Открыть Электронные книги
Категории
Открыть Аудиокниги
Категории
Открыть Журналы
Категории
Открыть Документы
Категории
РОССИЙСКАЯ
ГОСУДАРЙ-ЙВЕННОЕГ
[Г
ОБЩЕЙ ПАТРДОРИИ-И-ПАХОФЙЗЦОЛОГИИ
Начальник ) а ^ р 2 | Щ ^ 7 ^ . "^^^>:
СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОЕ ОКИСЛЕНИЕ И
МЕХАНИЗМЫ ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ ЗАЩИТЫ ИРИ
АДАИТАЦИИ К ИЗМЕНЕНИЮ УРОВНЯ КИСЛОРОДА.
(экспериментальное исследование)
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой стенени доктора биологических наук
Иаучные консультанты:
член-корресиондент РАМИ, доктор
медицинских наук, нрофессор
В.В. Мороз,
доктор биологических наук
Т.Г.Сазонтова
Москва - 2005
2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр.
Введение 5
Обзор лнтературы 13
5.1.2. Влияние острой гипоксии на уровень экспрессии НОх-1 и HSP70 в разных орга-
нах крыс 93
5.2.1. Уровень защитных систем в миокарде у крыс Вистар и Август при стрессе 110
^^ 150
6.2. Влияние кратковременного и длительного применения СОД на соотношение про-
и антиоксидантных факторов в коже ^55
Заключеиие 191
Выоды 199
+4е +4Н*
ОН-радикал может разрывать любую С-Н или С-С-связь, при этом скорость
его взаимодействия с большинством органических соединений достигает величин,
равных скорости его диффузии [Зенков Н.К., и др., 2001]. В обычных условиях об-
разование 0Н° протекает достаточно слабо и усиливается в присутствии металлов
переменной валентности.
Гидроксильный радикал атакует боковые цепи ненасыщенных жирных ки-
слот с отщеплением водорода и образованием лииидного радикала (L°) (реакции
3), который в присутствии кислорода переходит в органические радикалы кисло-
рода (L00°) - пероксильиые радикалы. Они, в свою очередь, забирают водород
от жирнокислотных цепей фосфолипидов с образованием гидроперекисей лиии-
дов (LOOH). Одновременно с этой реакцией появляются новые липидные радика-
лы, которые могут вновь вступить в реакционный цикл.
+ 0Н° + Ог +Ш
LH -Z^ 1° • L00° • L° •
(3)
В результате свободнорадикального окисления жирнокислотных остатков
фосфолипидов образуются продукты, которые являются источниками различных
биологически активных соединений. Нолиеновые жирные ацилы до свободнора-
дикального окисления могут быть предварительно отщеплены от фосфолипидов с
помощью гидролиза их фосфолипазой типа Аг. Тогда в результате действия ли-
поксигеназы, при окислении жирных кислот образуются лейкотриены, а с помо-
щью циклооксигеназы - простагландины, тромбоксаны и простациклины. При
17
Рецепторы Рецепторы
(cross-talk)
МАРК
ERK
SAPK
Резистентность
Факторы
транскрипции
Синтез
Стресс-белков
НОРМОКСИЯ ГИПОКСИЯ
i
*, 2-оксоглутарат, витамин С
Pro-гидрокснлнро- А$п-г11дрокс11Л11ро-
ванне (Рго-402 и ваиие (Asn-803 в
Рго-564 в ODD) C-TAD)
Сукцинат
Сукцмнат Аккумуляция
СОг
HIF-la
+
димеризация с
HIF-ip
Связывание с pVHL
i
Коактиваторы транскрии-
ции СВР/рЗОО, SRC-1, TIF-2
Протеасомпая
деградация HIF-la Связываиис с ДНК
HIF-завнсимых генов
i
Биосинтез защнтиых белков
(физнологичеекий ответ на гипокеию)
Таблица 1.
Роль HIF и HIF-зависимых генов в регуляции гомеостаза клетки нри гипоксии.
Процессы НШ-зависимые гены Экспрессия
Регуляция транспорта Ог:
Эритропоэз Эритроноэтин t
Ангиогенез VEGF,VEGFR-1 и 2 t
Сосудистый тонус Эндотелин-1, iNOS, НОх-1 t
Энергетический обмеи:
Лактатдегидрогеназа т
Фосфоглицераткиназа-1 t
Альдолаза А и С t
Ферменты гликолиза: Фосфофруктокиназа L и С t
Пируваткиназа М t
Енолаза А t
Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа t
Транснорт глюкозы Транснортеры глюкозы - GLUT-1 и 3 t
Синтез катехоламинов Тирозингидроксилаза t
Обмен железа Трансферрин, рецептор трансферрина t
Церулоплазмин t
Метаболнзм гема НОх-1 t
Факторы роста TGF-P, PGF, PDGF-P, ANGPT-1 и 2, HGF t
Регуляцня аноптоза Ингибиторы: Вс1-2, МсП T
Стимуляторы: В ах T
Регуляция активности HIF p35srj t
Примечание: TGF - transforming growth factor; PGF - placental growth factor; PDGF - piate-
let-derived growth factor; ANGPT - angiogenic factor angiopoietin; HGF - hepatocyte growth
factor.
Гем
NADPH
Гем-оксигеназа
ЫАОРН-цитохром-с-Р450-редуктаза
"^ NADP
2+
Fe
СО
Биливердин
NADPH
Биливердин-
редуктаза
NADP
Билирубин
170 1
DiNO-синтаза
160 - • НОх-1
150 -
140 -
130 -
120 •
110 •
100
6ч 12ч 18ч 24 ч
Гипоксия (2 мм рт.ст.)
Повреждение клеток
t
Окислительный
стресс
воспаление, гипоксия, Ферритин Fe-ферритин (защита)
ишемия/реперфузия,
гипероксия t
Fe Повреждение
клеток