BAB IV TINJAUAN PUSTAKA

Penyakit Graves A. Definisi Penyakit Graves (goiter difusa toksika) adalah penyakit autoimun yang ditandai dengan hipertiroidism (produksi berlebihan dari kelenjar tiroid) yang ditemukan dalam sirkulasi darah. Penyakit Graves merupakan penyebab tersering hipertiroidisme yang pada umumnya disebabkan oleh overaktivitas kelenjar tiroid. Pada penyakit Graves, sistem kekebalan tubuh membuat antibodi yang disebut thyroid-stimulating imunoglobulin (TSI). TSI meniru tindakan TSH yang akan menempel pada sel tiroid dan merangsang tiroid untuk membuat hormon tiroid terlalu banyak.2,3

B. Etiologi Penyebab penyakit Greves belum diketahui secara pasti. Karena ini merupakan penyakit autoimun yaitu saat tubuh menghasilkan antibodi yang menyerang komponen spesifik dari jaringan itu sendiri, maka penyakit ini dapat timbul tiba-tiba. Mekanisme yang mungkin berperan dalam proses autoimun diantaranya:

Reaksi silang tubuh terhadap penyakit virus Perubahan sel T dari idiopatik antibodi menjadi pathogen antibodi Perubahan ekspresi pada antigen HLA kelas II di sel eptel tiroid ( antigen HLA-DR)

22

Obat-obatan tertentu yang digunakan untuk menekan produksi hormon kelenjar tiroid dan Kurang yodium dalam diet dan air minum yang berlangsung dalam kurun waktu yang cukup lama.1 Walaupun etiologi penyakit Graves belum diketahui, tampaknya terdapat

peran autoantibody terhadap reseptor TSH (tirotropin), yang menyebabkan peningkatan produksi tiroid. Autoantibodi tersebut dapat disebabkan oleh:12 1. Autoantibodi terhadap reseptor TSH atau thyroid stimulating immunoglobulin (TSI). Antibodi ini (sebagian besar IgG) bertindak sebagai LATS (Long Acting Thyroid Stimulants), mengaktivasi sel dengan cara yang lebih panjang dan lambat daripada TSH, menyebabkan peningkatan produksi hormon tiroid. 2. Thyroid-growth-stimulating immunoglobulin (TGI). Antibodi ini terikat secara langsung ke reseptor TSH dan berimplikasi dalam pertumbuhan folikel tiroid 3. TSH-binding inhibitor immunoglobulin (TBII). Antibody ini menghambat ikatan normal TSH dengan reseptornya. Sebagian akan bertindak seperti TSH yang terikat pada reseptor dan menginduksi fungsi tiroid. Tipe lain mungkin tidak menstimulasi kelenjar tiroid, tapi akan mencegah TSI dan TSH dari ikatan dan menstimulasi reseptornya.

C. Epidemiologi Sebesar 60-90% tirotoksikosis di dunia disebabkan oleh peyakit Graves. Berdasarkan penelitian Wickham, insidensi penyakit Graves sebesar 100-200 kasus per 100.000 populasi setiap tahun, dan 80 kasusnya adalah wanita. Di Amerika, prevalensi ibu hamil dengan penyakit Graves sebesar 1 kasus per 500 orang. Pada umumnya, pasien yang mengalami penyakit Graves memiliki riwayat

23

penyakit tiroid pada keluarrga. Penyakit Graves sering terjadi pada usia 20-40 tahun, namun pada wanita biasanya terjadi pada usia 30-60 tahun.1

D. Faktor risiko Beberapa faktor yang mendorong respon imun pada penyakit graves ialah , infeksi virus dan bakteri, periode masa pos partum, merokok, stres, kehamilan, jenis kelamin wanita cenderung lebih banyak kejadiannya, dan kurang gizi.3,4 Gen yang mungkin berpengaruh pada penyakit Graves adalah HLA. HLA spesifik yang ditemukan pada pasien dengan penyakit Graves berbeda-beda tergantung dari rasnya. Pada ras Kaukasus penyakit Graves berasosiasi dengan HLA-B8. Kemudian diketahui bahwa asosiasinya lebih kuat dengan HLA-DR3 yang mempunyai linkage disequilibrium dengan HLA-B8. Pada bangsa Jepang terdapat asosiasi dengan HLA-B35, pada bangsa Cina dengan HLA B46, dan pada keturunan Afrika-Amerika dengan HLA DRB3.1,4

E. Patofisiologi Penyakit Graves merupakan salah satu contoh dari gangguan autoimun hipersensitif tipe II. Sebagian besar gambaran klinisnya disebabkan karena produksi autoantibodi yang berikatan dengan reseptor TSH, dimana tampak pada sel folikuler tiroid (sel yang memproduksi tiroid). Antibodi mengaktifasi sel tiroid sama seperti TSH yang menyebabkan peningkatan produksi dari hormon tiroid. Dalam serum pasien dapat ditemukan antibodi imunnoglobulin (IgG) yang bereaksi terhadap reseptor TSH atau membran plasma tiroid. Sebagai akibat

24

interaksi ini, antibodi tersebut dapat merangsang fungsi tiroid tanpa bergantung pada TSH hipofisis, yang dapat menimbulkan hipertiroidisme.4

Gambar 4.1 Patogenesis penyakit Graves4 Antibodi imunnoglobulin (IgG) yang ditemukan pada penyakit Graves yaitu TSI. TSI dalam serum berupa long-acting thyroid stimulator (LATS) berupa IgG yang mengikat reseptor TSH dan mampu menstimulasi akttivitas adenilat siklase yang berperan mengubah ATP menjadi cAMP. cAMP berperan sebagai second messenger yang dapat meningkatkan proses intraseluler sehingga terjadi peningkatan pelepasan hormone tiroid.12,13 Pembesaran kelenjar tiroid (struma) terjadi akibat pertumbuhan yang tidak terkontrol (tumor), atau peningkatan perangsangan oleh TSH atau TSI. TSI mempunyai efek perangsangan yang panjang pada kelenjar tiroid selama 12 jam. Berbeda dengan efek TSH yang hanya berlangsung 1 jam. Tingginya sekresi

25

hormon tiroid yang disebabkan oleh TSI selanjutnya juga menekan pembentukan TSH oleh kelenjar hipofisis anterior sehingga terjadi penurunan jumlah TSH di darah.14 Pembesaran kelenjar tiroid disertai dengan hiperplasia lipatan-lipatan selsel folikel ke dalam folikel, sehingga jumlah sel-sel ini sangat meningkat. Selain itu setiap sel meningkatkan kecepatan sekresinya beberapa kali lipat. Dari penilaian ambilan yodium radioaktif menunjukkan bahwa kelenjar-kelenjar hiperplastik ini menyekresi hormon tiroid dengan kecepatan 5-15 kali lebih besar daripada normal.4 Selain itu, TGI juga berperan pada proliferasi epitel folikel tiroid.

F. Gejala Klinis Tiga gejala khas yang ada pada penyakit Graves yaitu, struma, hipertiroidisme, dan oftalmopati, dapat disertai dermopati tetapi jarang. Struma terjadi karena adanya TSI dan TGI di serum darah yang merangsang peningkatan kerja tiroid dan akhirnya memperbesar elenjar tiroid. Hipermetabolisme menyebabkan peningkatan metabolisme di segala sistem tubuh. Peningkatan metabolisme menyebabkan peningkatan kalori, karena itu masukkan kalori umumnya tidak mencukupi kebutuhan sehingga berat badan menurun. Pada saluran cerna sekresi maupun peristalsis meningkat sehingga sering timbul diare. Hipermetabolisme susunan saraf biasanya menyebabkan tremor, penderita bangun di waktu malam dan sering terganggu mimpi yang tidak karuan. Selain itu, penderita mengalami ketidakstabilan emosi, kegelisahan, kekacauan pikiran dan ketakutan yang tidak beralasan yang sangat mengganggu.

26

Pada saluran nafas hipermetabolisme berupa dispnea dan takipnea yang tidak terlalu mengganggu. Kelemahan otot biasanya cukup mengganggu, demikian juga menoragia.1,4,6 Untuk menentukan seseorang merupakan hipertiroid atau tidak maka dapat menggunakan indeks wayne atau indeks new castle yaitu sebagai berikut: 3,4

Jika jumlah indeks lebih dari 20 itu artinya hipertiroid, dan apabila kurang dari 10 bukan hipertiroid, indeks 10-20 merupakan borderline.

27

Peningkatan metabolisme pada sistem kardiovaskuler terlihat dalam bentuk peningkatan sirkulasi darah dengan penambahan curah jantung sampai 2-3 kali normal, juga dalam istirahat. Irama nadi naik dan tekanan denyut bertambah sehingga menjadi pulses seler dan penderita mengalami takikardi dan palpitasi. Beban miokard, dan rangsangan persarafannya dapat meningkatkan kekacauan irama jantung berupa fibrilasi atrium.14

28

Gambar 4.2 Efek hormon tiroid terhadap kardiovaskuler

Hormon tiroid terutama T3 mengatur inotropik dan kronotropik jantung melalui mekanisme secara langsung dan tidak langsung. T3 menyebabkan termogenesis dengan merangsang lipolisis di jaringan. T3 secara langsung menurunkan resistensi vaskuler sistemik dengan mempengaruhi otot polos vaskuler dan menstimuli endotel vaskuler untuk mensintesa nitric oxide yang bersifat vasodilator. Mean Arteri Pressure(MAP) menjadi menurun

menyebabkan Renal Blood Flow menurun sehingga mengaktifkan sistem Renin Angiotensin Aldosteron (RAAS) untuk meningkatkan reabsorpsi natrium di ginjal sehingga volume plasma meningkat ditambah dengan merangsang eritropoitin dan volume darah pun meningkat. Volume darah yang meningkat

menyebabkan venous returnmeningkat dan cardiac output pun meningkat.4,14 Hormon tiroid bekerja pada sel otot jantung dan set otot polos vaskuler. T3 masuk ke dalam sel otot jantung secara difusi pasif melalui

transportermonocarboksilat 8 (MCT8) dan masuk ke inti sel, berikatan dengan reseptor inti T3 membentuk suatu komplek. Komplek ini berikatan

29

dengan Thyroid hormone response element bekerja mengatur transkripsi gen untuk sintesis protein. Salah satu hasil sintesis protein adalah rantai berat myosin (myosin heavy chains) dan yang merupakan protein myofibril pada filamen tebal dari bagian kontraksi sel otot jantung. Jika terjadi perubahan sintesis protein akibat penyakit tiroid akan mengubah rantai berat myosin sehingga dapat mengakibatkan gangguan kontraksi jantung.1,3,14 T3 juga mengatur pembentukan protein retikulum sarkoplasma, aktivasi pompa kalsium ATP ase (Ca2+-ATP ase) dan phospholamban (pengikat fosfat) yang berperan penting dalam pelepasan dan pengambilan kembali kalsium pada saat kontraksi atau relaksasi otot jantung. Aktivasi pompa Ca2+-ATPase pada retikulum sarkoplasma yang selanjutnya dikenal dengan SERCA sangat penting dalam mengatur siklus kalsium dalam miokard. SERCA 2a (bentuk SERCA dominan pada jantung) diatur oleh phospholamban.Phospholamban merangsang SERCA 2a untuk melepaskan kalsium dari dalam retikulum sarkoplasma. Sebaliknya phospholamban yang berikatan dengan fosfat (phospholamban

fosforilasi) akan merangsang SERCA 2a untuk menyimpan kalsium ke dalam retikulum sarkoplasma. Pengambilan kembali kalsium ke dalam retikulum sarkoplasma pada awal diastolik adalah bagian yang menentukan lamanya rileksasi ventrikel kiri (waktu isovolumetrik relaksasi).

Kekurangan phospholamban akan menyebabkan waktu relaksasi otot jantung semakin singkat. Agen Adenosine Inotropik (ephinefrin/norephinefrin) akan

merangsang cyclic

Monophosphat (cAMP) yang

kemudian

merangsang terbentuknya phospholamban fosforilasi sehingga meningkatkan

30

kontraktilitas jantung. Hormon tiroid menghambat aktivitasphospholamban dan meningkatkan phospholamban fosforilasi. Hormon tiroid juga mengatur struktural protein pada kanal ion di membran jantung. Perubahan dalam gen miokard termasuk Na+/K+-ATPase dapat meningkatkan konsumsi oksigen basal pada penyakit jantung tiroid.14 Opthalmopathy infiltrat (gangguan mata karena tiroid) sering terjadi yang tampak pada ekspresi reseptor TSH pada jaringan retroorbital. Eksoftalmus terjadi akibat kombinasi infiltrasi limfosit, pengendapan glikosaminoglikan, adipogenesis dalam jaringan ikat orbita.15

Gambar 4.3 Oftalmopati pada penyakit Graves4 Sebagai respons terhadap antibodi anti-reseptor TSH di darah dan sitokin lain, fibroblas mengalami diferensiasi menuju adiposit matang dan mengeluarkan glikosaminoglikan hidrofilik ke interstisium sehingga jaringan ikat dengan jaringan lemaknya menjadi hiperplasik. Karena jaringan ikat dengan jaringan

31

lemaknya hiperplasik,

bola mata terdorong keluar dan otot mata terjepit.

Akibatnya terjadi eksoftalmus yang dapat menyebabkan rusaknya bola mata akibat keratitis. Gangguan faal otot mata dapat menyebabkan strabismus. Mekanisme ini hampir sama terjadi pada dermopati penyakit Graves.15

G. Diagnosis Diagnosis dapat dibuat berdasarkan dari tanda dan gejala yang ada, dan dari hasil laboratorium berupa kadar dari hormon tiroid (tiroksin/ T4, triyodotironin/ T3) dan kadar dari tiroid stimulating hormone (TSH). Free T4 dan free T3 yang tinggi merupakan suatu petanda disertai dengan penuruna TSH.1,3 Untuk fase awal penentuan diagnosis, perlu T4(T3) dan TSH, namun pada pemantauan cukup diperiksa T4 saja, sebab sering TSH tetap rendah padahal keadaan membaik. Hal ini karena supresi terlalu lama pada sel tirotrop oleh hormon tiroid sehingga lamban pulih.2 Pemeriksaan laboratorium perlu diulang setiap 3-6 bulan untuk memantau respons terapi, dimana yang paling berpengaruh adalah kadar FT4 dan TSH. Pada pemantauan terjadi perubahan. Pada pemantauan terapi perubahan TSH serum lambat dan memerlukan waktu beberapa bulan untuk kembali ke rentang normal/ steady state.

32

Peningkatan ikatan protein iodium mungkin dapat terdeteksi. Tes pencitraan diagnostik (MRI, CT scan, dan USG) dapat dilakukan untuk menyingkirkan tumor tiroid sebagai penyebab yang mendasari gejala hipertiroid, atau tumor mata sebagai penyebab yang mendasari exoptalmus. Tiroid stimulating antibodi dapat terdeksi dengan pemeriksaan serologi.16

H. Penatalaksanaan Pengobatan terhadap penyakit Graves terdiri dari penggunaan obat-obat anti tiroid (OAT), yodium radioaktif, dan tiroidektomi (eksisi pembedahan dari kelenjar tiroid). Pengobatan hipertiroid pada penyakit Graves adalah dengan obatobatan seperti methimazole atau propylthiouracil (PTU), yang akan menghambat produksi dari hormon tiroid, atau juga dengan yodium radioaktif .

33

Obat yang banyak digunakan adalah propiltiourasil (PTU, 100-300 mg tiga kali sehari) dan methimazole (10-30 mg tiga kali sehari). Obat antitiroid methimazole dan propilotiourasil menghambat biosintesis hormon tiroid. Obatobatan ini berguna baik sebagai terapi utama atau pada tingkat hormon tiroid yang rendah sebelum terapi yodium radioaktif atau pembedahan. Terapi jangka panjang dapat menyebabkan remisi pada beberapa pasien penyakit graves. 2,4, Obat golongan beta bloker telah digunakan secara luas untuk fibrilasi atrial pada keadaan hipertiroid untuk mengontrol respon ventrikel. Propanolol dosis 120-160mg/hari atau atenolol dosis 50mg/hari dapat meringankan gejala palpitasi dan menurunkan denyut jantung pada penderita yang mengalami sinus takikardi. Propanolol mempunyai kelebihan yaitu dapat mengurangi konversi T4 menjadi T3 di jaringan perifer. 4 Pengobatan dengan iodium radioaktif diindikasikan pada : pasien umur 35 tahun atau lebih, hipertiroid yang kambuh setelah dioperasi, gagal mencapai remisi sesudah pemberian OAT, tidak mampu atau tidak mau pengobatan dengan OAT dan pada adenoma toksik, goiter multinodular toksik. Digunakan I131 dengan dosis 5-12mCi per oral. Pembedahan merupakan salah satu pilihan pengobatan, sebelum pembedahan pasien diobati dengan methimazole atau propylthiouracil (PTU). Beberapa ahli memberikan terapi kombinasi tiroksin dengan OAT dosis tinggi untuk menghambat produksi hormon tiroid namun pasien tetap dipertahankan eutiroid dengan pemberian tiroksin. Penambahan tiroksin selama terapi dengan

34

OAT juga akan menurunkan produksi antibodi terhadap reseptor TSH dan frekuensi kambuhnya hipertiroid.17 Tiroidektomi subtotal sangat efektif untuk menanggulangi hipertiroid. Indikasi operasi adalah : 1. Pasien umur muda dengan struma yang besar serta tidak mempan dengan OAT 2. Pada wanita hamil (trimester kedua) yang memerlukan OAT dosis tinggi. 3. Alergi terhadap OAT, pasien tidak bisa menerima iodium radioaktif. 4. Adenoma toksik atau struma multinodular toksik. 5. Pada penyakit grave yang berhubungan dengan satu atau lebih nodul.

I.

Komplikasi Komplikasi yang dapat terjadi pada penyakit Graves diantaranya:

Penyakit jantung tiroid (PJT) . Diagnosis ditegakkan bila terdapat tanda-tanda dekompensasi jantung (sesak, edem dll), hipertiroid dan pada pemeriksaan EKG maupun fisik didapatkan adanya atrium fibrilasi.

Krisis Tiroid (Thyroid Storm). Merupakan suatu keadaan akut berat yang dialami oleh penderita tiritoksikosis (life-threatening severity). Biasanya dipicu oleh faktor stress (infeksi berat, operasi dll). Gejala klinik yang khas adalah hiperpireksia, mengamuk dan tanda tanda-tanda hipertiroid berat yang terjadi secara tiba-tiba

Periodic paralysis thyrotocsicosis ( PPT). Terjadinya kelumpuhan secara tibatiba pada penderita hipertiroid dan biasanya hanya bersifat sementara. Dasar terjadinya komplikasi ini adalah adanya hipokalemi akibat kalium terlalu

35

banyak masuk kedalam sel otot. Itulah sebabnya keluhan PPT umumnya terjadi setelah penderita makan (karbohidrat), oleh karena glukosa akan dimasukkan kedalam selh oleh insulin bersama-sama dengan kalium (K channel ATP-ase) Komplikasi akibat pengobatan. Komplikasi ini biasanya akibat overtreatment (hipotiroidisme) dan akibat efek samping obat (agranulositosi, hepatotoksik)

J.

Prognosis Prognosis penyakit-penyakit yang berhubungan dengan keadaan

hipertiroid tidak sebaik keadaan hipotiroid. Kemampuan dan pengetahuan seorang dokter sangat dibutuhkan untuk menentukan prognosis penyakit ini. Kegagalan terapi memberikan prognosis yang buruk terhadap penyakit hipertiroidism. Namun, jika diobati denan cepat dan tepat prognosisnya menjadi baik.

36

BAB V PENUTUP

Telah dilaporkan sebuah kasus pada seorang perempuan Ny. RJ, 38 tahun yang berdasarkan anamnesa, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang didiagnosis penyakit Graves dengan bisitopenia. Selama perawatan di ruang

Penyakit Dalam Wanita RSUD Ulin Banjarmasin telah diberikan terapi Ceftriaxone 3 x 1 gr, Metilprednisolon 2 x 62,5 mg, Ranitidin 2 x 1, Antrain 3 x 1 (k/p), Vitamin K 1 ampul, valium ampul, diencerkan bolus pelan,

Profiltiourasil 3 x 100 mg, Propanolol 3 x 20 mg, Mucosta 3 x 1, valsartan 1 x 80 mg. Pasien diizinkan untuk rawat jalan pada hari perawatan kesepuluh.

37