi pada reseptor yang menyebabkan pelepasan corepressor protein (suatu protein yang bekerja dengan faktor transkripsi untuk menurunkan laju transkripsi gen) dan pengikatan sekelompok protein coactivator protein (suatu protein yang

bekerja dengan faktor transkripsi untuk meningkatkan laju transkripsi gen). Kompleks coactivator mengandung histon activity transasetilase (HAT) yang berfungsi untuk membentuk konfigurasi terbuka pada kromatin DNA yang dapat mengaktifkan proses transkripsi. Kompleks hormon-reseptor akan terikat pada daerah spesifik pada DNA yang disebut TRE (Thyroid Response Element). TRE adalah daerah pada DNA yang mengikat reseptor hormon tiroid. Pengikatan TRE pada DNA terletak di daerah promotor gen target. Reseptor hormon tiroid dapat terikat pada TRE sebagai monomer, homodimer atau heterodimer. Dalam bentuk homodimer, kompleks hormon-reseptor akan berikatan reseptor X retinoid (RXR), yang merupakan reseptor inti sel dengan mengikat 9-cis retinoic acid. Heterodimer yang terbentuk ini memiliki afinitas tertinggi, dan diperkirakan sebagai bentuk fungsional utama dari reseptor. Pengikatan kompleks hormonreseptor pada TRE menyebabkan perubahan konformasi DNA dan pembukaan pilinan sehingga enzim RNA-polimerase dapat menempel pada DNA. Proses transkripsi berjalan dan dihasilkan RNA (mRNA) yang kemudian kode-kode pada mRNA diterjemahkan sehingga dihasilkan protein. J. Defisiensi hormon tiroid Hormon ini tidak esensial bagi kehidupan, tetapi ketiadaannya menyebabkan perlambatan perkembangan mental dan fisik, berkurangnya daya tahan tubuh terhadap dingin, serta pada anak-anak timbul retardasi mental dan kecebolan (dwarfisme). Tiroksin mengandung banyak iodium. Kekurangan iodium dalam makanan dalam waktu panjang mengakibatkan pembesaran kelenjar gondok karena kelenjar ini harus bekerja keras untuk membentuk tiroksin. Kekurangan tiroksin menurunkan kecepatan metabolisme sehingga pertumbuhan lambat dan kecerdasan menurun atau biasa disebut sebagai hipotiroidisme. Bila ini terjadi pada anak-anak mengakibatkan kretinisme, yaitu kelainan fisik dan mental yang menyebabkan anak tumbuh kerdil dan idiot. Kekurangan iodium yang masih ringan dapat diperbaiki dengan menambahkan garam iodium di dalam makanan. Produksi tiroksin yang berlebihan menyebabkan penyakit eksoftalmik tiroid (Morbus Basedowi) dengan gejala sebagai berikut; kecepatan metabolisme

meningkat, denyut nadi bertambah, gelisah, gugup, kurus, takikardia, tremor dan merasa demam. Gejala lain yang nampak adalah bola mata menonjol keluar (eksoftalmus) dan kelenjar tiroid membesar. Penyakit ini biasa disebut hipertiroidisme.