LAPORAN PRAKTIKUM FARMAKOKINETIKA

PEMBERIAN INTRAVENA DOSIS GANDA

Senin, 19 November 2012

Disusun Oleh: KELOMPOK 3 (Senin Pagi)

Rosita Handayani Arief Kurniawan Ratna Wiyanti Hasibuan Deni Irsalina Nurul Putri

1006659546 1006683381 1006683816 1006775016 1006775060

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS INDONESIA DEPOK 2012

I. Tujuan 1. Mahasiswa mengetahui data yang diperlukan untuk perhitungan pemberian dosis ganda. 2. Mahasiswa mampu menganalisis data yang diperoleh dengan menggunakan persamaan farmakokinetik untuk pemberian IV dosis berganda. II. Teori Dasar Banyak obat diberikan dalam suatu aturan dosis ganda untuk

memperpanjang aktivitas terapetik. kadar plasma obat ini harus dipertahankan di dalam batas yang sempit untuk mencapai efektifitas klinik yang maksimal. Di antara obat-obat itu adalah antibakteri, kardiotonika, antikonvulsan, dan hormon. Secara ideal suatu aturan dosis untuk tiap obat ditetapkan untuk memberikan kadar plasma yang benar tanpa fluktuasi dan akumulasi obat yang berlebihan. Untuk obat-obat tertentu, seperti antibiotik, dapat ditentukan kadar efektif minimum yang diinginkan. Obat-obat lain dengan indeks terapetik yang sempit (seperti digoksin dan fenitoin) memerlukan batasan kadar plasma terapetik minimum dan konsentrasi plasma non-toksik maksimum. Dalam

memperhitungkan suatu aturan dosis ganda, kadar plasma yang diinginkan harus dikaitkan dengan suatu respon terapetik. Dua parameter utama yang dapat diatur dalam mengembangkan suatu aturan dosis adalah (a) ukuran dosis obat dan (b) frekuensi pemberian obat yakni jarak waktu antar dosis. Konsentrasi obat dalam plasma dengan infus intravena pada suatu laju yang tetap, setelah beberapa saat obat terakumulasi dan mencapai suatu kadar plateau atau keadaan tunak. Keadaan tunak adalah suatu keadaan dimana laju obat meninggalkan tubuh sama dengan laju obat memasuki tubuh (infus). Waktu yang dibutuhkan untuk mencapai kadar tunak obat dalam darah terutama bergantung pada waktu paru eliminasi. Selama infus pada laju yang konstan, konsentrasi obat pada setiap waktu t dapat dihitung jika laju infus (R), volume distribusi (Vd), dan tetapan eliminasi diketahui: Cp = R / Vd K Cp = R / Vd K (1-e -kt) Cp = Cp (1-e-kt)

Pada keadaan tunak laju infus sama dengan laju eliminasi. Oleh karena itu, perubahan konsentrasi obat dalam plasma sama dengan nol. Infus dengan menggunakan dosis muatan. Dosis muatan (DL) atau dosis awal dari suatu obat digunakan untuk memperoleh konsentrasi tunak secepat mungkin. Diketahui bahwa konsentrasi obat dalam tubuh untuk model kompartemen satu setelah dosis IV bolus dijabarkan dengan : C1 = Coe-kt = DL (e-kt) Vd

Dan konsentrasi dengan infus pada laju R adalah : C2 = R/ Vd K (1-e-Kt) Cp = C1+ C2 DL = Cp . Vd DL = R / K Banyak obat yang diberikan dalam dosis berganda untuk mempertahankan aktivitas terapeutik. Kadar plasma obat ini harus dipertahankan di dalam batas yang sempit untuk mencapai efektivitas klinik yang maksimal. Diantara obat tersebut adalah antibakteri, kardiotonik, antikonvulsan dan hormon. Secara ideal suatu aturan dosis untuk tiap obat ditetapkan untuk memberikan kadar plasma yang benar tanpa fluktuasi dan akumulasi yang berlebihan. Untuk obat-obat tertentu seperti antibiotik, dapat ditentukan kadar efektif minimum yang diinginkan. Obat-obat lain dengan indeks terapetik sempit (seperti digoksin dan fenitoin) memerlukan batas plasma terapetik minimum dan konsentrasi plasma non-toksik maksimum. Dalam memperhitungkan suatu aturan dosis ganda, kadar plasma yang diinginkan harus dikaitkan dengan dosis terapetik. Dua parameter utama yang dapat diatur dalam pengembangan suatu aturan dosis adalah (a) ukuran dosis obat dan (b) frekuensi pemberian obat yakni jarak waktu antar dosis.

Untuk memperkirakan kadar obat dalam plasma setelah pemberian dosis ganda, parameter-parameter dapat diperoleh dari kurva kadar plasmawaktu yang didapat melalui dosis tunggal dengan parameter-parameter ini dan pengtahuan tentang ukuran dosis dan jarak waktu pemberian () mmungkinkan untuk memperkirakan kurva kadar plasmawaktu yang lengkap atau kadar plasma pada setiap waktu setelah dimulainya pengatturan dosis. Untuk menghitung pengaturan dosis berganda perlu menetapkan apakah dosis obat yang berikutnya berpengaruh pada dosis sebelumnya prinsip superposisi mengganggap bahwa dosis obat sebelumnya tidak mempengaruhi farmakokinetik dari dosis berikutnya. Oleh karena itu kadar dalam darah setekah dosis kedua, ketiga atau dosis ke-n akan terjadi overlay atau superimpose pada kadar dalam darah yang dicapai setelah dosis ke-n. Jika suatu obat diberikan dengan dosis dan jarak waktu pemberian dosis yang tetap, jumLah obat dalam tubuh akan naik dan kemudian plateau pada suatu kadar plasma rata-rata yang lebih tinggi daripada puncak Cp yang diperoleh dari dosis awal. Bila dosis kedua dibverikan dalam suatu jarak waktu yang lebih pendek daripada waktu yang diperlukan untuk mengeliminasi dosis sebelumnya, maka obat akan terakumulasi dalam tubuh. Jika dosis kedua diberikan dalam suatu jarak waktu yang lebih panajang daripada waktu yang diperlukan untuk mengeliminasi dosis sebelumnya, maka obat tidak akan terakumulasi. Akumulasi depengaruhi oleh waktu eliminasi obat dan jarak waktu pemberian dosis. Indeks untuk pengukuran akumulasi obar R adalah : R = 1/ (1-e-Kt)

Jumlah obat maksimum dalam tubuh setelah suatu injeksi intravena adalah sama dengan dosis obat. Untuk model kompartemen satu terbuka, obat akan dieliminasi menurut kinetika order kesatu. D = Doe-kt

Jika () adalah jarak waktu pemberian dosis, maka jumLah obat yang tertinggal dalam tubuh setelah beberapa jam dapat ditentukan dengan: D = Doe-k Fraksi (f) dosis yang tinggal dalam tubuh dikaitkan dengan tetapan eliminasi (K) dan jarak pemberian dosis (), sebagai berikut: F = D / Do = e-k Pada setiap pemberian dosis, f bergantung pada K dan . Jika besar, F menjadi lebih kecil karena D (jumLah obat yang tinggal dalam tubuh) kecil.

III. Alat dan Bahan Alat: Alat simulasi model satu kompartemen Buret 50 ml Pengaduk magnit (magnetic stirrer) Spektrofotometer Standard dan statif Pipet ukur Labu takar Beaker glass Tabung reaksi Stopwatch

Bahan: Aquadest KMnO4

IV. Cara Kerja 1. Pembuatan Kurva Kalibrasi Buat larutan KmnO4 dengan konsentrasi 10, 20, 30, 50, dan 70 ppm dari larutan induk 100 ppm. Ukur segera serapannya pada panjang gelombang maksimum 525 nm menggunakan spektrofotometer UV-VIS. Buat kurva kalibrasi yang memperlihatkan hubungan konsentrasi terhadap serapan.

Gambar 1. Skema Pengenceran Standar KMnO4 untuk kurva kalibrasi

2. Simulasi model satu kompartemen IV bolus 1. Dimasukkan 300 ml aquadest ke dalam gelas piala 2. Buret disiapkan, dan diisi dengan aquadest yang berfungsi sebagai reservoir 3. Buka aliran keran buret dan gelas piala. Atur kecepatan aliran keduanya hingga diperoleh kesetimbangan aliran dengan kecepatan klirens total 20 ml/menit 4. Susun alat sedemikian rupa, kemudian nyalakan magnetic stirrer 5. Dipersiapkan larutan KMnO4 dengan konsentrasi 5000 ppm 6. Injeksikan larutan KMnO4 tersebut sebanyak 2,0 mL ke dalam gelas piala 7. Ulangi prosedur no.5 pada menit ke 15, 30, dan 45

8. Siapkan tabung reaksi dan beaker untuk wadah sampel 9. Pipet 5,0 mL larutan pada gelas piala sebagai sampel plasma pada menit ke : 2,5; 5; 7,5; 10; 15; 17,5; 30; 32,5; 45; 47,5; 60 menit. Masukkan ke dalam tabung reaksi yang telah disiapkan 10. Tentukan kadar KMnO4 pada tiap sampel dengan menggunakan spektrofotometer pada panjang gelombang 525 nm. Gunakan aquadest sebagai blanko. Apabila serapan terlalu tinggi (A>1) lakukan pengenceran dengan aquadest

V. Hasil Pengamatan 1. Pembuatan Kurva Kalibrasi Tabel 1. Data kurva kalibrasi larutan standar KMnO4 pada = 525 nm No. 1. 2. 3. 4. 5. Konsentrasi (ppm) (x) 10,006 20,012 30,018 50,03 70,042 Absorbansi (y) 0,143 0,269 0,397 0,676 0,857

Kurva Kalibrasi KMnO4

1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 y = 0.0121x + 0.0308 0.857 0.676

Serapan (A)

0.397 0.269 0.143 0.00 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00 60.00 70.00 80.00

Konsentrasi (ppm)

Gambar 2. Kurva Kalibrasi KMnO4

VI. Perhitungan Data Serapan Sampel t (menit) A (serapan) Cp analisis (g/ml) Cp hitungan (g/ml) 2,5 5 7,5 10 Sesaat sebelum 15 Sesaat setelah 15 17,5 Sesaat sebelum 30 Sesaat setelah 30 32,5 Sesaat sebelum 45 Sesaat setelah 45 47,5 60 0,628 0,277 49,193 19,687 34,464 8,824 0,573 0,254 18,386 45,26 44,662 34,270 8,774 0,484 0,205 14,349 45,005 37,331 33,214 8,503 0,383 0,299 0,251 0,230 0,134 8,501 43,618 29,012 22,092 18,138 16,409 12,27 7,116 27,794

Tabel 2. Data serapan sampel dan konsentrasi pada waktu tertentu

Harga Cp analisis didapat dengan memasukkan harga serapan A (y) ke dalam persamaan kurva kalibrasi : y = 0,0308 + 0,01214x maka, didapat harga Cp (x) dalam g/ml. Co = = 33,373 g/ml

PERHITUNGAN Cp secara hitungan teoritis Menurut data percobaan

= 0,109/menit Dari gambar grafik hubungan antara Cp dan t sampel plasma, diperoleh harga Co. Co = 36,5 g/mL Larutan sampel: 5006 ppm Do = 5 ml x 5006 g/mL = 10012 g

Dengan menggunakan rumus dibawah ini, dapat di cari Cp [ ]

Diketahui : Do = 10012 g Vd = = 15 menit

Data kadar menit ke-2,5 Data berdasarkan perhitungan : n=1 t = 2,5 [ ]

Cp= 27,794 g/ml

Data kadar menit ke-5 Data berdasarkan perhitungan : n=1 t=5 [ ]

Data kadar menit ke-7,5 Data berdasarkan perhitungan : n=1 t = 7,5 [ ]

Data kadar menit ke-10 Data berdasarkan perhitungan : n=1 t = 10 [ Cp = 12,27 g/mL ]

Data kadar sesaat sebelum menit ke-15 Data berdasarkan perhitungan : n=1 t = 15 [ Cp = 7,116 g/mL ]

Data kadar sesaat sesetelah menit ke-15 Data berdasarkan perhitungan : n=2 t=0 [ Cp = 43,618 g/mL ]

Data kadar menit ke-17,5 Data berdasarkan perhitungan : n=2 t = 2,5

Cp = 33,214 g/mL

Data kadar sesaat sebelum menit ke-30 Data berdasarkan perhitungan : n=2 t = 15 [ Cp = 8,503 g/mL ]

Data kadar sesaat setelah menit ke-30 Data berdasarkan perhitungan : n=3 t=0 [ ]

Cp = 45,005 g/mL

Data kadar menit ke-32,5 Data berdasarkan perhitungan : n=3 t = 2,5

Cp = 34,270 g/mL

Data kadar sesaat sebelum menit ke-45 Data berdasarkan perhitungan : n=3 t = 15 [ Cp = 8,774 g/mL ]

Data kadar sesaat setelah menit ke-45 Data berdasarkan perhitungan : n=4 t= 0

Cp = 45,26 g/mL

Data kadar menit ke-47,5

Data berdasarkan perhitungan : n=4 t = 2,5

Cp = 34,464 g/mL Data kadar menit ke-60 Data berdasarkan perhitungan : n=4 t = 15

Cp = 8,824 g/mL

Tabel data kadar plasma pada waktu tertentu

No. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Waktu (Menit) 2.5 5 7.5 10 15 17.5 30 32.5 45 47.5 60 Kadar Plasma (g/mL) 47.45 5.45 -18.55 -29.05 -77.05 97.95 -41.55 142.45 -17.05 169.96 -0.05

Tabel 3. Data kadar plasma pada waktu tertentu

Gambar 3. Kurva Hubungan Kadar Plasma terhadap Waktu

1. Perhitungan t Menurut data klirens total Cl = 19,5/menit

Menurut data percobaan k= /menit

2. Perhitungan prediksi Cpmaxss, Cpminss, Cavss Dari gambar grafik hubungan antara Cp dan t sampel plasma, diperoleh harga Co. Co = 36,5 g/mL Larutan sampel: = 10012 g 5006 ppm Do = 5 ml x 5006 g/mL

= 8,839 g/ml g/ml

3. AUC Perhitungan Analisis Praktikum

2 [AUC] t t = 1

= 513,436

Perhitungan Teoritis

2 [AUC] t t = 1

= 334,864

Perbandingan Parameter Parameter Hitungan Analisis k 0,065/menit t menit Do 10,012 mg Vd 300 mL Co 33,373 g/mL AUC 513,436 g.menit/mL

Hitungan Teoritis 0,109/menit menit 10,012 mg 274,30 mL 36,5 g/mL 334,864 g.menit/mL

VII. Pembahasan Dari data yang diperoleh dapat dilihat bahwa konsentrsi KMnO4 terus naik setelah dilakukan penginjeksian. Data yang bisa diamati yaitu pada menit ke 2,5; 17,5; 32,5; dan 47,5. Konsentrasi plasma pada menit 2,5 lebih rendah dari pada menit ke 17,5 dan begitu juga pada menit-menit selanjutnya setelah penginjeksian. Hal ini menunjukkan bahwa telah terjadi akumulasi obat di dalam tubuh. Namun dari hasil percobaan yang kami lakukan belum diperoleh kondisi steady state. Kemudian semua paraeter-parameter yang diperoleh dibandingkan untuk mengetahui akurasi percobaan yang dilakukan. Hasilnya diperoleh data yang tidak jauh berbeda antara parameter yang diperoleh dari analisis hitungan dan analisis grafik. Namun ada juga data yang memiliki perbedaan yang cukup signifikan. Idealnya untuk setiap data yang diperoleh tidak menunjukkan nilai yang terlalu berbeda. Perbedaaan perolehan ini mungkin disebabkan oleh : 1. Waktu pengukuran sampel harus tepat antara sampel satu dengan sampel yang lain. Waktu diatur dalam jarak yang sama, karena perbedaan sedikit saja akan mempengaruhi perbedaan hasil serapan dan nantinya akan berpengaruh terhadap nilai k. 2. Clearance total dihitung melalui laju alir dari keran. Meski sudah diatur sedemikian rupa sehingga kecepatan alirannya konstan, namun

kenyataannya terkadang alirannya melambat sehingga data menjadi kurang akurat.

Jawaban Pertanyaan 1. Berapa akumulasi maksimum yang tercapai dalam percobaan ini ? Jawab : 1. Berdasarkan data analisa rumus Diketahui : = 15 menit k = 0,109/menit Akumulasi maksimum (R) = =

= 1,242 2. Berdasarkan data analisa grafik Diketahui : = 15 menit k = 0,065/menit Akumulasi maksimum (R) = =

= 1,605

2. Berapa waktu yang diperlukan untuk diperoleh kadar 90% dari maksimum yang dapat dicapai ? Jawab : . . .

= =

1. Berdasarkan data analisa rumus diperoleh k = 0,07 /menit, sehingga : =

= = 21,12 menit 2. Berdasarkan data analisa grafik diperoleh k = 0,074 /menit, sehingga : = = = 35,43 menit

VIII. Kesimpulan

Parameter k t Do Vd Co AUC DAFTAR PUSTAKA

Hitungan Analisis 0,065/menit menit 10,012 mg 300 mL 33,373 g/mL 513,436 g.menit/mL

Hitungan Teoritis 0,109/menit menit 10,012 mg 274,30 mL 36,5 g/mL 334,864 g.menit/mL

Mansur, Umar., dkk. 2007. Penuntun Praktikum Farmakokinetika. Depok: Universitas Indonesia. Shargel, Leon., et al. 1988. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan Ed.2. Surabaya: Airlangga University Press.

LAMPIRAN

Kurva Serapan IV Ganda

0.7 0.6 0.5 Serapan 0.4 0.3 0.2 0.1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Waktu (Menit) y = 0.002x + 0.2881

Gambar 1. Grafik hubungan antara serapan terhadap waktu

Kurva Kadar Plasma Vs Waktu

200 Kadar Plasma (g/mL) 150 100 50 0 0 -50 -100 Waktu (menit) 10 20 30 40 50 60 70

Gambar 2. Grafik hubungan antara kadar plasma terhadap waktu