Penyebab cacat lahir tetap tidak diketahui.

Untuk mengevaluasi potensi teratogen manusia, epidemiologi sering menggunakan kohort atau studi kasus-kontrol. Karena cacat spesifik cukup langka, bahkan kohort besar biasanya mengandung terlalu sedikit kasus untuk memungkinkan analisis yang berarti, sehingga metode kasus-kontrol telah muncul sebagai pendekatan yang lebih disukai untuk mempelajari teratogens. Dengan eksposur jarang bagi sebagian besar obat-obatan, bahkan kasusStudi kontrol membutuhkan ukuran sampel yang besar untuk mengevaluasi pengaruh penggunaan obat ibu selama kehamilan. Sebagai contoh, sebuah studi kasus-kontrol yang dilakukan oleh kami kelompok menemukan hubungan antara penggunaan asam folat antagonis dan risiko cacat jantung (1). sejak multivitamin yang mengandung asam folat dapat mengurangi risiko cacat kardiovaskular (2-4), temuan secara biologis masuk akal. Untuk memperkirakan

asosiasi ini, penelitian ini termasuk 3.870 kasus dan 8387 kontrol direkrut lebih dari 22 tahun surveilans. Ini akan sangat diinginkan untuk mengidentifikasi studi alternatif desain yang akan menyebabkan lebih cepat, lebih mudah, dan lebih murah penilaian hubungan antara penggunaan narkoba dan kelahiran cacat, tetap menjaga atau meningkatkan validitas. Kami adakedepan mengeksplorasi kekuatan dan keterbatasan dua desain jarang digunakan dalam cacat lahir epidemiologi: kasusCrossover desain (5) dan desain kasus-waktu kontrol (6). untuk melakukannya, kami membandingkan validitas, efisiensi, dan kemudahan melakukan desain ini dengan kasus-kontrol tradisional kita studi tentang hubungan antara penggunaan antagonis asam folat dan cacat jantung.
BAHAN DAN METODE studi populasi Penelitian ini didasarkan pada bayi dipastikan oleh Slone Epidemiologi Pusat Lahir Cacat Studi di Utara Amerika antara tahun 1976 dan 1998 (7). subyek penelitian bayi disertakan dengan salah satu dari berbagai macam cacat yang diidentifikasi melalui review penerimaan dan pembuangan di rumah sakit rujukan utama dan klinik dan melalui reguler kontak dengan pembibitan yang baru lahir di rumah sakit komunitas. Dokter dari subyek penelitian mengkonfirmasi diagnosis. lembagainstitusional ulasan persetujuan dewan diperoleh dari semua tertentulembaga ipating, dan perempuan diberikan informed consent sebelum wawancara. definisi hasil

Kasus terdiri dari 3.870 bayi dengan satu atau lebih Anomaterletak dari sistem kardiovaskular. Bayi dengan hidup bersama cacat tabung saraf (diketahui terkait dengan asam folat), serta orang-orang dengan cacat terkait dengan sindrom (anomali kromosom atau Mendel-warisan, ketuban band, regresi ekor, atau gangguan kembar), dikeluarkan Penilaian eksposur dan definisi Perawat terlatih penelitian yang tidak mengetahui hipotesis mewawancarai ibu dari bayi studi dalam waktu 6 bulan pengiriman. Wawancara meliputi pertanyaan tentang demografi karakteristik, kesehatan ibu dan riwayat obstetrik, kebiasaan dan pekerjaan orang tua, dan sejarah rinci penggunaan obat (resep dan over the counter, termasuk vitamin dan mineral) dari 2 bulan sebelum konsepsi melalui seluruh kehamilan. Karena anomali paling kardiovaskular berkembang selama bulan kedua dan ketiga setelah periode menstruasi terakhir (8), ibu dianggap terkena jika mereka melaporkan telah menggunakan antagonis asam folat setiap saat selama 2 bulan. Kami menganggap tidak ada carry over efek ketika obat digunakan sebelum periode ini. Kami dianggap sebagai asam folat obat antagonis diketahui menghambat enzim dihydrofolate reduktase (misalnya, methotrexate, sulfasalazine, pirimetamin, triamterene, dan trimetoprim) dan orang-orang yang mungkin mempengaruhi enzim lain dalam metabolisme folat, folat mengganggu penyerapantion, dan / atau meningkatkan kerusakan folat (misalnya, carbamazepine, fenitoin, primidone, dan fenobarbital). desain studi Idealnya, sebuah studi kohort akan mengikuti populasi kehamilanwanita dominan dari konsepsi, memastikan paparan obat mereka selama kehamilan, dan kemudian membandingkan frekuensi cacat jantung antara keturunan terbuka dan terpajan ibu. Perbandingan dapat dilakukan melalui perhitungan rasio risiko kardiovaskular cacat. (Kami akan menganggap untuk saat ini yang hasilnya adalah ascerterjadi saat semua konseptus (9).) Namun, penting untuk membedakan waktu selama janin beresiko cacat kardiovaskular (sekitar bulan kedua dan ketiga bulan) dari satu waktu harus mengikuti wanita dalam rangka untuk mengidentifikasi cacat (sering sampai akhir kehamilannancy). Secara teori, risiko dalam pembilang dan denominasi hal persatuan dari rasio risiko harus sesuai dengan "beresiko" periode saja, karena sebelumnya atau berikutnya orang-time

"Abadi" (10) (yaitu, tidak ada cacat lahir struktural berkembang sebelum atau setelah organogenesis). Dalam prakteknya, waktu pemaparan biasanya diukur dengan presisi hanya beberapa minggu. Karena ini mengunjungi mandi; sangacision dan ketidakpastian tentang tanggal awal yang tepat dari hasil, setiap ibu / konsepsi pasangan akan dianggap baik terbuka atau terpajan selama seluruh "beresiko" periode (yaitu, 2 orang-bulan masa tindak lanjut mereka berkontribusi untuk penelitian). Dengan demikian, rasio risiko estimasi dan rasio tingkat akan sama, dan kita tidak akan membedakan antara mereka dalam pembahasan berikut. Desain kasus-kontrol. Dalam desain kasus-kontrol, sampel acak dari wanita yang memiliki bayi dengan cardiocacat pembuluh darah, subyek kasus, memberikan perkiraan distribusi paparan dalam semua kasus dalam kelompok, dan sampel acak dari wanita yang memiliki bayi tanpa cacat jantung, subyek kontrol, memberikan estimasi pasangan dari frekuensi paparan di semua noncases di kohort. Kedua kasus dan kontrol memberikan perkiraan distribusi paparan selama jendela waktu yang sama (kedua dan ketiga bulan lunar dalam penelitian kami), yaitu, desain kasus-kontrol didasarkan pada waktu-cocok sampel bila diterapkan untuk cacat lahir penelitian. frekuensi paparan dari kasus dan kontrol kemudian dibandingkan melalui rintangan Rasio (gambar 1). Dengan tidak adanya seleksi dan recall bias, rasio odds dari desain kasus-kontrol akan sama dengan rasio odds dari kohort yang mendasari, kecuali untuk sampel variabilitas. Untuk hasil langka seperti cacat lahir, rasio odds kira-kira sama dengan rasio risiko Dalam penelitian kami, karena ibu dari bayi cacat dan ibu dari bayi nonmalformed mungkin berbeda dalam ingatan mereka paparan obat antenatal, kontrol terdiri dari bayi dengan malformasi selain cacat jantung (12). Kontrol yang dipilih mencakup berbagai cacat tidak diyakini terkait dengan antagonis asam folat, sehingga Efek sebelumnya tercatat antagonis asam folat pada beberapa dari mereka akan memiliki dampak kecil pada temuan kami Desain yang disajikan di bawah ini sedikit berbeda maksud menunjukkangies untuk mendapatkan kelompok kontrol yang akan memberikan perkiraan frekuensi yang diharapkan dari eksposur untuk kasus-kasus di bawah hipotesis nol tidak ada efek paparan. Dalam semua desain, studi kasus adalah contoh kasus dalam kelompok. Desain kasus-crossover. Desain ini hanya mencakup kasus. Tidak ada subjek kontrol yang diperlukan. Setiap kasus menyumbangkan satu

window kasus dan satu atau lebih jendela kontrol. kasus window didefinisikan sebagai "berisiko" periode sebelum acara (bulan lunar kedua dan ketiga dalam contoh kita). itu Kontrol jendela periode sama panjangnya, dan tidak tumpang tindih dengan, jendela kasus yang memberikan perkiraan dari frekuensi yang diharapkan dari eksposur untuk setiap kasus. itu window kasus dan kontrol berasal dari jendela yang sama orang pada waktu yang berbeda, yaitu, desain kasus-crossover berdasarkan subjek-cocok sampling (5). Paparan frequenspecies dari kasus jendela dan kontrol jendela yang kemudian dibandingkan melalui (pada subjek) rasio odds cocok (gambar 1). Kami menggunakan 2 bulan sebelum periode menstruasi terakhir sebagai jendela kontrol utama, sehingga meninggalkan celah (washout periode) dari 1 bulan antara jendela kasus dan kontrol window. Untuk menjelajahi kepekaan hasil ke pilihan jendela kontrol, kami melakukan analisis terpisah menggunakan dua periode tambahan, dari 2 bulan masing-masing, sebagai sekunder Kontrol jendela: jangka waktu 2 bulan sebelum kasus ini window (1 bulan sebelum dan 1 bulan setelah menstruasi terakhir periode) dan bulan keempat dan kelima setelah terakhir periode menstruasi. Perlu dicatat bahwa semua kontrol jendela berada di luar periode dimana subjek dalam kelompok yang mendasari adalah dianggap beresiko (yaitu, kedua dan ketiga kehamilan bulan). Dengan tidak adanya perubahan frekuensi paparan, kontrol jendela dapat sampel di luar periode selama mana subjek akan dianggap beresiko di bawahberbaring kohort (yaitu, kontrol proksi) (13). Hal ini mirip dengan memilih wanita yang tidak hamil sebagai kontrol untuk kasusmengendalikan desain. Terkena kasus-crossover. Kasus Silang rasio odds dapat diperkirakan Artikel Baru rasio Number kasus terpapar hanya selama Jendela kasus Artikel Baru Number kasus terpapar hanya selama Jendela terangkan (yaitu, rasio Sumbang PASANG). KARENA hanya pasang Sumbang berkontribusi FUNDS estimasi masi rasio kemungkinan Dalam, Analisis cocok, kitd Akan mendapatkan estimasi Yang sama Artikel Baru hanya memasukkan kasus Sekali terkena setidaknya selama penelitian. Kita lihat Suami desain Yang terkena kasus-crossover. Untuk meniru desain inisial, Kami hanya menggunakan ibu Bahasa Dari Bayi Dalam, kasus kasus Kami terangkan

penelitian surveilans Yang pernah menggunakan Obat bunga KAPAN Saja Bahasa Dari 2 month sebelum periode menstruasi terakhir untuk Akhir kehamilan. Kami kemudian dibandingkan kasus Jendela Dan Kontrol Jendela paparan Dalam, subyek kasus seperti Dalam, desain kasus-crossover. Desain kasus-terangkan waktu. Desain Suami mencakup Dan kasus terangkan (seperti Yang didefinisikan untuk desain kasus-kontrol). Masing-masing dianggap doa Kali, Sekali untuk Jendela kasus dan sekali untuk jendela kontrol (seperti yang didefinisikan untuk kasusdesain crossover) (6). Dalam setiap subjek kasus, paparan frekuensi dari jendela kasus dan kontrol jendela kemudian dibandingkan melalui rasio odds cocok, seperti dalam desain kasus-crossover. Di antara subyek kontrol, frequenspecies paparan selama jendela kasus dan kontrol jendela adalah perkiraan dari distribusi paparan di mendasari kohort selama dua periode waktu yang berbeda, dan oleh karena itu cocok odds ratio antara jendela mengukur waktu tren dalam eksposur (pada skala odds ratio) (gambar 1) (6). Desain kasus-kontrol waktu, dikembangkan untuk menghapus Bias dalam desain kasus silang karena tren waktu di pameranyakin, didasarkan pada dua asumsi utama: 1) kasus-lintas lebih odds ratio adalah produk dari rasio odds karena efek kausal dari paparan pada hasil dan peluang Rasio karena waktu tren prevalensi paparan, dan 2) Yang terakhir adalah sama di antara kasus dan kontrol. Dengan demikian, kasuswaktu kontrol odds ratio adalah rasio odds kasus silang (dari kasus) dibagi dengan tren rasio odds waktu (dari kontrol). analisis statistik Untuk desain kasus-kontrol, kami menggunakan logistik tanpa syarat regresi untuk memperkirakan odds ratio dan keyakinan 95 persen interval cacat kardiovaskular dalam kaitannya dengan asam folat paparan antagonis. Untuk menyesuaikan untuk faktor pembaur, kami termasuk tahun wawancara, wilayah geografis, diabetes ibu mellitus, usia, suplemen multivitamin, dan saluran kencing infeksi saluran dalam model. Karena kami tertarik efek akut dari paparan selama jangka waktu tertentu, kami juga disesuaikan dengan penggunaan sebelumnya antagonis asam folat. Untuk desain kasus-crossover dan kasus-waktu kontrol, kita menggunakan regresi logistik bersyarat untuk memperkirakan cocok odds rasio dan interval kepercayaan 95 persen (5, 6). untuk menyesuaikan karakteristik yang berubah dari waktu ke waktu kehamilan

(pembaur tergantung waktu), kami termasuk multivitamin suplementasi dan infeksi saluran kemih dalam model.

Kami menggunakan standard error rasio kemungkinan untuk membandingkan efisiensi desain ini. Untuk tujuan perbandingan, dalam analisis terpisah, kami secara acak membatasi jumlah subyek kontrol satu per subjek kasus untuk kasus-kontrol dan desain kasus-kontrol waktu. HASIL Desain kasus-kontrol Distribusi folat penggunaan antagonis asam untuk ibu kasus dan kontrol selama kehamilan ditunjukkan pada Gambar 2. Penggunaan antagonis asam folat selama kedua dan ketiga lunar bulan dikaitkan dengan peningkatan risiko cacat kardiovaskular (rasio odds = 2,3, 95 persen kerahasiaan dence interval (CI): 1.4, 3.9). Rasio odds lebih dekat dengan nol untuk penggunaan antagonis asam folat sebelum atau setelah ini
periode (tabel 1). Penyesuaian lebih lanjut untuk faktor-faktor lain tidak material mempengaruhi perkiraan. Desain kasus silang Rasio odds untuk cacat jantung dan asam folat paparan antagonis adalah 1,0 (95 persen CI: 0,5, 2,0) saat kami menggunakan jendela kontrol utama (tabel 2). Rasio odds adalah 0,7 (95 persen CI: 0,3, 1,5) ketika jendela kontrol didefinisikan sebagai 2 bulan sebelum jendela kasus, dan rasio odds adalah 2,8 (95 persen CI: 1,2, 6,2) ketika kontrol jendela terdiri 2 bulan setelah jendela kasus (data tidak ditampilkan). Perkiraan rasio odds tidak berubah materisekutu setelah mengendalikan berbagai-waktu eksposur (infeksi atau suplemen asam folat). Menurut definisi, hasil menggunakan terkena desain kasus silang yang identik. Desain kasus-time kontrol Di antara peserta kontrol, frekuensi asam folat Antagpenggunaan onist lebih rendah selama jendela kasus dibandingkan selama jendela kontrol utama (rasio odds = 0,3, 95 persen CI: 0,2, 0,6) (tabel 2). Ketika kami membagi kemungkinan kasus silang rasio dengan rasio odds yang sesuai untuk tren waktu, kita diperoleh kasus-waktu kontrol odds ratio 2,9 (95 persen CI: 1.2, 7.2). Untuk jendela sekunder, rasio odds adalah 2,7 (95 persen CI: 1.0, 7.7) ketika jendela kontrol didefinisikan sebagai 2 bulan sebelum jendela kasus dan 2.0 (95 persen CI: 0,7, 5,6) untuk jendela kontrol yang terdiri 2 bulan setelah jendela kasus (data tidak ditampilkan). itu estimasi rasio odds tidak berubah secara material setelah kontrol-

ling untuk waktu bervariasi kovariat. Perbandingan efisiensi desain ini adalah disajikan dalam tabel 3. Meskipun termasuk mata pelajaran lebih sedikit, kasus-crossover dan terkena kasus desain silang memiliki standard kesalahan mirip dengan desain kasus kontrol dengan satu kontrol per kasus. Kesalahan standar yang besar untuk kasuswaktu desain kontrol. PEMBAHASAN Kami membandingkan temuan dari tiga studi yang berbeda desain-kasus kontrol, kasus silang, dan kasus-waktukontrol diterapkan pada data yang sama. Dalam kasus-kontrol dan desain kasus-waktu kontrol, wanita yang menggunakan asam folat antagonis selama periode waktu yang relevan embryologically memiliki lebih dari peningkatan risiko dua kali lipat untuk memiliki bayi dengan cacat jantung. Namun, kasus-Crossover desain menunjukkan tidak ada hubungan. Temuan ini mungkin berhubungan dengan desain khusus yang berbeda asumsi. The asumsi utama tions, keterbatasan, dan keuntungan dan kekurangan desain ini dibahas di bawah. Desain kasus-kontrol memungkinkan studi dari berbagai eksposur dan hasil, termasuk eksposur kronis dan hasil bertahap. Kasus-kasus crossover dan waktu-kontrol desain hanya sesuai untuk mengevaluasi eksposur transien dengan efek langsung dan sementara dalam kaitannya dengan mendadak hasil (outcome mendadak didefinisikan sebagai hasil dengan jangka waktu singkat sensitif) (13). Meskipun beberapa obat diberikan untuk penyakit akut (misalnya, kursus 7-hari trimethoformal untuk infeksi saluran kemih), yang lain diberikan untuk kronis kondisi (misalnya, carbamazepine untuk epilepsi). yang terakhir tidak dapat dievaluasi dengan desain ini karena kurangnya variabelnegosiasi dalam paparan antara kasus jendela dan kontrol jendela. Lahir cacat dapat dianggap hasil mendadak dengan mendefinisikan jendela kasus ini sebagai periode potensi kelebihan risiko di sekitar periode embryologically sensitif bagi cacat lahir tertentu. Meskipun waktu singkat vulnerability untuk cacat lahir mungkin memenuhi syarat sebagai "tiba-tiba," ini desain akan sulit untuk diterapkan pada kondisi seperti rendah berat lahir, dimana periode sensitif dapat berlangsung melalui sebagian besar kehamilan. Desain kasus-kontrol dapat menangani dengan tren waktu pameranyakin. Sebuah asumsi yang melekat dalam desain kasus silang

(dan dalam terkena desain kasus-crossover) adalah konstan subjek khusus distribusi paparan. Kondisi ini bisa sangat mengganggu untuk studi obat-keamanan selama kehamilannancy, mengingat tren waktu kehamilan dalam penggunaan narkoba. penggunaan banyak obat menurun setelah pembuahan, yang mungkin Bias perkiraan arah hubungan negatif ketika kontrol jendela mendahului jendela kasus. Dalam penelitian kami, kasusrasio odds Crossover untuk folat penggunaan antagonis asam paling mungkin meremehkan, karena menggunakan antagonis asam folat menurun antara jendela kontrol utama dan kasus window. Selain itu, jendela tiga kontrol dipertimbangkan dalam analisis kasus-crossover yang kami menyebabkan perkiraan yang berbeda (odds rasio 1,0, 0,7, dan 2,8), perubahan tren waktu, bersama-sama dengan kebetulan, mungkin menjelaskan perbedaan. Bias akan pergi ke arah yang berlawanan untuk obat dengan yang berhubungan dengan kehamilan indikasi (misalnya, mual atau muntah) atau obat-obatan dianggap aman bagi janin (misalnya, amoksisilin), di mana digunakan dalam kehamilan mungkin meningkat relatif terhadap hamil. Sebuah dua arah sampling kontrol jendela (yaitu, sebelum dan sesudah kasus window) akan menghilangkan bagian dari bias dari paparan tren waktu kehamilan adalah tren monoton (13, 14). Namun, jika hasil (misalnya, diagnosis pralahir kelahiran cacat) mempengaruhi paparan berikutnya, maka waktu kontrol periode harus mendahului jendela kasus. Kasus-timeDesain kontrol dikembangkan untuk menghilangkan bias karena waktu tren, dan perkiraan kasus-waktu kontrol (rasio odds = 2,9) mungkin telah menghapus efek tren waktu dari kasusCrossover perkiraan. Desain ini mengasumsikan bahwa penurunan folat penggunaan antagonis asam sama antara kasus dan kontrol (dalam skala odds ratio) di bawah hipotesis nol. Namun, asumsi ini mungkin tidak selalu berlaku dalam praktek (15, 16). Sementara desain kasus silang menghindari kesulitan pemilihan kelompok valid subyek kontrol (11), kita masih harus mendefinisikan jendela kontrol, yang mungkin menyulitkan karena di sini mungkin periode induksi dan efek carry-over. Meninggalkan celah washout antara jendela kontrol dan window ase mungkin menghindari potensi efek carry-over dan akan menurunkan jumlah kasus yang eksposur dijembatani periode (dan karena itu tidak memberikan kontribusi informasi). Namun, tren waktu penggunaan dan diferensial ingat antara jendela mungkin menimbulkan masalah jika kontrol jendela secara substansial jauh kembali dalam waktu dari kasus

window. Semua desain mungkin akan terpengaruh oleh nondifferential kesalahan klasifikasi eksposur. Bahkan, di bawah tertentu ircumstances, studi cocok dapat lebih sensitif terhadap kesalahan klasifikasi daripada yang tak tertandingi (17). Namun, mengingat perbedaan mungkin berbeda dengan desain masing-masing. Kasuscrossover desain, tidak seperti kasus-kontrol dan kasus-waktudesain kontrol, menghindari mengingat perbedaan antara ibu kasus dan ibu dari kontrol (5), tapi dalam orang ingat eksposur mungkin berbeda di seluruh periode studi, karena Misalnya, ibu mungkin sangat menyadari eksposur selama bulan-bulan pertama kehamilan. Di sisi lain, desain kasus-waktu kontrol akan menghilangkan bias karena tren recall antara jendela kasus dan kontrol jendela dalam pelajaran hanya jika akurasi relatif antara jendela (dalam skala rasio odds perkalian) yang yang sama untuk kasus dan kontrol (15). Desain yang menggunakan setiap kasus seperti dirinya atau kekuasaannya sendiri (yaitu, kasus-kasus crossover dan waktu-control) antara menghilangkanorang pembaur (karena faktor-faktor yang bervariasi antara orang-orang) (5). Dalam studi yang berhubungan dengan kehamilan, karakteristik seperti status sosial ekonomi, usia ibu saat pembuahan, sebelum medis atau sejarah keluarga, dan tidak diketahui dan / atau yang tidak terukur faktor yang tetap konstan melalui kehamilan juga akan dikendalikan oleh desain ini. Sebaliknya, dalam-orang pengganggu (karena faktor sementara berkorelasi dalam waktu dengan eksposur yang bervariasi dari waktu ke waktu dalam individu) akan tidak secara otomatis dikendalikan oleh desain ini. Dalam kasus kamistudi kontrol, disesuaikan untuk pembaur potensial diukur (baik konstan dan transien) tidak material mempengaruhi odds ratio memperkirakan. Desain sendiri-cocok akan nilai yang lebih besar dalam situasi di mana tidak terukur antaraorang pengganggu merupakan perhatian utama.

ibandingkan dengan desain kasus kontrol, kasus silang desain dapat mengurangi kompleksitas dan biaya melakukan belajar karena tidak ada subjek kontrol yang diperlukan (13). lebih lanjutlebih, menggunakan lebih dari satu periode kontrol per kasus window atau, bahkan lebih baik, menggunakan seluruh sejarah kasus untuk memperkirakan "Frekuensi biasa" akan meningkatkan presisi dari estimasi pasangan (tanpa biaya jika data yang telah dikumpulkan) (18). Namun, self-pencocokan yang digunakan dalam pendekatan ini dapat menurunkan presisi jika jumlah pasangan konkordan tinggi (yaitu, paparan yang tahan lama dan periode jembatan) (11).

Desain kasus-kontrol waktu menggunakan subyek yang sama seperti akan sebuah studi kasus-kontrol konvensional, sehingga biaya dan pengurangan kompleksitas tidak keunggulan desain ini dan tidak adalah peningkatan presisi. Dalam contoh kita, memperkirakan dari desain ini memiliki luas interval kepercayaan 95 persen dibandingkan dari desain kasus-kontrol. Terkena desain kasus-crossover tunduk sama keterbatasan dan kelebihan sebagai desain kasus silang namun, dalam pengaturan tertentu, mungkin menawarkan jawaban yang lebih cepat dengan biaya lebih sedikit. Sebagai contoh, ketika hanya serangkaian kasus terkena tersedia (misalnya, Makanan dan laporan kasus Drug Administration, klinis seri, atau kohort ibu terkena diidentifikasi oleh teratologi layanan informasi), orang bisa mempelajari pengaruh pameranyakin, tapi hanya di bawah asumsi penting bahwa waktu eksposur tidak mempengaruhi pelaporan.
Sebagai kesimpulan, contoh kita menunjukkan bahwa hanya dalam beberapa rangkaian terbatas akan desain yang inovatif akan menguntungkan atas desain kasus-kontrol dalam kelahiran cacat penelitian. dalam adanya tren waktu eksposur selama kehamilan, desain kasus silang mungkin mengurangi bias sementara penurunan biaya dan kesulitan bagi pasien dan peneliti. Berdasarkan asumsi kritis mengenai tren waktu paparan antara kasus dan kontrol, kasus-waktu kontrol desain bisa mengurangi antara orang pengganggu tetapi tidak mungkin lebih efisien daripada desain kasus-kontrol. Ketika seseorang tidak bisa yakin apakah yang mendasari asumsi tentang paparan dapat dipenuhi, konvensional desain kasus-kontrol mungkin desain paling aman.