You are on page 1of 13

ARTIKEL ILMIAH PENGARUH PEMBERIAN GLIBENKLAMID, METFORMIN, MADU, dan KOMBINASINYA terhadap KADAR HDL dan LDL PADA

TIKUS JANTAN SPRAGUE DAWLEY yang DIINDUKSI dengan STREPTOZOTOCIN

Oleh Lola Salsabila dr. Hidayat Sulistyo, Sp.PA, M.Si. Med dr. Dodi Novrial, Sp.PA, M.Si. Med dr. Afifah

KEMENTERIAN PENDIDIKAN DAN KEBUDAYAAN UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU-ILMU KESEHATAN JURUSAN KEDOKTERAN PURWOKERTO 2012

PENGARUH PEMBERIAN GLIBENKLAMID, METFORMIN, MADU, dan KOMBINASINYA terhadap KADAR HDL dan LDL PADA TIKUS JANTAN SPRAGUE DAWLEY yang DIINDUKSI dengan STREPTOZOTOCIN Lola Salsabila1, dr. Hidayat Sulistyo, Sp.PA, M.Si. Med.2, dr. Dodi Novrial, Sp.PA, M.Si. Med3, dr. Afifah4. 1 Mahasiswa Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman 2 Dosen Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman 3 Dosen Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman 4 Dosen Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman ABSTRAK Latar Belakang : Diabetes Mellitus (DM) adalah penyakit metabolik yang mempunyai ciri khas adanya keadaan hiperglikemia akibat defek insulin, kerja insulin atau keduanya. Keadaan resistensi insulin pada penderita DM tipe 2 beresiko terhadap peningkatan konsentrasi Low Density Lipoprotein (LDL) dan penurunan konsentrasi Hight Density Lipoprotein (HDL). Upaya mengontrol glukosa darah dengan meningkatkan produksi insulin dan sensitifitas insulin pada penderita DM tipe 2 dapat diberikan glibenklamid dan metformin. Produksi dan sensitifitas insulin yang meningkat dapat mengontrol glukosa darah dan memperkecil peningkatan konsentrasi LDL serta penurunan konsetrasi HDL. Upaya lain sebagai terapi terapeutik dengan memberikan madu sebagai terapi adjuvan. Tujuan : Mengetahui pengaruh pemberian glibenklamid, metformin, madu, dan kombinasinya pada tikus Sprague dawley yang diinduksi dengan Streptozotocin terhadap kadar HDL dan LDL Metode : Desain penelitian yang digunakan adalah eksperimental murni laboratorium dengan desain pre and post test with control group. Hewan coba adalah tikus jantan albino strain Sprague Dawley di peroleh dari Laboratorium Penelitian Terpadu (LPPT) Univesitas Gajah Mada Yogyakarta. Jumlah total hewan coba adalah 42 ekor yang terbagi dalam 7 kelompok masing-masing berjumlah 5 ekor dengan cadangan 1 ekor dan sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi. Parameter yang diamati adalah kadar HDL dan kadar LDL. Pemeriksaan dilakukan pada hari ke-3 setelah induksi streptozotocin sebelum perlakuan (pretest) dan hari terakhir penelitian (posttest) dan tikus sudah dipuasakan selama 8 jam. Uji Kruskal Wallis digunakan untuk menganalisis kadar HDL sedangkan uji Oneway ANOVA digunakan untuk menganalisis kadar LDL. Analisis statistik pada penelitian ini menggunakan software SPSS 15.00 Hasil : Hasil penelitian menunjukkan tikus diabetes yang diberi perlakuan madu, glibenklamid, metformin selama 4 minggu pada kadar HDL (p=0,59) dan selisih kadar LDL (p=0,07). Hasil kedua uji statistik tersebut menunjukkan tidak memiliki perbedaan yang bermakna p > 0,05 Kesimpulan : Tidak terdapat pengaruh terhadap pemberian glibenklamid, metformin, madu, dan kombinasinya pada tikus Sprague dawley yang diinduksi dengan Streptozotocin terhadap kadar HDL dan LDL. Kata kunci : Madu, Glibenklamid, Metformin, DM tipe 2, Kadar HDL-LDL

THE INFLUENCE OF THE GRANTING GLIBENCLAMID, METFORMIN, HONEY, and COMBINED to THE LEVELS of HDL and LDL in MALE SPRAGUE DAWLEY RATS INDUCED BY STREPTOZOTOCIN ABSTRACT Background : Diabetes Mellitus (DM) is a metabolic disease which is characterized by hyperglycemia due to the presence of specific defects of insulin, insulin works or both. State of insulin resistance in patients with type 2 DM are at risk of increasing the concentration of Low Density Lipoproteins (LDL) and decreasing the concentration High Density Lipoproteins (HDL). The efforts to control blood glucose by increasing insulin production and insulin sensitivity in patients with type 2 DM can be glibenklamid and metformin administration. Produced insulin and increased insulin sensitivity can control the blood glucose concentration and reduce LDL and increase HDL concentration. Other disabilities as therapeutic by giving honey therapy as adjuvant therapy. Purpose : To learn about the influence of administrating glibenklamid, metformin, honey, and a combination of Sprague Dawley rats with streptozotocin induced on HDL and LDL Methods: Design studies used are pure experimental laboratory with pre and post test design with control group. The animal was albino male rats in the Sprague Dawley strain obtained from Integrated Research Laboratory (LPPT) Univesity Gajah Mada Yogyakarta. The total number 42 rats were divided into 7 groups of 5 rats each group and 1 rat as a backup each group, and matched to the inclusion and exclusion criteria. Parameter observed were HDL and LDL. Examination performed on day 3 after induction streptozotocin before treatment (pretest) and last day of the study (posttest) and the rat was being fasted for 8 hours. Kruskal Wallis test was used to analyze HDL while Oneway ANOVA test was used to analyze the rate of LDL. Statistical analysis in this study used SPSS software 15.00 Results: The results showed that diabetic rats treated with honey, glibenklamid, metformin for 4 weeks for differences of HDL (p = 0.59) and the differences of LDL (p = 0.07). The results of the statistical tests showed no significant difference p > 0.05 Conclusion: There is no influence on the administration of glibenklamid, metformin, honey, and combination of Sprague Dawley rats with streptozotocin induced effect on HDL and LDL. Keywords: Honey, Glibenclamid, Metformin, DM type 2, the levels of HDL-LDL

Pendahuluan Diabetes kelompok mempunyai Mellitus penyakit (DM) metabolik adalah yang

Sagung (2010) menyatakan bahwa madu herbal yang dikombinasi dengan jamur menunjukkan aktivitas penurunan kolesterol yang setara dengan penggunaan simvastatin. Berdasarkan uraian diatas, peneliti ingin meneliti pengaruh penggunaan glibenklamid, metformin dan madu sebagai dengan kombinasinya pada Tikus putih DM yang telah di induksi Streptozotocin (STZ) terhadap kadar HDL dan LDL.

ciri khas adanya keadaan

hiperglikemia akibat defek insulin, kerja insulin atau keduanya. DM memiliki 4 gejala khas diantaranya polifagi, polidipsi, poliuri, berat badan yang menurun atau menetap. Pemeriksaan Glukosa Darah Sewaktu (GDS) > 200 mg/dl serta Glukosa Darah (ADA, 2010). Penderita diabetes juga berisiko terhadap peningkatan Lipoprotein konsentrasi (HDL), serta konsentrasi (LDL) Hight kadar Low Density penurunan Lipoprotein yang dan Density

Metode Penelitian Binatang percobaan Hewan Dawley di coba yang dari digunakan adalah tikus jantan albino strain Sprague peroleh Laboratorium Penelitian Terpadu (LPPT) Univesitas Gajah Mada Yogyakarta. Sampel dipilih dari populasi secara simple random sampling. Jumlah total hewan coba adalah 42 ekor yang terbagi dalam 7 kelompok masingmasing berjumlah 5 ekor dengan cadangan 1 ekor. Hewan coba dipelihara sesuai standart pemeliharaan tikus dengan ruangan pemeliharan yang sama Erejuwa et. al, 2011). (WHO, 2000;

Trigliserid

meningkat. Keadaan dislipidemia ternyata juga dapat menjadi risiko meningkatnya kejadian DM sebesar 2 kali lipat. Hal ini terjadi akibat adanya deposit sel lemak yang tidak pada tempatnya, yakni pada sel otot dan pankreas. Sel lemak tersebut bersifat toksik pada transporter glukosa di otot sehingga menginduksi terjadinya resistensi insulin (Misra dan Vikram, 2002; McLaughlin, 2005; Charles, 2010). Erejuwa et al., (2010) menyatakan bahwa penggunaan glibeklamid atau

Design dan rancangan penelitian Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental murni laboratorium dengan desain pre and post test with control group. Penelitian penelitian ini merupakan (Health bagian dari HPEQ Profesional

metformin yang dikombinasikan dengan madu mampu menghasilkan penurunan kadar glukosa darah pada tikus diabetes secara signifikan. Penelitian lain yang mendukung dilakukan oleh Ariantri dan

Education and Quality Project) oleh dr. Dody Novrial, Sp.PA, MSi. Med. Rancangan penelitian ini menggunakan Rancangan Acak Lengkap (RAL) atau Completed Randomized Design (CRD) dengan menggunakan tujuh kelompok perlakuan terhadap hewan coba. Perlakuan tersebut adalah sebagai berikut: 1) Kelompok 1: Diberi metformin 100 mg/kgBB dan glibenklamid 0,6 mg/kgBB satu kali sehari. 2) Kelompok 2: Diberi madu 1g/kg BB satu kali sehari. 3) Kelompok 3: Diberi glibenklamid 0,6 mg/kgBB satu kali sehari 4) Kelompok 4: Diberi metformin 100 mg/kgBB satu kali sehari 5) Kelompok 5 : Diberi madu 1g/kgBB dan glibenklamid 0,6 mg/kgBB satu kali sehari 6) Kelompok 6: Diberi madu 1g/kg BB dan metformin 100 mg/kgBB satu sehari. 7) Kelompok 7: Diberi aquadestilata 0.5 ml/kg BB satu kali sehari Analisis Data Data kadar HDL dan LDL merupakan data dengan skala rasio. Analisis univariat ditampilkan berupa nilai rerata, dan simpang baku. Uji distribusi pada kadar HDL dan LDL menggunakan Saphiro Wilk. Uji hipotesis pada kada HDL digunakan kali

Kruskal Wallis. Sedangkan pada kadar LDL didapatkan hasil yang Hasil Analisis univariat dan uji normalitas data Penelitian eksperimental terhadap 42 ekor hewan coba tikus putih jantan Sprague Dawley dibagi menjadi tujuh kelompok. Selama penelitian terdapat tujuh tikus yang mati sehingga di droup out dan tidak dilakukan analisis. Total tikus yang dianalisis berjumlah 35 ekor Berdasarkan Tabel 1. rerata post test peningkatan pada kelompok kadar HDL didapatkan nilai paling besar pada kelompok perlakuan glibenklamid metformin dengan nilai 42.1 mg/dl. Hal ini menunjukkan bahwa pemberian perlakuan pada kelompok tersebut pada tikus diabetes yang diinduksi STZ selama 4 minggu dapat meningkatkan kadar HDL. Sedangkan rerata post test penurunan kadar LDL paling besar didapatkan pada kelompok perlakuan madu metformin dengan nilai 16.1 mg/dl. Nilai tersebut menunjukkan bahwa pemberian perlakuan pada kelompok tersebut pada tikus diabetes yang diinduksi STZ selama 4 minggu dapat menurunkan kadar LDL. Uji distribusi pada penelitian ini menggunakan Shapiro Wilk karena sampel < 50. Nilai p atau signifikansi yang didapatkan melalui uji normalitas Shapiro-Wilk

Tabel 1. Uji Univariat Kelompok perlakuan kadar HDL-LDL Perlakuan Kontrol Madu Glibenklamid Metformin Madu dan Glibenklamid Madu dan Metformin Glibenklamid dan Metformin Pemeriksaan (Uji Univariat (mg/dl)) HDL 41.912 40.14.4 365 396.1 40.33.6 39.22.6 42.13.13 LDL 20.14.4 23.76.2 20.42.4 19.33.2 245.2 16.11.8 23.33.2

Data diperlihatkan dalam bentuk mean + SD pada ke tujuh kelompok perlakuan. pada kelompok data kadar HDL dan kadar LDL p > 0,05 sehingga distribusi kelompok data kadar HDL dan kadar LDL terdistribusi norma Analisis Kadar HDL Nilai p pada test homogenitas (Levene Statistics Test) kadar HDL <0.05 yaitu p=0.009 maka dilanjutkan dengan uji bivariat Krusskal-Wallis. Hasil uji statistik Krusskal-Wallis pada kadar HDL p>0,05 yang berarti tidak ada perbedaan pemberian glibenklamid, metformin, madu pada tikus putih jantan Sprague dawley dengan kadar HDL. Analisis Kadar LDL Nilai p uji homogenitas (Levene Statistics Test) yaitu 0.217 yang berarti varians data antarkelompok perlakuan homogen sehingga dapat dilajutkan Pembahasan Kondisi diabetes pada hewan coba dengan cara menginjeksi STZ dosis rendah yaitu sebesar 45 mg/KgBB secara intraperitoneal mampu menghasilkan dengan uji Oneway ANOVA. Uji beda statistik Oneway ANOVA diperoleh nilai p=0,073 yang berarti tidak terdapat perbedaan bermakna antara 7 kelompok perlakuan yang diujikan.

kondisi hiperglikemia dan defisiensi insulin. STZ masuk ke sel pankreas melalui glucose transporter-2 (GLUT-2) dan akan menyebabkan tersebut alkilasi DNA. Alkilasi kerusakan menyebabkan

fragmentasi DNA akibatnya terganggunya fungsi sel (Zhang et al., 2008). Perusakan DNA ini menstilmulasi ribosilasi poli ADP yang selanjutnya menyebabkan deplesi NAD+ dan Adenosine Triposhphate (ATP)

didalam sel. Akibatnya produksi insulin terganggu dan jumlah yang dihasilkan berkurang atau bahkan dapat menyebabkan apoptosis sel. Aksi sitotoksik STZ tersebut dimediatori oleh ROS dan RNS yang mempunyai kontribusi terhadap kerusakan di pankreas melalui peningkatan aktivitas guanil siklase dan pembentukan cGMP (Hayashi et al., 2006; Nugroho, 2006). Menurut Widyastuti (2001), defisiensi insulin dapat menyebabkan peningkatan lipid pada penderita diabetes. Hal ini karena insulin meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase di permukaan sel endotel dalam mengkatalisa perombakan trigliserida dari kilomikron dan defisiensi insulin akan menurunkan enzim ini. Komponen penting dari kolesterol Rerata peningkatan tertinggi kadar HDL pada kelompok perlakuan glibenklamid metformin kontrol. terbesar dibandingkan Sedangkan, kadar LDL dengan pada tikus rerata penurunan kelompok

diberi perlakuan madu metformin menurunkan kadar LDL. Sejauh ini belum ada

dalam

penjelasan

terperinci mengenai cara kerja madu dalam memperbaiki kadar lipid darah, namun madu dalam memperbaiki konsentrasi lipid melalui efek antioksidan yang dimilikinya. Hiperglikemia menyebabkan mempercepat pembentukan senyawa oksigen reaktif. reaktif Pembentukan senyawa oksigen

merupakan awal kerusakan oksidatif yang dikenal sebagai stres oksidatif (Setiawan dan Eko, 2005). melalui Perbaikan kerusakan stress oksidatif pengurangan

oksidatif, ROS dan TNF- sehingga dapat memperbaiki fungsi mitokondria dalam sel pankreas dan memperbaiki produksi insulin (Widowati, 2008). Hal ini sinergis dengan kerja dari glibenklamid yang mana glibenklamid meningkatan produksi insulin di pancreas (Krentz dan Clifford, 2005; Guyton dan Jhon, 2011). Selain itu, madu juga mengandung mineral tinggi seperti zinc dan tembaga. Zat mineral dan antioksidan tersebut mampu melindungi sel beta pankreas dari stres oksidatif oleh reactive oxygen species (ROS) maupun nitrite oxide (NO) sehingga sel beta pankreas dapat meningkatkan regenerasi selnya (Erejuwa et al., 2011b) Perbaikan profil lipid darah dengan metformin pada penderita DM tipe 2 dapat dilihat pada konsentrasi plasma trigliserida, asam lemak dan LDL-kolesterol cenderung

perlakuan madu metformin dibandingkan dengan tikus kontrol. Nilai rerata pada kadar HDL tidak sesuai dengan penelitian Erejuwa et al., (2011) tersebut nilai rerata paling tinggi didapatkan pada kelompok yang diberi perlakuan madu dalam meningkatkan kadar HDL. Sedangkan Nilai rerata pada kadar LDL sesuai dengan penelitian Erejuwa et al., (2011) tersebut nilai rerata paling kecil didapatkan pada kelompok yang

turun,

sedangkan

kolesterol

HDL-

penelitian Erejuwa et al., (2011) diantaranya adalah : 1. Penelitian Erejuwa et al., (2011) menggunakan sedangkan menggunakan madu pada jenis tualang ini yang penelitian madu

kardioprotektif cenderung meningkat. Efek antihiperglikemik pada kadar HDL dan LDL tersebut kemungkinan karena kerja metformin di perifer dalam meningkatkan sensitifitas insulin sehingga ambilan glukosa di hati menyebabkan penghambatan lipolisis di jaringan lemak (Krentz, 2005). Uji Krusskal Wallis pada kadar HDL menunjukkan p > 0,05 (p=0,59) dan Uji Oneway ANOVA pada kadar LDL menunjukkan p > 0,05 (p=0,07). Hasil kedua uji statistik tersebut menunjukkan tidak memiliki perbedaan yang bermakna. Hasil uji beda tersebut menunjukkan tidak ada pengaruh pemberian madu, glibenklamid, metformin, dan kombinasinya terhadap kadar HDL dan LDL. Penelitian ini mengikuti penelitian yang dilakukan oleh Erejuwa et al., (2011) dalam penelitian tersebut tidak dijelaskan mengenai hasil penelitian glibenklamid hubungan dan antara metformin, madu, hanya

mendapatkan sertifikasi SNI dengan dosis yang sama 1g/kgBB. 2. Penelitian Erejuwa et al., (2011) memuasakan hewan coba selama 16 jam sedangkan dalam penelitian ini selama 8 jam. Hal ini karena mempengaruhi oksidasi lipid. Hewan coba dipuasakan bertujuan agar tidak didapatkan tinggi palsu. Semakin lama tikus dipuasakan kadar lipidnya akan semakin rendah dibandingkan dengan tikus yang hanya dipuasakan singkat atau 2008). 3. Perbedaan pemberian dosis induksi STZ pada hewan coba. Pada penelitian Erejuwa et al., (2011) memberikan dosis induksi STZ pada hewan coba 60 mg/kgBB sedangkan dalam penelitian ini 40mg/kgBB. Perbedaan dosis tersebut mempengaruhi paruh waktu kerja STZ. Semakin besar pemberian dosis STZ pada hewan coba maka akan semakin lama efek induksi tersebut. Hal ini terlihat dari rerata kelompok kontrol yang mengalami perbaikan walaupun tidak diberi tidak dipuasakan (Widmann,

menjelaskan perbedaan kadar HDL dan LDL pada kelompok yang diberi perlakuan dan kontrol, pada penelitian tersebut hanya dijelaskan bahwa metformin, madu, glibenklamid secara signifikan (p<0.05) menurunkan trigliseraldehid dan VLDL namun tidak dijelaskan mengenai nilai kemaknaan (p value) untuk parameter HDL dan LDL. Pada penelitian ini terdapat beberapa modifikasi yang sedikit berbeda dengan

perlakuan baik pada kadar HDL atau pada kadar LDL. 4. Penelitian Erejuwa et al., (2011) dalam menghitung HDL menggunakan metode warnick, menghitung LDL menggunakan metode rumus friedwald sedangkan untuk HDL dan LDL dalam penelitian ini menggunakan metode spektofotometri. sensitif dan Pertimbangan akurat ini karena metode spektofotometri lebih dibandingkan dengan rumus friedwald (perhitungan indirek) yang menggunakan rumus. Penelitian yang dilakukan Luka et al., (2010) menjelaskan bahwa pemberian madu 20 cc dalam 80 cc air dapat menurunkan kadar LDL dan meningkatkan HDL secara signifikan. Namun pada penelitian ini menggunakan tikus wistar sebanyak 12 tikus, dan durasi puasa 15 jam dengan lama pemberian makan 20 hari. Krentz AJ dan Bailey (2005) yang meneliti efektivitas penggunaan obat antidiabetik terhadap kadar HDL dan LDL didapatkan hasil terjadi peningkatan kadar HDL dan penurunan LDL pada penderita non-diabetik. Akan tetapi peningkatan kadar HDL dan penurunan LDL tersebut tidak berarti dapat memperbaiki keadaan dislipidemia. STZ sebagai bahan diabetogenik mampu menghasilkan kondisi hiperglikemia dan defisiensi insulin akibat efek sitotoksiknya yang menghasilkan stress oksidatif (Erejuwa

et al., 2010). Penelitian Evans et al., (2003) menyatakan stress oksidatif pada pankreas sampai batas tertentu dapat menyebabkan untuk disfungsi sel yang disebabkan oleh glukosa toksisitas atau glukosa yang teroksidasi. Sumber stress oksidasi pada diabetes didapatkan dari hasil perpindahan keseimbangan reaksi redoks karena perubahan metabolisme karbohidrat dan lipid yang akan meningkatkan pembentukan ROS dari reaksi glikasi dan oksidasi lipid (Widowati, 2008). Glukosa yang teroksidasi didapatkan dari ikatan glukosa dengan protein (glycated protein) yang menghasilkan pembentukan ROS. advanced Kombinasi glikasi dan oksidasi glukosa menghasilkan glycogen end-products (AGEs). Oleh karena itu ROS disebut fixatives of glycation. Akumulasi AGEs pada protein lebih lanjut diikuti dengan browning, peningkatan fluorescence dan cross-linking. Glycated protein dan AGEs modified protein dapat mengakibatkan pembentukan stress AGEs oksidatif. merupakan Proses proses

irreversible yang berlangsung lama dan dapat menimbulkan kerusakan jaringan (Setiawan dan Eko, 2005; Widowati 2008). Keadaan diabetes beberapa Necrosis hiperglikemia akan pada tikus dan akan dan memperburuk ROS (TNF-a)

memperparah pembentukan ROS melalui mekanisme. Factor-a meningkatkan pembentukan ekspresi Tumor

memperparah stress oksidatif. TNF-a dapat mengakibatkan resistensi insulin melalui penurunan phosphorylation) autofosforilasi dari reseptor (autoinsulin,

hepatotoksik

STZ

yang

menyebabkan

oksidasi lipid dihati. Keadaan defisiensi insulin juga mempengaruhi peningkatan lipolisis di jaringan lemak yang akibatnya peningkatan kadar HDL dan LDL. Sehingga kombinasi pengobatan hipoglikemik dan hipolipidemik dalam keadaan ini dibutuhkan untuk mendapatkan hasil yang signifikan dalam menurunkan kadar HDL dan LDL. Keterbatasan pada pebelitian ini peneliti tidak menilai lebih lanjut fungsi hepar akibat efek STZ sebagai hepatotoksik sehingga tidak diketahui efektivitas madu, glibenklamid, metformin dan kombinasinya terhadap hepar tikus diabetes. Kesimpulan 1. Tidak terdapat pengaruh pemberian glibenklamid, metformin, madu dan kombinasinya dawley LDL. 2. Pemberian Metformin tidak memiliki efek terhadap kadar LDL dan HDL pada Tikus Sparague dawley yang diinduksi STZ 3. Pemberian Glibenklamid tidak memiliki efek terhadap kadar LDL dan HDL pada Tikus Sparague dawley yang diinduksi STZ. 4. Pemberian Madu tidak memiliki efek terhadap kadar LDL dan HDL pada yang pada tikus Sprague dengan diinduksi

perubahan reseptor insulin substrat satu menjadi inhibitor insuline receptor tyrosine kinase activity, penurunan insuline-sensitive glucose transporter-4 sirkulasi (GLUT-4), asam lemak, meningkatkan

merubah fungsi sel , meningkatkan kadar trigliserida dan menurunkan kadar HDL (Tiwari dan Rao, 2002; Widowati, 2008). Sifat STZ yang hepatotoksik akibat proses biokimiawi berupa alkilasi, timbulnya ROS dan RNS serta tidak berfungsinya struktur fungsional sehingga terjadi gangguan metabolisme sel, dan terjadi kematian sel (Hartmut, 2003). Hal tersebut mempengaruhi hati dalam metabolisme lipid yang terjadi dihati salah satunya peningkatan oksidasi lipid dihati. Selain itu, menurut Hussain (2008), keadaan hepar pada diabetes degenerasi mellitus dan akan mengalami kongesti.

Streptozotocin terhadap kadar HDL dan

Degenerasi ditunjukkan dengan adanya sel hati yang berwarna lebih gelap. Hal ini disebabkan glikogen oleh dan peningkatan glukoneogenesis degradasi karena

pemanfaatan glukosa terhambat. Berdasarkan beberapa penelitian diatas bahwa kenaikan dari kadar HDL dan LDL dikarenakan efek sitotoksik STZ yang merusak sel pankreas sehingga fungsi dalam sekresi insulin terganggu, dan efek

Tikus Sparague dawley yang diinduksi STZ. 5. Pemberian Kombinasi (Metformin, Glibenklamid, Madu) tidak memiliki efek terhadap kadar LDL dan HDL pada Tikus Sparague dawley yang diinduksi STZ. Daftar Pustaka Adam, JMF. 2007. Dislipidemia, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III Edisi IV. Pusat Penerbit Depatemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia, Jakarta. American Diabetes Association. 2004. Position Statement: Dyslipidemia Management in Adults with Diabetes. Diabetes Care, 27 (1) : S68-S71. American Diabetes Association. 2010. Standards of Medical Care in Diabetes-2010. Diabetes care. 33(1) : 63-67. Ariantari NP, Sagung CY., dan Dewa AS. 2010. Uji Aktivitas Penurunan Kolesterol Produk Madu Herbal Yang Beredar Di Pasaran Pada Tikus Putih Diet Lemak Tinggi. Jurnal Kimia, 4 (1): 15-19. Arora, Sachin., Shreesh KO., and Divya V. 2009. Characterisation of Streptozotocin Induced Diabetes Mellitus in Swiss Albino Mice. Dalam: Global Journal of Pharmacology, 3 (2): 81-84. Ashen MD, Roger SB. 2005. Low HDL Cholesterol Levels. The New England Journal Of Medicine. Bachoric PL. 2010. Chapther 2 Measurment Of Lipid, Lipoprotein And Apolipoprotein. In : Peter O. Kwiterovich JR. The Johns Hopkins Textbook of Dyslipidemia. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelpia. Pp 22-24. Bao., Shunzhong., David AJ., Marry W., Alan B., Wu Jin., Louis HP., et al.

2008. Glucose homeostasis, insulin secretion, and islet phospholipids in mice that overexpress iPLA2 in pancreatic -cells and in iPLA2-null mice. Dalam: Am J Physiol Endocrinol Metab, 294: E217E229. Bray GA. 2010. Drugs Used Clinically to Reduce Body Weight. In: Kopelmen PG, et.al (eds). Clinical Obesity in Adult and Children. Blackwell Publishing. 3: 327-38. Brunilda N. 2011. Slideshow: Type 2 Diabetes Overview. Medscape reference. 24 : 9-10. Busserolles J., Gueux E., Rock E., Mazur A., Rayssiguier Y. 2002. Substituting honey for refined carbohydrates protects rats from hypertriglyceridemic and prooxidative effects of fructose. J Nutrition, 132: 3379-3382. Canadian Diabetes Association. 2008. Canadian Journal of Diabetes : Definition, Classification and Diagnosis of Diabetes and Other Disglycemic Categories. Canadian Diabetes Association 2008 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Pp : s10-13. Charles AR. 2010. Metformin menjadi pilihan utama terapi diabetes. Dalam MEDIKA Jurnal Kedokteran Indonesia Edisi No 08 Vol XXXVI. Departemen Kesehatan RI (DEPKES). 2009. Tahun 2030 Prevalensi Diabetes Melitus Di Indonesia Mencapai 21,3 Juta Orang. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia, Departemen Kesehatan. Jakarta. Desilet RA, Karki SD, Dunican KC. 2008. Role of Metformin for Weight Management in Patients without Type 2 Diabetes Mellitus. In: The Annual of Pharmacotherapy, 42: 817-27.

Eddy, JJ, MD Gideonsen. 2005. Topical Honey for Diabetic Foot ulcers. Journal of Family Phicycian 54 (6): 533-555. Erejuwa, OO., Siti Amrah S., Mohd Suhaini A., Sirajudae K., Salzihan M., Sunil G. 2010. Glibenclamide or Metformin Combined with Honey Improves Glycemic Control in StreptozotocinInduced Diabetic Rats. Internasional Journal of Biological Sciences. Erejuwa, OO., Siti Amrah S., Mohd Suhaini A., Sirajudae K., Salzihan M., Sunil G. 2011 a. Antioxidant protective effect of glibenclamide and metformin in combination with honey in pancreas of streptozotocin-induced diabetic rats. Dalam : International Journal of Biological Sciences Erejuwa, OO., Siti Amrah S., Mohd Suhaini A., Sirajudae K., Salzihan M., Sunil G. 2011 b. Effect of glibenklamid alone versus glibenklamide and Honey on Oxidative Stress in Pancreas of Streptozotocin-Induce Diabetic Rats. Dalam : International Journal of Biological Sciences. Evans, J.L., Goldfine, I.D., Maddux, B.A., Grodsky, G.M. 2003. Are oxidative stress-activated signaling pathways mediators of insulin resistance and cell dysfunction. Diabetes care. 52, 18. Guyton, Arthur., Jhon E.Hall. 2011. In text book of Medical Fisiology. 12th ed. Elsevier, Philadelphia. Goldberg IJ. 2001. Diabetic Dyslipidemia: Causes and Consequenses, Clinical Review. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 86(3): 965-71. Hammouri, SK. 2004. The role honey In The management of Diabetic foot Ulcer. JMRS, 11(2): 20-22. Hayashi, Koji, Rhyoji Kojima, Mikio Ito. 2006. Strain Differences in the Diabetogenic Activity of Streptozotocin in Mice. Biol. Pharm. Bull. 29 (6): 1110-1119.

Hilbert T, dan Lifshitz MS. 2007. Lipids and Dyslipoproteinemia. In: Henrys Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. 21th ed. Saunders Elsevier. Pp 201- 17. Hussain, 2008. Biochemical and Histomorphological Study of Streptozotocin-Induced Diabetes Mellitus in Rabbits. Pakistan Journal of Nutrition. 7 (2): 359-364. Jenkins, D., Kendall C., Augustin L., Franceschi S., Hamidi M., Marchie A, et al. 2002. Glycemic Index: Overview of Implications In Health And Disease. Am J Clin Nutr. Pp 76: 266S273S. Katzung, Betram G. 2010. Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi 10. Jakarta. FKUI. Kumar, Vinay., Ramzi SC., Stanley LR. 2007. Buku Ajar Patologi Robbins. EGC, Jakarta. Krentz AJ, Clifford JB. 2005. Oral Antidiabetic Agents Current Role in Type 2 Diabetes Mellitus. Adis Data Information BV. 65 (3): 385-41. Luka DC., Kenedy MI., Ibitade OJ. 2010. Effect of Honey on Albino Rats fed with High Lipid Diet. Journal of Medicine in the Tropics, Nigeria. (12): 33-36 McLaughlin. 2005. Use of Metabolic Markers To Identify Overweight Individuals Who Are Insulin Resistant. In Ann Intern Med. 139: 802-809. McPhee., Stephen., Maxine A., and Papadakis. 2009. Diabetes mellitus & hypoglycemia. Dalam: Current Medical Diagnosis and Treatment. McGraw & Hill, Fransisco 27. Misra A, NK, Vikram. 2002. Insulin resistance syndrome (metabolic syndrome) and Asian Indians Current Science. 83 (12): 1483-1496. Nugroho AE. 2006. Hewan Percobaan Diabetes Mellitus : Patologi Dan Mekanisme Aksi Diabetogenik . Biodiversitas ISSN, 1412-033X (7), No. 4. Pp : 378-382.

Ohno T, Horio F, Tanaka S, et al. 2000 Fatty liver and hyperlipidemia in IDDM (insulin-dependent diabetes mellitus) of Streptozotocin-treated shrews. Life Sci. 66:125-131. Ozatasan, N., Altinkaynak, K., Akcay, F., Gocer, F., Dane., S. 2002. Effects of Mad Honey on Blood Glucose and Lipid Levels in Rats with Streptozocin-Induced Diabetes. Pp.1093-6 Pathak S., Dorfmueller HC., Borodkin VS., Aalten MF. 2008. Chemical Dissection of the Link between Streptozotocin, O-GlcNAc, and Pancreatic Cell Death. Pubmed Central J. 15(8): 799807. Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. 2011. Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 di Indonesia. PB PERKENI, Jakarta. Setiawan B., Eko S. 2005. Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Mellitus. Majalah Kedokteran Indonesia. Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung. Kalimantan Selatan. Vol. 55. No. 2. Shepherd J. 2001. The Role of The Exogenous Pathway In Hypercholesterolaemia. European Heart Journal Supplements. Sherwood Lauralee. 2010. The Primary Stimulus for Increased Insulin Secretion is An Increase In Blood Glukose. In Human Physiology : From cells to systems. 8th ed. Yolanda Cossio, USA. Soegondo, Sidartawan. 2006. Farmakoterapi pada Pengendalian Glikemia Diabetes Mellitus Tipe 2. Dalam: Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III Edisi IV. Pusat Penerbit Depatemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia, Jakarta. 423: 1882-1885 Stephen K, Lamb WH. 2011. Pediatric Type 1 Diabetes Mellitus. Medscape reference. Sudoyo, Aru W. 2005. ADA (American Diabetes Association) dalam Buku

Ajar Ilmu Penyakit Dalam, Jilid III. Edisi IV. Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia, Jakarta. Pp 1852-1856. Suranto A. 2007 .Terapi Lebah. Penebar Swadaya, Jakarta. The National Honey Board. 2002. Honey Health and Therapeutic Qualities Tiwari, A.K., J.M. Rao.2002. Diabetes mellitus and multiple therapeutic approaches of phytochemicals: Present status and future prospect. Current Science. 83(1) : 30-38. Tony H., Suharto. 2005. Insulin, glukagon dan antidiabetik oral. Dalam: Sulistia G. Ganiswara. Farmakologi dan Terapi. Edisi 4. Bagian Farmakologi Universitas Indonesia, Jakarta Pp: 467-81. Widmann, F.K. (2008). Clinical interpretation of laboratory tests edition 9. The University of Michigan. Widowati W. 2008. Potensi Antioksidan sebagai Antidiabetes. JKM. Vol.7 No.2. Widyastuti, SK. 2001. Monyet Ekor Panjang (Macaca fascicularis) sebagai Model Diabetes Mellitus : Pengaruh Hiperglikemia pada Lipid Darah, Serum Oksida, Nitrit, dan Tingkah Laku Monyet. Jurnal Veteriner. Fakultas Kedokteran Hewan Universitas Udayana, Vol 2 (2). World Health Organization. 2000. Research guidlines for evaluating the safety and efficacy of herbal medicines. World Health Organization Regional Office for the Western Pacific, Manila. Zhang, Ming., Xiao-Yan Lv., Jing Li., ZhiGang Xu., Li Chen. 2008. The Characterization of High-Fat Diet and Multiple Low-Dose Streptozotocin Induced Type 2 Diabetes Rat Model.