BAB I PENDAHULUAN 1.

1 Penyakit Keturunan Kelainan dan penyakit genetik adalah penyimpangan dari sifat umum atau sifat rata rata manusia, serta merupakan penyakit yang muncul karena tidak berfungsinya faktor faktor genetik yang mengatur struktur dan fungsi fisiologi tubuh manusia. 1 Kelainan bawaan (kelainan kongenital) adalah suatu kelainan pada struktur, fungsi maupun metabolisme tubuh yang ditemukan pada bayi ketika dia dilahirkan. Sekitar 3-4% bayi baru lahir memiliki kelainan bawaan yang berat. Beberapa kelainan baru ditemukan pada saat anak mulai tumbuh, yaitu sekitar 7,5% terdiagnosis ketika anak berusia 5 tahun, tetapi kebanyakan bersifat ringan. Semakin tua usia seorang wanita ketika hamil terutama diatas 35 tahun maka semakin besar kemungkinan terjadinya kelainan kromosom pada janin yang dikandungnya.1 Seluruh informasi yang diperlukan untuk perkembangan langsung dari organisme manusia diperoleh dari fusi antar telur dan benih yang dikode sebagai genom. Pola dasar genetik adalah sebagai kesatuan fungsional dari gen yang merupakan sintesis langsung fungsional dari gen yang merupakan sintesis langsung dari 100.000 molekul protein yang berbeda pada tiap individu. Meskipun tiap sel tubuh manusia mempunyai genom yang lengkap namun ekspresinya hanya merupakan sebagian saja dari sifat fungsi gen tersebut. Sintesis yang selektif hanya merupakan bagian dari protein total yang membentuk struktur khusus. Semua reaksi kimia dalam

sel termasuk didalamnya pembentukan membran dan organel sel merupakan bagian dari protein spesifik yang berada dalam sel.1 Suatu penyakit atau kelainan dikatakan menurun melalui autosom dominan apabila kelainan atau penyakit tersebut timbul meskipun hanya terdapat satu gen yang cacat dari salah satu orang tuanya. Sebagai perbandingan penyakit autosom resesif akan muncul saat seorang individu memiliki dua kopi gen mutan.1 Penyembuhan luka, kerentanan terhadap infeksi, risiko kanker yang diinduksi lingkungan, berbagai anemia dan gangguan metabolik juga efek samping obat-obatan, semua terjadi dengan dengan sejumlah komponen genetik. Setiap sel tubuh dikendalikan oleh kemampuan genetik dan pengaruh lingkungan serta kesempatannya. Lebih dari 65.000 lokus gen spesifik dari 30.000 sampai 60.000 gen yang mungkin ada pada genom manusia telah diidentifikasi. Malfungsi pada salah satu gen ini secara teoritis mengakibatkan perkembangan penyakit. Kondisi-kondisi genetik merupakan penyebab tersering penyakit akut dan kronis, onset penyakit dapat terjadi pada janin, bayi, anak atau dewasa.1

1. 2 Penurunan Sifat / Hereditas Mendel menyebutkan bahan keturunan ini merupakan faktor penentu. Tetapi kini faktor penentu itu lebih dikenal dengan istilah gen. Dengan diketemukannya kromosom oleh Wilhelm Roux (1883) maka ia berpendapat bahwa kromosom adalah pembawa faktor keturunan. Pendapat ini diperkuat oleh eksperimen T. Boveri dan W. S. Sutton (1902) yang membuktikan bahwa gen adalah bagian dari kromosom. Teori ini dikenal
2

sebagai teori kromosom. Kemudian diketahui bahwa gen diwariskan dari orang tua kepada keturunannya lewat gamet.3 Alel merupakan bentuk alternatif lain dari suatu gen. Ada gen yang yang hanya memiliki 1 alel tetapi ada pula gen yang memiliki beberapa alel seperti gen golongan darah dan gen HLA. Homozigot adalah istilah untuk suatu organisme yang memiliki sepasang alel yang sama sedangkan heterozigot digunakan bila suatu organisme memiliki sepasang alel yang berbeda. Genotip merupakan sebutan untuk struktur genetik sedang fenotip merupakan sebutan untuk bentuk luar suatu organisme yang merupakan manifestasi dari genotipnya. Alel dominan merupakan alel yang diekspresikan baik dalam keadaan homozigot maupun heterozigot sehingga menutupi ekspresi alel resesif sedangkan alel resesif merupakan alel yang hanya diekspresikan dalam keadaan homozigot.1 Pada makhluk tingkat tinggi, sel somatis (sel tubuh kecuali sel kelamin) mengandung satu stel kromosom yang diterimanya dari kedua induk/orang tua. Kromosom-kromosom yang berasal dari induk betina bentuknya serupa dengan yang berasal dari induk jantan. Maka sepasang kromosom itu disebut kromosom homolog. Karena itu jumlah kromosom dalam sel tubuh dinamakan diploid (2n). Sel kelamin (gamet) hanya mengandung separuh dari jumlah kromosom yang terdapat di dalam sel somatis, karena itu jumlah kromosom dalam gamet dinamakan haploid (n). Satu stel kromosom haploid dari suatu spesies dinamakan genom. Jumlah kromosom yang dimiliki berbagai macam makhluk tidak sama seperti manusia 46, marmot 64, kucing 38, anjing 78,sapi 60, kera 48, lalat rumah 12, ayam 78, padi 24, jagung 20 dan ercis
3

14. Tetapi jumlah kromosom yang dimiliki tiap makhluk pada umumnya tidak berubah selama hidupnya.3 Kromosom dibedakan atas autosom (kromosom tubuh) dan kromosom kelamin (kromosom seks). Kecuali beberapa hewan tertentu, maka kebanyakan makhluk memiliki sepasang kromosom kelamin dan sisanya merupakan autosom. Lalat buah (Drosophila melanogastar) yang sering digunakan untuk penyelidikan genetika mempunyai 8 kromosom, terdiri dari 6 autosom dan 2 kromosom kelamin. Manusia memiliki 46 kromosom kelamin, terdiri dari 44 autosom dan 2 kromosom kelamin. 3 Kromosom ini tersusun atas nukleoprotein yaitu persenyawaan antara asam nukleat (asam organik yang banyak terdapat di dalam ini sel) dan protein seperti histon dan/atau protamin. Yang membawa keterangan genetik hanyalah asam nukleat saja. 3 Suatu pita molekul ADN terdiri dari tiga persenyawaan kimia yaitu asam pospat, gula deoksiribosa dan basa nitrogen. Tulang punggung asam pospat deoksiribosa dan basa nitrogen selalu sama untuk berbagai segmen dari molekul ADN. Tetapi basa nitrogennya berbeda-beda. Berhubung dengan itu informasi genetik tergantung dari urutan basa nitrogen yang menyusun segmen molekul ADN itu.3 Yang diketahui sampai sekarang dikenal 20 macam asam amino. Yang menjadi masalah dari kode genetik itu ialah bagaimanakah empat basa nitrogen itu dapat diterjemahkan ke 20 macam asam amino yang menjadi bahan dasar untuk protein. Satu kelompok nukleotida yang memperinci suatu asam amino dinamakan kodon. Kemungkinan kode genetik yang paling sederhana ialah kode singlet, di mana sebuah nukleotida memberi kode untuk sebuah asam amino .3
4

Berdasarkan sifat alelnya maka kelainan dan penyakit genetik dapat digolongkan sebagai berikut : 1. Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan faktor alel dominan autosomal 2. Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan faktor alel resesif autosomal 3. Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan alel tertaut dengan kromosom seks / kelamin 4. Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan oleh pengaruh aberasi kromosom2 Ada tiga mekanisme pewarisan dasar untuk keadaan gen tunggal. Tiga metode pewarisan manusia adalah dominan, resesif, dan terkait-sex atau terkait-X. Kecuali untuk gen pada kromosom X dan Y laki-laki, semua gen pada individu diploid normal diduplikasi. Jika satu kopi gen (satu alel), ketika muncul mempunyai pengaruh yang dapat di deteksi, keadaan ini dikatakan dominan. Jika pengaruh alel tidak tampak

ketika hanya ada satu alel, tetapi tampak jika ada dua alel yang identik secara fungsional, keadaan ini disebut resesif. Jika satu individu mempunyai dua alel yang identik, individu tersebut dikatakan homozigot untuk gen tersebut. Jika seseorang mempunyai dua alel yang berbeda, orang tersebut heterizigot untuk gen yang bersangkutan. Pengaruh keadaan resesif hanya terlihat pada orang-orang homozigot, sedangkan pengaruh keadaan dominan terlihat pada individu heterozigot. Seseorang yang heterozigot karena alel resesifnya tersembunyi digambarkan sebagai karier. 2

Pada pewarisan gen dominan pada autosom, keabnormalan selalu tampak pada tiap generasi. Setiap anak yang terinfeksi penyakit dari orang tua yang terinfeksi memiliki peluang 50% untuk menurunkan penyakit tersebut.1 Gen lethal atau gen kematian adalah gen yang dalam keadaan homozigotik dapat menyebabkan kematian individu yang memilikinya. Ada gen letal yang bersifat dominan ada pula yang bersifat resesif.3 Pola pewarisan autosom dominan adalah: Alel diekspresikan secara fenotip dalam keadaan homozigot dan heterozigot Frekuensi penderita sama antara pria dan wanita Diturunkan melalui pria dan wanita Penderita selalu mempunyai salah satu orang tua yang menderita penyakit tersebut Penyilangan resiprokal memberikan hasil yang sama.1 Pola pewarisan autosom resesif -

Penderita umumnya dilahirkan oleh orang tua yang normal (carrier) Insidensi meningkat pada perkawinan antar saudara Mengenai pria maupun wanita Setelah kelahiran anak yang terkena penyakit, kemungkinan anak berikutnya terkena penyakit tersebut adalah 25%.1

BAB II OSTEOGENESIS IMPERFEKTA 2. 1 Definisi Displasia skeletal menunjukkan adanya keterlibatan epifisis, metafisis, atau diafisis menyeluruh yang biasanya disertai dengan perawakan pendek yang tidak proporsional sebelum dan/atau sesudah lahir. Sedangkan orang pendek yang proporsional menderita kerdil (nanisme) atau jika sangat pendek disebut midget. Kecuali untuk beberapa fenokopi yang diakibatkan oleh obat-obatan (misal, warfarin) atau defisiensi vitamin (misal, vitamin K), semua displasia skleton tampak mempunyai dasar genetik. 4,5 Beberapa displasia skeletal dapat didiagnosis pada awal masa prenatal dengan ultrasonografi, pemeriksaan biokimia, dan tekhnik molekuler. Hampir sebagian anak yang dilahirkan dengan displasia skletal dapat bertahan hidup dan mempunyai angka harapan hidup normal. Masalah medis dan sosial memerlukan perhatian khusus untuk menghindari efek merugikan.4,5 OI disebabkan mutasi dominan COL 1AI atau COL 1A2 gen yang di kode dari tipe 1 kolagen. Penderita OI mempunyai sedikit kolagen dibandingkan orang normal serta kualitasnya berkurang daripada orang normal. Kurang dari 10% kasus OI

disebabkan mutasi gen-gen resesif dalam kolagen pathway. OI adalah penyakit heterogen dengan spektrum luas klinis disertai keanekaragaman genetik. Fenotip klinis adalah konsekuensi dari keanekaragaman genetik dan faktor non genomik. Keragaman genetik termasuk berbagai bentuk dari mutasi yang berbeda dalam gen untuk tipe I
7

kolagen, tetapi tidak terbatas pada mutasi untuk gen ini. Konsekuensi dari abnormal formasi tulang mengakibatkan massa tulang yang rendah dan meningkatkan resiko dari fraktur. 6,7 Sejak abad 17 OI sudah dikenal dengan osteomalasia kongenital. Istilah

osteogenesis imperfekta diperkenalkan pada akhir abad ke 19. Kelainan ini memiliki subklasifikasi kongenital dengan manifestasi ringan atau berat yang dapat muncul pada remaja muda. OI adalah kelainan genetik dengan manifestasi tulang yang rapuh dengan gambaran hallmark yaitu tulang yang mudah patah. OI mempengaruhi sifat dan massa tulang. Pasien dengan OI dapat memiliki sklera biru, dentinogenesis imperfekta, kulit yang sangat lemah dan dan sendi yang sangat mudah bergerak. Tulang yang saling tumpang tindih pada sutura tengkorak, tinggi badan yang pendek dan kelainan pada tulang. Pada beberapa orang berat badan, pendengaran, kulit, pembuluh darah, otot, dan tendon dapat dipengaruhi sampai keadaan lethal pada periode perinatal. Yang membedakan osteomalasia dengan OI yaitu tidak memiliki gangguan serum kalsium dan vitamin D dalam tingkat metabolitnya.6,7 Osteopenia (insufisiensi tulang) adalah tanda-tanda rontgenografi dari beberapa gangguan yang diwariskan atau didapat pada masa anak, osteopenia ini merupakan akibat dari penurunan produksi atau peningkatan pemecahan tulang atau keduanya. Osteoporosis (sindroma klinis akibat dari osteopenia) ditandai oleh kerentanan terhadap fraktur dan terutama terhadap fraktur vertebra. Setidak-tidaknya empat sindroma genetik yang menimbulkan variasi pada osteogenesis imperfekta. Aktivitas alkali fosfatase serum normal atau meningkat pada semua bentuk.5
8

Dalam dekade belakangan ini OI didefinisikan sebagai tipe I kollagenopathy (Byers dan Steiner, 1992; Prockop et al.,1993). Ini berarti kebanyakan OI timbul dari mutasi pada salah satu dari dua gen dari tipe I kolagen. Yang menjadi pertanyaan kenapa mutasi yang berbeda disebabkan oleh gen tidak dapat menimbulkan fenotip klinis yang sama. Oleh sebab itu definisi OI harus merupakan satu kesatuan klinis. Dalam perkembangan genetik mendatang mungkin dapat dihasilkan subdivisi lebih lanjut dari klasifikasi penyakit ini. 7

2. 2

Insidensi Penderita OI diperkirakan 25.000 sampai 50.000 orang di Amerika Serikat. Di

Amerika Serikat diperkirakan OI terjadi 1 dalam 12.000 sampai 15.000 kelahiran. OI terjadi dengan frekuensi yang sama antara laki-laki dan perempuan dan dapat menyilang dari ras dan kelompok etnis.6 Akurasi data insidensi dan prevalensi tidak ada yang akurat. Tapi dilaporkan 1 dari 10.000 sampai 1 per 20.000 kelahiran.8

2. 3

Klasifikasi Sejak 1979 OI diklasifikasikan menurut jenis sesuai dengan skema yang disusun

oleh David Silence, MD. Sistem ini didasarkan pada pewarisan sifat, gambaran klinik, dan gambaran radiologi. Deskripsi OI memberikan informasi kepada dokter dan keluarga tentang prognosis seseorang. Yang perlu diingat bahwa tingkat keparahan OI sangat berbeda secara signifikan diantara orang yang memiliki tipe yang sama. Dan
9

pada kenyataannya OI merupakan satu kesatuan dari keparahan penyakit, walaupun tidak mudah menggolongkan OI ke dalam satu kategori klinik. Klasifikasi OI terus mengalami perkembangan. Dan klasifikasi OI terbaru adalah sebagai berikut: 6,7

Tabel I. Klasifikasi dari OI7

2. 4 Etiologi OI adalah kelainan yang diwariskan karena mutasi gen COL1A1 atau COL1A2 pada rantai kode alpha1 dan alpha2 dari tipe 1 kolagen yang diproduksi oleh osteoblas.10 Sebagian besar orang dengan OI memiliki mutasi dari satu atau dua gen COL1A1 atau COL1A2 yang kemudian dikodekan ke tipe I kolagen. Lebih dari 800
10

mutasi telah ditemukan dalam gen COL1A1 yang terletak pada kromosom 17 dan gen COL1A2 yang terletak pada kromosom 7. Mutasi pada gen tersebut dapat menyebabkan terjadinya abnormalitas produksi kolagen dan juga menyebabkan penurunan pembentukan kolagen normal. Berbagai derajat OI disebabkan karena manifestasi kedua faktor tersebut. OI yang ringan terutama disebabkan karena terjadinya penurunan produksi kolagen yang normal, sedangkan OI yang berat disebabkan oleh produksi kolagen yang abnormal. Abnormalitas tersebut bisa secara dominan diturunkan atau sebagai hasil dari mutasi yang sporadis.6 Defek pada kolagen menghasilkan defek pada produksi osteoid dan

menghasilkan kalsifikasi langsung dalam kartilago dengan defisiensi berat dari ossifikasi. Abnormal tulang pendek diperlihatkan dalam korteks yang tersusun dari anyaman primitif tulang, kelebihan fibrosis dan susunan kalus pada tempat fraktur.9 Mutasi-mutasi ini bersifat khusus, contoh spesifik untuk sebuah keluarga atau untuk seorang individu ketika mereka terjadi de novo.12

2. 5 Manifestasi Klinik Gambaran klinik umum dari OI disertai dengan fraktur dengan sklera yang makin gelap dari normal, dengan warna biru atau abu-abu. Sklera berwarna biru frekuensinya dapat dilihat dari 50% kasus. Sklera biru dapat terjadi pada anak-anak diatas 18 bulan. Sklera makin menguat warnanya pada umur lebih dari 2 tahun dan memerlukan evaluasi lebih lanjut untuk OI.6

11

Destinogenesis imperfekta (dentin opalesens) merupakan karakteristik dengan gigi menghitam dan mudah patah. Gigi ini mempunyai akar pendek dan sambungan korona radikuler yang mengkerut. Hal ini diperlihatkan kira-kira 50% pada penderita OI, bahkan sebagian memberikan bentuk yang berat. Kelainan gigi biasanya diperlihatkan pada gigi yang pertama tumbuh. 5,6 Kelainan bentuk tulang dada yaitu pectus karinatum atau pectus excavatum. Tulang panjang yang membengkok, kompresi vertebra, spinal yang membengkok, skoliosis, kifosis ringan dan kelainan bentuk tulang kepala.6 Osteopenia dapat diperlihatkan dengan X-ray atau dengan tes densitas tulang. Lingkar kepala dapat lebih besar dari rata-rata atau besar kepala diperlihatkan dari besar relatif dengan badan yang kecil. Fontanel dapat tertutup lebih lambat dari biasanya. Penyusupan tulang dapat diperlihatkan dari rata-rata 60% tulang kepala dari penderita OI.6 Bentuk fasial segitiga merupakan bentuk yang sangat berat. Pendengaran dapat berkurang di usia remaja dan jarang terjadi lebih cepat. Badan tidak proporsional dengan panjang lengan dan/atau kaki tidak proporsional secara keseluruhan. Tinggi badan lebih pendek dibandingkan dengan anak-anak yang lain. Batang tubuh pada anak-anak dapat lebih pendek dibandingkan dengan lengannya dan kedua kaki sehingga dapat terjadi kompresi vertebra. Pada anak-anak dapat terjadi tulang dada seperti tong (barrel chest).6

12

Pada bayi baru lahir dapat terjadi ketidak sesuaian antara berat badan dan umur. Pada anak-anak yang lebih tua dapat terjadi kelebihan berat badan daripada ukurannya.6 Kulit terasa lunak dan mudah memar. Sendi dapat goyang dan tidak stabil dengan kaki yang rata. Banyak anak-anak dengan OI mempunyai penurunan otot menjadi kurus yang kemudian terjadi kelemahan otot. Sensitif terhadap panas dan dingin dengan peningkatan keringat yang dapat terjadi pada semua orang dengan OI.6 Perkembangan motorik mungkin tertunda karena patah tulang dan/atau hipotonia. Keterlambatan perkembangan ini termasuk perawatan defisit terhadap diri sendiri, keterlambatan bergerak dan kesulitan bergerak karena menggunakan kursi roda. Tidak dijumpai retardasi mental. Sekitar 5% dari OI terjadi pembentukan kalus yang mana biasanya diikuti fraktur.6

Gambar I. Manifestasi OI
13

Manifestasi OI berdasarkan tipenya adalah sebagai berikut : Tipe I Osteogenesis ini ditandai oleh osteoporosis dan kerapuhan tulang berlebihan, sklera khas berwarna biru dan tuli konduktif pada remaja dan dewasa. Pewarisan bersifat autosom dominan. Penelitian mengenai kolagen yang disintesis oleh fibroblast biakan kulit menunjukkan adanya pengurangan sintesis prokolagen tipe I. Terdapat penggantian residu selain glisin pada tiga untai heliks (I).5 Varietas osteogenesis imperfekta yang paling lazim ini mempunyai insidens sekitar 1/30.000 kelahiran hidup. Tipe I OI adalah bentuk paling ringan dari OI bahkan dapat menjadi normal. 5 Dentinogenesis imperfekta ditemukan. Dentinogenesis imperfekta membedakan subkelompok penderita dengan OI tipe I dari subkelompok dengan gigi normal.5 Sekitar 10% bayi yang terkena mengalami fraktur pada saat lahir. Jumlah fraktur pada neonatus menggambarkan banyaknya deformitas dan derajat kecacatan. Penderita lain mengalami fraktur pertamanya sesudah umur 1 tahun.5 Biasanya perawakan anak normal atau sedikit lebih pendek dibandingkan dengan anggota keluarga yang tidak menderita OI. Deformitas tungkai pada OI tipe I terutama terjadi akibat fraktur. Dapat terjadi pembengkokan terutama pada tungkai bawah. Dapat terjadi genu valgum dan kaki rata dengan metatarsus varus. Sekitar 20% orang dewasa yang terkena menderita kifoskoliosis progresif berat. Kifosis lazim

dijumpai pada orang dewasa yang lebih tua dan jarang ditemukan pada anak. Biasanya

14

ada kelemahan yang berat pada ligamentum, terutama pada sendi tangan, kaki, dan lutut tetapi tanda ini kurang nyata pada orang dewasa.
5,6

Pemeriksaan rontgenografi OI tipe I menunjukkan osteopenia menyeluruh, yang membuktikan adanya fraktur sebelumnya, disertai pembentukan kalus normal pada tempat fraktur yang baru. Deformitas biasanya akibat angulasi pada tempat fraktur sebelumnya. 5 OI tipe I adalah tipe yang paling ringan dan paling umum. Diperkirakan berkisar 50% dari total populasi. Dislokasi bahu dan siku dapat terjadi dengan frekuensi lebih sering pada anak penderita OI daripada anak yang sehat. Beberapa anak memiliki tanda-tanda yang jelas dari OI atau fraktur. Beberapa yang lain mengalami fraktur tulang panjang, fraktur kompresi dari vertebra, dan rasa nyeri yang kronis. Selang waktu antara fraktur dapat sangat bervariasi. Setelah pertumbuhan selesai insiden fraktur berkurang.6 OI tipe I lebih dominan diwariskan. Hal ini dapat diwariskan dari orang tua yang menderita atau dalam keluarga yang sebelumnya tidak menderita.5

Tipe II Dijumpai defek biokimia yang khas pada rantai 1(I) kolagen tipe I yang mempunyai pengaruh umum mereduksi sintesis kolagen tipe I yang merupakan kolagen utama pada tulang. Hal ini merupakan mutasi yang mengarah pada penggantian asam amino seperti sistein atau arginin untuk glisin dengan gangguan pembentukan tripel heliks.5
15

Sindrom mematikan ini ditandai dengan panjang badan pendek. Pewarisan autosom resesif terjadi pada sebagian kecil kasus dengan sebagian besar keadaan menggambarkan mutasi autosom dominan. Keadaan ini mengenai sekitar 1 bayi dalam 60.000 kelahiran ibu.5 Sekitar 50% lahir mati dan sisanya meninggal segera sesudah lahir karena insufisiensi pernafasan akibat kerangka toraks yang kurang sempurna sehingga paruparu tidak mengembang. Sklera biasanya berwarna biru gelap atau abu-abu. Memiliki berat lahir yang rendah. Tengkorak melunak dan terdapat banyak tulang yang dapat diraba. Wajah dapat menunjukkan tonjolan hidung dan tampak hipotelorisme, tungkai sangat pendek, bengkok dan berubah bentuk. Paha lebar dan terfiksasi tegak lurus pada batang tubuh. Kaki sering berada dalam posisi kaki katak. Kulit tipis dan rapuh dan dapat robek selama persalinan. Makrocephali mungkin ada mikrocephali jarang ada.5,6 Tipe II OI adalah bentuk yang paling berat dari penyakit yang dapat mengakibatkan kematian pada periode perinatal dan biasanya penderita tidak dapat bertahan lebih dari beberapa hari. Pada intrauteri penderita menunjukkan banyaknya tulang rusuk dan tulang panjang yang patah dan menunjukkan deformitas tulang yang parah. Pada histologi tulang memperlihatkan penurunan dari ketebalan tulang kortikal dan trabekular tulang.7 Gambaran radiologis dengan ciri khas dengan tidak adanya atau pembatasan mineralisasi kalvaria, badan vertebra yang rata, sangat pendek, femur yang luas, tulang rusuk yang pendek, dan adanya malformasi tulang panjang. Patah tulang intrauterin
16

sedangkan

akan tanpak jelas pada tengkorak, tulang panjang dan tulang belakang menunjukkan fraktur iga dan gambaran tulang panjang mengkerut seperti akordion terutama femur. Dijumpai adanya osteopenia difus pada wajah dan tengkorak.5,6

Tipe III Pemeriksaan gen kolagen dan biokimia protein menunjukkan rantai 2(I) kolagen tipe I tidak dapat bergabung menjadi heliks normal dan tulang mengandung 1 (I) trimer. Tipe ini memiliki karakteristik struktur yang tidak sempurna pada tipe I kolagen. Hal ini disebabkan tidak adanya kualitas tipe I kolagen yang diperlihatkan dan menurunnya jumlah dari matriks tulang.5,6 Sklera mungkin biru pada saat lahir dan semakin tua menjadi kurang biru. Dentinogenesis imperfekta umumnya dijumpai. Pewarisannya secara autosom resesif dengan variabilitas klinis menunjukkan heterogenitas genetik.5,7 Amat sedikit penderita dengan OI tipe III yang mencapai kehidupan dewasa tapi biasanya dapat bertahan hidup pada periode perinatal. Bayi biasanya mempunyai berat badan dan panjang badan lahir yang normal kemudian terjadi progesifitas deformitas tulang yang parah dan sering dijumpai deformitas tungkai bawah sehingga sering harus menggunakan kursi roda seumur hidupnya. Fraktur terdapat pada kebanyakan kasus pada saat lahir dan sering terjadi selama masa anak. Kifoskoliosis berkembang selama masa anak dan memburuk pada masa remaja. Deformitas tengkorak berat dengan penggembungan temporal turut memberi gambaran segitiga kepala. Perawakan akhir

17

yang amat pendek. Gangguan pendengaran tidak dilaporkan. Sebagian besar penderita meninggal karena komplikasi kardio respirasi pada masa bayi dan masa anak.5,6,7 Dapat terjadi fraktur multipel pada tulang panjang dan fraktur tulang iga pada waktu lahir. Fraktur pada tulang panjang, tekanan otot pada tulang lunak dan gangguan pada lempeng pertumbuhan mengakibatkan tulang belakang yang bengkok dan kelainan progresif pada anak-anak. Biasanya memiliki tinggi badan yang pendek, pada orang dewasa tingginya biasanya 3 kaki, 6 inci atau 102 sentimeter. kompresi fraktur dari vertebra, skoliosis dan kelainan pada tulang dada. Terjadi perubah struktur dari lempeng pertumbuhan yang memberikan gambaran seperti popcorn pada metaphisis dan epiphisis. Kepala sering lebih besar daripada badan. Bentuk wajah segitiga dengan adanya pertumbuhan yang berlebihan pada kepala dan perlambatan pertumbuhan dari tulang wajah.6 Rontgenografi skleton pada OI tipe III menunjukkan osteopenia menyeluruh dengan fraktur multipel tanpa tulang iga yang tertekan atau pengkerutan tulang panjang seperti yang ditemukan pada OI tipe II. Osteopenia tampak progresif dengan plastispondili dan vertebra codfish. Tengkorak menunjukkan osteopenia dan banyak tulang tambahan.5

Tipe IV Sindrom ini ditandai dengan osteoporosis yang mengarah pada kerapuhan tulang. Pewarisan adalah autosom dominan dengan sklera dapat kebiruan saat lahir tetapi kemudian dapat menjadi kurang biru. Gangguan pendengaran jarang terjadi.
18

Dentinogenesis imperfekta telah diamati pada beberapa keluarga dan menunjukkan heterogenitas dalam kelompok ini. OI tipe ini menyerupai OI tipe III tingkat keparahannya. 5,6 Kejadian terjadinya fraktur bervariasi mulai lahir sampai kehidupan dewasa. Dan terjadinya deformitas tulang panjang serta tulang belakang bervariasi. Pembengkokan pada tungkai bawah pada saat lahir mungkin merupakan satu-satunya tanda sindrom ini. Deformitas progresif tulang panjang dan tulang belakang telah dilaporkan tanpa disertai terjadinya fraktur. Pada beberapa penderita semakin tua semakin berkurang pembengkokannya. Seperti dengan OI tipe I, penderita OI tipe IV menunjukkan

perbaikan spontan pada pubertas walaupun bisa terjadi fraktur pada masa remaja dan dewasa. Kebanyakan penderita mempunyai perawakan pendek. Secara rontgenografi adanya osteopenia secara menyeluruh. Fraktur multiple dapat ditemukan pada saat lahir dan terjadi selama hidupnya. Tetapi jika dibandingkan dengan bayi dengan varietas osteogenesis imperfekta resesif, penderita ini memperlihatkan lebih sedikit osteopenia dan fraktur. Ada berbagai titik mutasi dan delesi kecil dalam rantai 2(I) dan jarangnya titik mutasi pada rantai 1(I). Tipe ini memiliki karakteristik dengan struktur yang tidak sempurna pada tipe I kolagen. Dengan kuantitas tipe I kolagen yang tidak ada, di perlihatkan dengan menurunnya jumlah matriks tulang.5,6 Tipe IV OI secara klinis merupakan kelompok yang paling beragam dalam klasifikasi Sillence dan mencakup semua penderita yang tidak masuk dalam kriteria tipe I-III OI. Fenotip dapat bervariasi mulai dari yang berat sampai yang ringan. Mulai yang sangat parah pada penderita dengan fraktur waktu lahir sampai penderita dengan
19

deformitas tulang dan memiliki tubuh yang relatif pendek. Fenotip yang bervariasi dalam kelompok ini disebabkan kemungkinan besar karena adanya heterogenitas genetik.7 Terjadi pemendekan tulang humerus dan femur dan umumnya terjadi fraktur pada tulang panjang, kompresi vertebra, skoliosis dan juga dapat dijumpai kelemahan pada ligament. Pada anak-anak tidak akan terjadi fraktur sampai anak-anak tersebut sering bergerak. Penderita OI tipe IV menderita gangguan pertumbuhan yang sedang sampai yang berat, hal ini membedakan dengan penderita OI tipe I. Tulang panjang biasanya membengkok, tetapi tingkat keparahannya lebih rendah daripada tipe III. 6

Tipe V Tipe V OI diperlihatkan dengan adanya deformitas sedang serta memperlihatkan kerapuhan tulang sedang sampai berat (Glorieux et al, 2000). Tidak dijumpai sklera biru dan dentinogenesis imperfekta. Karakteristik pasien diperlihatkan dengan tiga ciri khas yaitu: pembentukkan kalus hypertrophy di tempat fraktur dan dapat terjadi secara spontan, kalsifikasi pada membran interosseous yang berada diantara tulang lengan bawah, dan pada sinar X adanya radio opaque metaphyseal yang berdekatan dengan lempeng pertumbuhan. Pada pemeriksaan histologi terlihat lamellar yang tidak teratur yang mengatur tulang, yang berhubungan dengan pengaturan lamellar yang normal. 6,7 Kalsifikasi pada membran interosseous terjadi diantara radius dan ulna yang membatasi rotasi lengan bawah dan dapat terjadi dislokasi dari caput radius. Perempuan dengan OI tipe V pada kehamilan dapat diantisipasi dengan melihat adanya

20

kalus hypertrophy pada tulang ilium. OI tipe V diwariskan secara dominan dan sekitar 5 % kasus menderita sedang sampai berat.6

Tipe VI OI tipe VI jarang terjadi. Tipe VI OI memperlihatkan deformitas tulang yang sedang sampai berat (Glorieux et al., 2002) dan tidak dijumpai sklera biru dan dentinogenesis imperfekta. Gambaran yang khas pada pemeriksaan histologi adanya sisik ikan seperti lamella tulang dan osteoid yang berlebihan. Meskipun akumulasi osteoid menunjukkan cacatnya mineralisasi seperti pada osteomalasia, tetapi tidak dijumpainya kelainan kalsium, phosphat, parathyroid hormon atau metabolisme vitamin D, dan pertumbuhan lempeng mineralisasi yang normal.7 Bentuk yang sedang sampai berat sama dalam bentuk yang ditampilkan dengan OI tipe IV, yang membedakan adanya defek karakteristik mineralisasi pada biopsi tulang. Cara pewarisan mungkin secara resesif tetapi belum dapat diindentifikasi secara pasti.6

Tipe VII Tipe VII juga memperlihatkan deformitas tulang yang sedang sampai dengan berat dan kerapuhan tulang. Jarang dijumpai sklera biru dan dentinogenesis imperfekta. Gambaran khas yaitu pemendekan rhizomelik pada humerus dan femur (Ward et al., 2002).7

21

Beberapa kasus dengan OI tipe VII menyerupai OI tipe IV dalam banyak aspek yang diperlihatkan dan gejala yang sama. Kasus lain yang menyerupai OI tipe II, kecuali bayi dengan sklera putih, kepala kecil dan muka yang bulat.6 Umumnya humerus dan femur pendek dengan tinggi badan yang pendek. Dijumpai Coxa vara. OI tipe VII diwariskan secara resesif dari mutasi gen CRTAP. Parsial (10 persen) ekspresi dari CRTAP menunjukkan dysplasia tulang yang berat.6

Type VIII OI tipe VIII sama dengan OI tipe II atau III dalam penampilan dan gejala kecuali untuk sklera putih. OI tipe VIII memiliki karakteristik gangguan pertumbuhan yang berat dan perbedaan mineralisasi dari tulang. Hal ini disebabkan tidak adanya atau defisiensi yang berat dari aktivitas prolyl 3-hydroxylase dan kemudian terjadi mutasi dalam gen LEPRE1.6

2. 6 Patogenesis15

22

Kolagen adalah kelompok protein alami yang komponennya terutama terdiri jaringan konektif, dan sekitar 25-35% protein dari keseluruhan tubuh. Kolagen bentuk fibril yang memanjang yang banyak ditemukan pada jaringan fibrous seperti tendon, ligamen, kulit dan juga banyak terdapat pada kornea, kartilago, tulang, pembuluh darah dan usus. Fibroblas adalah bentuk umum yang merupakan hasil dari kolagen. Dalam jaringan otot merupakan komponen utama dari endomysium.13 Kolagen dalam bentuk triple heliks, secara umum terdiri dari dua rantai yang identik (1) dan rantai tambahan yang berbeda sedikit komposisi kimianya dengan (2). Komposisi asam amino dari kolagen tidak teratur untuk protein, yang memperlihatkan terdiri dari hydroxyproline. Bentuk yang umum dari rangkaian asam amino dari kolagen adalah Glycine-Proline-X dan Glycine-X-Hydroxyproline, yang mana X adalah asam amino dan yang lain adalah glycine, proline atau hydroxyproline. Rata-rata komposisi asam amino diambil dari kulit ikan dan binatang.13 Terjadinya gangguan sintesis kolagen tipe I, yang merupakan suatu predominan dalam matriks ekstraseluler jaringan lunak. Pada tulang defek pada matriks ekstraseluler ini dapat menyebabkan osteoporosis, yang dapat meningkatkan tendensi terjadinya fraktur. Selain pada tulang kolagen tipe I ini merupakan konstituen mayor dari dentin, sklera, ligamen-ligamen, pembuluh darah, serta kulit, oleh karena itu penderita OI bisa juga mengalami abnormalitas pada organ-organ di atas. Kolagen merupakan 12 % dari jaringan otot, dan diperkirakan 6% dari berat dan kekuatan otot-otot tendon. Gelatin digunakan dalam makanan dan industri, kolagen yang bersifat irreversibel adalah hydrolyzed.13
23

Kolagen terjadi dalam banyak tempat dalam tubuh. Lebih dari 90% kolagen terdapat dalam tubuh. Ada 28 tipe kolagen yang telah diidentifikasi dan dijelaskan. Ada lima tipe umum yaitu :

Kolagen I : kulit, tendon, ligasi pembuluh darah, organ-organ, tulang (terutama komponen dari organik bagian dari tulang)

Kolagen II : Kartilage (terutama komponen dari cartilage) Kolagen III: reticular (terutama komponen dari jaringan reticular), umumnya ditemukan dari tipe I.

Koagen IV: Bentuk dasar dari sel dasar membran Kolagen V: permukaan sel, rambut dan plasenta Kolagen berhubungan dengan penyakit yang merupakan defek atau

kekurangan nutrisi yang berpengaruh pada biosintesis, modifikasi postranslasi, sekresi, atau proses yang lain yang berkaitan degan produksi kolagen yang normal. 13 TIpe I-IV umumnya terkait dengan mutasi gen dari tipe I kolagen, sedangkan sampai sekarang tidak ada tipe I kolagen gen mutasi yang terdeteksi di tipe V-VII OI. Dalam kasus tipe VII OI sudah didapati dari keluarga penderita yaitu kelainan pada kromosom 3p22-24.1 (Labuda et al., 2002). Lokus ini berada pada kromosom yang berbeda dari tipe I gen kolagen, dan sampai saat ini tidak ada gen yang diidentifikasi di tempat ini. 7 Karena besarnya jumlah dari exons dalam tipe I gen kolagen, teknik penyaringan telah digunakan untuk mengidentifikasi daerah mana gen bermutasi serta untuk memperlihatkan dan meminimalkan nukleotida sequencing yang diperlukan (Nollau dan
24

Wagener, 1977; Prosser, 1993). Dalam pelbagai teknik penyaringan mutasi yang berbeda tekhnik ini telah dipergunakan, termasuk ketidak sesuaian pembelahan kimia (CCM) (Bateman et al., 1993) dan konfirmasi sensitif gel elektroforesis (CSGE) (Ganguly et al., 1993; korkko et al., 1998). Yang paling banyak digunakan tekhnik CSGE, karena mudah, kecepatan aplikasi dan murah. Dibandingkan dengan tekhnik penyaringan lain. Akan tetapi dapat terjadi hasil negatif palsu. Hal ini terutama disebabkan oleh ketidakmampuan kondisi elektroforesis tunggal untuk memfasilitasi dan menjaga perubahan konfirmasi di semua heteroduplexes. Sementara penggunaan beberapa analisis dapat mengatasi masalah ini, mungkin lebih cepat untuk urutan semua bagian dari gen pada individu-individu yang negatif pada pemeriksaan awal. Pada teknik penyaringan terbaru dengan menggunakan perubahan kromatografi cair (DPHLC), mungkin dapat mendeteksi semua mutasi, tetapi membutuhkan dana yang tinggi untuk membeli peralatan yang dibutuhkan. CSGE masih digunakan untuk penyaring semua pasien OI untuk tipe I kolagen gen mutasi di rumah sakit.
7

25

Tabel II . Gen Mutasi Gabungan Dengan OI7 Tipe I II III IV V VI VII COL 1 Mutasi Ada Ada Ada Ada Tidak Ada Tidak Ada Tidak Ada Resesif, kromosom 3p22-24.1 Karakteristik Sering tidak ada atau perubahan COL1A1 Sering Gly hilang dalam COL1A1 atau COL1A2 Sering Gly hilang dalam COL1A1 atau COL1A2 Sering Gly hilang dalam COL1A1 atau COL1A2

Sejumlah mutasi yang berbeda telah dijelaskan dalam dua tipe I kolagen (COL1A1 dan COL1A2) dan di tabulasi dalam database mutasi kolagen manusia (http://www.le.ac.uk/genetics/collagen) (Dalgleish, 1997). Mutasi dapat melibatkan single nukleotida subsitusi atau insersi basa dan delesi, dengan kehilangan mutasi mengubah sebuah kodon glisin di ekson pusat dari pengkodean gen protein ditujukan untuk membentuk kolagen karakteristik tripel heliks yang paling umum. Penggantian baik residu guanine (G) dalam glisin kodon (CGN) secara teoritis dapat menghasilkan penggantian delapan asam amino (serine, cysteine, alanine, valine, asam aspartic, asam glutamic, arginine dan tryptophan). Semua kemungkinan telah dijelaskan dan semua mengakibatkan fenotip OI, meskipun frekuensi yang terjadi akibat mutasi yang berbeda terjadi sangat bervariasi, dengan penggantian serine yang paling umum dan penggantian tryptophan yang sangat langka.7
26

Mutasi yang lain termasuk tidak adanya subsitusi dalam arginin atau glutamine kodon, kehilangan mutasi dalam carboxy propeptida, mengubah dan dalam insersi / penghapusan dalam coding yang berurutan, dan penghapusan dalam urutan coding, dan berbagai mutasi intron yang mempengaruhi splicing. Dua gambaran dari mutasi intron adalah ketidak adaannya. Yang pertama, tidak ada COL1A2 gen atau COL1A2 mutasi mempengaruhi ekson mengkode amino propeptida molekul I kolagen molekul (exons 1-6) yang merupakan gabungan dengan OI, dan kedua tidak adanya subsitusi dan perubahan mutasi gen COL1A2.7 Penelitian pada 101 pasien yang dirawat di rumah sakit yang menderita tipe I mutasi kolagen mengungkapkan bahwa 74 memiliki mutasi yang diakibatkan subsitusi glycine. Termasuk 49 dari 55 pasien dengan mutasi pada gen COL1A2. Sisa 6 orang dengan COL1A2 mutasi dan memiliki splicing mutasi atau penghapusan / sisipan. Untuk COL1A1 mutasi, hanya 25 dari 54 pasien yang terjadi subsitusi glycine. Ini alasan rendahnya insidensi dengan tidak adanya atau perubahan mutasi. 7 Banyak peneliti telah berusaha untuk mengkorelasikan tiga heliks tipe mutasi glysin dengan lokasi yang dihubungkan dengan keparahan fenotip (Byers dan Steiner, 1992). Sangat sulit untuk membuktikan adanya hubungan antara jenis dan posisi mutasi dalam heliks untuk fenotipnya. Meskipun beberapa hal memiliki kecendrungan yang jelas. Seperti peningkatan keparahan fenotip dengan amino untuk orientasi

terminal carboxy, dengan subsitusi bermuatan asam amino yang besar, dan dengan COL1A1 dibandingkan dengan COL1A2 mutasi. Ada sejumlah alasan untuk menjelaskan variasi ini. Pertama, heliks kolagen tripel strukturnya tidak seragam dan
27

memperlihatkan

perbedaan

daerah

dalam

stabilitas

dan

kemampuan

untuk

mengakomodasi mutasi. Hal ini mengakibatkan penyajian model regional untuk keparahan OI, tapi nilai penuh dari model seperti itu menunggu banyak identifikasi mutasi lebih tepat untuk menentukan daerah yang berbeda. Kedua, konsekuensi intrasellular dari mutasi tidak konstan, pesan mutan berbeda atau protein dapat menunjukkan berbagai tingkat stabilitas terhadap katabolisme. Ini dapat mempengaruhi proporsi kolagen mutan yang disekresikan oleh osteoblas dan juga mempengaruhi sintesis produk gen lainnya. Akhirnya mutasi gen tidak terjadi dalam isolasi, tetapi dalam latar belakang faktor lain yang dapat mempengaruhi kekuatan tulang. Faktorfaktor ini mungkin karena genetik, nutrisi atau variasi lingkungan diantara individu yang berbeda, dan mungkin fakta bahwa beberapa mutasi yang biasanya terlihat dapat dikaitkan dengan beberapa fenotip.7 OI yang diwariskan secara resesif merupakan hasil dari mutasi dalam dua gen akibat kolagen modifikasi posttranslasi Cartilage-associated protein gen (CRTAP), Prolyl 3-hydroxylase 1 gen (LEPRE1).6 Pewarisan OI secara resesif mengakibatkan penderita meninggal, keparahan penyakit. Tidak ada bukti yang memperlihatkan bentuk ringan pada OI yang resesif. Bentuk OI yang resesif mungkin kurang dari 10% dari kasus OI.6 Orang tua dari anak dengan OI tipe resesif memiliki kemungkinan 25% memiliki anak yang menderita OI. Saudara kandung yang tidak menderita memiliki kemungkinan 2 sampai 3 kali kemungkinan karier dari gen resesif.6

28

2. 7

Diagnosis Diagnosis ditegakkan berdasarkan adanya bukti klinis. Sangat sulit untuk

membuat diagnosis klinis dari bentuk yang ringan mulai masa infant sampai masa anak-anak. 6,16 Diagnosis harus diikuti beberapa langkah berikut: Riwayat kesehatan, riwayat keluarga dan pemeriksaan fisik termasuk kehamilan dan informasi anak yang dilahirkan. Pemeriksaan USG Osteogenesis imperfekta adalah salah satu dysplasia tulang yang sering dideteksi sejak prenatal dengan USG. Kebanyakan kasus meliputi tipe II. Ditemukan angulasi dan pembungkukan dari tulang-tulang panjang, adanya deformitas dan fraktur, pemendekan dari tulang-tulang panjang, serta fraktur iga multiple. 6,16

Pemeriksaan Radiologi Segera lakukan pemeriksaan radiologi segera setelah lahir osteopenia, fraktur, kompresi vertebra, dan tulang yang bertindih dari sutura pada tulang kepala. Tulang tumpah tindih, adanya bagian-bagian tulang yang terpisah pada tengkorak, hal ini dapat dijumpai kira-kira 60% dari penderita OI. Dapat juga terjadi pada infant dengan kelainan yang berat. Pada tipe I OI, gambaran berupa tipisnya tulang-tulang panjang dengan korteks yang tipis. Tidak dapat diobservasi adanya deformitas pada tulang-tulang panjang. Beberapa tulang wormian dapat ditemukan.
29

Pada kasus yang sangat berat seperti tipe II OI, terdapat gambaran tulang rusuk yang rapuh dan seperti manik-manik, tulang yang lebar, dan beberapa fraktur disertai dengan adanya deformitas pada tulang panjang. Platyspondylia juga dapat ditemukan.

Pada kasus sedang dan berat seperti tipe III dan IV OI, didapatkan gambaran kistik pada metafisis atau gambaran menyerupai pop corn pada kartilago pertumbuhan. Tulang yang normal atau melebar ditemukan sejak dini dengan tulang yang tipis ditemukan kemudian. Fraktur dapat menyebabkan deformitas pada tulang panjang. Fraktur iga yang lama dapat ditemukan. Fraktur vertebra juga sering ditemukan pada tipe ini.6,16

Pemeriksaan dengan CT Scan Pemeriksaan CT Scan dapat digunakan sebagai pemeriksaan lanjut untuk melihat adanya komplikasi invaginasi basiler, untuk mengevaluasi os petrosus untuk melihat pelebaran telinga tengah atau otosklerosis, dan untuk mendukung tes Bone Mineral Densitometry (BMD).6,16

Pemeriksaan MRI MRI digunakan untuk mengetahui adanya komplikasi dari OI seperti invaginasi Basiler. Walaupun CT Scan dan radigrafi spinal cervical dapat mendeteksi kelainan ini dengan baik, tetapi MRI mempunyai keuntungan dengan mendeteksi kompresi dari medulla spinalis. Invaginasi basiler biasanya berhubungan dengan OI tipe IV. Kondisi lain yang dapat dilihat dengan baik oleh MRI dibanding foto

30

radiologi polos antara lain syringohydromelia dan hydrocephalus, terutama bila kondisi ini muncul setelah penutupan fontanella.6,16 Pemeriksaan laboratorium diagnostik tes meliputi: Kolagen molekular tes deoxyribonucleic acid (DNA) analisa dasar dari COL1A1 dan COL1A2 gen diambil dari darah dan saliva Kolagen biochemical tes analisa dasar protein yang di kultur dari fibroblast dari sampel kulit. Penelitian yang terpisah yang menggunakan biopsi kulit dari gen yang berasal dari kartilago gabungan protein (CRTAP) dan prolyl 3 hydroxylase (LEPRE1) sebagai tes untuk bentuk resesif dari OI. Pengukuran Bone Mineral Density (BMD) dimana memberikan hasil yang rendah pada anak-anak serta pada orang dewasa dengan OI Diagnosa prenatal dengan chorionic villus sampling diantara 9 dan 16 minggu kehamilan, dengan tes serum DNA, dan dengan level II ultrasound pada 15 minggu kehamilan.6, 9,16 Energi rangkap dua X-ray Absorptiometri (DXA). DXA adalah tes densitas

mineral tulang yang menyediakan informasi tentang kuantitas tulang bukan kualitasnya.6 Biopsi tulang dapat dikerjakan dengan mudah, biopsi tulang ilium dapat mengidentifikasi semua tipe OI. Biopsi tulang invasif membutuhkan general anastesi. Harus dilakukan oleh tenaga terlatih untuk mengambil sampel dan

31

membaca slide. Anak-anak harus berat di atas 22 pounds atau 10 kilogram. Biopsi dapat dilakukan selama operasi ortopedi.6 Diagnosis prenatal yang pasti tidak bisa dilakukan pada semua tipe OI, tetapi beberapa janin yang terkena OI tipe II berat dapat segera dikenali secara prenatal melalui kombinasi ultrasonografi, rontgenografi, dan pemeriksaan biokimia. 6

2. 8 Diagnosis Banding Kondisi kesehatan yang lain yang memiliki gejala klinis yang sama dengan OI seperti hypophosphatasia, penyakit juvenile Pagets, rickets, idiopatik juvenile osteoporosis, beberapa defek yang diwariskan dalam metabolisme vitamin D, penyakit Cushings dan defisiensi kalsium dan malabsorpsi.6 Merupakan kondisi yang jarang, tetapi memiliki gambaran tulang yang rapuh ditambah dengan gejala-gejala yang lain yaitu : Osteoporosis-Pseudoglioma Syndrom: Sindrom ini merupakan bentuk yang parah dari OI dan juga dapat mengakibatkan kebutaan. Hasil ini dari mutasi low density lipoprotein reseptor yang berhubungan protein 5 (LRP5) gen. Cole-Carpenter Syndrom: Sindrom ini menggambarkan OI dengan craniosynostosis dan okular proptosis.

32

 Bruck Syndrom: Sindrom ini menggambarkan OI dengan kongenital tulang sendi yang kontraktur. Hasil ini dari mutasi procollagen-lysine, 2-oxoglutarate 5-dioxygenase 2 (PLOD2) gen yang dikode dari spesifik tulang lysyl-hydroxylase. Pengaruh kolagen crosslinking. OI/Ehlers-Danlos Syndrom: Indentifikasi yang terbaru gambaran sindrom tulang yang rapuh dan peningkatan ligamen yang longgar. Pada anak-anak sindrom ini dapat berlangsung lebih cepat dan tulang belakang membengkok.6

2. 9 Penatalaksanaan Pengobatan difokuskan untuk meminimalkan fraktur, koreksi operasi dari deformitas, meminimalkan tulang yang mudah rapuh dan meningkatkan densitas tulang, meminimalkan sakit, memaksimalkan mobilitas dan memaksimalkan

kemandirian.7 Walaupun OI tidak dapat disembuhkan tetapi masih dimungkinkan untuk memperbaiki kualitas hidupnya. Terapi harus disesuaikan dengan masing-masing individu dan tergantung pada derajat berat ringannya penyakit juga usia penderita. Penatalaksanaan OI meliputi tindakan non bedah dan tindakan pembedahan. Terapi medikamentosa - Terapi Bisphosphonate Bisphosponate bukan obat untuk OI, bisphosponate hanya memperbaiki kekuatan tulang dan meningkatkan kuantitas tulang, tetapi tidak memperbaiki kelainan
33

gennya. Suatu studi sistematis telah mengemukakan bahwa bisphosphonate, terutama Pamidronate merupakan suatu terobosan untuk mengatasi OI. Terapi Pamidronate telah dibuktikan mengatasi nyeri pada tulang, meningkatkan BMD, serta memperbesar ukuran dari vertebra. Selain itu, dapat juga mengurangi resiko terjadinya fraktur. Preparat bisphosphonate tersedia dalam bentuk IV maupun oral (Alendronate FosamaxR). Jadi secara medis meningkatkan kekuatan tulang. Di dalam darah

bisphosphonate berikatan dengan kristal hydroxyapatite dari tulang dan bertindak sebagai anti resorptif agen dengan mengganggu aksi osteoklas. Dengan begitu ia dapat mencegah hilangnya trabekular dan kortikal tulang dan mengakibatkan massa tulang meningkat.7,14 Terapi bisphosphonate pada anak-anak tidak selalu dilihat sebagai proses yang menguntungkan (Burr, 2002; Parfit et al., 1996; Srivastava dan Alon, 1999). Ada kekhawatiran dengan penggunaan bisphosphonate jangka panjang pada kualitas tulang ketika onset terus ditekan. Hal ini mungkin dapat mengganggu proses modeling tulang yang terkait dengan fraktur penyembuhan atau osteotomy surgical. Sebagai renovasi penurunan dapat mencegah perbaikan kerusakan mikro dari tulang. Akibatnya maka pertumbuhan berhenti dan terjadi kepadatan mineral tulang. 7,14 Di rumah sakit telah dilakukan percobaan klinis menggunakan siklik administrasi intravenous pamidronate untuk mengobati anak-anak dengan OI (Glorieux et al., 1998; Plotkin et al., 2000; Rauch et all., 2002, 2003a,b; Zeitlin et all., 2003b). Pengobatan bisphosphonate meningkatkan kepadatan mineral tulang dengan lebar tulang-tulang kortikal. Sebagai konsekuensi menurunkan insidensi fraktur. Nyeri tulang yang kronik
34

yang mereka alami menurun, memungkinkan peningkatan mobilitas dan perbaikan kekuatan otot. Dan meningkatkan pertumbuhan yang terjadi pada pasien yang pendek. Bisphosphonate dapat juga berperan sebagai analgesik untuk mengatasi rasa nyeri pada tulang. 7 Untuk melindungi pasien OI dari trauma dan immobilisasi berulang yang mengakibatkan fraktur yang terjadi akibat kekurangan vitamin D dan kalsium pada anak-anak. Dosis yang digunakan 500-1000 mg Kalsium serta 400-800 IU Vit D. Obat-obat analgesik yang lain dapat juga digunakan sesuai dengan gejala yang menyertai. 7

Terapi Orthopedi Rendahnya kualitas tulang pada pasien OI adalah hambatan yang utama untuk

meningkatkan kualitas hidup mereka, karena membatasi aktivitas fisik dan menghambat koreksi operasi orthopedi (Cinman, 2001; Engelbert et al., 1998; Zeitilin et al., 2003a). Pengobatan ortopedi meliputi manajemen skoliosis, rehabilitasi, terapi air dan aktivitas fisik, adaptasi perlengkapan dan pertolongan ambulasi, manajemen berat badan. 7,14

Anjuran Disarankan modifikasi gaya hidup untuk mencegah kondisi yang dapat

mengakibatkan fraktur. Mempersiapkan teknik untuk berdiri, dan duduk yang dapat melindungi tulang belakang. Mencegah aktivitas yang mengganggu tulang belakang seperti melompat-lompat.14
35

Modifikasi lingkungan rumah dan sekolah untuk dapat mengakomodasi tinggi badan yang pendek atau kelemahan dan memaksimalkan fungsi-fungsi tubuh supaya dapat mandiri. Memelihara gaya hidup yang sehat dengan diet dan kebiasaan olahraga untuk memaksimalkan peningkatan massa tulang, memelihara kekuatan otot dan mencegah obesitas.14 Pengobatan yang dijumpai dan tidak efektif adalah vitamin C, sodium fluoride, magnesium, anabolik steroids dan kalsitonin.14 Masalah perawatan yang penting dan sering muncul adalah keterlambatan perkembangan motorik kasar, kelemahan sendi dan ligament dan ketidakstabilannya, kelemahan otot, mencegah fraktur, dan perlunya perlindungan untuk tulang belakang. Anak-anak dengan OI dan orang tua mereka akan membutuhkan dukungan emosional pada setiap tahap perkembangan.6

2. 10 Prognosis Prognosis untuk setiap individu dengan OI memiliki variasi ketergantungan yang besar dalam jumlah dan keparahan penyakit. Kegagalan pernafasan merupakan penyebab kematian pada penderita OI, diikuti dengan kecelakaan trauma. Orang dengan OI memiliki masalah kesehatan sepanjang hidupnya, dan jarang memiliki kesehatan yang baik dan hidup yang produktif. Seperti pada OI tipe II sering terjadi kematian selama periode neonatal. Dan kelainan yang progresif OI tipe III dapat menurunkan harapan hidup karena kerentanan terhadap infeksi pernapasan dan kompensasi kardiovaskular.6
36

BAB III RANGKUMAN

Osteogenesis imperfekta (OI) termasuk displasi skletal yang merupakan kelainan genetik dengan manifestasi utama fraktur pada tulang. OI disebabkan mutasi dari satu atau dua gen COL1A1 atau COL1A2 yang

kemudian dikodekan ke tipe I kolagen. Lebih dari 800 mutasi telah ditemukan dalam gen COL1A1 yang terletak pada kromosom 17 dan gen COL1A2 yang terletak pada kromosom 7. Mutasi tersebut menyebabkan terjadinya abnormalitas produksi kolagen. Diagnosis ditegakkan berdasarkan riwayat kesehatan, riwayat keluarga, pemeriksaan fisik, pemeriksaan radiologi, pemeriksaan CT Scan, pemeriksaan MRI, pemeriksaan laboratorium diagnostik tes, dan biopsi tulang. Sedangkan diagnosis prenatal yang pasti tidak tersedia pada semua tipe OI, tetapi beberapa janin yang terkena OI dapat segera dikenali secara prenatal melalui kombinasi ultrasonografi, pemeriksaan chorionic villus sampling diantara 9 dan 16 minggu kehamilan dengan tes serum DNA. Penatalaksanaan OI meliputi tindakan non bedah meliputi terapi medikamentosa yaitu terapi Biphosphonate, vitamin D dan suplemen kalsium, analgesik. Sedangkan tindakan pembedahan meliputi terapi orthopedi. Dan modifikasi gaya untuk mencegah kondisi yang dapat mengakibatkan fraktur.

37

DAFTAR PUSTAKA

1.

Sastrawinata. Bioteknologi Molekuler Praktis dan Aplikasi Sitogenetika Dasar. PT. Alumni, Bandung, 2008.

2.

Riani S. Moeh H. Budianto AK.Genetic Disese Patterns Akondroplasia Distribution In The Realm Of Population. 2011.

3.

Suryo, Fakultas Biologi Universitas Gadjah Mada, Gadjah Mada Unversity Press, Oktober 2005.

4.

Behrman RE. Kliegman RM. Abelson HT. Nelson Esensi Pediatri Edisi 4. EGC, Jakarta 2010. 144 - 166.

5.

Nelson, WE. Behrman RE. Kliegman R. et all. Nelson Textbook of Pediatrics. EGC, 2005. 2397 - 2398.

6.

Glorieux, F. ed. Guide to Osteogenesis Imperfekta For Pediatricians and Family Practice Physicians. 2007. Roughley, P. J. Raugh, F. Glorieux F.H. Osteogenesis Imperfekta Clinical and Molecular Diversity. Genetics Unit, Shriners Hospital for Children, Montreal, Canada. European Cells and Materials Voll. 5. 2003 (pages 41-47).

7.

8.

Engelbert R.H. Prujis H.E. Beemer F.A. Osteogenesis imperfekta in chilhood: treatment strategies. Arch Phys Med Rehabi 79 (1998), 1590-1594.

9.

Barnes EG. Spicer DD. Embryo & Fetal Pathology Color with ultrasound corellation Cambridge. 388 427.

10. Kuivaniemi H. Tromp G. and Prockop D. Mutations in Fibrilar Collagens (type I, II, III, XI), fibril-associated collagen (type X) cause a spectrum of diseases of bone, cartilage, and blood vessels. Human Mutat 9 (1997), pp. 300-315. 11. Coppin C. and Eeckhout Y. Losteogenese imparfaite: des mutations aux phenotypes. Medecine/Sciences 11 (1995), pp. 300-315.

38

12. Osteogenesis Imperfecta, Doctor Guillaume Chevrel, October 2002, Service de rheumatologie et de pathologies osseuses, CHU Hopital Edouard Herriot, 5 Place dArsonval, 69437 Lyon Cedex 3, France 13. WWW. Osteogenesis Imperfekta\Heliks.com 14. Chevrel Guillaume. Osteogenesis Imperfekta, Service derhumatologie et de pathologies osseuses, France, June 2004 15. Tahir, A.M. Peran polimorfisme gen Collagen type 1 alpha 1 (COL1A1) terhadap penurunan densitas mineral tulang vertebra lumbal, akseptor KB suntik DMPA. Departemen Obstetri dan Ginekologi.Fakultas Kedokteran Universitas

Hasanuddin/BLU RS Dr. Wahidin Sudirohusodo, Makassar 16. WWW: Osteogenesis imperfecta.mht

39