Nota estadstica Tamao de muestra en estudios clnicos

Jorge Camacho-Sandoval

Un aspecto fundamental en el diseo de estudios clnicos es la determinacin del tamao de muestra apropiado. Si el tamao de muestra es muy pequeo, el estudio tendr baja potencia estadstica (AMC 49 (4):203-204) y en consecuencia, las estimaciones sern menos precisas y la probabilidad de encontrar diferencias significativas entre tratamientos o grupos ser menor. Por otra parte, si el tamao de muestra es muy grande, se estar haciendo un mal uso de recursos de investigacin y sometiendo a pruebas a ms pacientes de los estrictamente necesarios. Una pregunta frecuente que reciben los bioestadsticos es: Qu porcentaje de la poblacin es una buena muestra? Desgraciadamente, no hay una respuesta satisfactoria para todos los casos; el tamao apropiado de muestra est determinado por diversos factores, por lo que el tamao ptimo debe ser determinado en cada caso, teniendo en cuenta las particularidades del estudio. Entre los factores que se deben considerar estn el objetivo del estudio, el parmetro que se desea estimar, el tamao de la poblacin, la variabilidad de la variable de inters, el error mximo que se est dispuesto a aceptar, la precisin o el nivel de confianza deseado, la magnitud del efecto que se quiere estudiar y la potencia estadstica deseada. En el caso de la estimacin de parmetros, a menudo interesa estimar un promedio, una proporcin o un total. A continuacin se presentan algunos ejemplos sobre stos casos. Tamao de muestra para estimar un promedio. Suponga que se desea estimar la estancia hospitalaria promedio, en das, para pacientes sometidos a neurocirugas que no sufren infecciones post operatorias. Para determinar el tamao de muestra es preciso definir el nivel de confianza deseado (1-: 95%, por ejemplo) y el error mximo permitido (por ejemplo 5 das). Adems se debe tener una idea de la variabilidad de la estancia hospitalaria, para lo que se puede acudir a registros mdicos previos o a la literatura. En ste
Profesor del Programa de Maestra en Epidemiologa, Posgrado en Ciencias Veterinarias, UNA. Correo electrnico: jcamacho@ice.co.cr
ISSN 0001-6002/2008/50/1/20-21 Acta Mdica Costarricense, 2008 Colegio de Mdicos y Cirujanos

ejemplo se puede usar la informacin de Gilete y colaboradores (1998) que estimaron la desviacin estndar en 25.7 das. La frmula para calcular el tamao de muestra, en el caso de que la poblacin sea infinita, o, en trminos prcticos, muy grande, es la siguiente: En donde n0 es el tamao de muestra para una poblacin infinita, Z es una valor asociado al nivel de confianza, S es la desviacin estndar y d es el error mximo permitido. En el ejemplo mencionado el resultado sera:

Es decir, se requieren 102 pacientes. Los valores de Z se pueden obtener de la distribucin normal estndar (Cuadro 1). Si adems se tiene una idea del tamao de la poblacin, es posible reducir el tamao de muestra. Si se supone que en el centro hospitalario se producen 1000 cirugas de ese tipo al ao (N = 1000), se puede ajustar el tamao de muestra para poblaciones finitas (n) de la siguiente forma:

Es decir, se requeriran 93 pacientes. Tamao de muestra para estimar una proporcin. Con frecuencia interesa estimar una proporcin, por ejemplo la prevalencia de una determinada patologa. Para calcular el tamao de muestra en stos casos, se debe tener una idea de la proporcin que se espera encontrar en la poblacin, lo que puede obtenerse de la literatura. Adicionalmente, se debe definir el nivel de confianza deseado y el error mximo permitido. Suponga que se desea estimar la prevalencia de otitis media en nios de edad preescolar en el rea de influencia de un determinado centro mdico. Se establece un nivel de confianza del 90% y un error mximo permitido del 3% (d = 0.03). Para tener una idea de la prevalencia esperada se acude a la revisin de Sierra-Hernndez y colaboradores (2004), que indica que esa patologa representa el 18% (p = 0.18) de las consultas mdicas de la poblacin de inters. Si

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AMC, vol 50 (1), enero-marzo 2008

Tamao de muestra en estudios clnicos / Camacho-Sandoval J

se supone que la poblacin es infinita o suficientemente grande, el tamao de muestra se obtiene como:

Se requiere una muestra de 444 pacientes. Si se supone que la poblacin de inters es N = 5000 personas, podemos utilizar la formula mencionada antes para poblaciones finitas y el tamao de muestra se reduce a 408 pacientes. Tamao de muestra para pruebas de hiptesis Con frecuencia se desea comparar promedios o proporciones de 2 grupos, por ejemplo un grupo que recibi tratamiento versus un grupo control. Para el clculo del tamao de muestra en stos casos es necesario tener en cuenta la magnitud de la diferencia que se considera importante clnicamente, el nivel de significancia o probabilidad de error tipo 1 mximo que se desea, la potencia estadstica (ver AMC 49 (4):203-204), la variabilidad de la variable de inters, si la prueba de hiptesis es de una o dos colas (ver AMC 49(2):81-82) y el tamao de la poblacin. Wong-McClure y Len-Bratti (2006), por ejemplo, estudiaron el efecto de la terapia antirretroviral (TARV) en pacientes con VIH/Sida sobre distintos variables. Una de las hiptesis de inters fue la existencia de diferencias significativas entre los valores basales promedio de linfocitos T CD4+ en los grupos con y sin TARV. Si se supone que interesa determinar el tamao de muestra necesario para detectar diferencias de 50 cels/mms o superiores, se establece un nivel de significancia del 5% ( = 0.05) para una prueba de 2 colas y una potencia estadstica del 80% (1- = 0.80). Del estudio mencionado se puede estimar que la desviacin estndar del nmero de linfocitos T CD4+ es 247 cels/mms. Con esa informacin se puede determinar el tamao de muestra necesario, suponiendo que la poblacin es infinita o suficientemente grande:

Para el caso de pruebas de hiptesis sobre dos proporciones, suponga que se quiere calcular el tamao de muestra para estudiar el efecto de la talidomida en el tratamiento de lceras bucales de pacientes de HIV/Sida. Se considera significativa la diferencia si el grupo tratado tiene una proporcin de xito 25% (0.25) superior al control (prueba de 1 cola), se establece un nivel de significancia del 5% (=0.05) y una potencia estadstica del 90% (1-=0.90). Es necesario tener una idea de la proporcin de xito en ambos grupos (p1 y p2), por lo que se acude a los resultados de un estudio previo en el que solo 1 de 23 (0.04) pacientes con placebo mejor. (http://pages.stern.nyu.edu/~jsimonof/ Casebook/NewCases/Inference/thalcase.ps). El clculo del tamao de muestra es el siguiente:

Se requieren 32 pacientes por grupo. Nuevamente, si se tiene una idea del tamao de poblacin se puede aplicar la frmula para poblaciones finitas y reducir el tamao de muestra. En cualquiera de los casos anteriores, si existe la posibilidad de perder pacientes de la muestra, se puede prever un incremento en el tamao de muestra para compensar las prdidas. Si R es la proporcin de prdidas, el tamao de muestra ajustado ser:

Cuadro 1. Valores de Z y Z para distintos niveles de significancia y potencia estadstica

Significancia () 0.01 0.05 0.10 Valor de Z Prueba 1 cola 2.326 1.645 1.282 Prueba 2 colas 2.576 1.960 1.645 Potencia (1 -) 0.80 0.90 0.95 0.99 Valor de Z 0.842 1.282 1.645 2.326

Se requieren 384 pacientes en cada grupo. Si se conoce el tamao de la poblacin, se puede ajustar el tamao de muestra, utilizando la frmula mocionada al inicio. Si se supone una poblacin de 2546 pacientes, el tamao de muestra ser:

Referencias
1. Fernndez, P. 2001. Determinacin del tamao muestral. Cad Aten Primaria 1996; 3: 138-14. Disponible en: (http://www.fisterra.com/ mbe/investiga/9muestras/tamano_muestral2.pdf) Gilete, V; Pars, P.; Molet, J.; Oliver, B.; Tresserras, P. y Bartumeus, F. 1998. Estimacin del coste econmico atribuible a la infeccin postoperatoria en neurociruga. Neurociruga, Vol.9 N.2, pp. 108-114.Disponible en: (http:// www.revistaneurocirugia.com/web/artics/artic6/artic6.htm). Sierra- Fernndez,H; Schultz- Faingezicht, M; Loaiza- Mendoza, C; Arguedas- Mohs, A. 2004. Otitis media: conceptos actuales. Act Md Costarric 2004; 46: 125-131. Wong-McClure, R, Len-Bratti, M. Efecto de la terapia antirretroviral en la rehospitalizacin por enfermedad oportunista en Costa Rica. Act Md Costarric 2006; 48(4):179-184 .

2.

Los valores de Z y Z estn asociados al nivel de significancia () y a la potencia estadstica (1-) respectivamente y sus valores se pueden obtener de la distribucin normal estndar (Cuadro 1).

3.

4.

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