Monitorizarea farmacoterapiei pe criteriul farmacocinetic a.

criterii de supraveghere si optimizare a farmacoterapiei

b. concentratia plasmatica, zona terapeutica c. esantionul recoltat d. momentul prelevarii

CRITERII DE SUPRAVEGHERE SI OPTIMIZARE A FARMACOTERAPIEI I. CRITERIUL CLINIC A-se urmareste un biokarker fiziologic sau efect terapeutic cand poate fi cuantificat Ex: MM antiglaucomatoase au ca biomarker scaderea presiuni intraoculare urmarind ca efect terapeutic conservarea vederii Ex2 MM antiosteoporotice auc biomarker fiziologic cresterea densitatii osoase urmarind ca efect terapeutic scaderea ratei fracturilor B. se urmaresc efectele adverse usoare, caracteristice, ce apar inaintea efectului terapeutic Ex; atropina: uscaciunea gurii Haloperidol: deformarea scrisului Salicilati: tinitus (senzatie auditiva patologica caracterizata prin zgomote, vajaituri in urechi, fara sursa externa) II. CRITERIUL BIOCHIMIC -se realizeaza pentru medicamente a caror eficacitate terapeutica este cuantificata printr-un biomarker specific determinat prin teste de laborator clinic Ex: antidiabetice urmaresc scaderea glicemiei si glicozuriei pentru a scadea morbiditatea Uricozurice: urmaresc scaderea uricemiei pentru a ameliora simptomele in guta Hipocolesterolemiante: urmaresc scaderea colesterolui diminuand riscurile de aparitiei a unei boli coronariene III. CRITERIUL FARMACOCINETIC Principalii parametrii ai farmacocineticii: Biodisponibilitatea: fractia din cantitatea de medicament administrata oral care ajunge in sange. Se calculeaza pe baza concentratiei plasmatice si serveste pentru estimarea dozei medicamentului care urmeaza a fi administrat Volumul aparent de distributie: volumul ipotetic al lichidului biologic din organism necesar pentru distribuirea uniforma a substantei medicamentoase in concentratie egala cu ea plasmatica. Este un raport

inntre doza administrata si Cp initiala. Vd arata cat de rapida si cat de bna este repartizarea SM in lichidele biologice si tesuturi Clearance-ul MM este o masura a vitezei de eliminare a unei SM raportat la concentratia MM in lichidele biologice Timpul de injumatatire este timpul in care concentratia plasmatica a medicamentului scade cu 50% ca rezultat al proceselor de eliminare. T1/2 permite : aprecierea rapiditatii de instalare a efectului terapeutic si/eliminare a MM din organism Stabilirea dozelor si a intervalului dintre doze Aprecierea intervalului de timp in care concentratia plasmatica scade la zero, cand se opreste tratamentul Obtinerea concentratiei echilibrate a remediului medicamentor in sange la o frecventa adecvata a introducerii Concentratia plasmatica reflecta concentratia medicamentului in tesutul tinta, la locul de actiune. Monitorizarea farmacografiei se face prin dozarea nivelelor medicamentelor in plasma. Corelarea Cp cu efectul este valabila numai dupa realizarea echilibrului intre concentratia plasmatica si cea tisulara avand in vedere ca MM persista mai mult timp in tesuturi, durata efectului fiind mai mare decat timpul Cp eficace. Monitorizarea Cp in conditiile clinice: este importanta pentru ctrl terapiei medicamentoase asigurand o probabilitate minima de reactii toxice Necesita timp Creste costul terapiei Criteriile de aplicare a monitorizarii farmacocinetice: perturbarea relatiei doza-efect; esec in obtinerea efectului terapeutic sau suspectarea unei intoxicatii; efect imposibil sau foarte greu de confirmat clinic (in cazul imunosupresoarelor); interval terapeutic ingust ( in cazul glicozidelor cardiotonice: digoxina si digitoxina); complianta redusa a pacientilor (persoane varstnice sau cu boli psihice: schizofrenie, copii);

 prezenta unor afectiuni care afecteaza absorbtia, distributia, metabolizarea si excretia medicamentelor (insuficenta cardiaca: modifica fluxul sanguin hepatic si renal si afecteaza distributia, boli gastro intestinale: modifica absorbtia; insuficenta renala: modifica eliminarea SM din organism) obs: distributia depinde de structura chimica a subst, fluxul de sange, usurinta de a traversa membranele fiziologice, legarea de proteinele plasmatice, procesul de eliminare administrarea simultana de medicamente care prezinta aceeasi cale de eliminare; Variatii mari interindividuale si intraindividuale in viteza de metabolizare, cu variatii mari ale T1/2 copii si persoane varstnice la care este afectat volumul de distributie: redus in cazul varstnicilor si crescut la copii; medicamentul sa nu antreneze, la administrare repetata, fenomenul de toleranta: opioide SCOPUL monitorizarii farmacocinetice: Cresterea eficacitatii si singurantei in administrare: antiepileptice Evitarea toxicitatii: litiul admininistrat pentru profilaxia pe termen lung a tulburarilor bipopare Depistarea unor aspecte farmacogenetice: antidepresive triciclice Boli de diminueaza biotrasformarea medicamentului: la pacienti cu edem pulmonar acut sau insuficienta cardiaca congestiva se scade doza de teofilina Unele asocieri medicamentoare: asocierea chinidina cu digoxina trebuie monitorizate atent Monitorizarea terapeutica necesita: Metode analitice specifice si foarte sensibile Specialisti in farmacologie si farmacocinetica clinica Colaborarea farmacist clinician-medic clinician Metode analitice sunt: 1. Cromatografice: permit separarea electiva a substantei active de metaboliti (chinidina si metabolit activ 3-hidroxichinidina) 2. Imunologice-se utilizeaza pentru ca nu necesita o prelucrare anterioara a probei de analiza (glicozizi cardiotonici) ECLIA = metoda imunochimica cu detectie prin chemiluminiscenta HPLC = cromatografie de lichide sub inalta presiune LC-MS/MS = cromatografie de lichide cuplata cu spectrometrie de masa

FPIA = fluorescent polarization immunoassay (metoda imunochimica cu detectie prin fluorescenta polarizata) CEDIA = cloned enzyme donor immunoassay (metoda imunoenzimatica care utilizeaza tehnologia ADN-ului recombinant) ISE = ion selective electrode (metoda potentiometrica) Clasele de medicamente pentru care se recomanda in mod special monitorizarea pe criteriul farmacocinetic sunt urmatoarele: glicozide cardiace: digoxin. digitoxin; antiaritmice: amiodarona, flecainida, procainamida, chinidina; antiastmatice: teofilina; antibiotice: aminoglicozide,vancomicina; antivirale: medicamentele pentru infectia HIV, ganciclovir; anticonvulsivante: fenobarbital, carbamazepin, fenitoin, acid valproic, gabapentin, primidona,lamotrigin; medicamente psihotrope: litiu, antidepresive triciclice, neuroleptice; imunosupresoare: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, acid micofenolic, azatioprina; citostatice: methotrexat.

ESANTIONUL RECOLTAT poate fi: Plasma sau serul sangvin- reprezinta esantionul obisnuit Sangele total- se recurge la recoltarea acestuia pentru medicamentele distribuite atat in plasma cat si in elementele figurate : antimalaricele se distribuie in plasma si hematii Saliva: utilizanta in pediatrie cand punctia venoasa este dificila pentru copil: teofilina si pentru dozarea directa a fractiunii libere pentru medicamentele legate de proteinele plasmatice in procent mare (fenitoina, warfarina) Ex: warfarina (anticoagulant) este legata de proteinele plasmatice in proportie de 98% (dintr-o doza de 5mg, doar 0,1mg reprezinta fractia libera). LCR Obs: in saliva difuzeaza doar fractia libera in aceleasi concentratii cu fractia libera din plasma astfel incat raportul concentratie salivara/ concentratie plasmatica este mai mic decat 1. In rest, concentratia se presupune a fi egala cu cea tisulara -preparate care stimuleaza productia de saliva ca dulciurile cu lamaie pot interferea cu estimarea unor SM ca amitriptilina MOMENTUL PRELEVARII ESANTIONULUI Depinde de obiectivele monitorizarii:

1. Daca se urmareste controlul concentratiei se recolteaza dupa administrarea dozei de atac (Da) si necesita minimum doua prelevari in faza de eliminare. 2. Controlul concentratiei la echilibru-se preleveaza in strea stationara (steady state) dupa administrarea unei doze de mentinere (Dm) repetate la intervale de tip egale ().
Pentru a obtine rezultate pentru concentratiile medicamentoase cu utilitate clinica este important ca proba sa fie recoltata in asa numita steady state (stare de echilibru) in care rata de medicament ce patrunde in organism este egala cu cea eliminata. Atunci cand o doza fixa de medicament este administrata la intervale de timp regulate, acesta se va acumula in organism in cursul fazei de absorbtie pana este atinsa starea de echilibru; perioada de timp necesara pentru a se ajunge la steady state depinde de timpul de injumatatire al medicamentului (T1/2), adica timpul in care concentratia medicamentului in sange se reduce la jumatate. La randul sau T 1/2 depinde de rata de metabolizare si excretie. In conditiile unei distributii rapide si uniforme a medicamentului in organism (cinetica de ordinul I), precum si in absenta unei doze de incarcare, este nevoie de un interval de timp echivalent cu cel putin 5 T 1/2 pentru a obtine steady state

T1/2 este o constanta si nu depinde de concentratia medicamentului. T1/2 permite : aprecierea rapiditatii de instalare a efectului terapeutic si/eliminare a MM din organism Stabilirea dozelor si a intervalului dintre doze Aprecierea intervalului de timp in care concentratia plasmatica scade la zero, cand se opreste tratamentul

 Obtinerea concentratiei echilibrate a remediului medicamentor in sange la o frecventa adecvata a introducerii Totusi, unele medicamente sunt metabolizate printr-un alt tip de cinetica decat cea de ordinul I, suferind mai intai o metabolizare in ficat, urmata de o distributie multicompartimentala in organism (medicamentul are o anumita rata de distributie plasmatica si o rata diferita de distributie tisulara). In aceste cazuri timpul necesar pentru a atinge steady state poate sa fie diferit de echivalentul a 5 T1/2 . Esantioanele (probele de sange) sunt recoltate la un moment in timp, dupa administrarea dozei, astfel incat sa surprinda concentratia maxima a medicamentului in ser. O alta monstra trebuie recoltata inainte de administrarea urmatoarei doze pentru a inregistra concentratia minima a medicamentului in ser. Momentul recoltarii depinde de tipul de substanta medicamentoasa, calea de administrare si absorbtia acestueia. Deci, odata atinsa starea de echilibru probele de sange pot fi recoltate in doua momente diferite: -in momentul nivelului maxim (peak samples): la 2-3 ore dupa administrarea unei doze orale, la 30-60 minute dupa o doza administrata intravenos, la 2-4 ore dupa o doza administrata intramuscular sau la 1-1 si ore dupa o doza administrata intranazal; -in momentul nivelului minim (trough samples): imediat inaintea administrarii urmatoarei doze; acest moment este recomandat in majoritatea cazurilor. Ex: fenitoina-are un T1/2 lung asa ca ca poate fi administrata o singura doza pe zi astfel incat timpul in care care se preleveaza proba nu este critic Carbamazepina- are un T1/2 de 48 de ore pentru o singura doza. Prelevarea unei probe imediat dupa administrare impreuna cu una recoltata trei ore mai tarziu cand se atinge Cmax , este ideala Digoxina-prelevarea trebuie realizata la fiecare sase ore dupa administrearea dozei pentru a evita atingerea unei concetratii foarte mari, nedorite Litiul-prelevarea unei monstre la fiecare 12 ore ne da informatiile cele mai bune pentru ajustarea dozei Gentamicina: prelevarea se realizeaza la o jumatate de ora dupa administrarea dozei i.v si la o ora dupa administrare i.m STUDIU DE CAZ Lamotrigin este un anticonvulsivant utilizat in tratamentul : -ca un medicament adjuvant in tratamentul convulsiilor tonico-clonice generalizate din cadrul sindromului Lennox-Gastaut, convulsiilor tonico-clonice generalizate primare si crizelor partiale survenite la adulti sau copii >2 ani;

-in conversia la monoterapie a adultilor tratati cu acid valproic sau cu un inductor enzimatic (fenitoin, carbamazepin, fenobarbital sau primidon); -in tratamentul de intretinere al tulburarilor bipolare de tip I. Lamotriginul este un derivat de triazina care inhiba eliberarea glutamatului (un aminoacid excitator) precum si canalele de sodiu sensibile la voltaj, stabilizeaza membranele neuronale si are un efect inhibitor slab asupra receptorului de serotonina. Biodisponibilitatea orala este de aproximativ 98%; in proportie de 55% se leaga de proteinele plasmatice are un volum de distributie de aproximativ 1L/kg. Lamotriginul este metabolizat prin conjugare cu acid glucuronic; timpul de injumatatire mediu este de 25-30 ore la adult; T1/2 se reduce la 13-14 ore daca se administreaza concomitent fenitoin sau carbamazepin T1/2 se prelungeste la 59-70 ore la asocierea lamotriginului cu acidul valproic. Afectiunile renale sau hepatice pot alungi de asemenea T1/2. Semnele de toxicitate apar de obicei la concentratii serice maxime ( peak samples) >20 mg/L: ameteala, ataxie, vedere incetosata sau diplopie, greata, varsaturi. ANTIARITMICE Digoxina si digitoxina-utilizata pentru a imbunatatiii contractiile iminii in insuficienta cardiaca congestiva si pentru a corecta tahicardia supraventricularainterval terapeutic 10-30 nanograme/ml Lidocaina-monitorizarea ei in ser ajuta la stabilirea si mentinerea unie concentractii profilactice si terapeutice a drogului si la evitarea toxicitatii-interval terapeutic 1.55 nanomiligrage/ml Procainamida -monitorizarea concentratiilor serice ale procainamidei ajuta la obtinerea unui efect antiaritmic optim si la reducerea riscului de toxicitate-interval terapeutic 4-12 nanograme/ml Chinidina-moniorizarea serica impreuna cu evaluarea clinica permite obtinerea unui efect antiaritmic optim si la reducerea riscului de toxicitate-interval terapeutic .5-8 nanograme/ml Esantion: ser sau plasma Momentul prelevarii: la minimum 6 ore , maxim 8ore, dupa administrarea dozei pentru verificarea absorbtiei si distributiei Metoda de testare: 1. imunologica, conpvenabila in privinta raportului cost-eficienta. Dezavantaj: unii Ac utilizati pot reactiona cu metabolitii de analizat

2. HPLC-metoda mai sensibila, rezultate mai bune. Dezavantaj: cost ridicat, timp mare de obtinere a rezultatelor Interval terapeutic: la pacientii cu functia renala normala, se atinge starea de echilibru la 8 ore dupa administrarea ultimei doze. SM care pot interactiona cu digitoxina sunt heparina, fenobarbital, fenitoina, rifampina. Cea mai periculoasa substanta care poate interactiona cu digoxina este chiar chinidina.
http://www.umfiasi.ro/Rezidenti/suporturidecurs/Facultatea%20de %20Farmacie/Specialitatea%20Farmacie%20clinica/rezid%20biof%20III.pdf http://www.umfiasi.ro/ScoalaDoctorala/StudiiAprofundate/Suport %20Cursuri/Cercetarea%20stiintifica%20experimentala%20a%20substantelor2.pdf http://www.synevo.ro/acid-valproic/ http://www.synevo.ro/acid-valproic/ http://ro.scribd.com/doc/73227315/Farmacocinetica http://www.atitimisoara.ro/_files/documents/files/2010/SRATI %202010%20Actualitati%20in%20anestezie%20si%20terapie%20intensiva/Principii %20generale%20de%20farmacologie.pdf http://www.medical.siemens.com/siemens/en_GLOBAL/gg_diag_FBAs/files/products_ disease_states/TDM/TDM_Guide_FINAL.pdf http://medind.nic.in/haa/t06/i1/haat07i1p22.pdf http://faculty.ksu.edu.sa/hisham/Documents/Research%20Docs/7584497.pdf +tratat de farmacologie , Cristea +farmacie clinica, cristea vol 2 + pagina de inceput cu numele, tema si anul proiectului +pg cu ponderea fiecarui membru