UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA

MATEMATICAS I

APLICACION DE DERIVADAS

FERNANDEZ MARTINEZ DIDIER

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Determinacin de la constante de velocidad de absorcin a partir de datos de concentracin sangunea.

En este ensayo veremos como se aplican las derivadas en un punto de la recta, incluso usando mximos y minimos, todo esto enfocado a las ciencias experimentales, usare graficas y formulas lo mas conciso posible para encontrar el resultado en este problema.

Cuando se administra un frmaco por via oral u otra via que no sea intravenosa, sabe suponer que se realiza una transferencia de un compartimiento a otro por un proceso cintico de primer orden. La secuencia mas simple de los procesos que ello entraa puede representarse po el siguiente esquema:

en cual A representa el frmaco que esta siendo absorbido desde el tracto gastrointestinal; Q que es el frmaco que aparece en la sangre; la constante de velocidad de absorcin de primer orden; E y K tienen el mismo significado mencionado en los modelos anteriores. La velocidad con que desaparece el frmaco desde el tracto gastrointestinal puede ser descrita mediante una expresin de primer orden:

Esto significa que la dosis administrada con el tiempo, en tanto que en la sangre la concentracin va aumentando hasta llegar a un mximo para luego comenxar a decrecer en forma exponencial cuando toda la dosis es absorbida. En este caso el paso desde el tracto

gastrointestinal a la sangre es irreversible, por lo que t=infinito, el valor en el primero es nulo ya que la transferencia es virtualmente completa.

La ecuacin integrada toma la forma:

O bien, en su forma logartmica:

En las cuales es la cantidad de frmaco que queda en el tracto gastrointestinal a tiempo t y seria la cantidad inicialmente administrada, es decir, la dosis si esta hubiera sido totalmente absorbida.

Estas ecuaciones expresan la disminucin de A en funcin del tiempo y es muy difcil emplearlas para determinar la constante de velocidad de absorcin y la cantidad que va quedando, por la imposibilidad de medir esta en las condicione normales de trabajo. Slo es factible de emplearse en casos de administracin de compuestos con trazadores radiactivos o en trabajos con animales, por ejemplo ratas, donde puede exponerse el estmago o el intestino, introducir una solucin e ir evaluando la cantidad remanente en funcin del tiempo. La variacin del frmaco en el compartimento sanguneo es ms compleja, pues representa el balance entre lo que ingresa y lo que se elimina. Es decir, por un lado va llegando frmaco al torrente circulatorio, pero por otro lado va siendo eliminado por diferentes mecanismos. Sin embargo, la sangre tiene la ventaja de constituir un compartimento al cual se puede tener acceso: se toman muestras sanguneas y se evala la cantidad de frmaco en cualquier momento del experimento. La variacin de la cantidad de frmaco en la sangre esta dada por la siguiente ecuacin:

Estos dos procesos, el de absorcin y el de eliminacin del frmaco, corresponden a procesos cinticos de primer orden.

Al substituir en la ecuacin de arriba el valor de A dado en la ecuacin anterior, se obtiene:

La integracin de esta ecuacin conduce a:

Si se dividen ambos trminos por el volumen de distribucin aparente, se obtiene esta misma ecuacin expresada en trminos de concentracin. Como A0 corresponde a la dosis administrada, es preciso tomar en cuenta que no toda ella puede ser absorbida, como se ha explicado anteriormente. Por ello, es ms apropiado emplear el trmino "fraccin de la dosis absorbida", FD. En una administracin oral, esta fraccin adquiere valores inferiores a 1, por las razones antes anotadas. Conforme a estas consideraciones, la ecuacin resultante arriba puede expresarse de la siguiente manera:

Ecuacion que puede expresarse en forma logartmica como:

Esta ultima ecuacin expresa la evolucin de la concentracin plasmtica respecto al tiempo una vez que la absorcin cesa y el nico proceso de velocidad involucrado es el de eliminacin, en tanto que la primer ecuacin representa todo el proceso de absorcin y de eliminacin. Esto se encuentra representado en la siguiente grafica:

Evolucion de la concentracin sangunea de un frmaco que se introduce al organismo por via extravascular por un proceso cintico de primer orden.

Si la ecuacin anterior es restada de una ecuacin de concestracion residual se obtiene lo siguiente:

O bien logartmicamente:

Esto significa que el grfico semilogartmico de C versus t origina una lnea recta cuya pendiente es igual a Ka/2.303, de donde es posible calcular la constante de velocidad de absorcin del frmaco. Determinar la concentracin residual implica conocer la concentracin terica en la recta de extrapolacin hacia el eje de las ordenadas de la fase de decrecimiento exponencial una vez que la absorcin cesa, a los mismos tiempos experimentales a los cuales se obtienen las

concentraciones sanguneas y calcular la diferencia entre las concentraciones extrapoladas y las experimentales. La diferencia CR se lleva a un grfico semilogartmico, como se indica en la siguiente grafica:

Metodo de mximos y minimos para obtener la constante de velocidad de absorcin de primer orden.

En este grfico, A-a; B-b; C-c; D-d y E-e son las concentraciones residuales para los tiempos 1, 2, 3, 4 y 5, respectivamente.

Lo anterior sealado es un proceso teorico que debe aplicarse a los problemas que requieran calcularse, como el siguiente problema. -Problema Luego de la administracin de un comprimido de 100mg de un frmaco, se obtuvieron los siguientes niveles plasmtico: t(hr) 1 2 3 5 7 9 13 15 18 22 25 C(mg/ml) 0.20 0.26 0.32 0.42 0.48 0.54 0.53 0.49 0.40 0.30 0.21

Calcular la constante de velocidad de eliminacin, la vida media de eliminacin y la constante de velocidad de absorcin. Respuesta: La constante de disposicin total (o de velocidad de eliminacin) puede determinarse de la fase de eliminacin exponencial, por ejemplo desde las 15 a las 25 horas. Esto da un K=0.083 hr Luego, =

En el grafico de log C versus t, encontramos que los valores extrapolados son: t(hr) 1 2 3 5 7 C(mg/ml) C extra. (mg/ml) 0.2 0.21 0.32 0.42 0.48 1.61 1.48 1.36 1.16 0.97 CR 1.41 1.22 1.04 0.74 0.49

Un grafico de log CR versus t da una pendiente m=0.0764 luego Ka=0.0764x2.303=0.176hr las primeras ecuaciones poseen el mismo intercepto. Sin embargo, cuando se administran formas farmacuticas solidas, como comprimidos, grageas o capsulas, estos valores no suelen coincidir debido a una cesion retardada del frmaco y, por lo tanto, de su absorcin, ya que se necesita cierto tiempo para que la absorcin comience. Este tiempo de latencia, t0, puede determinarse si se conoce ka y K, a partir de la ecuacin siguiente:

Donde A es el intercepto de la ecuacin anterior y B de dos ecuaciones antes. En los casos donde se aprecia un tiempo de latencia, la ecuacin que describe el proceso de absorcin y eliminacin de un frmaco administrado por via oral o por cualquier otra via que implique una basorcion de primer orden es: [ Para t>t0 Si se conociera la fraccin de la dosis absorbida se podra calcular el volumen de distribucin del frmaco a partir del valor intercepto (n), de la ecuacion tres veces anterior, ya que: ]

De la integracin de la ecuacin del tiempo, de t=0 a t=infinito, se obtiene:

en la cual 0 Cdt es el rea bajo la curva de concentracin sangunea o plasmtica de t=0 a t=infinito. Por lo tanto, el Vd es igual a:

Desafortunadamente, suele ser difcil determinar la fraccin absorbida a meros que se comparen las reas bajo la curva, luego de administrar una inyeccin intravenosa del frmaco. Por este motivo, en el mejor de los casos slo se consiguen aproximaciones del volumen de distribucin cuando se administra un frmaco por va oral y se supone una absorcin completa o casi completa como sucede en el caso de administrar una solucin del frmaco. Como lo habamos expresado anteriormente Ka, la mayora de las veces es de mayor magnitud que K. En algunas oportunidades esto no se cumple y K es mayor que Ka, lo cual da origen a un modelo llamado "flip-flop". Cuando esto ocurre, en un grfico de concentracin versus tiempo, la fase terminal representa la velocidad de absorcin, en tanto que a travs del mtodo de los residuales se obtiene la constante de velocidad de disposicin total del proceso. Esto se puede apreciar en la siguiente grafica:

Modelo flip-flop

Este tipo de puntos pueden ser identificados al administrar una dosis intravenosa y una oral. La constante de la fase terminal para la administracin intravenosa no coincide con la obtenida de la fase terminal de la administracin oral, pero si es coincidente con la constante obtenida de acuerdo a los mximos y minimos y aplicacin de derivadas.