TEMA VI

ANLISIS DE SUPERVIVENCIA

LECTURA OBLIGATORIA
Anlisis de Supervivencia. En Rial, A. y Varela, J. (2008). Estadstica Prctica para la Investigacin en Ciencias de la Salud. Corua: Netbiblo. Pginas 247-273.

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TRMINOS QUE DEBES DOMINAR

Estudios de mortalidad/seguimiento Perodo de Seguimiento Tablas Kaplan-Meier Probabilidad de Supervivencia Media y Mediana de Supervivencia

Curva de Supervivencia
Funcin de Supervivencia Test Log Rank Regresin de Cox Hazard Hazard Ratio
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En qu consiste?
Orgenes en el mbito mdico, en los llamados estudios de mortalidad, cuyo objetivo era predecir el tiempo que un paciente con una enfermedad terminal podra mantenerse con vida, pudiendo estudiarse tambin el posible efecto de distintos tratamientos. Hoy en da se utiliza en contextos tan variados como el militar, la ingeniera, la industria, la psicologa o la economa. Gracias a su utilizacin los investigadores pueden estimar para intervalos de tiempo determinados la probabilidad que tiene un paciente de recaer de una determinada patologa, de que se produzca el alta mdica o el tiempo que va a tardar en ser eficaz un tratamiento; cualquier evento que nos interese modelizar y/o pronosticar. pon EJEMPLOS
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En qu consiste?
La supervivencia viene a ser una medida del tiempo que transcurre hasta una respuesta de inters: recada, alta mdica, manifestacin de los primeros sntomas de una determinada enfermedad, etc. Cuando se trata de enfermedades graves, el anlisis de supervivencia deriva en la estimacin de probabilidades de mantenerse con vida durante determinados perodos de tiempo, informando as del grado de severidad de la enfermedad, algo que menudo se desconoce. ESTUDIOS DE SEGUIMIENTO. Muchas veces el investigador no puede manipular, ni controlar las variables objeto de estudio, ni tampoco a los sujetos que participan en l, sino que dispone de informacin relativa a sus pacientes a lo largo de un determinado perodo de tiempo, que ni siquiera es el mismo para todos.
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EJEMPLO
Trabajamos en una UAD y a lo largo de dos aos hemos seguido a 100 sujetos, de los cuales sabemos que algunos han llegado a abandonar su adiccin, mientras que otros no lo han hecho o bien desconocemos qu ha sucedido con ellos realmente, bien porque han traslado su residencia o porque han dejado de venir a la consulta. Si el perodo de registro comprende un total de 24 meses, es probable que dispongamos de datos incompletos para alguno de los sujetos, bien porque causan baja o bien se incorporan ms tarde. Como consecuencia, cada sujeto posee un tiempo de registro o seguimiento particular y una informacin especfica respecto a la variable de inters (si ha abandonado su adiccin o no, o si ni siquiera lo sabemos.

Durante el perodo de registro es probable que algunos sujetos no hayan sufrido el evento de inters, mientras que otros s, y es probable tambin que a algunos sujetos le hayamos perdido la pista.
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ESQUEMA GENERAL
ESQUEMA GENERAL
Paciente 1 2 .. .
evento sale (censurado) evento

El anlisis trabaja con informacin parcial (casos censurados)

evento muere por otra causa (censurado)

n
Inicio

evento

Perodo de estudio

Fin

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VARIABLES
VARIABLES IMPLICADAS
RESPUESTA
Tiempo hasta que ocurre un evento

DE CENSURA
Para indicar si se ha producido o no el evento (incluidos aquellos casos que han salido del estudio en el transcurso de ste)

EXPLICATIVAS
Cuya influencia sobre la Respuesta se desea estudiar

Tiempo desde la
o hasta recada alta

intervencin hasta la muerte

Tiempo libre de enfermedad Sesiones de terapia hasta el Tiempo hasta accin del
una enfermedad frmaco, rehabilitacin, etc.

Tiempo hasta desarrollo de

Incumplimiento teraputico Prdida del seguimiento Efectos secundarios Violaciones al protocolo

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Diagnstico al inicio Tipo de tratamiento Dosis Sexo Edad Nivel de deterioro Adherencia Apoyo familiar

POTENCIAL
Lo verdaderamente interesante es que podemos aprovechar la informacin disponible de cada sujeto para estimar una funcin de supervivencia global que se derive en la elaboracin de: 1. Tablas de Supervivencia, en las que se recoja la probabilidad de supervivencia para diferentes momentos. 2. Grficos o Curvas de Supervivencia, donde se puede ver cmo evoluciona la probabilidad de supervivencia a lo largo del tiempo 3. Descriptivos de supervivencia (media, mediana y cuartiles). 4. Contrastes de supervivencia, para probar el posible efecto modulador de una VI. 5. Modelos de supervivencia, poniendo a prueba el efecto conjunto de varias VI o variables explicativas, identificando factores de riesgo y de proteccin.

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SUPUESTOS de partida
Se trata ms bien de supuestos tericos y no tanto estadsticos. DOS SUPUESTOS FUNDAMENTALES: 1. La censura debe tener un carcter aleatorio; no debe ser una censura informativa. Los datos censurados deben ser representativos de los datos no censurados. No debe existir relacin entre las posibles fuentes de censura y las diferentes VI a considerar en el anlisis. Proporcionalidad. Los efectos de las VI deben ser constantes a lo largo del tiempo, sin mediar interaccin alguna. Ello se traduce en que a nivel grfico las funciones deben transcurrir paralelas.
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2.

ANLISIS de datos
Una vez garantizado el cumplimiento de dichas supuestos se procede al anlisis, que comienzan por la elaboracin de las denominadas tablas de supervivencia y las correspondientes curvas de supervivencia, junto con el clculo de descriptivos. La funcin de supervivencia estimada para dos grupos (p.ej.: con y sin tratamiento) puede ser comparada a travs de un contraste estadstico (Log-Rank) Tambin puede ser modelizada, poniendo a prueba el posible efecto de distintas VI (Regresin de Cox). La interpretacin de los resultados consiste en conocer la probabilidad de supervivencia de un paciente en un momento o intervalo determinado, su tiempo de supervivencia medio, as como la ventaja o desventaja de poseer una caracterstica o de haber sido sometido a un tratamiento.
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TABLAS DE SUPERVIVENCIA
Para elaborar las tablas de supervivencia y las curvas de supervivencia se suele recurrir al MTODO DE KAPLAN-MEIER. Dicho mtodo calcula la supervivencia cada vez que un paciente experimenta el evento, generando las probabilidades en cada momento. Las probabilidades de supervivencia se calculan a partir del nmero de pacientes en riesgo justo en el momento de producirse el evento. P7, por ejemplo, sera la probabilidad condicional de supervivencia en el sptimo mes, habiendo sobrevivido los 6 anteriores.

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EL CLCULO DE PROBABILIDADES
Tenemos que:
Pk rk fk es la probabilidad de sobrevivir el k-simo mes es el nmero de casos en riesgo, es decir, que aun no han recado justo antes del k-simo mes es el nmero de eventos registrados el da k

Por lo que se podra estimar Pk a partir de la siguiente FRMULA:

Pk = Pk-1 [(rk - fk)/ rk]

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EL CLCULO DE PROBABILIDADES
Para cada momento la Prob. de supervivencia se calcula multiplicando la supervivencia en el momento anterior por la tasa de supervivencia en dicho momento. En el denominador tendramos el n de pacientes que continuaban en el estudio en el momento anterior (casos expuestos a riesgo) y en el numerador ese mismo valor menos el n de pacientes que sufren el evento en ese momento. Los valores de supervivencia se calculan slo para aquellos momentos en los que algn sujeto sufre el evento. En el resto de momentos se asume que la Prob. de supervivencia es la misma que en el momento inmediatamente anterior.
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EJEMPLO
N SUJETO
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

TIEMPO DE SUPERVIVENCIA (MESES)

8 5 10 7 24 8 24 24 8 12 22 14 2 3 24 7 14 2 3 16 9 12 9 6

RECADA (0: NO - 1: S)
1 0 1 1 0 1 0 0 1 0 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 0 1

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SE ORDENAN LOS DATOS SEGN EL TIEMPO

TIEMPO DE SUPERVIVENCIA (MESES)
2 2 3 3 5 6 7 7 8 8 8 9 9 10 12 12 14 14 16 22 24 24 24 24

RECADA (0: NO - 1: S)
1 1 1 1 0 1 0 1 1 1 1 1 0 1 0 1 1 1 1 1 1 0 0 0

PROB SUPERVIVENCIA
0.916 0.916 0.833 0.833 0.833 0.789 0.745 0.745 0.605 0.605 0.605 0.559 0.559 0.508 0.457 0.457 0.343 0.343 0.286 0.228 0.171 0.171 0.171 0.171

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EL CLCULO DE PROBABILIDADES
PRIMERO: ordenar los sujetos en funcin del tiempo de supervivencia de cada uno. SEGUNDO: calcular la probabilidad de supervivencia utilizando la frmula Pk = Pk-1 [(rk - fk)/ rk] Los dos primeros sujetos que sufren el evento (recada), lo hacen a los dos meses, por lo que la probabilidad de supervivencia para el segundo mes se puede calcular de manera muy sencilla:
P2 = 1 (24 - 2)/ 24 = 0.916

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EL CLCULO DE PROBABILIDADES
El clculo del siguiente valor se har de forma condicional, calculando una nueva proporcin y multiplicndola por la probabilidad del momento anterior. El clculo de probabilidades para 3 y 6 meses sera:
P3 = 0.916 (22 - 2)/ 22 = 0.833 P6 = 0.833 (19 - 1)/ 19 = 0.789

NOTA: slo es posible realizar los clculos para aquellos momentos en los que se ha registrado la presencia del evento (2, 3, 6, 7 meses). En aquellos momentos en los que no se haya registrado (5, 11 meses,) se asume que la Prob. de supervivencia es la misma que en el momento anterior.
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EL CLCULO DE PROBABILIDADES
Lo que se calcula de este modo es una funcin de probabilidad, que se materializa en una probabilidad condicional en diferentes momentos o perodos de tiempo. La informacin puede recogerse en una Tabla Kaplan-Meier e ilustrarse en un grfico o Curva de Supervivencia. Se puede calcular tambin la Media, la Mediana y los cuartiles de Supervivencia .

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TABLA KAPLAN-MEIER

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CURVA DE SUPERVIVENCIA

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CURVA DE SUPERVIVENCIA
Ms que los valores concretos de probabilidad, lo que debe centrar el inters del investigador a la hora de interpretar los resultados es la TENDENCIA OBSERVADA EN LA CURVA Y SU INCLINACIN, que informa de la aceleracin que experimenta el tiempo con relacin a la probabilidad de supervivencia del paciente. EVOLUCIN de una enfermedad El tiempo corre demasiado de prisa en algunas enfermedades!

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ANLISIS POR GRUPOS

Tambin es posible realizar los clculos para diferentes grupos, explorando as el efecto de una VI. Tendramos tantas tablas y curvas de supervivencia como grupos se estableciesen en la VI. Las media y medianas de supervivencia de cada uno de ellos podran ser comparadas, al igual que las pendientes de las curvas, evaluando con ello su comportamiento diferencial. A nivel estadstico, podramos acudir a la prueba Log-Rank, para contrastar la hiptesis de igualdad de las funciones.

Si no se cumple el supuesto de PROPORCIONALIDAD: Breslow o Tarone-Ware

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ANLISIS POR GRUPOS

Tablas y G rfico s K aplan -M eier
T iem po P ro ba bilid a d d e S u p erv iv en cia

1 2 .... 5 6 5 6 7 .... 12

0 ,7 0 0 ,5 0 .... 0 ,3 4 0 ,2 7 0 ,6 6 0 ,8 9 0 ,7 8 .... 0 ,1 6

Prob . su pe rvivencia , S(t)

Pe rm ite com p arar las cu rva s d e sup ervivencia p ara distin tos g rup os

0 T iem p o (t)

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ANLISIS POR GRUPOS

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ANLISIS POR GRUPOS

Sin Ciruga (1) Con Ciruga (0)

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EL TEST LOG-RANK

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REGRESIN DE COX
En la Regresin de Cox se intenta modelizar una Funcin de Riesgo o (Hazard) que se suele representar como t y que vendra a ser el riesgo de fallecer (recaer, ) en el momento t, obtenida a partir del seguimiento de un grupo de sujetos. El modelo general podra ser expresado del siguiente modo:

Ln t 1 X 1 2 X 2 ... n X n

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REGRESIN DE COX
donde,
t

es la funcin de riesgo o Hazard

es el valor de una constante que especifica el riesgo basal, en ausencia de cualquier factor o variable explicativa son las diferentes variables explicativas cuyo efecto pretende probarse

Xn

son los pesos o coeficientes de regresin estimados para cada variable explicativa
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SIMILAR A LA REGRESIN LOGSTICA?

VIs MXIMA VEROSIMILITUD CHI-CUADRADO CONTRASTE DE WALD MTODO DE PASOS -2LL

No hay R2

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INTERPRETACIN
El signo de los B Aumenta disminuye el riesgo de que se produzca el evento (muerte, recada, alta, etc.) bajo determinadas condiciones o niveles de la VI?. Hazard Ratio (HR). SPSS los designa como Exp (B). Es un cociente (ODD) entre la Tasa de Riesgo (o Riesgo Relativo) para un sujeto bajo una determinada condicin (tratamiento A), frente a otra (tratamiento B), con el que se intenta representar el efecto de cada VI. Interpretacin del HR: Valores prximos a 1 indican que dicha VI no implica un cambio en la Tasa de Riesgo (numerador y denominador seran iguales). Valores inferiores a 1 implican una disminucin del riesgo y, por lo tanto, un aumento de la probabilidad de supervivencia, correspondindose con factores de proteccin y coeficientes B negativos. Valores superiores a 1 se corresponderan con factores de riesgo y coeficientes B positivos.
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