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Ataxie télangiectasie

Syndrome de Louis-Bar

La maladie Le diagnostic Les aspects génétiques Le traitement, la prise en charge, la prévention Vivre avec En savoir plus

La maladie

Madame, Monsieur, Cette fiche est destinée à vous informer sur l’ataxie télangiectasie. Elle ne se substitue pas à une consulta- tion médicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre médecin. N’hésitez pas à lui faire préciser les points qui ne vous paraîtraient pas suffisamment clairs et à demander des informations supplémentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informa- tions contenues dans cette fiche peuvent ne pas être adaptées à votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le médecin peut donner une information individualisée et adaptée.

peut donner une information individualisée et adaptée. l Qu’est-ce que l’ataxie télangiectasie ?

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Qu’est-ce que l’ataxie télangiectasie ?

L’ataxie télangiectasie est une maladie génétique se caractérisant par des signes neurolo- giques avec une démarche instable et des anomalies des mouvements oculaires, une dilata- tion des petits vaisseaux de la peau (télangiectasies), une sensibilité accrue aux infections et un risque augmenté de survenue de cancers. La maladie a été décrite pour la première fois en 1926 puis ensuite en 1941 par le docteur Louis-Bar qui lui a donné son nom. Le gène responsable est connu.

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Combien de personnes sont atteintes de la maladie ?

L’ataxie télangiectasie a une prévalence (nombre de personnes atteintes dans une popula- tion donnée à un moment donné) d’environ un enfant pour 100 000 avec des extrêmes de 1 pour 40 000 à 1 pour 300 000 selon les publications.

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Qui peut en être atteint ? Est-elle présente partout en France et dans le monde ?

La maladie débute habituellement chez les enfants vers l’âge de 1 à 2 ans. Elle atteint les personnes des deux sexes quelle que soit leur origine géographique.

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A quoi est-elle due ?

L’ataxie télangiectasie est une maladie génétique. Le gène responsable ATM est situé sur le chromosome 11. Sa structure est connue depuis 1995. Plus de 500 anomalies (mutations) différentes sont connues pour ce gène, ce qui rend leur recherche assez difficile d’autant plus que ces mutations peuvent survenir dans toutes les régions du gène ; il n’y a pas de localisation préférentielle. Quelques mutations sont présentes préférentiellement dans certaines populations ce qui permet parfois d’orienter la recherche en fonction de l’origine géographique de l’enfant malade. La plupart de ces mutations aboutissent à une absence de

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production de la protéine qui n’est donc pas présente chez les malades. Ce gène commande la fabrication de la protéine ATM. Celle-ci intervient dans le contrôle de la réparation des cassures survenant sur l’ADN, support de l’information génétique. Elle oriente la cellule vers l’arrêt transitoire du cycle cellulaire et la réparation, si les altérations ne sont pas majeures ou vers la mort cellulaire, si les dommages sont majeurs. L’absence de la protéine chez les enfants malades empêche l’arrêt du cycle cellulaire en cas d’altérations de l’ADN, entraîne la persistance des cassures chromosomiques et un excès de mort cellulaire à l’origine d’un vieillissement précoce.

l Est-elle contagieuse ?

Non, les maladies génétiques ne sont pas contagieuses.

l Quelles en sont les manifestations ?

Les manifestations de l’ataxie télangiectasie sont très variées. La maladie touche le système nerveux, la peau et le système immunitaire, ce qui a pour conséquence un risque plus élevé d’infections et de cancers.

- L’atteinte du système nerveux : Elle est liée à une atteinte du cervelet (ataxie cérébel-

leuse). Le cervelet est un organe situé dans la boîte crânienne, en dessous des hémisphères

cérébraux ; il est indispensable à l’équilibre et à la coordination des mouvements.

Les troubles de l’équilibre sont une des premières manifestations. Ils apparaissent progres- sivement alors que l’enfant avait acquis une marche normale et sont associés à des mouve- ments anormaux de la tête. Ces troubles progressent lentement mais entre l’âge de 2 et 4 ans, les progrès moteurs de l’enfant avec augmentation de son adresse tendent à masquer la progression de l’ataxie. Après l’âge de 5 ans, la progression de l’ataxie redevient visible et les enfants ont souvent besoin d’un fauteuil roulant vers l’âge de 10 à 11 ans, même s’ils conservent une bonne force musculaire. L’évolution de l’ataxie est toutefois variable d’un enfant à l’autre y compris à l’intérieur d’une même famille.

Les troubles de la prononciation et des mouvements oculaires surviennent assez précocement.

La mauvaise coordination des mouvements et le tremblement des extrémités apparaissent progressivement chez certains enfants, à partir de l’âge de 9-10 ans et entraînent une gêne pour écrire. De grands mouvements anormaux (choréoathétose) sont assez fréquents.

Tous ces troubles s’aggravent progressivement et les adolescents ont souvent besoin d’une aide pour s’habiller, manger et se laver.

Dans la plupart des cas, l’intelligence est normale bien que les troubles moteurs et d’élo- cution gênent les malades lors des épreuves d’évaluation du quotient intellectuel. De nom- breux malades font des études. Cependant, environ 30 % des malades ont des difficultés d’apprentissage ou une déficience intellectuelle modérée.

- Les signes cutanés : La dilatation des petits vaisseaux périphériques (télangiectasies)

est la seconde manifestation de la maladie, après les manifestations neurologiques. Ces télangiectasies apparaissent un peu plus tardivement que les signes neurologiques, vers l’âge de 3 à 6 ans, parfois même à l’adolescence. Au début, elles sont localisées au niveau du « blanc de l’œil » sur les conjonctives, puis à l’intérieur des oreilles, sur les paupières et au niveau des plis du coude et des genoux.

Quelques signes de vieillissement prématuré peuvent être visibles au niveau des cheveux et

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de la peau : cheveux gris, peau du visage amincie (atrophique), oreilles moins souples…

- Un déficit de l’immunité à l’origine d’infections pulmonaires et des sinus à répétition. Les infections pulmonaires répétées peuvent à la longue abîmer les poumons et être à l’origine de dilatations des bronches (bronchectasies).

- Une augmentation relative de la fréquence des cancers par rapport à la population

générale. Le risque pour les malades de développer un cancer est estimé entre 10 à 35%. Chez les enfants, il s’agit avant tout de leucémies lymphoblastiques aiguës et de lympho- mes alors que chez les adultes, il s’agit plutôt de tumeurs solides (cancer de la thyroïde, du sein …).

- Un retard de croissance est assez fréquent.

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Comment expliquer les symptômes ?

Les signes neurologiques et les télangiectasies pourraient être secondaires à une mort cel- lulaire prématurée (apoptose). La petite taille pourrait être en relation avec un déficit en IGF1, facteur intervenant dans la croissance.

Le défaut de base de la maladie consiste en une sensibilité anormale des cellules aux radia- tions et à des agents chimiques ayant la même action que les rayons X. Ceux-ci augmentent le taux de cassures chromosomiques. Ces cassures peuvent se produire n’importe où sur les chromosomes. Il existe aussi des remaniements chromosomiques : les chromosomes se sont cassés et recollés différemment. Dans les lymphocytes, ces remaniements ne se font pas au hasard et touchent surtout les chromosomes 7 et 14. Les points de cassure se situent dans les régions où sont localisés les gènes de la famille des immunoglobulines et des récepteurs aux antigènes des cellules T. Ceci explique la diminution du taux d’anticorps souvent obser - vée dans la maladie, à l’origine des infections récidivantes, et la fréquence des cancers.

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Quelle est son évolution ?

L’ataxie télangiectasie est une affection chronique, assez invalidante et sévère. Cependant, depuis une vingtaine d’années le pronostic s’est bien amélioré et la plupart des malades vivent à l’âge adulte. Les complications sont surtout liées aux infections pulmonaires et aux cancers. Les signes neurologiques sont responsables, comme nous l’avons vu plus haut, du handicap moteur.

L’expression et l’évolution de la maladie sont très variables d’une personne à l’autre.

Le diagnostic

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Comment fait-on le diagnostic de l’ataxie télangiectasie ?

Le diagnostic de l’ataxie télangiectasie se fait sur l’association des différentes manifesta- tions cliniques : troubles de la marche, anomalies des mouvements des yeux, télangiectasies conjonctivales et infections pulmonaires à répétition. Cependant, ce diagnostic peut être difficile à poser chez le jeune enfant où tous les signes ne sont pas encore présents.

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En quoi consistent les examens complémentaires ? A quoi vont-ils servir ?

Les différents examens complémentaires vont servir à établir le diagnostic.

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Le taux dans le sang d’alphafoetoprotéine (variété de protéine fabriquée, normalement, uniquement pendant la vie fœtale) est élevé chez la majorité des malades.

Il existe un déficit en plusieurs types d’immunoglobulines (IgG2, IgG4, IgA et IgE).

Le caryotype sanguin (examen des chromosomes à partir d’une prise de sang) met en évi- dence, dans 5 à 10% des lymphocytes T, divers remaniements chromosomiques concernant les chromosomes 7 et 14. Il faut observer un nombre assez important de cellules (environ une cinquantaine) avant de pouvoir répondre.

Enfin, l’analyse du gène permet de confirmer le diagnostic avec certitude si deux mutations sont trouvées. Cependant, l’analyse du gène est difficile et cette confirmation n’est pas toujours possible.

l Peut-on confondre cette maladie avec d’autres ? Lesquelles ? Comment faire la différence ?

Chez les petits enfants, le diagnostic peut être difficile car tous les signes ne sont pas en- core réunis. Lorsqu’il n’y a encore que des signes neurologiques, on peut évoquer les autres causes d’ataxie comme la maladie de Friedreich ou les ataxies-apraxies oculomotrices. Par la suite, d’autres affections comportant aussi une radiosensibilité ou un déficit immunitaire peuvent être confondues avec l’ataxie télangiectasie : il s’agit de certaines agammaglobu- linémies, de l’anémie de Fanconi ou de certains déficits immunitaires combinés sévères. Cependant, dans ces affections il n’y a ni ataxie ni élévation de l’alphafoetoprotéine, ce qui permet de faire la différence.

La maladie la plus proche est le syndrome de Nijmegen qui est très rare. Les enfants atteints n’ont ni ataxie ni télangiectasie mais un déficit immunitaire, un risque de cancers et des anomalies chromosomiques semblables à celles rencontrées dans l’ataxie télangiectasie. Ils ont en plus un petit crâne (microcéphalie) et une déficience intellectuelle.

l Peut-on dépister cette maladie chez les personnes à risque avant qu’elle ne se déclare ?

Un test génétique est théoriquement possible chez les apparentés à risque et notamment chez les jeunes frères et soeurs d’un malade, si les deux mutations ont pu être mises en évidence chez ce malade. Cependant, un tel diagnostic présymptomatique n’a pas de réel intérêt en pratique car la maladie débute tôt dans la vie et son diagnostic ne pose pas de problème lorsqu’il existe déjà un frère ou une sœur atteints.

Les aspects génétiques

l Quels sont les risques de transmission aux enfants ?

L’ataxie télangiectasie se transmet sur un mode autosomique récessif, ce qui signifie que seuls les enfants ayant reçu le gène altéré (gène muté), à la fois de leur père et de leur mère, sont atteints. Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gène muté en deux exemplaires (elles sont dites homozygotes) alors que chacun des parents n’en est por- teur qu’à un seul exemplaire (ils sont dits hétérozygotes). Cette maladie ne touche donc habituellement que des frères et sœurs dans une même famille. La probabilité d’avoir un autre enfant atteint est de 1 sur 4 pour un couple ayant déjà donné naissance à un enfant malade.

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l Peut-on faire un diagnostic prénatal ?

Oui, un diagnostic prénatal peut être proposé aux couples ayant déjà eu un enfant atteint si les mutations impliquées ont pu être identifiées au préalable chez le malade et ses parents. Cela consiste à rechercher les mutations sur les villosités choriales (constituants du trophoblaste qui proviennent uniquement du fœtus) après biopsie de trophoblaste (le tissu embryonnaire à l’origine du placenta) à 12 semaines d’aménorrhée ou sur les cellules amniotiques prélevées par amniocentèse à 16 semaines. Lorsqu’une seule mutation du gène ATM a été mise en évidence chez l’enfant atteint, le diagnostic prénatal peut être réalisé en associant une étude indirecte permettant de dire si le fœtus a reçu le même gène que son frère ou sa sœur atteints. L’étude de l’ADN des parents est indispensable pour la méthode in- directe. Ces examens comportent un risque faible de fausse couche, différent selon le choix de la ponction, qu’il convient de discuter en consultation de génétique au préalable.

l Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?

- Les parents des malades sont obligatoirement porteurs de l’anomalie en un seul exem-

plaire ; ils sont dits hétérozygotes. Leurs cellules sont un peu plus sensibles que celles de la population générale aux rayons X et ils ont un risque de cancer un peu plus élevé. Les mères ont notamment un risque de cancer du sein multiplié par 3. Il leur est proposé de faire une surveillance mammographique dès l’âge de 40 ans.

- Les frères et sœurs d’un malade ont un risque sur 4 d’être malades. Ceux qui sont indem-

nes de la maladie ont 2 risques sur 3 d’être porteurs du gène (hétérozygotes). Ces frères et sœurs hétérozygotes, à condition de n’être pas apparentés à leur conjoint, ont un risque faible, évalué à 1 sur 800 d’avoir à leur tour un enfant atteint.

- Quant aux malades, la plupart n’ont pas d’enfant.

La détection d’une hétérozygotie ATM chez les frères et sœurs, oncles et tantes de l’enfant atteint n’est pas faite en pratique clinique, du fait de son absence de retentissement sur la prise en charge médicale.

Le traitement, la prise en charge, la prévention

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ?

Il n’y a pas actuellement de traitement curatif. Néanmoins, il existe des traitements symp- tomatiques pour les diverses manifestations de la maladie.

Les infections sont traitées par antibiotiques. Les injections régulières d’immunoglobu- lines peuvent être indiquées dans certains cas. Elles permettent de réduire le nombre d’infections.

Les complications pulmonaires liées aux infections à répétition, comme les dilatations des bronches (bronchectasies) doivent être traitées énergiquement par kinésithérapie respiratoire.

Les manifestations neurologiques sont les plus difficiles à traiter. Cependant une kinési- thérapie régulière permet de diminuer les contractures, d’entretenir la force musculaire et d’apprendre les techniques pour prévenir les traumatismes en cas de chutes. Certains médi- caments comme les béta-bloquants peuvent dans certains cas diminuer les tremblements et améliorer la réalisation des gestes fins. Cependant, l’action de ces médicaments est incons-

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tante. Les troubles de la déglutition peuvent demander une prise en charge particulière. Enfin, l’orthophonie peut permettre d’améliorer l’articulation et le volume de la voix.

La radiothérapie et certaines chimiothérapies doivent être utilisées avec prudence à cause de la sensibilité aux rayons X des cellules des malades atteints d’ataxie télangiectasie.

En revanche, les radiographies simples, comme les radiographies pulmonaires ou osseuses, qui irradient peu, peuvent être pratiquées lorsqu’elles sont indispensables.

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Un soutien psychologique est-il souhaitable ?

Oui, bien sûr aussi bien pour le malade que pour sa famille, car l’ataxie télangiectasie est une affection chronique et invalidante.

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Comment se faire suivre ?

Le suivi régulier des malades est très important pour détecter d’éventuelles complications.

Ce suivi doit être multidisciplinaire avec recours à un neuropédiatre ou à un neurologue sui-

vant l’âge du malade, un médecin rééducateur fonctionnel, voire à un médecin cancérologue

et à un généticien médical. La place du médecin généraliste est également primordiale car

c’est souvent le médecin « de premier recours ».

Vivre avec

l Quelles sont les conséquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?

L’ataxie télangiectasie a des répercussions importantes sur la vie du malade. Etant donné

le début précoce des troubles moteurs, elle a un retentissement sur la scolarité. Celle-ci

peut se faire assez souvent en milieu ordinaire avec certains aménagements, notamment au niveau des locaux. Le recours à une aide humaine sous forme d’une auxiliaire de vie scolaire est souvent nécessaire. Il est également possible d’obtenir auprès des autorités académi- ques des aménagements, prévus par la loi, lors des examens scolaires et éventuellement universitaires. Dans d’autres situations, une scolarité en milieu spécialisé sera nécessaire.

A l’âge adulte, le malade ne peut, le plus souvent, avoir une activité professionnelle normale.

De la même façon, la vie familiale est le plus souvent très perturbée. Des aides techniques performantes comme un fauteuil électrique ou des appareils d’aide à la communication, s’il y a d’importants troubles du langage, peuvent contribuer à une meilleure autonomie du malade. Par ailleurs, un aménagement du domicile est souvent indispensable ainsi que le recours à une tierce personne.

indispensable ainsi que le recours à une tierce personne. En savoir plus l Où en est

En savoir plus

l Où en est la recherche ?

La connaissance du gène a ouvert de nouvelles perspectives de recherche dans cette ma-

ladie. Elle permet une meilleure connaissance des mécanismes en cause dans l’affection et

le début d’essais de thérapie génique.

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Certaines solutions thérapeutiques par médicaments sont aussi en cours de développement :

antioxydants et antibiotiques de la catégorie des aminosides qui permettent dans certains types de mutations d’obtenir une protéine ATM normale.

l Comment entrer en relation avec d’autres malades atteints de la même maladie ?

En contactant les associations de malades consacrées à cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnées en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numéro azur, prix d’un appel local) ou sur le site Orphanet (www.orpha.net) .

l Les prestations sociales en France

En France, les personnes, enfants ou adultes, ayant une ataxie télangiectasie peuvent béné- ficier d’une prise en charge à 100% par la Sécurité Sociale, en ce qui concerne le rembour- sement des frais médicaux. Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation d’éducation spéciale pour les enfants atteints en faisant une demande auprès de la Maison départementale des personnes handicapées (MDPH). Les adultes ont la possibilité d’obtenir une allocation d’adulte handicapé en faisant un dossier auprès de la MDPH. Suivant leur état, une prestation de compensation du handicap peut aussi être allouée aux malades. Enfin, une carte d’invalidité permet aux personnes handicapées majeures ou mineures dont le taux d’incapacité dépasse 80%, de bénéficier de certains avantages fiscaux ou de trans- ports. La carte station debout pénible et le macaron permettant de se garer sur les places réservées aux personnes handicapées peuvent être obtenus en fonction de l’état de la personne atteinte. L’orientation vers les établissements spécialisés est sous le contrôle de la Commission des droits et de l’autonomie des personnes handicapées (CDAPH), organisée au sein de la MDPH.

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Docteur Dominique Stoppa-Lyonnet

 

Association Pour la Recherche sur l’Ataxie Télangiectasie

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Service de Génétique Oncologique Institut Curie, Paris

Association Française des Conseillers en Génétique

Association Française des Conseillers en Génétique

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CADASIL

La maladie Le diagnostic Les aspects génétiques Le traitement, la prise en charge, la prévention Vivre avec En savoir plus

La maladie

l Qu’est-ce que CADASIL ?

Madame, Monsieur, Cette fiche est destinée à vous informer sur le CADA- SIL. Elle ne se substitue pas à une consultation médi- cale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre médecin. N’hésitez pas à lui faire préciser les points qui ne vous paraîtraient pas suffisamment clairs et à demander des informations supplémentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations conte- nues dans cette fiche peuvent ne pas être adaptées à votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le médecin peut donner une informa- tion individualisée et adaptée.

peut donner une informa- tion individualisée et adaptée. CADASIL est une maladie génétique touchant les petits

CADASIL est une maladie génétique touchant les petits vaisseaux sanguins au niveau du cerveau. Elle entraîne une mauvaise irrigation sanguine dans certaines zones du cerveau, qui provoque des symptômes très variables d’un malade à l’autre. Les manifestations les plus courantes de la maladie, qui apparaissent à l’âge adulte, sont des crises de migraine, des troubles psychiques et des accidents vasculaires cérébraux (AVC, voir plus loin), respon- sables de troubles du langage, de la mémoire, de la vision…

Le terme CADASIL a été proposé en 1993 par des chercheurs français pour désigner la ma- ladie. C’est un acronyme signifiant en anglais « Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy », c’est-à-dire « artériopathie cérébrale autosomique dominante avec infarctus sous-corticaux et leucoencéphalopathie ».

Le terme « artériopathie cérébrale » signifie qu’il s’agit d’une atteinte des artères (vaisseaux amenant le sang depuis le cœur vers tous les organes) au niveau du cerveau.

« Autosomique dominante » désigne la façon dont la maladie se transmet d’une génération à l’autre, puisqu’il s’agit d’une maladie héréditaire.

Le terme « infarctus » correspond à l’arrêt brutal de la circulation sanguine dans une zone du corps, qui est, dans le cas de CADASIL, la zone « sous-corticale », une région particulière du cerveau.

Enfin, le mot « leucoencéphalopathie » fait référence aux lésions du cerveau dues à la maladie (voir plus loin).

l Combien de personnes sont atteintes de cette maladie ?

La prévalence de CADASIL (nombre de personnes atteintes dans une population à un mo- ment donné) n’est pas connue précisément, mais elle est estimée à 1 sur 24 000 personnes. Cette prévalence est probablement sous-estimée.

l Qui peut en être atteint ? Est-elle présente partout en France et dans le monde ?

La maladie touche autant les hommes que les femmes. Les symptômes apparaissent à l’âge adulte, généralement entre 30 et 40 ans.

Initialement décrite en Europe, CADASIL a depuis été observée dans des populations d’ori- gines très différentes partout dans le monde.

l A quoi est due cette maladie ?

La maladie est due à l’anomalie (mutation) d’un gène, appelé NOTCH3.

Ce gène est important pendant le développement du fœtus puisqu’il contrôle, entre autres, la formation des vaisseaux sanguins, et plus précisément la formation de la couche muscu- laire qui est l’un des constituants des artères (figure 1).

qui est l’un des constituants des artères ( figure 1 ). Figure 1 Une artère est

Figure 1 Une artère est une sorte de tube flexible constitué de différentes couches (ou tuniques) concentriques. L’une d’elles est une couche musculaire solide et élastique qui permet de maintenir le diamètre de l’artère et d’assurer la circulation du sang. Le gène NOTCH3 joue un rôle dans le développement de cette couche musculaire.

(http://www.ulb.ac.be/erasme/edu/fcc/hypertension/images/sch_artere_400.gif)

Du fait de l’anomalie du gène NOTCH3, la couche musculaire des artères est de mauvaise qualité et elle se dégrade progressivement. La paroi des artères devient moins élastique et la circulation du sang se fait moins facilement.

Malgré l’atteinte des petites artères de tous les organes, les conséquences de la maladie ne se manifestent qu’au niveau du cerveau, entraînant des problèmes neurologiques qui sont détaillés ci-dessous.

Certaines zones du cerveau, irriguées par de petites artères, sont privées de sang et donc d’oxygène (infarctus) par cette anomalie des petites artères. Or, l’oxygène est indispensable au bon fonctionnement et à la survie des cellules. C’est la répétition de ces petits infarctus dans une partie du cerveau qui provoque les symptômes et leur aggravation progressive.

l Est-elle contagieuse ?

Non, CADASIL n’est pas une maladie contagieuse, c’est une maladie génétique héréditaire.

l Quelles sont les manifestations de la maladie ?

La maladie est due à une anomalie des artères présente dès la naissance, mais les premiers symptômes n’apparaissent généralement qu’à l’âge adulte (vers 30-40 ans). Les symptômes sont très variables d’une personne à l’autre, y compris au sein d’une même famille (bien qu’elles aient la même anomalie génétique). Ainsi, tous les malades ne présentent pas l’ensemble des manifestations décrites ci-dessous. De même, l’intensité des symptômes et donc le handicap lié à la maladie sont imprévisibles et très variables.

Crises de migraine

Les crises de migraine sont fréquentes au cours de la maladie et constituent souvent le premier symptôme. Il s’agit de maux de tête très intenses (d’un seul côté de la tête le plus souvent), parfois accompagnés de nausées, de vomissements et d’une intolérance au bruit et à la lumière (besoin de silence et d’obscurité). Ces maux de tête peuvent survenir seuls, mais ils sont souvent précédés de sensations anormales appelées « aura ». Les crises de migraine avec aura concernent un malade sur quatre environ. La fréquence des crises est extrêmement variable, allant de deux épisodes par semaine à un tous les 3 ou 4 ans.

Les signes précurseurs, ou auras, diffèrent selon les malades. Ils durent en moyenne de 20 à 30 minutes, puis le mal de tête apparaît. Il s’agit souvent de troubles de la vision :

passage de formes brillantes devant les yeux, de taches colorées, apparition brutale d’un point lumineux scintillant dans la zone centrale du champ de vision (scotome scintillant), et, plus rarement, d’une vision brouillée ou de la perte de la vue dans une moitié du champ visuel (hémianopsie).

D’autres signes peuvent survenir et notamment des troubles de la sensibilité : engourdis- sement, picotements, fourmillements, faiblesse musculaire, voire paralysie, d’un seul côté du corps. Ces sensations peuvent parfois se propager à tout le corps.

Des troubles de la parole peuvent également apparaître, se traduisant souvent par des difficultés à trouver ses mots (aphasie) ou à articuler. L’aura peut également se manifester par un sentiment de dépression, d’anxiété ou d’agitation.

Les malades peuvent également souffrir d’une migraine « simple », sans aura. Cependant, les crises de migraine sans aura ne sont pas plus fréquentes dans CADASIL que dans la population générale.

Les crises de migraine peuvent être très douloureuses, voire insupportables, et durer plu- sieurs heures, parfois plusieurs jours. Parfois, les crises sont tellement sévères qu’elles nécessitent une hospitalisation.

Accidents vasculaires cérébraux (AVC)

Les accidents vasculaires cérébraux, souvent appelés « attaques » en langage courant, surviennent au cours de la maladie lorsqu’une zone du cerveau est soudainement privée d’irrigation sanguine (infarctus ou ischémie). Les AVC à répétition sont le signe le plus fréquent de la maladie, touchant plus de trois malades sur quatre. Ils surviennent le plus souvent entre 40 et 50 ans.

Ils peuvent entraîner différents symptômes apparaissant brutalement : paralysie d’un côté du corps (hémiplégie) ou perte de la sensibilité d’une partie du corps, troubles de la parole, de l’équilibre ou de la coordination des mouvements.

Ces troubles peuvent régresser en moins de 24 h, mais ils peuvent devenir définitifs au fur et à mesure que la maladie évolue. Lorsqu’ils sont « passagers », on parle d’AVC transitoires,

et d’AVC « constitués » si les troubles sont irréversibles.

Troubles psychiatriques et cognitifs

Des troubles de l’humeur surviennent dans 20 % des cas environ, soit après un AVC, soit à n’importe quel moment au cours de l’évolution de la maladie. Certains malades présentent ainsi des signes dépressifs importants et une perte de motivation et d’intérêt pour le tra- vail, les activités, les projets (apathie)… Dans de rares cas, les phases de dépression alter- nent avec des phases d’hyperactivité (dépenses inconsidérées, propos ou comportements inhabituels, excès divers…). On parle alors de troubles maniaco-dépressifs. L’existence de ces troubles psychiatriques peut être à l’origine d’erreurs de diagnostic, surtout lorsqu’ils sont les premiers signes de la maladie.

Des troubles dits « cognitifs » peuvent également survenir, et ce dès le début de la maladie. Cependant, ils ne deviennent importants qu’entre 50 et 60 ans. Ils se traduisent par des troubles de la concentration, de l’attention, ou des troubles de la mémoire d’importance variable. Les personnes atteintes ont souvent du mal à organiser une activité, à planifier les choses, à prendre des initiatives… Il est également difficile pour elles de s’adapter à de nouvelles situations et à gérer les changements qui surviennent dans leur quotidien. Il s’agit alors d’une atteinte des fonctions exécutives (organisation, planification) et de perte de la flexibilité ou de la souplesse mentale.

Evolution vers une démence

Progressivement, avec l’âge, le déclin intellectuel peut s’accentuer, soit progressivement, soit par paliers (aggravations soudaines et importantes). Les troubles de l’attention et de la mémoire deviennent de plus en plus importants, tout comme la perte de l’initiative. L’aggravation de ces troubles peut conduire à une perte de l’autonomie : on parle alors de démence ou de syndrome démentiel.

La démence est observée chez un tiers des malades, mais sa fréquence augmente avec l’âge. Après l’âge de 60 ans, environ 60 % des malades ont une démence.

Celle-ci peut être associée à d’autres signes comme des troubles de la marche, une impos- sibilité de se retenir d’uriner (incontinence urinaire) et dans certains cas à des difficultés pour avaler (troubles de la déglutition).

Epilepsie

Dans moins de 10 % des cas, les malades présentent également des crises d’épilepsie. Les manifestations des crises sont variables : mouvements ou convulsions (secousses mus- culaires, tremblements, raideurs), troubles de la sensibilité et des sens (fourmillements,

engourdissements, hallucinations auditives ou visuelles se traduisant par le fait d’entendre

troubles psychiques (peur panique

des sons ou de voir des images qui n’existent pas

ou crise de panique, troubles de la mémoire, confusion, perte de connaissance, absences (c’est-à-dire pertes soudaines du contact avec l’environnement), dont la personne ne se souvient pas ensuite) ou encore salivation excessive, fuites urinaires… Les crises peuvent toucher tout le corps (crises généralisées), ou plus souvent une partie limitée ou une moi- tié du corps (crises partielles).

),

l Comment expliquer les symptômes ?

Les épisodes de privation d’oxygène du fait de la mauvaise irrigation sanguine endom- magent certaines zones du cerveau, créant des lésions. En effet, après quelques minutes sans apport sanguin, certaines cellules sont définitivement détruites. Plus précisément,

c’est la substance « blanche » du cerveau qui souffre le plus souvent au cours de cette maladie : c’est pourquoi on parle de « leucoencéphalopathie » (leuko signifiant « blanc » en grec). La substance blanche est composée de faisceaux de « câbles », appelés axones, qui sont les prolongements des cellules nerveuses ou neurones (figure 2). Ces câbles sont recouverts d’une gaine isolante, appelée myéline, comparable à l’isolant recouvrant les fils électriques.

La myéline favorise la transmission du message nerveux qui assure le fonctionnement du cerveau. Chez les personnes atteintes de CADASIL, en raison des petits infarctus et micro-hémorragies à répétition, la myéline est altérée, voire détruite (on parle de démyé- linisation) dans certaines zones du cerveau. Cette altération gêne ou empêche la trans- mission des messages nerveux dans le cerveau. Elle est responsable de la perte progressive d’autonomie.

Elle est responsable de la perte progressive d’autonomie. Figure 2 Les cellules nerveuses se prolongent par

Figure 2 Les cellules nerveuses se prolongent par des « axones », recouverts d’une gaine blanche de myéline. Ce sont ces axones, constituant un véritable câblage dans le cerveau, qui composent la substance blanche dans laquelle se forment les lésions au cours de CADASIL.

(http://www.medisite.fr/medisite/A-

quelles-lesions-anatomiques.html)

Les épisodes d’interruption de la circulation sanguine semblent être de plus en plus fré- quents et sévères au cours de l’évolution de la maladie, ce qui explique l’accumulation pro- gressive des lésions cérébrales et l’aggravation des symptômes. Lorsqu’il y a une lésion dans le cerveau, celle-ci est définitive mais il existe une capacité de récupération par d’autres circuits qui se mettent en place pour compenser ce déficit. Cependant, cette capacité di- minue progressivement, les troubles devenant alors de plus en plus évidents.

La raison pour laquelle certaines personnes développent une forme plus sévère de la ma- ladie est inconnue.

l Quelle est son évolution ?

Le plus souvent, la maladie se caractérise par l’apparition des crises de migraine avec ou sans aura après l’âge de 30 ans, puis par la survenue d’accidents vasculaires cérébraux, une dizaine d’années plus tard, et par l’apparition progressive de troubles cognitifs (problèmes de concentration, de mémoire…), de troubles de l’équilibre et de la marche vers l’âge de 60 ans. Après 60 ans, la perte d’autonomie et le déclin intellectuel peuvent être prononcés.

Cependant, la sévérité de la maladie est très variable d’une personne à l’autre, y compris au sein d’une même famille. L’évolution est donc plus ou moins rapide, certains malades présentant un handicap important très tôt, vers l’âge de 40 ans, et d’autres n’ayant les premiers symptômes qu’après l’âge de 60 ans par exemple.

Le diagnostic

l Comment fait-on le diagnostic de CADASIL ? En quoi consistent les examens complémentaires ? A quoi vont-ils servir ?

Le diagnostic de la maladie s’appuie initialement sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Cet examen indolore consiste à obtenir des images précises du cerveau en plaçant le malade dans un appareil produisant un champ magnétique. Le diagnostic par IRM est complété par le test génétique.

Dans le cas de CADASIL, l’IRM détecte des lésions caractéristiques de la maladie dans la substance blanche du cerveau (figure 3). Les lésions apparaissent généralement entre 20 et 35 ans, mais elles peuvent être présentes de nombreuses années sans provoquer de symp- tômes. Après l’âge de 35 ans, toutes les personnes porteuses du gène anormal NOTCH3, pré- sentant ou non des symptômes, ont des anomalies visibles à l’IRM évocatrices de CADASIL. Le nombre et l’importance des anomalies observées en IRM augmentent avec l’âge.

Dans certains cas, une biopsie de la peau est effectuée pour aider à confirmer le diagnostic. Il s’agit d’un petit prélèvement réalisé sous anesthésie locale permettant d’étudier l’état des petits vaisseaux de la peau. En effet, même si CADASIL ne provoque que des symptômes neurologiques, les anomalies des petites artères sont visibles dans tout le corps, notam- ment au niveau de la peau.

dans tout le corps, notam- ment au niveau de la peau. Figure 3 Illustration des anomalies

Figure 3 Illustration des anomalies observées en IRM dans la substance blanche d’une personne atteinte de CADASIL. Certaines zones, plus claires, renvoient un signal anormal. (http://cervco.aphp.fr/pathologies/pathologies.xml)

Le diagnostic de CADASIL est confirmé en recherchant les anomalies du gène NOTCH3, par prise de sang. Cette recherche requiert un encadrement et un suivi particuliers.

l Peut-on confondre cette maladie avec d’autres ? Lesquelles ? Comment faire la différence ?

Les AVC sont relativement fréquents dans la population générale, surtout chez les personnes âgées, diabétiques, hypertendues, chez les fumeurs ou en cas de taux de cholestérol élevé. La maladie CADASIL n’est donc pas forcément évoquée lors des premiers symptômes d’AVC. Cependant, la visualisation des lésions typiques du cerveau par IRM permet d’alerter le mé- decin sur l’existence d’une maladie spécifique. Lorsqu’il existe des cas déjà diagnostiqués dans la famille, le diagnostic de CADASIL est plus facile à faire. Cependant, l’IRM et le test génétique restent nécessaires pour confirmer le diagnostic car les symptômes neurologiques

peuvent être dus à d’autres affections. Parmi les maladies « ressemblantes », on trouve notamment la leucoencéphalopathie multifocale progressive, la sclérose en plaques, l’an- giopathie amyloïde cérébrale, ou encore la maladie d’Alzheimer.

Les aspects génétiques

l Quels sont les risques de transmission aux enfants ? Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?

CADASIL est une maladie génétique héréditaire. Son mode de transmission est autosomique dominant, c’est-à-dire qu’une personne atteinte a une probabilité de 1 sur 2 de transmettre le gène anormal à ses enfants (Figure 4). Toutes les personnes ayant hérité du gène anormal développeront à un moment ou un autre des symptômes de la maladie. Cependant, leur sévérité peut varier considérablement d’une personne atteinte à l’autre, y compris au sein de la même famille.

Dans quelques cas exceptionnels identifiés, la mutation du gène NOTCH3 est survenue « par hasard » (mutation de novo), sans avoir été transmise par l’un des parents.

novo ), sans avoir été transmise par l’un des parents. Figure 4 Sur ce schéma, le

Figure 4 Sur ce schéma, le père possède le gène NOTCH3 muté (A) responsable de CADASIL. Il a un risque sur deux de transmettre ce gène à ses enfants, qui développeront à leur tour la maladie. La transmission se fait de la même manière si c’est la mère qui est atteinte.

l Peut-on dépister cette maladie chez les personnes à risque avant qu’elle ne se déclare ?

Le test de dépistage est possible avant l’apparition des symptômes de la maladie pour les membres de la famille d’une personne atteinte (test pré-symptomatique). Il consiste à déterminer si la personne possède l’anomalie génétique et donc si elle développera un jour la maladie.

Cependant, un test génétique chez une personne n’ayant aucune manifestation de la ma- ladie n’est effectué que dans le cadre d’une consultation spécialisée et d’un encadrement médical et psychologique précis. Aucun test ne peut être réalisé chez les personnes de moins de 18 ans qui ne présentent pas de symptômes.

Après un examen par un neurologue permettant à la personne concernée d’obtenir des in- formations sur CADASIL, un entretien avec un psychologue et un généticien est effectué.

La décision d’avoir recours ou non à ce test pré-symptomatique étant complexe et difficile

à prendre, la personne concernée doit en effet être informée et encadrée du mieux possible.

Le psychologue peut ainsi évaluer l’état psychologique du sujet, l’état de ses réflexions et interrogations sur la maladie, ainsi que sa capacité à appréhender un diagnostic difficile. Le généticien explique le test et la signification des résultats.

Lorsque la personne choisit de faire le test, un délai de réflexion de un ou deux mois est requis avant d’effectuer le prélèvement sanguin. A tout moment, il lui est possible de se rétracter et de choisir de ne pas connaître le résultat. Un accompagnement médical et psy- chologique est toujours proposé après l’annonce du résultat (obtenu environ 3 mois après le prélèvement de sang), qu’il soit positif ou négatif.

l Peut-on faire un diagnostic prénatal ou pré-implantatoire ?

Dans les familles au sein desquelles la maladie est particulièrement sévère, une demande de diagnostic prénatal est parfois exprimée.

Le but du diagnostic prénatal est de déterminer au cours de la grossesse si l’enfant à naître est porteur de la mutation et développera donc la maladie à l’âge adulte (les parents pou- vant dans ce cas demander une interruption médicale de grossesse). Le diagnostic prénatal se fait par prélèvement du liquide dans lequel baigne le fœtus (amniocentèse) ou d’un fragment de placenta (prélèvement des villosités choriales).

Il est également possible d’effectuer un diagnostic préimplantatoire (DPI). Le DPI consiste

à rechercher l’anomalie génétique responsable de la maladie sur des embryons obtenus par

fécondation in vitro. Cette technique permet de sélectionner les embryons qui n’ont pas l’anomalie génétique pour les implanter dans l’utérus et éviter ainsi aux parents l’épreuve de l’interruption médicale de grossesse tardive.

Or, si le diagnostic prénatal et le DPI sont techniquement réalisables, le recours à ces tech- niques est néanmoins exceptionnel. En effet, CADASIL est une maladie qui ne se déclenche qu’à l’âge adulte et dont la sévérité est variable d’un malade à l’autre, même au sein de la même famille. Ainsi, même si certains membres de la famille sont ou ont été sévèrement at- teints lorsqu’ils étaient relativement jeunes, rien n’indique que les enfants à venir, s’ils sont porteurs du gène malade, présenteront eux aussi précocement des symptômes sévères.

Ces démarches représentent un parcours long, nécessitant un accompagnement de la part de l’équipe soignante.

Le traitement, la prise en charge, la prévention

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels bénéfices attendre du traitement ?

Actuellement, il n’existe pas de traitement permettant de guérir la maladie ni d’éviter son apparition. Il est toutefois possible de traiter les symptômes au fur et à mesure qu’ils ap- paraissent afin d’améliorer la qualité de vie des malades. Des recherches sont en cours afin d’identifier des pistes de traitements permettant de retarder leur apparition.

Traitement des migraines

Les antalgiques (anti-douleurs) classiques comme le paracétamol, l’ibuprofène et l’aspirine (anti-inflammatoires non stéroïdiens) sont utilisés contre les crises de migraine. Ils sont

cependant souvent insuffisants.

Les médicaments habituellement utilisés pour traiter les migraines, dits « vasoconstric- teurs », sont déconseillés chez les personnes atteintes de CADASIL car ils entraînent une contraction des vaisseaux risquant de réduire la circulation sanguine au niveau du cerveau.

Traitement des accidents vasculaires cérébraux

L’aspirine est classiquement utilisée après un premier AVC, à titre préventif. Elle permet de fluidifier le sang et de limiter la formation de bouchons (caillots) en cause dans la plupart des AVC survenant dans la population générale. En revanche, chez les personnes atteintes de CADASIL, l’effet bénéfique de l’aspirine n’a pas été clairement démontré. Dans le doute, la plupart des médecins prescrivent tout de même ce traitement, à doses variables en fonc- tion des malades, sauf en cas de contre-indication (ulcère à l’estomac, allergie…).

Traitement des troubles de l’humeur

Les troubles psychiatriques, qui peuvent se traduire par des signes dépressifs ou maniaco- dépressifs, peuvent être traités par des médicaments antidépresseurs, mais ceux-ci se ré- vèlent parfois insuffisamment efficaces voire inefficaces.

l Quelles sont les autres options thérapeutiques ?

Après un accident vasculaire cérébral, la kinésithérapie est indispensable pour prendre en charge les éventuels troubles moteurs (marche, équilibre…). En cas de troubles de la pa- role, une rééducation orthophonique est conseillée. En cas de séquelles importantes (par exemple, des paralysies), la psychomotricité et l’ergothérapie permettent d’accompagner le malade en l’aidant à gérer son handicap et à accepter l’image de son corps, afin qu’il puisse évoluer au mieux dans son environnement.

Quant à la prise en charge des troubles cognitifs, elle peut passer par la participation à des groupes adaptés (avec d’autres malades par exemple), permettant de stimuler le malade, d’éviter son isolement et de limiter le sentiment d’être une charge pour l’entourage.

En cas de perte d’autonomie (ralentissement intellectuel, troubles du comportement, im- portantes difficultés motrices), le malade peut avoir besoin d’une aide spécialisée à domi- cile, voire d’être hospitalisé en maison médicale spécialisée où il sera assisté dans la vie quotidienne (hygiène, alimentation).

l Un soutien psychologique est-il souhaitable ?

Un soutien psychologique est souvent indispensable, à toutes les étapes de la maladie, tant pour le malade que pour sa famille.

L’annonce du diagnostic est un moment difficile, où se mêlent sentiments d’injustice, d’im- puissance et de désespoir, dans la mesure où il s’agit d’une maladie qui ne se traite pas, dont on ne peut pas prévoir l’évolution, et qui est responsable à terme d’un déclin physique et intellectuel.

De plus, s’agissant d’une maladie familiale, la peur de transmettre (ou d’avoir transmis) la maladie à ses enfants est souvent intense et associée à un sentiment de culpabilité. Le soutien psychologique peut aider à mieux accepter cette situation et à mieux gérer l’an- xiété liée à la maladie.

Pour la famille (frères et sœurs, enfants), le soutien psychologique est important pour aider

à prendre une décision concernant le test de dépistage, ou à accepter de vivre dans l’incer-

titude sans renoncer pour autant à ses projets. Pour les personnes qui se savent atteintes mais qui n’ont pas encore développé de symptômes, ou pour les membres de la famille qui ne savent pas s’ils sont porteurs du gène anormal, il est « naturel » de s’inquiéter au moindre signe neurologique (maux de tête, picotements dans un membre…). Cependant, CADASIL n’est pas forcément en cause et deux personnes ayant la même anomalie géné- tique n’auront pas obligatoirement les mêmes symptômes, ni la même évolution. L’aide d’un psychologue, en complément de diverses méthodes de relaxation, peut être utile pour calmer ces angoisses.

l

Que peut-on faire soi-même pour se soigner ?

Il

n’y a pas de recommandation particulière, mais il est toutefois préférable d’avoir une

bonne hygiène de vie et de ne pas fumer (car cela augmente le risque d’AVC). Il est égale- ment recommandé de faire contrôler régulièrement sa tension artérielle.

Généralement, pour éviter toute prise de risque inutile, le traitement hormonal de la mé- nopause n’est maintenu que s’il apporte un réel bénéfice (traitement des bouffées de cha-

leur

),

et ce sur une durée limitée. En ce qui concerne la contraception, une pilule ne com-

prenant que des progestatifs (sans œstrogènes) peut-être préférée à la pilule classique.

l

Comment se faire suivre ?

Le suivi des personnes atteintes de CADASIL est assuré dans des consultations de neuro- logie hospitalière spécialisées. Il existe en France un centre de référence pour les mala- dies vasculaires du système nerveux central (dont les coordonnées se trouvent sur le site www.orphanet.fr). La fréquence des visites et des examens sera déterminée par l’équipe médicale.

Certains symptômes doivent néanmoins alerter le malade et son entourage et l’inciter à consulter en urgence. Ainsi, un AVC peut se traduire par des troubles de la vision ou du langage, des difficultés soudaines à bouger un membre (il devient par exemple difficile d’écrire), des troubles de la coordination des mouvements… De même, en cas de violents maux de tête avec ou sans aura, ou de crises d’épilepsie, il est conseillé de consulter rapi- dement son médecin.

l

Quelles sont les informations à connaître et à faire connaître en cas d’urgence ?

En cas d’urgence, il est important de communiquer le diagnostic de CADASIL aux médecins pour éviter certains traitements ou examens. En effet, les médicaments anticoagulants, parfois donnés après un AVC, sont fortement déconseillés en cas de CADASIL car il existe un risque de saignement dans le cerveau. De même, les artériographies cérébrales (exa- mens permettant de visualiser la circulation du sang dans les artères du cerveau) doivent être évitées car elles peuvent être à l’origine de crises de migraine parfois graves. Enfin, il est impératif de signaler au personnel soignant quels sont les traitements en cours et leur dose. Cette précaution permet d’éviter les associations de médicaments incompatibles et les éventuels surdosages.

l

Peut-on prévenir cette maladie ?

A ce jour, il n’existe aucun moyen, avec une efficacité démontrée, de prévenir la survenue

ou les manifestations de CADASIL.

Vivre avec

l Quelles sont les conséquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?

Etre atteint d’une maladie évolutive qui entraîne tôt ou tard un déclin physique et intel- lectuel est extrêmement difficile, bien qu’on ne puisse pas prévoir la sévérité du handicap ni la rapidité d’évolution, qui sont très variables d’une personne à l’autre. Les troubles neurologiques finissent par perturber des fonctions essentielles, comme la marche ou la parole, et sont donc très handicapants. L’état du malade peut rester stable pendant un certain temps, mais les aggravations survenant pendant la vie active peuvent nécessiter un

arrêt de l’activité professionnelle, ou du moins une réorientation ou une réorganisation du temps de travail. De plus, en cas d’AVC, une hospitalisation suivie d’une rééducation sou- vent longue sont indispensables pour permettre aux malades de se rétablir et de récupérer

le plus de facultés possible.

Pour les personnes ayant déjà des symptômes comme pour celles se sachant (ou se croyant) atteintes par la maladie, le sentiment de vivre avec une menace permanente peut-être difficile à gérer et source d’une grande anxiété. Le caractère imprévisible de la maladie est particulièrement difficile à accepter.

Lorsque la maladie est très avancées, le malade perd peu à peu son autonomie et devient incapable d’effectuer seul les gestes quotidiens (toilette, repas…). Pour l’entourage du malade, les troubles de l’humeur, les troubles psychologiques, accompagnés de difficultés motrices ou d’incontinence éventuelles sont très difficiles à supporter. Ils sont souvent res- ponsables d’un isolement social, les amis et parfois la famille ne comprenant pas toujours les changements de comportement de la personne atteinte. Le malade, lorsqu’il devient incapable de prendre des décisions, doit parfois être placé sous tutelle judiciaire. Le tuteur, souvent un membre de la famille, doit assurer à la place du malade la gestion financière.

A un stade avancé de la maladie, afin d’alléger la charge que représente le maintien du

malade à domicile, des interventions extérieures (services de soins infirmiers, garde-malade, auxiliaire de vie, aide-ménagère ou placement en institut spécialisé) peuvent être mises en place. Ces périodes de « répit » pour la famille sont primordiales.

Grossesse

Il est possible d’avoir des enfants lorsque l’on est atteinte de CADASIL ou lorsque l’on est

porteuse de l’anomalie génétique responsable de la maladie. La grossesse ne semble pas augmenter le risque d’AVC et elle ne déclenche pas non plus de symptômes chez une femme n’ayant jamais eu de manifestations de la maladie.

Cependant, au cours du mois suivant l’accouchement, le risque de crises de migraine avec aura sévère serait augmenté. Il est donc important de discuter avec son médecin de tout

désir de grossesse et de l’informer si l’on est enceinte, car il pourra évaluer les risques pour

la femme et le futur bébé, et assurer un suivi adapté.

En savoir plus l Où en est la recherche ? La recherche a pour objectif

En savoir plus

l Où en est la recherche ?

La recherche a pour objectif de préciser les mécanismes par lesquels l’anomalie du gène NOTCH3 conduit aux lésions des artères cérébrales. Pour ce faire, des souris présentant une anomalie du gène NOTCH3 ont été obtenues. Les facteurs déterminant la sévérité des symp- tômes et de l’évolution, variables d’un malade à l’autre, sont également à l’étude.

Sur le plan clinique, des essais thérapeutiques sont envisagés, notamment pour évaluer l’efficacité des médicaments « vasodilatateurs » ou « neuroprotecteurs ».

Ces travaux sont conduits par différentes équipes dans le monde.

l Comment entrer en relation avec d’autres malades atteints de la même maladie ?

En contactant les associations de malades consacrées à cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnées en appelant Maladies Rares Info Services au 08 10 63 19 20 (Numéro azur, prix d’un appel local) ou en consultant Orphanet (www.orphanet.fr.)

l Les prestations sociales en France

Il est important de trouver les bons interlocuteurs pour se faire aider dans les démarches administratives. Des conseils précieux peuvent être fournis d’une part par les assistantes sociales à l’hôpital et par les associations de malades qui sont au courant de la législation et des droits. D’autre part, les Services Régionaux d’Aides et d’Informations (SRAI) aident et accompagnent les familles dans les démarches quotidiennes en les mettant en contact avec des techniciens d’insertion (kinésithérapeutes, ergothérapeutes, travailleurs sociaux …).

En France, certains malades atteints de CADASIL peuvent être pris en charge à 100 % par la Sécurité Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais médicaux (exonération du ticket modérateur). Les séances de kinésithérapie et d’orthophonie sont prises en charge par la Sécurité Sociale. Les malades ont la possibilité d’obtenir une allocation d’adulte handicapé en présentant un dossier auprès de la Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH). Suivant leur état, une prestation de compensation du handicap peut aussi être allouée aux malades. Enfin, une carte d’invalidité permet aux personnes handi- capées majeures ou mineures, dont le taux d’incapacité dépasse 80 %, de bénéficier de cer- tains avantages fiscaux ou de transports. La carte « station debout pénible » et le macaron permettant de se garer sur les places réservées aux personnes handicapées peuvent être obtenues en fonction de l’état de la personne atteinte. L’orientation vers les établissements spécialisés est sous le contrôle de la Commission des Droits et de l’Autonomie des Personnes Handicapées (CDAPH), organisée au sein de la MDPH.

Pour plus de précisions, vous pouvez consulter le cahier Orphanet « Vivre avec une mala- die rare en France : aides et prestations » (ici), qui compile toutes les informations sur la législation en cours, les aides, les modalités de scolarisation et d’insertion professionnelle disponibles pour les personnes atteintes de maladies rares.

POUR ObTEnIR D’AUTRES InFORMATIOnS SUR CETTE MALADIE

COnTACTEZ

Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 numéro azur, prix d’une communication locale

OU COnSULTEZ ORPHAnET www.orphanet.fr

CE DOCUMEnT A éTé RéALISé PAR :

 
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AVEC LA COLLAbORATIOn DE :

 

Docteur Dominique Hervé

 

Association CADASIL France

Centre de référence des maladies vasculaires rares du système nerveux cen- tral et de la rétine Hôpital Lariboisière, Paris

de référence des maladies vasculaires rares du système nerveux cen- tral et de la rétine Hôpital

Professeur Hughes Chabriat

 

Service de neurologie, centre de référence des maladies vasculaires rares du système nerveux cen- tral et de la rétine Hôpital Lariboisière, Paris

Association Française des Conseillers en Génétique

Association Française des Conseillers en Génétique

 

L’acromégalie

Maladie de Pierre Marie

La maladie Le diagnostic Les aspects génétiques Le traitement, la prise en charge, la prévention Vivre avec En savoir plus

La maladie

Qu’est-ce que l’acromégalie ?

Madame, Monsieur, Cette fiche est destinée à vous informer sur l’acromé- galie. Elle ne se substitue pas à une consultation médi- cale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre médecin. N’hésitez pas à lui faire préciser les points qui ne vous paraîtraient pas suffisamment clairs et à demander des informations supplémentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations conte- nues dans cette fiche peuvent ne pas être adaptées à votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le médecin peut donner une informa- tion individualisée et adaptée.

peut donner une informa- tion individualisée et adaptée. L’acromégalie est une maladie qui se caractérise par

L’acromégalie est une maladie qui se caractérise par une croissance exagérée du visage et des extrémités lorsqu’elle se manifeste après la puberté, et par une très grande taille (gigantisme) lorsqu’elle survient avant la puberté. Elle est due à une sécrétion excessive de l’hormone de croissance. Elle est également appelée maladie de Pierre Marie, d’après le nom du médecin qui l’a décrite.

Combien de personnes sont atteintes de la maladie ?

C’est une maladie rare qui touche une personne sur 15 000 à une sur 25 000. Son incidence (nombre de nouveaux cas par an) est de 3 à 5 nouveaux cas par million d’habitants et par an. Cependant, le délai entre l’apparition des symptômes et le moment du diagnostic dépas- sant souvent une dizaine d’années, il existe de nombreux cas encore non diagnostiqués.

Qui peut en être atteint ? Est-elle présente partout en France et dans le monde ?

L’acromégalie survient plus fréquemment entre 30 et 40 ans, bien qu’elle puisse apparaître à tout âge. Elle est toutefois exceptionnelle chez les personnes âgées. L’acromégalie touche un peu plus de femmes que d’hommes, et concerne toutes les populations.

A quoi est-elle due ?

L’acromégalie est liée à une production excessive d’hormone de croissance, aussi appelée GH (pour growth hormone), ou hormone somatotrope (STH). Cette hormone est une sorte de messager circulant dans le sang et agissant ainsi sur tout l’organisme. Comme son nom l’in- dique, elle joue un rôle majeur dans la croissance de l’enfant et de l’adolescent. Cependant elle est également indispensable chez l’adulte, puisqu’elle maintient l’épaisseur de la peau et des muscles et favorise la diminution de la masse graisseuse, contribuant ainsi au bon

L’acromégalie Encyclopédie Orphanet Grand Public

www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Acromegalie-FRfrPub408v01.pdf | Octobre 2007

Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20

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fonctionnement de l’organisme et à la lutte contre le vieillissement.

L’hormone de croissance est fabriquée par l’hypophyse, une petite glande de la taille d’un pois chiche, située dans le cerveau (figure 1).

d’un pois chiche, située dans le cerveau ( figure 1 ). Figure 1 Localisation de l’hypophyse

Figure 1

Localisation de l’hypophyse dans le cerveau (en vert), dans la région « sellaire ».

(http://associationpourlasanteetlenvironnement.skynetblogs.be/archive-

day/20060726)

Le plus souvent, l’acromégalie est liée au « grossissement » de l’hypophyse, dont les cellu- les se multiplient et produisent trop d’hormone de croissance. En fait, ce grossissement est dû à l’apparition d’une tumeur bénigne, c’est-à-dire d’une masse non cancéreuse, au niveau de l’hypophyse. Cette tumeur est appelée adénome hypophysaire. Comme l’hypophyse pro- duit plusieurs types d’hormones, l’hypersécrétion peut aussi concerner une autre hormone, la prolactine, en plus de l’hormone de croissance. La prolactine agit sur la croissance des glandes mammaires, la sécrétion de lait et la fertilité.

Lorsque l’acromégalie n’est pas due au développement d’un adénome au niveau de l’hypo- physe, elle peut être la conséquence d’une « hyperactivité » de l’hypophyse (dans moins de 1 % des cas). Normalement, l’hypophyse reçoit des ordres d’une seconde glande (appelée hypothalamus), qui la commande par le biais d’une hormone appelée GHRH. Dans certains cas exceptionnels, une tumeur située n’importe où dans le corps (le plus fréquemment dans les poumons, le pancréas, les reins ou les ovaires) va se mettre à produire de manière tota- lement anarchique de la GHRH (parallèlement à l’hypothalamus). Cette GHRH « pirate » va agir sur l’hypophyse et lui ordonner de produire de l’hormone de croissance.

Enfin, dans certains cas, aucune cause n’est retrouvée.

Est-elle contagieuse ?

L’acromégalie n’est pas une maladie contagieuse.

Quelles en sont les manifestations ?

L’acromégalie est une maladie caractérisée par de nombreuses manifestations liées à l’excès d’hormone de croissance et parfois à l’adénome hypophysaire lui-même (en cause dans la grande majorité des cas). Les symptômes varient selon qu’il s’agisse d’un enfant ou d’un adulte.

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Acromégalie apparaissant à l’âge adulte

Manifestations liées à l’excès d’hormone de croissance

Chez l’adulte, la maladie se manifeste par une augmentation progressive du volume du visage et des extrémités (mains et pieds). La personne note un élargissement des mains (il devient difficile par exemple de retirer les bagues), un élargissement des pieds avec augmentation de la pointure des chaussures, et un épaississement du crâne (la taille des chapeaux augmente). A terme, le visage prend un aspect typique : il devient lourd, massif avec élargissement de la base du nez. Le front a l’air bas et ridé, avec les arcades sourciliè- res et les pommettes saillantes (figure 2). Les lèvres sont épaissies, le menton est saillant en avant (prognathe), et les dents s’écartent progressivement. La voix est souvent rauque et grave.

progressivement. La voix est souvent rauque et grave. Figure 2 Aspect typique du visage chez un

Figure 2 Aspect typique du visage chez un homme atteint d’acromégalie.

(http://www.chups.jussieu.fr/polys/endocrino/poly/POLY.Chp.19.

html)

Ces changements physiques apparaissent très progressivement, sans que cela alerte le ma- lade ou sa famille, et ils ne sont visibles qu’en comparant avec des photos anciennes. Pour cette raison, les personnes atteintes mettent souvent longtemps avant d’aller consulter un médecin.

Parfois, les douleurs du dos (rachialgies) et des articulations (arthralgies) sont au premier plan et ce sont elles qui amènent le malade à consulter. Elles touchent les deux tiers des malades et peuvent être très invalidantes, surtout lorsqu’elles concernent les doigts (dif- ficultés pour écrire, boutonner une chemise…). Des déformations osseuses apparaissent également, et notamment une déviation de la colonne vertébrale (scoliose) ou la saillie du sternum (os qui se trouve au milieu du thorax, entre les côtes). Un gain de poids est fré- quent et peut être important. Une fatigue prononcée est présente chez tous les malades.

L’apparition d’un syndrome du « canal carpien » est très fréquente (40 à 50 % des cas). Ce syndrome entraîne des engourdissements et des picotements, puis de véritables dou- leurs, surtout nocturnes, au niveau de la main. Ces douleurs peuvent réveiller la personne atteinte la nuit. Sans traitement, les muscles de la main perdent petit à petit leur volume et s’affaiblissent.

Les oreilles peuvent également être atteintes, ce qui entraîne une baisse de l’audition. Les ronflements et les pauses respiratoires pendant le sommeil (apnées du sommeil) sont très courants (jusqu’à 60 % des cas). Les malades « oublient » ainsi de respirer pendant quel- ques secondes. Ces arrêts respiratoires sont gênants car ils s’accompagnent de somnolence

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pendant la journée et entraînent à long terme des troubles cardiaques et respiratoires.

De plus, l’hormone de croissance a des effets sur divers organes. Ainsi, la peau s’épaissit et se ride, les personnes transpirent davantage, le système pileux peut se développer et les muscles augmenter de volume. Les organes internes (viscères) augmentent également de volume : c’est le cas pour le foie (hépatomégalie), la thyroïde (ce qui provoque dans certains cas un goitre, c’est-à-dire une tuméfaction au niveau du cou), mais surtout le cœur (cardiomégalie, 70 à 80 % des malades). La cardiomégalie est une complication potentielle- ment grave, car lorsque le cœur est trop gros, il ne peut plus assurer sa fonction de pompe et le corps risque de ne plus être oxygéné suffisamment, surtout lors d’un effort. Ainsi, les malades sont souvent essoufflés (insuffisance cardiaque) et souffrent d’hypertension arté- rielle (35 % des cas), ce qui risque à long terme d’endommager le cœur, les vaisseaux, les reins… Dans certains cas, ce sont ces complications qui font découvrir la maladie.

Un diabète (taux de sucre trop élevé dans le sang) peut aussi apparaître, pouvant se ma- nifester par une fatigue, une soif et une faim intenses, une augmentation du volume des urines.

Manifestations liées à la tumeur hypophysaire

Lorsque l’acromégalie est due au développement d’un adénome dans l’hypophyse, d’autres symptômes peuvent survenir. Ils sont liés à la tumeur elle-même qui, en grossissant, exerce une pression sur le cerveau. Des maux de tête (céphalées) résistants aux traitements et une diminution de la vision, voire un rétrécissement du champ de vision sur les côtés, sont fréquents (respectivement 65 et 20 % des cas).

Lorsque l’adénome hypophysaire a un volume important, il peut comprimer les cellules voisines, dans l’hypophyse, qui contrôlent la sécrétion d’autres hormones. Ces hormones seront alors produites en quantité insuffisante, ce qui crée d’autres symptômes. Ainsi, une diminution des hormones produites par la thyroïde (hypothyroïdie), par les glandes surré- nales (insuffisance surrénale) ou sexuelles est fréquente.

- L’hypothyroïdie se traduit par un « ralentissement » du fonctionnement du corps : dimi-

nution du rythme cardiaque et du transit intestinal (constipation), baisse des capacités intellectuelles, fatigue, frilosité, prise de poids, baisse de la libido (désir sexuel) et signes dépressifs.

- L’insuffisance surrénale entraîne généralement une fatigue, une perte d’appétit, une di-

minution de la tension artérielle et une pâleur de la peau ainsi qu’une diminution de la pilosité au niveau des aisselles et du pubis.

- La diminution du taux d’hormones sexuelles peut être responsable, chez les femmes at-

teintes, de troubles des règles (absence des règles ou aménorrhée, allongement du cycle…)

avec un écoulement mammaire ou des « montées de lait » (galactorrhée), survenant parfois même chez les hommes. Ces symptômes peuvent également être dus à la sécrétion excessive de prolactine, due parfois à l’adénome hypophysaire. Chez les hommes, il peut y avoir une impuissance et les glandes mammaires peuvent augmenter de volume (gynécomastie).

Par ailleurs, les différents troubles hormonaux sont souvent responsables d’une baisse de la libido chez les hommes comme chez les femmes.

Acromégalie apparaissant chez l’enfant

Chez l’enfant, la maladie se manifeste par une croissance excessive et rapide de l’ensemble du corps (gigantisme), due à l’excès d’hormone de croissance, tant que les cartilages os- seux ne sont pas soudés. Ceux-ci se soudent généralement après la puberté, mettant fin à

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la croissance en longueur des os. Les enfants atteints sont donc anormalement grands (la taille des garçons peut par exemple atteindre 2 mètres à la fin de l’adolescence).

Le gigantisme peut être associé ou non à d’autres signes d’acromégalie (on parle alors d’acromégalo-gigantisme). Certains enfants ou adolescents atteints présentent notamment des complications cardiovasculaires et des douleurs aux articulations.

Quelques situations particulières d’acromégalie

L’acromégalie fait parfois partie d’un syndrome complexe, c’est-à-dire qu’elle peut être asso- ciée à d’autres manifestations. Par exemple, le syndrome de Wermer associe une acromégalie à de multiples tumeurs ( « néoplasie endocrinienne multiple de type 1 »), le syndrome de Carney l’associe à des tumeurs cardiaques et à des taches brunes sur la peau. Enfin, le syn- drome de McCune-Albright se caractérise par des anomalies osseuses, une puberté précoce et éventuellement une acromégalie.

Comment expliquer les symptômes ?

Les symptômes de l’acromégalie sont le résultat de l’excès d’hormone de croissance dont tous les effets normaux (sur les os, les muscles, la dégradation du sucre, des graisses…) sont exacerbés et non régulés. Les conséquences de cet excès sont :

- l’accélération de la croissance chez l’enfant et l’épaississement des os chez l’adulte (la

croissance des os étant terminée chez l’adulte, l’excès d’hormone de croissance entraîne un épaississement des os et non un allongement).

- l’augmentation du volume des muscles et de tous les organes dont le cœur. Cette action

s’exerce aussi au niveau de la peau qui s’épaissit, et du larynx, donnant une voix rauque.

- l’augmentation du taux de sucre et de graisses (lipides) dans le sang, ce qui explique le

diabète et les effets néfastes des lipides sur les vaisseaux sanguins et le cœur (d’où l’hy- pertension artérielle, par exemple).

Quelle est son évolution ?

Non traitée, l’acromégalie s’aggrave, sans guérison spontanée, entraînant une diminution de 10 ans d’espérance de vie en moyenne. La sévérité de la maladie est due à l’apparition progressive des diverses complications. Les plus dangereuses sont les complications car- dio-vasculaires : hypertension artérielle (trois fois plus fréquente que dans la population générale), troubles du rythme cardiaque et risque d’insuffisancee cardiaque. En effet, le cœur augmenté de volume a du mal à fonctionner et risque dans certains cas de s’arrêter, lors d’un effort par exemple.

Comme on l’a vu, les perturbations hormonales peuvent entraîner un diabète, qui présente des risques supplémentaires (endommagement des reins avec nécessité de dialyses, atteinte des yeux avec risque de cécité). Les nerfs optiques (permettant la transmission des images de l’œil au cerveau), qui se trouvent à proximité de l’hypophyse, peuvent être comprimés par la tumeur, ce qui provoque une baisse de la vision, source de handicap important.

De plus, il existe un risque accru de développer un cancer : l’hormone de croissance stimule plus ou moins directement la croissance des cellules, et les cancers sont donc plus fréquents chez les personnes atteintes d’acromégalie que dans la population générale. Les cancers du côlon ou les « polypes » du côlon (petites excroissances pouvant évoluer en cancer) sont les plus fréquents.

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Enfin, l’acromégalie est responsable de douleurs articulaires importantes, notamment au niveau des grosses articulations (genoux, hanches…). Les douleurs de dos et les déforma- tions de la colonne vertébrale (dos courbé) peuvent être très handicapantes et limiter la mobilité.

Cependant, le traitement permet d’obtenir une guérison ou de limiter l’évolution des symp- tômes chez la grande majorité des malades. Ainsi, les symptômes liés aux dérèglements hormonaux (transpiration excessive, perturbation des règles…) disparaissent, la déforma- tion du visage et des extrémités et l’atteinte des organes cessent d’évoluer et les douleurs articulaires s’atténuent. L’hypertension artérielle, l’insuffisance cardiaque et le diabète peu- vent même disparaître complètement.

Le diagnostic

Comment fait-on le diagnostic de l’acromégalie ?

Le médecin évoque le diagnostic d’acromégalie à partir des manifestations que présente le malade. Le délai entre le début de la maladie et le diagnostic est souvent de plusieurs années en raison de l’apparition très progressive et insidieuse des symptômes.

Chez les enfants ou les adolescents, le diagnostic est suspecté lorsque la croissance est net- tement accélérée et que l’enfant est très grand par rapport aux personnes de sa famille.

La confirmation de l’excès d’hormone de croissance (hypersécrétion) se fait par le dosage direct de l’hormone dans le sang (par prise de sang). Cette hormone étant sécrétée de ma- nière irrégulière (par pics discontinus), un dosage isolé n’a aucune valeur. Plusieurs tests sont donc nécessaires.

Cependant, l’examen permettant de confirmer le diagnostic d’acromégalie est le test de frei- nage par le glucose : normalement, l’augmentation du taux de sucre (glucose) dans le sang induit une baisse de la sécrétion d’hormone de croissance. Ce test consiste à augmenter artificiellement le taux de glucose dans le sang (en buvant une boisson spéciale sucrée), et de mesurer régulièrement (toutes les demi-heures environ) le taux d’hormone de croissance dans le sang. En cas d’acromégalie, l’hormone de croissance n’étant plus « contrôlée », son taux reste constant : on parle d’absence de freinage.

En quoi consistent les tests diagnostiques et les examens complémentaires ? A quoi vont-ils servir ?

D’autres examens sont effectués dans le but de rechercher la cause de l’acromégalie (adé- nome hypophysaire ou tumeur productrice de GHRH).

Le scanner et surtout l’imagerie par résonance magnétique (IRM) permettent de mettre en évidence l’adénome hypophysaire.

La mise en évidence d’un adénome de l’hypophyse conduit le médecin à évaluer son re- tentissement sur l’hypophyse et sur les nerfs optiques. Ceux-ci risquent en effet d’être comprimés par la tumeur, entraînant une réduction du champ de vision. Ainsi, un examen ophtalmologique approfondi est nécessaire.

Pour savoir si les autres hormones contrôlées par l’hypophyse sont touchées par l’adénome, un bilan hormonal complet est effectué. Les taux d’hormones thyroïdiennes, surrénaliennes, sexuelles ainsi que celui de prolactine sont mesurés.

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Une échographie du cœur (échocardiographie) est également utile pour évaluer l’état et le fonctionnement du cœur.

Le diabète et ses complications (endommagement des yeux et des reins) sont également surveillés régulièrement.

Enfin, la recherche de polypes du côlon, fréquents dans l’acromégalie, peut nécessiter une coloscopie. Cet examen, pratiqué sous anesthésie, consiste à explorer le gros intestin (cô- lon) à l’aide d’un endoscope (fibre optique) introduit par l’anus.

Un enregistrement du sommeil, effectué la nuit à l’hôpital, peut être recommandé pour évaluer l’importance des apnées du sommeil et éventuellement mettre en place une aide respiratoire (masque de ventilation) pour la nuit.

Peut-on confondre cette maladie avec d’autres ? Lesquelles ? Comment faire la différence ?

L’acromégalie peut être confondue avec d’autres maladies, mais aussi avec des caractéristi- ques morphologiques proches de l’acromégalie (grande taille, grandes mains…) qui sont en fait des traits familiaux et non pas des pathologies. Ceci est surtout le cas lorsqu’un enfant grandit beaucoup et très vite, et que ses parents s’en inquiètent.

Par ailleurs, toutes les maladies caractérisées par une déformation des os ou des extré- mités et/ou une grande taille, ainsi que les syndromes associés à une acromégalie, peu- vent être évoqués. Cependant, les examens sanguins et l’IRM permettent de confirmer le diagnostic.

Peut-on dépister cette maladie chez les personnes à risque avant qu’elle ne se déclare ?

Non, aucun dépistage n’est possible dans l’acromégalie.

Les aspects génétiques

Quels sont les risques de transmission aux enfants ? Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?

L’acromégalie n’est pas une maladie héréditaire. Elle ne se transmet pas aux enfants.

Seuls certains syndromes caractérisés entre autres signes par une acromégalie sont géné- tiques. C’est seulement dans ces situations exceptionnelles qu’une consultation en géné- tique est nécessaire pour une évaluation précise du risque chez les autres membres de la famille.

Le traitement, la prise en charge, la prévention

Existe-t-il un traitement pour l’acromégalie ? Quelles sont les différentes options thérapeutiques ? Quels sont les bénéfices du traitement ? Quels en sont les risques ?

L'objectif du traitement est double : d’une part, stopper la progression de la tumeur et atténuer les symptômes, et d’autre part normaliser le taux d’hormone de croissance pour

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enrayer l’évolution de la maladie.

Il existe trois types de traitements possibles.

Traitement chirurgical

Le traitement chirurgical est dans la plupart des cas le traitement de choix. Il consiste à retirer l’adénome hypophysaire. Le plus souvent, l’adénome peut être retiré par voie nasale (le chirurgien n’a alors pas besoin d’ouvrir le crâne). Exceptionnellement, certains adéno- mes de taille importante doivent être retirés en ouvrant la boîte crânienne.

L’opération permet de rétablir une sécrétion normale de l’hormone de croissance chez 80 à 90 % des personnes ayant un adénome suffisamment petit pour être ôté par voie nasale (mi- croadénomes). En revanche, ce résultat n’est obtenu que chez 50 à 60 % des personnes qui présentent un adénome de grande taille (macroadénome, de diamètre supérieur à 10 mm).

Dans tous les cas, il s’agit d’une opération chirurgicale difficile, durant souvent plusieurs heures et non dénuée de risques. Parfois, l’intervention a des conséquences indésirables, comme l’augmentation du volume des urines (quel que soit le volume de liquide absorbé) accompagnée d’une soif intense (on parle de diabète insipide). Cette complication est habituellement transitoire. Par ailleurs, un écoulement de liquide par le nez (rhinorrhée) peut aussi survenir après l’intervention mais il est généralement bénin. Cependant, tous les malades ne peuvent pas être opérés : chez certaines personnes, la tumeur est trop grosse ou elle est située trop près de structures importantes du cerveau qui pourraient être lésées au cours de l’opération.

En l’absence d’amélioration de l’état du malade ou en cas de récidive (lorsque l’adénome « repousse »), un autre traitement, par radiothérapie et/ou médicaments est proposé.

Radiothérapie

La radiothérapie est l’utilisation de rayonnements (rayons X, rayons gamma, électrons…) dont l’énergie va permettre de détruire les cellules de la tumeur. En effet ces rayons tra- versent les tissus et empêchent les cellules visées de se multiplier. Les séances durent une quinzaine de minutes (dont quelques minutes seulement d’irradiation) et sont totalement indolores. En général, une trentaine de séances réparties sur 6 semaines sont nécessaires.

La radiothérapie est très efficace pour empêcher les résidus de tumeur n’ayant pu être tota- lement enlevés par chirurgie de croître à nouveau. Cependant les effets de la radiothérapie sont lents et la régulation de l’hypersécrétion hormonale peut prendre jusqu’à 10 ou 15 ans. De plus, elle entraîne un dérèglement hormonal avec des troubles divers (absence de règles, impuissance, pâleur, frilosité, peau et cheveux fins…).

Cette technique n’est donc proposée, sauf cas exceptionnel, qu’en complément du traite- ment chirurgical et /ou des médicaments. Une forme de radiothérapie récente, encore assez rarement employée, appelée radiochirurgie « Gamma knife », permet de diminuer le risque de complications hormonales. Cette technique utilise une multitude de faisceaux de rayons qui se concentrent sur la tumeur pour la détruire. Elle a l’avantage de pouvoir être réalisée en une seule séance mais est réservée aux petites tumeurs.

Traitement par médicaments

Plusieurs médicaments ont montré leur efficacité dans la réduction du taux d’hormone de croissance. Ces médicaments sont utilisés en association avec la chirurgie et/ou la radio- thérapie, notamment quand l’ablation de la tumeur a été incomplète.

On peut utiliser les « dopaminergiques », comme la bromocriptine, administrée sous forme

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de comprimés, mais également le quinagolide et surtout la cabergoline, qui sont mieux tolérés et plus puissants. Ils sont surtout utilisés en cas de production excessive de prolac- tine. Ils diminuent légèrement la sécrétion de l’hormone de croissance par la tumeur.

Ces médicaments ont des effets indésirables dont la fréquence et l’importance diffèrent selon les produits et dépendent de la durée d’utilisation. Les troubles digestifs (nausées et vomissements) et neuropsychiatriques (somnolence, troubles de la motricité, état confu- sionnel, hallucinations, accès brutaux de sommeil) sont les effets les plus fréquents. Des malaises au lever, parfois avec vertiges et perte de connaissance (hypotension orthostati- que), peuvent également gêner le malade. Enfin, des migraines fortes peuvent compromet- tre la poursuite du traitement. De plus, ces médicaments ne sont efficaces que chez une minorité de malades.

D’autres types de médicaments, appelés analogues de la somatostatine (inhibant la sécré- tion d’hormone de croissance), sont utilisés, et notamment l’octréotide et le lanréotide. Ces médicaments étaient auparavant administrés plusieurs fois par jour par voie sous-cutanée (injections), mais il existe aujourd’hui des formes permettant le recours à une injection mensuelle unique. Ils permettent de normaliser le taux d’hormone de croissance chez envi- ron deux tiers des personnes traitées ; après 6 mois de traitement, ils entraînent en outre une réduction du volume de l’adénome. Le principal effet indésirable des analogues de la somatostatine est la survenue de troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales, diarrhées voire émission de selles graisseuses (stéatorrhée). L’apparition de calculs dans la vésicule biliaire (sortes de « cailloux » se formant dans une poche située sous le foie, la vésicule biliaire) est relativement courante. Heureusement, ces calculs sont le plus souvent indolores et n’entraînent pas de complication particulière.

Enfin, un médicament empêchant l’hormone de croissance d’agir est parfois utilisé, en cas d’échec de la chirurgie, de la radiothérapie, ou en raison d’une mauvaise tolérance ou de l’échec du traitement par les analogues de la somatostatine. Il s’agit du pegvisomant, uti- lisé sous forme d’injections sous-cutanées quotidiennes. Ce médicament est généralement très bien toléré.

Quelles seront les conséquences du traitement pour la vie quotidienne ?

Le traitement, même s’il atténue beaucoup les symptômes de la maladie, peut rester sans effet sur certaines des complications qui entravent l’autonomie, telles que la perte de la vision par exemple. Les déformations osseuses causées par la maladie sont également ir- réversibles. De plus, les effets indésirables peuvent nuire à la qualité de vie du malade. Par exemple, certains médicaments entraînent une baisse de la vigilance, rendant la conduite dangereuse et pouvant s’ajouter à la somnolence due aux apnées du sommeil. Cela étant, certains effets secondaires peuvent s’atténuer petit à petit.

Quoi qu’il en soit, dans la plupart des cas, l’association de la chirurgie et des médicaments permet d’obtenir une stabilisation nette de la maladie, si ce n’est une guérison totale.

Quelles sont les autres options thérapeutiques ?

Toutes les complications de la maladie doivent être traitées parallèlement au traitement de l’adénome hypophysaire.

Syndrome du canal carpien

Lorsque les symptômes (engourdissements, douleurs, gêne pour les mouvements) sont trop

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importants, des infiltrations (injections) de corticoïdes au niveau du poignet, réalisées par un médecin rhumatologue, peuvent soulager le malade. Une intervention chirurgicale peut être nécessaire lorsque les douleurs persistent ou s’aggravent, après une ou deux infiltrations.

Apnées du sommeil

Quand les apnées du sommeil sont trop fréquentes, une assistance respiratoire peut être envisagée. Il s’agit d’un masque que l’on pose sur le nez, relié à une machine par un tuyau souple, qui insuffle de l’air dans les poumons et normalise ainsi la respiration. Le masque est en général porté toute la nuit.

Troubles de la vision et de l’audition

Ceux-ci cessent de s’aggraver lorsque la tumeur a été enlevée et qu’elle ne comprime plus les nerfs de la vision et de l’audition dans le cerveau. Cependant, lorsque les lésions sont trop importantes, les troubles sont irréversibles.

Chirurgie esthétique

Certaines déformations du visage, et notamment le menton proéminent, peuvent parfois être corrigées par chirurgie esthétique lorsque la guérison a été obtenue.

Diabète

Le diabète diminue généralement après le traitement de la tumeur. En attendant, il est recommandé de suivre un régime assez strict, pauvre en graisses, et de surveiller régu- lièrement le taux de sucre dans le sang. Des médicaments peuvent éventuellement être utilisés.

Un soutien psychologique est-il souhaitable ?

Le soutien psychologique est souvent nécessaire chez les personnes atteintes d’acroméga- lie, en raison des retentissements psychologiques importants de la maladie (détérioration de l’image et de l’estime de soi, complexes physiques…). Par ailleurs, le fait de vivre avec une maladie chronique, qui s’accompagne de complications potentiellement graves, entraîne souvent un sentiment d’angoisse ou une dépression pouvant être soulagés par une aide psychologique adaptée. Chez les enfants et les adolescents, souvent sujets à des moqueries en raison de leur grande taille, le soutien psychologique et familial peut être d’une grande aide. En effet, le fait d’être particulièrement grand et de se faire remarquer constamment est souvent à l’origine d’une perturbation de la confiance en soi et peut causer un mal-être important.

Que peut-on faire soi-même pour se soigner ?

L’assiduité dans la prise des médicaments et le suivi du régime prescrit en cas de diabète sont nécessaires pour réduire autant que possible les risques de complications.

Comment se faire suivre ?

Le suivi de l’acromégalie se fait en consultation d’endocrinologie (endocrinologie pédiatri- que pour les enfants). La fréquence des visites dépend de la cause de la maladie et de ses complications. Le recours à différents spécialistes, comme un cardiologue, un diabétologue, un ophtalmologue et un rhumatologue peut ainsi être nécessaire. Le neurochirurgien et le radiothérapeute interviennent au moment de la chirurgie et de la radiothérapie si elle sont

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recommandées.

Par ailleurs, en cas d’acromégalie, le risque d’apparition de petites excroissances dans le côlon (polypes ou adénomes colo-rectaux) est accru, et par là-même le risque de cancer du côlon (qui reste néanmoins rare). Il est donc recommandé d’effectuer une coloscopie tous les 3 à 5 ans.

Quelles sont les informations à connaître et à faire connaître en cas d’urgence ?

Il est important de faire part du diagnostic à l’équipe soignante et de signaler les traite- ments en cours pour éviter certaines associations de médicaments incompatibles. Il est également utile de signaler le type et la date de l’intervention chirurgicale ou des séances de radiothérapie si elles ont eu lieu.

Peut-on prévenir cette maladie ?

Non, il n’existe pas de prévention possible de l’acromégalie.

Vivre avec

Quelles sont les conséquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?

Chez l’adulte, les modifications corporelles, la fatigue chronique, les troubles sexuels et la tendance au ronflement peuvent être à l’origine de conflits familiaux et d’altération de l’estime de soi, surtout avant que le diagnostic ne soit posé.

L’acromégalie a également un impact non négligeable sur la vie professionnelle. Les nom- breuses consultations à l’hôpital, les examens divers et les éventuelles complications sont sources d’absentéisme et de fatigue, et sont souvent à l’origine d’une cessation de l’activité professionnelle. Le diabète, les complications cardio-vasculaires ou la baisse de la vision, lorsqu’ils apparaissent, sont des troubles particulièrement handicapants.

La fatigue contribue à la réduction des activités et des sorties, avec le risque d’un isolement progressif, surtout si les modifications physiques sont source de complexes importants.

Pour les enfants et les adolescents atteints, la taille « hors norme » est souvent à l’origine d’une altération de la qualité de vie et de l’image de soi, surtout pour les jeunes filles très grandes. Trouver des vêtements, des chaussures, des meubles adaptés peut s’avérer difficile dans la vie de tous les jours. Comme chez les adultes, l’absentéisme et la fatigue peuvent entraîner des difficultés scolaires chez l’enfant ou l’adolescent. L’activité sportive est vite limitée du fait des symptômes de l’acromégalie qui rendent rapidement tout effort difficile (fatigabilité, essoufflement, douleurs articulaires…). Dans certains cas, le parcours scolaire peut être aménagé grâce à un projet d’accueil individualisé (PAI) ou à un projet personnel de scolarisation (PPS). Il s’agit d’une convention associant la famille, l’école et le médecin scolaire, permettant de répondre aux besoins de l’enfant et d’informer les enseignants sur la maladie. Les absences fréquentes, la fatigue ou la grande taille pouvant nuire à l’intégration et au bien-être de l’enfant à l’école, il est primordial de bien informer les professeurs et les autres élèves sur la maladie.

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Acromégalie et grossesse

Chez les femmes, les troubles hormonaux associés à l’acromégalie peuvent être à l’origine d’une absence d’ovulation. De plus, les troubles sexuels comme l’impuissance ou l’ab- sence de désir ne sont pas rares, ce qui peut rendre la conception d’un enfant encore plus difficile.

La mise en route du traitement médicamenteux peut toutefois normaliser le cycle, rétablir la possibilité d’une grossesse et parfois atténuer les troubles sexuels. Cependant, certains médicaments sont nocifs pour le fœtus et ne doivent pas être pris pendant la grossesse. Il est donc recommandé de discuter avec son médecin de tout projet parental, et de l’informer de toute grossesse, afin de bénéficier d’un suivi particulier et d’un traitement adapté.



 En savoir plus

Où en est la recherche ?

La recherche sur l’acromégalie se concentre sur quatre points essentiels :

- Recherche de médicaments de plus en plus efficaces et de mieux en mieux tolérés.

- Appréciation de l’évolution à long terme des acromégalies traitées et guéries par rap- port aux acromégalies dont les taux d’hormone de croissance ne sont que partiellement réduits.

- Etude du rôle de l’hormone de croissance en excès dans l’apparition des tumeurs, surtout

au niveau du côlon, et dans l’apparition et l’évolution des troubles cardiaques et de l’hy- pertension artérielle.

- Recherche des causes et des mécanismes de la maladie.

Comment entrer en relation avec d’autres malades atteints de la même maladie ?

En contactant les associations de malades consacrées à cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnées en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numéro azur, prix d’un appel local) ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr).

Les prestations sociales en France

En France, l’acromégalie peut être reconnue comme une « affection grave caractérisée de forme évolutive ou invalidante, nécessitant des soins continus d’une durée prévisible su- périeure à 6 mois, mais ne figurant pas sur la liste des 30 affections définies par le code de la sécurité sociale ». A ce titre, les malades atteints d’acromégalie peuvent être exonérés du ticket modérateur, c’est-à-dire que les frais médicaux inhérents à leur maladie (médi- caments, examens de laboratoire, radiographies ou scanner…) peuvent être remboursés à 100 %. Le dossier doit être établi par le médecin traitant avec l’appui des médecins spécialistes.

L’acromégalie Encyclopédie Orphanet Grand Public

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AVEC LA COLLABORATION DE :

 

Professeur Philippe Chanson

 

Association Française contre l’acromégalie - Assomégalie -

Association Française contre l’acromégalie - Assomégalie -

Consultation du centre de référence des maladies endocriniennes rares de la croissance CHU de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre

Professeur Thierry Brue

Centre de référence des déficits hypo- physaires Hôpital de la Timone, Marseille

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L’agénésie isolée du corps calleux

Agénésie calleuse Dysgénésie du corps calleux

La maladie Le diagnostic Les aspects génétiques Le traitement, la prise en charge, la prévention Vivre avec En savoir plus

La maladie

Madame, Monsieur, Cette fiche est destinée à vous informer sur l’agénésie isolée du corps calleux. Elle ne se substitue pas à une consultation médicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre médecin. N’hésitez pas à lui faire préciser les points qui ne vous paraîtraient pas suffi- samment clairs et à demander des informations supplé- mentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas être adaptées à votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le médecin peut donner une information individualisée et adaptée.

peut donner une information individualisée et adaptée.  Qu’est-ce que l’agénésie isolée du corps

Qu’est-ce que l’agénésie isolée du corps calleux ?

L’agénésie isolée du corps calleux est une malformation du cerveau qui correspond à l’ab- sence du corps calleux. Le corps calleux est une sorte de pont reliant entre elles les moitiés (hémisphères) gauche et droite du cerveau et permettant le passage de l’information d’un côté à l’autre. Le terme « isolée » signifie que cette malformation n’est associée à aucune autre anomalie.

L’agénésie isolée du corps calleux peut ne se manifester par aucun symptôme, mais elle peut également provoquer un déficit intellectuel (se traduisant le plus souvent par des difficultés scolaires), des crises d’épilepsie ou encore des troubles du comportement.

Cette malformation est aussi appelée dysgénésie du corps calleux ou agénésie calleuse, le terme agénésie ou dysgénésie signifiant « absence de développement » ou « développe- ment imparfait ».

Combien de personnes sont atteintes de la maladie ? Qui peut en être atteint ? Est-elle présente partout en France et dans le monde ?

L’agénésie isolée du corps calleux est une des malformations cérébrales les plus fréquentes. Sa prévalence exacte (nombre de personnes atteintes de la maladie dans une population donnée à un moment donné) n’est pas connue, étant donné que certaines personnes ne présentent aucun symptôme. Elle serait présente chez 1 personne sur 300 à 1 personne sur 4000 selon les études. Cependant, l’agénésie du corps calleux peut également survenir en association avec d’autres malformations (50 % de l’ensemble des agénésies calleuses). Toutes formes confondues (isolées ou associées à d’autres anomalies), l’agénésie du corps calleux touche 1 personne sur 150 à 1 personne sur 2 000 et n’est donc pas considérée comme rare.

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Quelles en sont les manifestations ?

L’agénésie isolée du corps calleux peut n’entraîner aucune manifestation (formes dites « asymptomatiques ») et être découverte par hasard lors du bilan d’une autre maladie, ou d’un traumatisme.

Lorsqu’elle se manifeste, les symptômes varient beaucoup d’une personne à l’autre. Les nourrissons atteints d’une agénésie du corps calleux peuvent être « mous », c’est-à-dire sans tonus musculaire (hypotoniques). Il s’agit souvent du premier symptôme. Des retards d’acquisition de la station assise, debout, et de la marche peuvent découler de cette hypo- tonie. Toutefois dans la majorité des cas, un nourrisson porteur d’une agénésie isolée du corps calleux n’a aucun signe (certains ont parfois une grosse tête, d’autres des yeux un peu trop écartés, signes sans conséquence) et il faut attendre le début de la scolarité pour voir apparaître des difficultés d’apprentissage : c’est donc souvent au moment où l’enfant entre à l’école qu’on découvre l’anomalie. Dans 20 à 25 % des cas, les enfants présentent un défi- cit intellectuel modéré à sévère. Dans 75 % des cas, leur quotient intellectuel est normal ou très légèrement inférieur à la moyenne. Cependant, même en cas d’intelligence « normale », certains de ces enfants auront plus de difficultés d’apprentissage que la moyenne, seront plus lents, notamment pour l’acquisition du langage.

Certains enfants souffrent également de crises d’épilepsie. L’épilepsie est due à un mauvais fonctionnement intermittent du cerveau : elle se manifeste surtout par des « crises », qui vont se répéter plus ou moins fréquemment. D’ailleurs, le terme « épilepsie » vient du grec qui signifie « prendre par surprise, attaquer ». Selon leur intensité, les crises d’épilepsie peuvent entraîner une perte de connaissance durant quelques minutes, accompagnée de mouvements saccadés des jambes et des bras (convulsions). Cependant, on ne connaît pas la proportion exacte de personnes ayant une agénésie isolée du corps calleux qui souffrent d’épilepsie, mais elle est vraisemblablement peu importante. L’épilepsie concerne surtout les enfants ayant une agénésie du corps calleux associée à d’autres anomalies.

Par ailleurs, en cas de fièvre, les enfants ayant une agénésie du corps calleux sont plus susceptibles que les autres d’avoir des convulsions dites « fébriles », qui peuvent se tra- duire par des tremblements et une perte de conscience. Ces crises fébriles sont toutefois banales puisque 2 à 7 % de tous les enfants ayant entre 1 et 6 ans peuvent en avoir. Le fait de savoir qu’elles sont plus fréquentes chez les enfants n’ayant pas de corps calleux incite simplement à être vigilant en cas de fièvre.

Enfin, certains enfants présentent des troubles du comportement plus ou moins importants. Le plus souvent, ils peuvent avoir un déficit de l’attention ou une hyperactivité, c’est-à-dire qu’ils passent sans cesse d’une activité à l’autre, sont agités, ne peuvent pas se concentrer, perturbent l’entourage… D’autres ont plutôt un comportement de type autistique, c’est-à- dire qu’ils se replient sur eux-mêmes et ont des difficultés à communiquer normalement.

A quoi est-elle due ?

L’agénésie calleuse correspond à l’absence de formation du corps calleux au cours du dé- veloppement du fœtus.

Normalement, le corps calleux commence à se former au cours du 3 ème mois de grossesse et n’est complètement constitué qu’à la fin du 5 ème mois.

Le degré d’agénésie du corps calleux dépend du moment où le développement du corps calleux s’arrête. On ne sait pas précisément ce qui altère ce développement, mais dans

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certains cas, une inflammation, une infection contractée par la mère pendant la grossesse (comme par exemple la rubéole), une anomalie des chromosomes, une maladie du méta- bolisme ou une intoxication (par de l’alcool ou de la drogue, comme la cocaïne) peuvent être en cause.

Rappelons toutefois que l’agénésie du corps calleux peut être associée à d’autres malforma- tions, cérébrales ou autres. Dans ces cas-là, les causes peuvent être multiples : ainsi, des di- zaines de maladies génétiques différentes peuvent être à l’origine de cette malformation.

Comment expliquer les symptômes ?

Le corps calleux est constitué d’un faisceau (ou câble) de millions de fibres nerveuses qui connectent les deux hémisphères cérébraux (les deux moitiés du cerveau, figure 1). Le corps calleux, avec d’autres « ponts » (appelés commissures), en assurant la liaison entre les deux côtés du cerveau, leur permettent de travailler et de communiquer entre eux de ma- nière synchronisée. Le corps calleux intervient dans le transfert de la plus grande partie des informations (mémoire et apprentissage notamment) entre les deux hémisphères cérébraux. Les symptômes dépendent donc de la sévérité de l’agénésie, mais également de la capacité du cerveau à « compenser » l’anomalie du corps calleux en faisant circuler l’information et en l’intégrant différemment. C’est ce qui explique probablement que certaines personnes n’aient aucun symptôme.

que certaines personnes n’aient aucun symptôme. Figure 1 Le corps calleux assure la connexion entre les

Figure 1 Le corps calleux assure la connexion entre les hémisphères cérébraux. (http://maelya-ensemble-pour-marcher.hautetfort.com/)

Quelle est son évolution ?

L’évolution de l’agénésie isolée du corps calleux est très variable selon les personnes et selon le caractère total ou partiel de l’agénésie. Certaines personnes n’ont aucun symptôme et l’agénésie est alors souvent découverte à l’âge adulte par hasard. La majorité des en- fants a un développement global tout à fait normal mais présente des difficultés scolaires modérées. Certains enfants, au contraire, présenteront un déficit intellectuel important ou un retard du langage ou de l’apprentissage. C’est dire s’il est impossible de prévoir la sé- vérité des éventuels symptômes que présentera une personne atteinte d’agénésie du corps calleux.

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Le diagnostic

Comment fait-on le diagnostic d’agénésie isolée du corps calleux ?

Dans les mois suivant la naissance, l’agénésie calleuse peut être mise en évidence par une échographie transfontanellaire (ETF), c’est-à-dire une échographie réalisée en posant l’ap- pareil sur la fontanelle du bébé (sur le haut du crâne encore « mou »). Cet examen n’est pas douloureux. Un scanner ou une IRM (imagerie par résonance magnétique) peuvent également permettre de visualiser le cerveau avec précision et de faire le diagnostic chez les enfants et les adultes en cas de symptômes (retard scolaire, retard de l’acquisition de la marche, épilepsie…).

Aujourd’hui, il est fréquent que la malformation soit détectée avant la naissance (diagnos- tic anténatal), au cours des échographies des 2 ème et 3 ème trimestres de la grossesse. En cas de doute, une IRM permet d’étudier le cerveau du foetus plus en détail et d’apporter la certitude diagnostique (IRM fœtale).

Enfin, chez certaines personnes présentant une agénésie calleuse sans symptômes, le diagnostic peut être fait fortuitement lors d’un examen destiné à étudier une autre pathologie.

En quoi consistent les examens complémentaires ? A quoi vont-ils servir ?

Lorsqu’une agénésie du corps calleux a été diagnostiquée, les médecins cherchent sys- tématiquement si d’autres malformations sont associées. Une IRM permet de rechercher d’éventuelles malformations cérébrales et des analyses faites par prise de sang permettent de rechercher une anomalie génétique. En fonction des symptômes associés, d’autres exa- mens peuvent être effectués (ophtalmologiques, psychiatriques…).

Peut-on confondre cette maladie avec d’autres ? Lesquelles ? Comment faire la différence ?

L’agénésie du corps calleux est en principe facile à détecter à l’échographie. Elle peut ce- pendant être associée à d’autres malformations cérébrales (notamment l’absence de « plis » à la surface du cerveau (lissencéphalie), l’absence de division des hémisphères cérébraux (holoprosencéphalie), la présence de kystes…). L’IRM permet de distinguer ces différentes anomalies entre elles.

Peut-on dépister cette maladie avant qu’elle ne se déclare ?

Il n’y a pas de dépistage systématique de l’agénésie du corps calleux à la naissance. L’anomalie peut toutefois être recherchée chez les parents ou les frères et sœurs d’un enfant ou fœtus atteint afin de déterminer s’il s’agit ou non d’une forme familiale (héréditaire) d’agénésie du corps calleux.

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Les aspects génétiques

Quels sont les risques de transmission aux enfants ?

La grande majorité des cas d’agénésie du corps calleux sont sporadiques, c’est-à-dire qu’il n’y qu’un seul cas dans une famille) et que la maladie ne se transmettra pas à la génération suivante.

Cependant, il existe des familles au sein desquelles plusieurs cas d’agénésie isolée du corps calleux sont retrouvés. Il peut donc être utile, selon le type d’agénésie du corps calleux, et en fonction des anomalies associées, de consulter un généticien pour une évaluation précise du risque de transmission.

Peut-on faire un diagnostic prénatal de l’agénésie du corps calleux ?

Oui, le diagnostic prénatal d’agénésie du corps calleux est possible. Il repose sur l’écho- graphie prénatale réalisée à la 20 ème semaine de grossesse, habituellement complétée par une IRM fœtale vers la 30 ème semaine. La découverte d’une agénésie du corps calleux avant la naissance conduit à un bilan précis destiné à déceler d’éventuelles malformations. Il est également recommandé de rechercher la présence d’une anomalie génétique ou chromoso- mique (trisomie 13 et 18 en particulier), ce qui se fait par amniocentèse. L’amniocentèse permet d’examiner les cellules flottant dans le liquide entourant le fœtus (liquide amnioti- que). Le prélèvement se fait à travers la paroi abdominale à l’aide d’une seringue.

Si les résultats de l’échographie et/ou de l’IRM montrent la présence de malformations cérébrales jugées graves ou d’une anomalie sévère d’un autre organe, ou bien si l’étude des chromosomes montre une anomalie, une interruption médicale de la grossesse (IMG) peut être envisagée si les parents en font la demande. En revanche, en cas d’agénésie isolée, la décision est très difficile à prendre car il est impossible de déterminer comment sera l’enfant, qui peut très bien ne présenter aucun symptôme ou n’avoir que des difficultés d’apprentissage modérées. Ainsi, c’est après concertation au sein d’une équipe pluridisci- plinaire de médecine fœtale et discussion avec les parents que la décision sur le devenir de la grossesse sera prise.

Le traitement, la prise en charge, la prévention

Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ?

Non, il n’existe pas, à l’heure actuelle, de traitement qui permette la guérison de l’agénésie du corps calleux.

Quelles sont les autres modalités de traitement de cette maladie ?

Divers traitements peuvent être envisagés en fonction des symptômes de la personne atteinte.

En cas d’épilepsie, des médicaments destinés à contrôler les convulsions (antiépileptiques) sont prescrits. Il en existe de nombreux types. Seul le médecin neurologue est habilité à définir le médicament qui convient le mieux et à en fixer la dose. Un médicament antiépi-

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leptique ne doit jamais être arrêté ni remplacé par un autre sans avis du médecin. Comme tous les médicaments, les antiépileptiques peuvent provoquer des effets secondaires, sur- tout lorsqu’on en utilise deux à la fois (risque de surdosage ou, au contraire, de diminution de l’efficacité). Ils peuvent entraîner une somnolence, un ralentissement de l’activité in- tellectuelle ou, au contraire, une agitation. Pour éviter ces effets, le médecin ne prescrit si possible qu’un seul médicament, à dose adaptée, et contrôle régulièrement son efficacité (disparition des crises, comportement satisfaisant, apprentissages normaux…).

En ce qui concerne le retard de développement, les difficultés d’apprentissage ou les pro- blèmes de comportement, une prise en charge adaptée peut permettre de stimuler l’enfant et de minimiser les troubles. Orthophonie et rééducation psychomotrice, mises en place par des professionnels avec l’aide des parents, sont essentielles pour aider l’enfant à se développer harmonieusement et compenser les difficultés scolaires. La communication et l’interaction avec l’entourage peuvent être aussi améliorées par ces séances.

Un soutien psychologique est-il souhaitable ?

Le soutien psychologique peut être souhaitable aussi bien pour l’enfant atteint que pour ses parents et ses frères et sœurs. L’incertitude qui pèse sur l’évolution de la maladie, en particulier lorsque le diagnostic est fait avant la naissance, génère anxiété et inquiétude. Les parents peuvent malgré eux « guetter » les signes de retard psychomoteur et crain- dre la survenue de crises d’épilepsie imprévisibles ou d’une aggravation des symptômes. Cette incertitude bouleverse parfois la vie de famille, de couple, et les projets. L’aide d’un psychologue peut être nécessaire pour favoriser la communication et aider à accepter les moments de découragement et de fatigue liés à l’inquiétude et au manque de répit dans les cas sévères. Par ailleurs, la maladie d’un enfant peut être perturbante pour ses frères et sœurs : un psychologue pourra aider les parents et les enfants à trouver leur place et à redéfinir leur rôle au sein de la famille. Le soutien psychologique est également souhaitable chez un enfant épileptique qui ne comprend pas forcément le pourquoi de son état ni son statut de « malade ». C’est également un élément clé de la prise en charge dans le cadre de difficultés scolaires ou de troubles du comportement, afin que l’enfant ne vive pas comme un échec son éventuel retard scolaire.

En cas de découverte d’une agénésie du corps calleux pendant une grossesse, à l’échogra- phie, un soutien psychologique est primordial. Il permet d’aider et de soutenir les parents, et de les accompagner dans leur décision, quelle qu’elle soit.

Comment se faire suivre ?

Le suivi des personnes atteintes d’une agénésie du corps calleux est assuré dans les consul- tations hospitalières de neuropédiatrie et de neurologie. Des coordonnées sont disponibles sur le site d’Orphanet (www.orphanet.fr).

La fréquence des consultations dépend des manifestations de la maladie et sera établie par le neurologue.

Quelles sont les informations à connaître et à faire connaître en cas d’urgence ?

En cas d’urgence, il faut signaler au personnel soignant tout traitement en cours et sa dose. Cette précaution permet d’éviter toute association médicamenteuse incompatible ou surdosage éventuel (surtout en cas de prise d’antiépileptiques).

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Peut-on prévenir cette maladie ?

Non, l’agénésie du corps calleux ne peut pas être prévenue.

Vivre avec

Quelles sont les conséquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?

Dans bon nombre de cas, l’agénésie du corps calleux n’a aucun retentissement particulier puisqu’elle n’entraîne aucun symptôme. Dans les cas symptomatiques, l’impact de la mala- die sur la vie de la personne atteinte et de son entourage dépend bien évidemment de la sévérité des manifestations.

Les difficultés d’apprentissage, les troubles du comportement et parfois l’épilepsie peuvent perturber l’intégration scolaire, familiale, puis professionnelle, même chez des personnes dont l’intelligence n’est pas altérée. De nombreux enfants peuvent suivre une scolarité nor- male ou presque, souvent avec un léger retard dû aux acquisitions tardives ou à la lenteur d’apprentissage. La mise en place d’un projet d’accueil individualisé (PAI) ou d’un projet personnel de scolarisation (PPS) peut être organisée. Il s’agit d’une convention associant la famille, l’école et le médecin scolaire, permettant de répondre aux besoins de l’enfant (notamment en cas d’absences répétées) et d’informer les enseignants sur la maladie.

Dans les cas de déficit intellectuel sévère, la maladie bouleverse la vie quotidienne, les re-

L’attention permanente que requièrent

pères habituels, les priorités au sein de la famille

ces enfants et le manque de structures d’accueil adaptées ont souvent des répercussions sur la vie professionnelle des parents (absentéisme, congé de présence parentale, travail à temps partiel…). Dans ces cas-là, la maladie a donc également un impact direct sur le niveau de vie des foyers (consultations médicales, rééducation, garde des enfants…). Une prise en charge par des établissements ou des classes spécialisées est nécessaire. Un service d’éducation spécialisée et de soins à domicile (SESSAD) peut également être envisagé.

En savoir plus

Où en est la recherche ?

Le principal axe de la recherche est orienté vers l’observation de l’évolution après la nais- sance des agénésies du corps calleux diagnostiquées en période prénatale. Cette observa- tion permet d’identifier les facteurs qui font que dans certains cas, l’évolution est tout à fait normale alors que dans d’autres, elle est défavorable. L’identification de ces facteurs permettra dans l’avenir une meilleure approche des décisions d’interruption ou de poursuite de la grossesse.

Par ailleurs, mieux connaître les enfants et leurs symptômes permet d’améliorer la prise en charge et de définir des groupes d’enfants présentant des symptômes similaires : à partir de ces groupes, les généticiens peuvent « travailler » pour essayer de mettre en évidence des gènes impliqués dans cette malformation et ses manifestations si variables.

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Comment entrer en relation avec d’autres malades atteints de la même maladie ?

Il n’y a pas, en France, d’association de malades consacrée à l’agénésie isolée du corps calleux. Cependant, il existe un service permettant d’entrer en contact avec d’autres mala- des francophones atteints de la même pathologie. Il est possible de s’y inscrire sur le site Orphanet (www.orphanet.fr) dans la rubrique « Service aux malades », ou par téléphone en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numéro azur, prix d’un appel local).

Les prestations sociales en France

En France, les personnes atteinte d’agénésies du corps calleux entraînant des manifestations neurologiques graves (comme une épilepsie sévére) peuvent bénéficier de l’exonération du ticket modérateur, qui correspond au remboursement à 100 % de tous les frais médicaux, hospitalisations, médicaments, prélèvements divers et examens radiologiques, en rapport avec la maladie. En cas de déficits intellectuels ou moteurs, le statut de handicapé peut être reconnu. Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation d’éducation de l’enfant handicapé en en faisant la demande auprès de la Maison départementale des personnes handicapées (MDPH). Les adultes ont également la possibilité d’obtenir une allocation en déposant un dossier auprès de la MDPH. Suivant leur état, une prestation de compensation du handicap peut aussi être allouée aux malades.

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Docteur Marie-Laure MOUTARD

Service associé au centre de référence des maladies neurogénétiques - Neuropédiatrie CHU Hôpital d’Enfants Armand-Trousseau, Paris

CHU Hôpital d’Enfants Armand-Trousseau, Paris Association Française des Conseillers en Génétique

Association Française des Conseillers en Génétique

Association Alliance Maladies Rares

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L’amyotrophie spinale proximale

Amyotrophie spinale infantile Amyotrophie spinale de l’adulte

La maladie Le diagnostic Les aspects génétiques Le traitement, la prise en charge, la prévention Vivre avec En savoir plus

La maladie

Madame, Monsieur, Cette fiche est destinée à vous informer sur l’amyotro- phie spinale proximale. Elle ne se substitue pas à une consultation médicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre médecin. N’hésitez pas à lui faire préciser les points qui ne vous paraîtraient pas suffi- samment clairs et à demander des informations supplé- mentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas être adaptées à votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le médecin peut donner une information individualisée et adaptée.

peut donner une information individualisée et adaptée.  Que sont les amyotrophies spinales proximales ? Les

Que sont les amyotrophies spinales proximales ?

Les amyotrophies spinales proximales (ou amyotrophies spinales antérieures, ASA) sont un groupe de maladies héréditaires qui se caractérisent par une faiblesse musculaire liée à une paralysie plus ou moins importante, et par une fonte ou « atrophie » des muscles de la racine des membres, c’est-à-dire des hanches, des épaules (muscles dits « proximaux »), ainsi que des muscles du tronc.

Ces affections sont dues à la dégénérescence des cellules nerveuses qui stimulent et com- mandent ces muscles (les motoneurones). Elles n’affectent en aucun cas les fonctions intellectuelles.

Parmi les amyotrophies spinales proximales, on distingue quatre types (deux types infan- tiles, un type juvénile et un type de l’adulte) :

- le type I, appelé maladie de Werdnig-Hoffmann ou amyotrophie spinale infantile sévère,

apparaissant avant l’âge de 6 mois et caractérisé par l’absence d’acquisition de la station assise. Il existe des sous-types d’ASA de type I de sévérité variable ;

- le type II, ou amyotrophie spinale infantile intermédiaire, survenant à l’âge de 6 à 18 mois et caractérisé par l’absence d’acquisition de la marche ;

- le type III, aussi appelé amyotrophie spinale juvénile ou maladie de Kugelberg-Welander, survenant après l’âge d’acquisition de la marche (après 18 mois - 2 ans) ;

- le type IV ou amyotrophie spinale adulte, se manifestant à l’âge adulte.

Il s’agit de diverses formes de la même maladie, présentant des différences considérables du point de vue de l’âge d’apparition, de la gravité des symptômes et du pronostic. Les trois premiers types sont regroupés sous le terme amyotrophies spinales infantiles (ASI), alors que le terme amyotrophie spinale antérieure (ASA) fait référence à l’ensemble des quatre ty- pes. Le terme anglo-saxon SMA (pour « spinal muscular atrophy ») est également utilisé.

L’amyotrophie spinale proximale

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Combien de personnes sont atteintes de ces maladies ? Sont- elles présentes partout ?

On estime le nombre de personnes atteintes d’amyotrophie spinale infantile (ASI de type I,

II ou III) à une sur 6 000 à 10 000 naissances. L’amyotrophie spinale débutant à l’âge adulte

est plus rare, elle concerne 1 personne sur 300 000 environ. Il y a en France environ 120 nouveaux cas d’amyotrophie spinale par an, et au total environ 2 500 malades, tous types confondus.

Qui peut en être atteint ?

L’amyotrophie spinale peut se déclarer à tous les âges, même si elle apparaît plus souvent dans l’enfance qu’à l’âge adulte. Elle touche aussi bien les filles que les garçons.

A quoi est-elle due ? Comment expliquer les symptômes ?

L’amyotrophie spinale est une maladie génétique, c’est-à-dire qu’elle est due à l’altération (mutation) ou à l’absence (délétion) d’un gène. Il s’agit du gène nommé SMN1. En fait, ce gène défectueux ou absent n’est pas capable de donner les bonnes informations pour pro- duire une protéine appelée SMN (protéine de « survie du motoneurone »). La protéine SMN est par conséquent déficiente, et le bon fonctionnement des motoneurones, ou neurones moteurs, est alors impossible. Les motoneurones sont des cellules nerveuses transmettant les ordres de mouvement entre la moelle épinière et les muscles qui vont effectuer le mou- vement commandé. Sans la protéine SMN, les motoneurones permettant de « donner des ordres » aux muscles sont lésés et meurent. Les muscles en question deviennent inactifs, s’affaiblissent et s’atrophient.

Il semblerait que certaines formes d’ASA soient moins sévères et se déclarent plus tard

que d’autres lorsqu’une petite quantité de protéine SMN fonctionnelle est produite par l’intermédiaire d’un second gène, le gène SMN2. Celui-ci est en quelque sorte une « copie de secours » de SMN1, et il peut « compenser » l’absence ou l’altération du gène SMN1. En fonction de cette compensation plus ou moins efficace, la maladie sera plus ou moins sévère.

Est-elle contagieuse ?

Non, l’amyotrophie spinale n’est pas contagieuse.

Quelles en sont les manifestations ? Quelles sont les évolutions possibles ?

Les quatre types d’amyotrophie spinale proximale se caractérisent par une faiblesse mus-

culaire de sévérité très variable, touchant principalement les membres inférieurs, comme expliqué ci-dessous. Dans certains cas, on peut également observer une perte de réflexes

et un tremblement des mains et des doigts.

Etant donné que, chez l’enfant, le développement du squelette repose en partie sur un fonctionnement normal des muscles, une déviation et une torsion de la colonne vertébrale (scoliose) ainsi que des rétractions musculaires et des contractions articulaires finissent par survenir. En revanche, les muscles des organes (contrôle de la vessie par exemple) ne sont pas touchés, mais une constipation importante est souvent présente. De même, un reflux gastro-oesophagien est fréquemment observé. Il s’agit du retour dans l’œsophage

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du contenu acide de l’estomac, qui entraîne, après les repas, des brûlures avec parfois des régurgitations acides et qui peut nécessiter un traitement.

Par ailleurs, aucune forme d’ASA n’altère l’intelligence ou la sensibilité (à la chaleur, à la douleur, au toucher, etc.). Certaines observations tendent à montrer que les personnes atteintes d’ASA sont exceptionnellement sociables et communicatives.

L’évolution des amyotrophies spinales proximales est variable : généralement, plus le début est précoce (dès la naissance ou au cours des premiers mois de la vie, gênant le dévelop- pement de l’enfant), plus le pronostic est sévère.

Il est toutefois nécessaire de rappeler que chaque cas est particulier et qu’il est impossible de prévoir précisément l’évolution à long terme de la maladie, du moins au début, lors du diagnostic.

L’amyotrophie spinale de type I (ou maladie de Werdnig-Hoffmann)

Ce type représente environ 35 % de la totalité des cas d’amyotrophie spinale. Les premiers symptômes de l’ASI de type I se manifestent avant l’âge de 6 mois, et dans la majorité des cas avant 3 mois. Il arrive parfois que les mères remarquent une diminution des mouve- ments du fœtus dans les derniers mois de la grossesse.

Les bébés atteints ont une grande faiblesse musculaire (hypotonie) se traduisant par un fai- ble maintien de la tête, des mouvements de jambes peu vigoureux et des gestes lents. Dans certains cas sévères, les bébés sont quasiment immobiles dès la naissance, à l’exception de petits mouvements des mains, des pieds et des yeux. Les pleurs sont également faibles.

En fait, l’atteinte musculaire commence par la racine des membres (hanches et épaules) pour s’étendre jusqu’aux extrémités (pieds et mains). Les muscles se rétractent et fixent les articulations, ce qui entraîne une attitude demi-fléchie des genoux et des coudes ou une rotation anormale des pieds (tournés vers l’intérieur). Couché, le bébé a donc une position particulière.

Plus tard, téter ou avaler peut parfois être difficile pour ces bébés : la succion est faible et l’effort de mastication entraîne une fatigue importante, rendant l’alimentation normale difficile, voire impossible.

L’atteinte des muscles du système respiratoire entraîne une toux faible et inefficace, et réduit la capacité à se défendre contre les infections respiratoires.

Ces difficultés respiratoires sont généralement à l’origine d’un mauvais pronostic vital : au moment du diagnostic, les médecins informent les parents que l’espérance de vie de leur enfant sera probablement très courte. Si c’est malheureusement le cas pour la majorité d’entre eux, en raison d’une aggravation de la maladie dans la première année de vie, il y a aussi des enfants dont l’état reste stable, voire s’améliore, si la prise en charge respiratoire est adéquate. Ainsi, il y a des enfants plus âgés et même des adultes atteints de cette forme d’ASA : on ne peut donc pas prédire avec certitude, au début de la maladie, quelle sera son évolution.

L’amyotrophie spinale de type II

Ce type représente 45 % des ASI, c’est le plus courant. Les symptômes de l’ASI de type II, ou amyotrophie spinale infantile intermédiaire, surviennent entre les âges de 6 et 18 mois, et dans la majorité des cas vers 15 mois. Le degré d’atteinte est très variable selon les enfants.

De manière générale, les enfants perdent les fonctions acquises (station assise et rarement

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marche), mais ils restent capables de tenir leur tête et de se servir de leurs mains.

Ils présentent une faiblesse musculaire touchant surtout les muscles des jambes et du tronc. Ces muscles s’amincissent progressivement. Dans la plupart des cas, il n’y a pas de difficul- tés pour avaler ni téter. Quant à la respiration, elle peut être plus ou moins altérée.

Les enfants peuvent généralement tenir assis (du moins au début et souvent à l’aide d’un appui) mais se mettre à quatre pattes ou se relever devient impossible pour la plupart d’en- tre eux. Ils peuvent parfois se tenir debout avec un appui, mais n’acquièrent généralement pas la capacité de marcher seul.

Au fur et à mesure que ces enfants grandissent et prennent du poids, leurs capacités motrices diminuent, une scoliose apparaît, nécessitant le port d’un corset afin de limiter l’évolution de cette scoliose.

En raison de la fragilité de leurs os, ces enfants peuvent présenter des fractures lors de traumatismes bénins.

La maladie évolue lentement, régulièrement ou au contraire par paliers. L’espérance de vie de ces enfants peut être normale si les troubles respiratoires sont bien pris en charge et bien contrôlés. En effet, ces enfants sont particulièrement sensibles aux maladies respira- toires (comme la bronchite et la pneumonie), et un suivi respiratoire régulier doit être mis en place tout au long de la vie afin de préserver le pronostic vital.

L’amyotrophie spinale de type III (maladie de Kugelberg-Welander ou de Wohlfahrt-Kugelberg-Welander)

L’ASI de type III (environ 8 % des cas d’amyotrophie spinale) est dite juvénile parce que les premiers signes sont observés après l’acquisition de la marche (à partir de l’âge de 2 ans), et parfois même au moment de l’adolescence.

Les enfants ou les adolescents atteints ressentent un affaiblissement musculaire plus ou moins symétrique d’abord dans les muscles des hanches et des jambes, puis dans ceux des épaules et des bras. Les jambes sont toujours plus sévèrement atteintes que les bras. Le réflexe rotulien (mouvement réflexe du genou lorsqu’on le tape avec un petit marteau spécial) est absent. Il est fréquent que les malades se plaignent d’un léger tremblement des doigts.

Les personnes malades éprouvent des difficultés plus ou moins gênantes à marcher, courir, monter les escaliers, se lever lorsqu’ils sont assis par terre… En général, même si leur dé- marche est un peu modifiée, les personnes atteintes d’ASI de type III continuent à marcher pendant de nombreuses années. Certains patients seront néanmoins contraints de se dé-

placer en fauteuil roulant vers l’âge de 40 ans, parfois avant. Dans la plupart des cas, il n’y

a pas d’atteinte respiratoire et l’espérance de vie n’est souvent pas affectée. Cependant, il

est important que l’enfant soit bien pris en charge car la maladie entraîne des déformations de la colonne vertébrale pouvant gêner la respiration. Le suivi respiratoire doit être régulier tout au long de la vie.

L’amyotrophie spinale de type IV

L’ASA de type IV se déclare à l’âge adulte, en général après 30 ans.

Les muscles des cuisses et des bras s’affaiblissent peu à peu. Les symptômes sont proches de ceux de l’ASI de type III (marche et course dandinante, maladresse), mais sont atténués. La maladie progresse très lentement, et la plupart des patients restent capables de marcher toute leur vie. Des tremblements des mains et de la langue (fasciculations) peuvent survenir.

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Dans certains cas rares, il peut y avoir une atteinte respiratoire, bien maîtrisée médicalement.

Cette forme d’ASA ne modifie pas l’espérance de vie.

Le diagnostic

Comment fait-on le diagnostic de cette maladie?

Si le médecin soupçonne une ASA lors d’un examen clinique classique (en fonction des symptômes et des éventuels antécédents familiaux), il peut confirmer le diagnostic grâce à un test génétique effectué à partir d’une simple prise de sang ou de salive. Le test va per- mettre de mettre en évidence l’anomalie ou l’absence du gène SMN1 à l’origine de la mala- die, et ce dans la quasi totalité des cas (98,6 %). Les résultats sont en général disponibles au bout d’un mois. Si le test génétique permet d’identifier avec certitude la maladie, il ne peut cependant pas prédire le degré de gravité de l’affection : le type d’ASA sera déterminé selon l’âge de la personne au début de la maladie, mais surtout selon l’importance de sa faiblesse musculaire et selon les facultés qu’elle aura acquises ou non (relever la tête, tenir assise, marcher).

Quels sont les examens complémentaires ? A quoi vont-ils servir ?

Puisque le test génétique permet d’établir le diagnostic de l’ASA, les autres examens ne sont pratiquement jamais nécessaires. Cela étant, une électromyographie (EMG) peut permettre d’évaluer l’activité des muscles, grâce à de petites aiguilles mesurant le courant électrique qui accompagne normalement l’activité musculaire.

Par ailleurs, une biopsie musculaire peut être effectuée dans les cas où le résultat du test génétique est négatif et que les médecins soupçonnent malgré tout la présence d’une ASA. La biopsie est le prélèvement sous anesthésie d’un petit fragment de muscle qui est ensuite analysé pour mettre en évidence la dégradation des muscles, conséquence directe de la dégénérescence des nerfs moteurs qui les commandent (dénervation).

Peut-on confondre cette maladie avec d’autres ? Lesquelles ? Comment faire la différence ?

Tout d’abord, en raison du chevauchement des âges théoriques d’apparition de chaque type d’ASA, il n’est pas toujours évident de faire la distinction entre un type I et un type II, ou un type II et un type III. C’est surtout l’évaluation des capacités acquises par l’enfant (tenue de tête, position assise, marche) qui permet de faire la différence.

De manière générale, l’ASI peut être confondue avec les autres maladies neuromusculaires des nourrissons et des enfants qui présentent les mêmes symptômes (amyotrophies spinales distales ou atypiques, myopathies congénitales

Les ASA de type III et IV peuvent elles aussi être confondues, à l’adolescence ou à l’âge adulte, avec d’autres maladies se traduisant par une faiblesse musculaire progressive. Parmi ces maladies, on trouve notamment les dystrophies musculaires et d’autres formes d’amyo- trophies spinales (amyotrophie spino-bulbaire liée à l’X ou syndrome de Kennedy, amyotro- phie spinale scapulo-péronière).

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De manière générale, les tests génétiques et l’analyse de l’électromyogramme doivent per- mettre au médecin de faire la différence.

Peut-on dépister cette maladie avant qu’elle ne se déclare?

Non, sauf si l’on connaît les mutations du gène (par exemple lorsqu’un des frères et sœurs est atteint et que l’analyse génétique a identifié la mutation).

Les aspects génétiques

Quels sont les risques de transmission aux enfants?

L’amyotrophie spinale est une maladie génétique héréditaire due à un défaut du gène SMN1. La transmission de l’amyotrophie spinale se fait de façon autosomique récessive, ce qui signifie que les parents ne sont pas malades, mais qu’ils sont tous les deux porteurs d’un exemplaire défectueux du gène SMN1 (figure 1). En effet, chaque individu possède deux exemplaires de chaque gène, l’un provenant du père, l’autre de la mère. Seuls les enfants ayant reçu le gène défectueux (muté) à la fois de leur père et de leur mère sont atteints.

Dans ce cas, la probabilité pour un couple ayant déjà donné naissance à un enfant malade d’avoir un autre enfant atteint d’amyotrophie spinale est de 1 sur 4 à chaque nouvelle grossesse.

spinale est de 1 sur 4 à chaque nouvelle grossesse. Figure 1 Les deux parents portent

Figure 1 Les deux parents portent le gène SMN1 muté (« a »), mais ils ne sont pas malades (on dit qu’ils sont hétérozygotes). L’enfant a/a a reçu les deux gènes mutés de son père et de sa mère : il est atteint de l’amyotrophie spinale (on dit qu’il est homozygote). Les enfants A/a portent un gène sain (« A ») et un gène malade (« a »), ils sont hétérozygotes : ils ne développeront pas la maladie, mais risquent de transmettre le gène muté comme leurs parents. L’enfant A/A n’a hérité d’aucun gène muté, ni celui de sa mère ni celui de son père : il n’est pas malade et ne risque pas de transmettre la maladie. Orphaschool. Transmission des maladies génétiques (http://www.orpha.net/orphaschool/elearn1.htm)

Dans 2 % des cas cependant, la maladie est due à la survenue par hasard d’une mutation du gène SMN1 (mutation de novo) chez l’enfant atteint. Dans ces cas, la maladie n’est pas transmise par les parents, et ceux-ci ont un risque semblable à celui de la population gé-

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nérale de donner naissance à un autre enfant atteint.

Peut-on faire un diagnostic prénatal ?

Si le couple a déjà eu un enfant atteint d’ASA (et que la mutation responsable a été iden- tifiée), il est possible de réaliser un diagnostic prénatal pour les grossesses ultérieures. Le but du diagnostic prénatal est de déterminer au cours de la grossesse si l’enfant à naître est atteint ou non de la maladie. Il consiste à rechercher l’anomalie génétique (mutation ou délétion du gène SMN1 chez le fœtus), à l’aide d’une amniocentèse ou d’un prélèvement des villosités choriales.

L’amniocentèse permet d’examiner les cellules flottant dans le liquide entourant le fœtus (liquide amniotique) afin de rechercher l’anomalie génétique à l’origine de la maladie. Le prélèvement de liquide se fait à l’aide d’une seringue à travers la paroi abdominale. Cet examen est proposé vers la 15 e semaine de grossesse.

Le prélèvement des villosités choriales a l’avantage de se pratiquer plus tôt au cours de la grossesse : il consiste à prélever une très petite quantité de tissu à l’origine du placenta (le trophoblaste) à l’extérieur de l’enveloppe où le fœtus se développe. Le test est généra- lement réalisé vers la 11 e semaine de grossesse.

Ces examens entraînent un risque faible de fausse couche, différent selon le choix de la technique de prélèvement, qu’il convient de discuter en consultation de génétique au préalable. Le résultat est connu en une ou deux semaines, et s’il s’avère que le fœtus est atteint de la maladie, les parents qui le souhaitent peuvent demander une interruption de grossesse (interruption médicale de grossesse ou IMG).

Il est également possible de réaliser un diagnostic préimplantatoire (DPI). C’est une techni- que complexe nécessitant dans un premier temps une fécondation in vitro. Sur les embryons âgés de trois jours ainsi obtenus, deux cellules sont prélevées, sur lesquelles on recherche l’anomalie génétique. Le DPI permet ainsi d’implanter des embryons indemnes de la mala- die dans l’utérus maternel. Cette technique, non dénuée d’échecs, a cependant l’avantage d’éviter l’interruption médicale de grossesse au cas où le fœtus s’avérerait atteint.

Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?

Le diagnostic d’un cas d’amyotrophie spinale dans une famille peut mener à la recherche d’une mutation du gène SMN1 chez les autres membres adultes de la famille ayant donné leur consentement (enquête familiale). Une consultation dans un centre de génétique mé- dicale permettra une évaluation précise du risque, fondée sur une étude génétique familiale et un éventuel dépistage du gène muté (possible depuis 2000). Dans le cas où une personne s’avère porteuse de la mutation, elle sait qu’elle a un risque de transmettre la maladie à ses enfants si son conjoint est également porteur d’une mutation dans le gène SMN1.

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Le traitement, la prise en charge, la prévention

Existe-t-il un traitement curatif pour l’amyotrophie spinale ?

A l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement permettant de guérir les patients ayant une amyotrophie spinale.

En quoi consiste la prise en charge des ASA ?

La prise en charge est fonction du degré de l’atteinte. De manière générale, il est important d’assurer une prise en charge orthopédique et respiratoire. Si cette prise en charge est per- manente et régulière, elle permettra de limiter, voire de prévenir certaines conséquences de la maladie.

Chaque cas est unique : par exemple, certains enfants ont besoin d’une assistance respi- ratoire, d’autres pas. Les médecins adapteront la prise en charge en fonction de chaque cas.

Prise en charge de la fonction respiratoire

Quel que soit le type d’ASA (surtout types I, II, et parfois III), l’altération de la fonction respiratoire et la sensibilité aux infections représentent le plus grand danger de cette maladie.

Toux assistée

Dans la plupart des cas, les muscles permettant de tousser et donc de nettoyer les poumons

sont trop faibles. Des exercices ou manipulations permettant de faire tousser et expectorer

le malade doivent être mis en place. Pour certains enfants, des mesures simples comme des

changements de position facilitant le drainage des sécrétions peuvent être adoptées.

Des séances de kinésithérapie respiratoire, véritable toilette des poumons destinée à « drai- ner » les sécrétions bronchiques, doivent être mises en place. Elles sont réalisées au début par un kinésithérapeute, mais l’entourage du malade apprend généralement à les pratiquer, les parents jouant un rôle primordial pour assurer les soins de tous les jours. Dans la mesure du possible, les malades eux-mêmes devront connaître ces gestes pour les expliquer à leur entourage si besoin. L’utilisation de médicaments fluidifiant le contenu des bronches avant une séance de désencombrement est parfois recommandée pour faciliter l’écoulement des sécrétions et rendre les exercices de kinésithérapie respiratoire moins pénibles.

Afin d’évacuer les sécrétions bronchiques qui encombrent les poumons, un aspirateur élec- trique peut aussi être utile à certains malades. Il consiste en un tube de plastique long et fin, introduit dans le fond de la gorge par un soignant ou un membre de la famille, et permettant d’aspirer le mucus.

Ventilation par relaxateur de pression

Par ailleurs, la faiblesse des muscles respiratoires conduit, chez l’enfant, à un défaut de croissance des poumons et à un enraidissement des poumons et du thorax. Pour contrer cela, des exercices respiratoires, effectués avec des appareils d’aide respiratoire (ventilation mécanique), doivent être réalisés chaque jour. Ils consistent à insuffler dans les poumons un volume d’air plus important que ce que la personne est capable d’inspirer spontanément, afin d’étirer et d’assouplir doucement les poumons et le thorax.

Le ventilateur utilisé pour ces insufflations s’appelle relaxateur de pression, l’air étant inspiré par un

embout ou, pour les bébés, par un masque posé sur le nez et la bouche (masque naso-buccal).

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Ventilation mécanique

Lorsque les muscles respiratoires sont trop faibles pour assurer une oxygénation suffisante de l’organisme, il est nécessaire d’instaurer une ventilation mécanique (ou assistée), au moins pendant le sommeil. Une ventilation non invasive (VNI) est utilisée en premier lieu : elle consiste à insuffler de l’air par l’intermédiaire d’embouts placés dans les narines, d’un masque nasal ou naso-buccal.

En fonction du déficit respiratoire, la durée de ventilation peut être partielle (la nuit, quel- ques heures dans la journée) ou totale (24 heures sur 24).

En cas d’infection pulmonaire aggravant les difficultés respiratoires, un tube glissé par le nez dans la trachée (intubation) et relié à un respirateur peut être utilisé de façon provi- soire en attendant la guérison de l’infection.

Dans les formes sévères de la maladie, lorsque les différents modes de ventilation non invasive ne sont plus assez efficaces ou lorsque les séances de ventilation sont de plus en plus longues, une trachéotomie peut être effectuée. Il s’agit d’une ouverture faite dans la trachée par chirurgie, au niveau du cou, permettant de faire passer un tube (canule) qui, relié au respirateur, assurera l’assistance respiratoire. Les sécrétions bronchiques peuvent être directement aspirées par l’orifice de la trachéotomie.

La mise en place d’une trachéotomie doit relever, dans la mesure du possible, d’une discus- sion entre l’équipe médicale et la personne concernée et son entourage. Il s’agit en effet d’une ventilation « invasive », qui peut marquer une étape de la maladie qui sera d’autant mieux acceptée qu’elle aura été bien préparée.

Dans tous les cas, le choix du mode de ventilation est défini en fonction du confort de la personne concernée et de ses besoins respiratoires. Quel que soit l’appareil utilisé, le ma- lade et son entourage sont formés par le personnel médical à l’utilisation du matériel et à son entretien, et ne rentrent à domicile que lorsqu’ils maîtrisent parfaitement la technique et sont autonomes et confiants.

Enfin, en cas d’infection pulmonaire, un traitement antibiotique adapté est prescrit. Par ailleurs, le vaccin contre le pneumocoque (bactérie potentiellement responsable de pneu- monie) est recommandé.

Prise en charge de l’alimentation

Dans les cas graves (surtout le type I), la déglutition peut être difficile, et il faut aider les bébés à se nourrir correctement. Plusieurs techniques sont possibles, à commencer par l’épaississement du lait (avec des gélifiants) en allant jusqu’à la sonde gastrique nasale qui, malgré les apparences, n’est pas trop inconfortable et est bien tolérée par le tout petit.

Par la suite, il est préférable d’épaissir les boissons, d’éviter les aliments secs (riz, semoule), de manger des aliments mixés pour limiter les efforts de mastication et faciliter la dégluti- tion, et d’utiliser des compléments alimentaires quand les apports sont insuffisants.

Chez l’adulte ou l’enfant plus grand, si une aide alimentaire doit être prolongée ou mise en place, une gastrostomie devient nécessaire: cette intervention consiste à poser un petit tuyau plastique reliant directement l’estomac à la paroi extérieure du ventre. Elle a pour but de mettre en place une sonde qui permettra d’introduire des aliments liquides directe- ment dans l’estomac (nutrition entérale). La gastrostomie peut être utilisée pour tous les repas, ou alors uniquement en complément d’une alimentation par la bouche. L’entretien de la gastrostomie est enseigné aux parents et à l’entourage par le corps médical lors de la pose, car il y a des précautions à prendre pour éviter les complications liées à la sonde

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(obstructions, infections…).

Prise en charge des problèmes liés au déficit des muscles

La prise en charge s’adapte à chacun en fonction du déficit musculaire, de l’âge et des conditions de vie.

Pour limiter les déformations, la personne atteinte doit bénéficier d’une kinésithérapie ré-

gulière, mise en place dès le diagnostic : cette kinésithérapie « motrice » aide les malades

à garder l’amplitude des mouvements, à améliorer leur circulation sanguine, leur digestion, et à éviter l’enraidisssement des articulations et des muscles. La psychomotricité permet également d’accompagner le développement du malade, en l’aidant à gérer son handicap et

à accepter l’image de son corps, afin de l’aider à s’adapter à son environnement.

Un appareillage est mis en place progressivement : il faut placer les bébés ne tenant pas assis dans des coques moulées en plastique permettant la station assise le plus tôt possible (dès 5 à 6 mois, figure 2). Après l’âge d’un an, le port d’un corset avec ou sans minerve permet de maintenir le tronc.

corset avec ou sans minerve permet de maintenir le tronc. Figure 2 Coque en plastique permettant

Figure 2 Coque en plastique permettant la station assise

http://www.orthofiga.com/c/212/p/

dabc7153989f3d4d860e38f3a29cf4e8/orthopedie-fabricant-

ortheses-corset-sege-bretagne-rennes.html

L’usage d’autres appareillages destinés à maintenir ou soutenir le corps (orthèses) peut s’avérer nécessaire. Par exemple, le port d’orthèses aux chevilles ou aux jambes, jour et nuit, peut être indiqué pour prévenir les déformations des pieds et des genoux.

Lorsque l’enfant grandit, l’atrophie des muscles du tronc l’expose à un risque important de déformations, et notamment de scoliose, pouvant être douloureuses et aggraver les difficultés respiratoires. Des médicaments anti-douleurs peuvent parfois être utiles pour soulager le malade.

Il est possible qu’en dépit de toutes les précautions le déficit musculaire entraîne, avec la croissance, une aggravation importante de la scoliose ou des déformations articulaires, nécessitant une intervention chirurgicale.

Parallèlement, les enfants ou les adultes atteints doivent bénéficier d’une aide à l’auto- nomie, comme un déambulateur servant d’appui lors de la marche. Les personnes qui ne marchent pas devront quant à elles avoir recours au fauteuil roulant, le plus souvent élec- trique, et ce dès l’âge de 2 ans 1/2 ou 3 ans. Des appareils de « verticalisation » existent aussi pour maintenir la personne debout (figure 3).

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Figure 3 Fauteuil verticalisateur permettant de maintenir la personne en situation verticale.

Figure 3

Fauteuil verticalisateur permettant de maintenir la personne en situation verticale.

http://www.clinique-du-dos.com/travaux/handicap-

moteur.php

Quels bénéfices attendre des traitements ?

Comme on l’a vu, il n’y a pas de traitement curatif pour l’ASA. Mais la prise en charge pré- coce doit permettre de limiter les infections respiratoires, les douleurs et les déformations secondaires à la fonte musculaire et contribue à assurer le meilleur développement possible de la personne atteinte. Les orthèses spécialisées, la kinésithérapie ainsi que la chirurgie orthopédique aident à préserver le mouvement, à maintenir la capacité fonctionnelle et à assurer le confort des malades.

Quelles sont les conséquences du traitement pour la vie quotidienne ?

Certains appareillages peuvent sembler encombrants et impressionnants, mais ils ont tou- jours pour objectif de soulager le malade et de faciliter son maintien et l’amplitude de ses mouvements. Une adaptation du mobilier, de l’habitation (lit, salle de bain, escaliers…) ou des véhicules peut par conséquent être utile pour que la personne atteinte puisse se déplacer de façon autonome.

Si une trachéotomie est réalisée, l’adaptation du malade et de son entourage peut néces- siter du temps. En effet, cette opération est impressionnante, puisqu’il s’agit d’une petite ouverture dans la gorge. Le malade aura notamment des difficultés à avaler (surtout les premiers jours) et à parler : l’air ne passe plus par le larynx et donc ne fait plus vibrer les cordes vocales (il sort directement par l’orifice de trachéotomie). Pour parler, il faut inter- rompre la sortie d’air avec un bouchon spécial et cela nécessite un apprentissage, au même titre que les règles d’hygiène à respecter.

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De même, la gastrostomie est un dispositif pouvant effrayer a priori, mais il faut savoir que c’est un réel gain de confort à la fois pour l’enfant et pour les parents qui ne s’inquiètent plus à chaque repas.

Quelles sont les autres modalités de prise en charge de cette maladie ?

Afin de permettre à l’enfant (ou à l’adulte) d’entretenir le mieux possible sa mobilité et de bouger plus facilement, des exercices en piscine (encadrés au début par un kinésithéra- peute) ou en milieu aquatique sont recommandés et souvent très appréciés.

Par ailleurs, il est essentiel d’avoir une hygiène alimentaire équilibrée pour maintenir une fonction musculaire optimale et n’être ni trop maigre ni en surpoids.

Un soutien psychologique est-il souhaitable ?

Il y a plusieurs moments au cours de l’évolution de l’amyotrophie spinale où la famille et le malade peuvent ressentir le besoin de trouver un soutien psychologique. Pour les parents et les grands-parents, l’annonce du diagnostic, avec la culpabilité liée au fait que l’on a transmis une maladie sans le savoir et bien entendu sans le vouloir, puis l’accompagnement de son enfant en apprenant à le soigner sans le surprotéger, sont des exemples où une aide psychologique peut s’avérer utile. Les frères et sœurs peuvent quant à eux ressentir de la culpabilité ou même de la jalousie, et une aide extérieure peut permettre de rétablir la communication au sein de la famille. A tous ces moments, la famille ne doit pas hésiter à se faire soutenir par un psychologue.

Pour les enfants ou les adultes malades, c’est le besoin d’apprendre à se prendre en charge, les difficultés à réaliser certaines activités de façon autonome, les périodes de déni ou d’op- position, comme à l’adolescence, qui sont spécialement sensibles. Pour les enfants atteints d’ASI de type III, ayant appris à marcher, la perte progressive de cette capacité, lorsqu’elle survient, est particulièrement difficile à vivre. En grandissant, la confrontation au regard des autres peut être un passage délicat où un accompagnement psychologique s’impose. Dans les formes les moins sévères, une aide psychologique peut s’avérer utile pour aider l’enfant (ou l’adulte) à s’intégrer socialement, scolairement puis professionnellement.

Que peut-on faire soi-même pour se soigner ou soigner son enfant ?

La kinésithérapie et les prises en charge orthopédique, nutritionnelle et respiratoire sont fondamentales pour éviter les complications et s’assurer que l’enfant grandisse le mieux pos- sible. Il est très important que l’entourage et les personnes malades en soient conscients, afin de respecter au mieux les conseils d’appareillage et les exercices.

Comment se faire suivre ou faire suivre son enfant ?

Les personnes atteintes d’ASA sont suivies dans des consultations pluridisciplinaires spé- cialisées dans les maladies neuro-musculaires. Leurs coordonnées sont disponibles sur le site d’Orphanet (www.orphanet.fr).

Le suivi orthopédique de l’enfant doit être précoce et permettre d’adapter régulièrement les appareillages (corsets, coques, fauteuils) au fur et à mesure de la croissance.

Des évaluations périodiques de l’état ventilatoire (respiration) du malade aident le médecin

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à mettre en place une assistance respiratoire à temps, si nécessaire, et à adapter réguliè- rement les réglages.

Quelles sont les informations à connaître et à faire connaître en cas d’urgence ?

Il est important de signaler le diagnostic d’amyotrophie spinale, surtout pour les nourrissons en cas de problèmes respiratoires (bronchiolites, etc…) nécessitant une réanimation.

Il est primordial de savoir qu’en cas de problèmes respiratoires soudains, la personne respire mieux en position couchée, et qu’il est donc recommandé de l’allonger.

Par ailleurs, il peut être utile, en dehors de toute situation d’urgence, de se présenter aux services d’urgence de proximité pour se faire connaître et faciliter ainsi la prise en charge en cas d’urgence.

Vivre avec

Quelles sont les conséquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire ou sportive ?

Là encore, selon la sévérité et l’âge de début de la maladie, les conséquences sur la vie quotidienne peuvent varier considérablement.

Le plus souvent, l’organisation de la vie quotidienne, les repères habituels, les priorités au sein de la famille sont bouleversés. Pour les parents d’un enfant atteint d’une forme sévère, il est difficile de préserver les projets familiaux, le couple et de consacrer suffisam- ment de temps aux autres enfants. Les soins médicaux lourds, les décisions concernant les traitements, le regard des autres, et dans certains cas, la dégradation inexorable de l’état de santé de son enfant (ou de soi-même) sont extrêmement difficiles à supporter. A ces difficultés s’ajoutent parfois des préoccupations financières, techniques et administratives, certains parents devant aménager ou quitter leur activité professionnelle pour s’occuper de l’enfant malade.

Il va sans dire que les bébés et les adultes ne vivront pas la maladie de la même manière.

Les adultes sont davantage conscients de leurs faiblesses et de leurs limites, et lorsque la maladie s’est déclarée tard, ils sont moins sévèrement atteints. Ils doivent déterminer avec les médecins le programme thérapeutique le plus adapté à leur cas, tout en essayant de continuer à vivre le plus normalement possible. Cependant, les personnes atteintes d’ASA se fatiguent très vite : il faut donc être à l’écoute de son corps et savoir se ménager, en négociant ses conditions de travail par exemple.

Quant aux enfants, de nombreuses mesures peuvent être entreprises pour leur assurer confort et épanouissement et optimiser leur développement cognitif, physique et émotionnel.

Les bébés atteints d’ASI de type I ou II sont exceptionnellement communicatifs par leurs regards et leurs sourires notamment. Ils sont très attentifs au monde qui les entoure et sont très sensibles aux attentions dont ils sont l’objet. Comme tous les enfants, ils peu- vent s’amuser avec des jeux légers et accessibles sans effort (plumes, cubes en mousse, ballon…). Les enfants atteints du type II parlent tôt et très bien, souvent mieux que les autres enfants de leur âge.

On peut encourager les enfants plus âgés à renforcer leur respiration en soufflant dans des

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sifflets ou des bulles de savon. A la maison, ils doivent être traités comme leurs frères et sœurs et participer aux tâches ménagères selon leurs possibilités.

Autant que possible, les enfants touchés par l’amyotrophie spinale doivent exploiter leurs capacités d’apprentissage et suivre une scolarité normale, en interaction avec les autres enfants. Une scolarisation normale peut être assurée et aménagée grâce à un projet d’ac- cueil individualisé (PAI) ou un projet personnel de scolarisation (PPS) ayant pour objet de favoriser la scolarisation des enfants handicapés. Il s’agit d’une convention associant la famille, l’école et le médecin scolaire, permettant de répondre aux besoins de l’enfant et d’informer les enseignants sur la maladie. En effet, l’accueil d’un élève atteint d’amyotro- phie spinale peut nécessiter la présence d’un auxiliaire de vie scolaire ainsi que certains aménagements (horaires avec moments de récupération, séances de kinésithérapie, amé- nagement des locaux…). Généralement, sur le plan cognitif, les enfants sont très éveillés, voire en avance pour leur âge. Bon nombre d’entre eux peuvent suivre une scolarité nor- male, voire brillante.

Enfin, les progrès en matière d’appareillages et autres aménagements (fauteuils, coques

de maintien…) offrent dans la mesure du possible confort et autonomie aux malades, leur

Par ailleurs,

permettant de se déplacer, de se maintenir en position verticale, de jouer

l’informatique joue un rôle très important, en facilitant l’expression et la communication des personnes atteintes et en leur apportant une meilleure autonomie. Il existe en effet des ordinateurs configurés pour les personnes handicapées, avec des contacteurs (sortes de souris) adaptés aux capacités motrices de chacun (c’est-à-dire actionnés par l’endroit ou la fonction du corps pouvant être mobilisé : doigt, souffle…).

Grossesse et amyotrophie spinale

Les femmes atteintes d’AS qui souhaitent avoir un enfant doivent si possible en discuter au préalable avec leur médecin afin de se faire suivre par un obstétricien connaissant la maladie dans une unité de « grossesses à risque ». En effet, la grossesse peut aggraver (ou faire apparaître) les difficultés respiratoires, ce qui peut nécessiter la mise en place d’une ventilation non invasive (VNI), voire d’une trachéotomie transitoire.

Enfin, lorsqu’il y a un désir d’enfant, la question du risque de transmission de la maladie est inévitablement évoquée. Il est généralement proposé au conjoint de faire un examen sanguin permettant de déterminer s’il est porteur d’une mutation du gène SMN1.

En savoir plus

Où en est la recherche ?

La recherche sur l’amyotrophie spinale a plusieurs objectifs :

- comprendre la fonction exacte de la protéine SMN et les mécanismes en jeu dans la ma-

ladie, étape cruciale dans l’élaboration de traitements efficaces pour stabiliser l’évolution de la maladie ;

- améliorer la qualité de vie des malades et limiter notamment les complications respira- toires ;

- rechercher un traitement efficace pour pallier le déficit en protéine SMN.

Dans ce domaine, plusieurs essais thérapeutiques sont en cours (voir le site de l’AFM). Les thérapies génique et cellulaire représentent un réel espoir.

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Comment entrer en relation avec d’autres malades atteints de la même maladie ?

En contactant les associations de malades consacrées à cette maladie et en particulier l’Association Française contre les Myopathies (AFM). Vous trouverez leurs coordonnées en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numéro azur, prix d’un appel local) ou sur le site Orphanet (www.orphanet.fr).

Les prestations sociales en France

Il est important de trouver les bons interlocuteurs pour se faire aider dans les démarches administratives. Des conseils précieux peuvent être fournis par les assistantes sociales à l’hôpital et par les associations de malades qui sont au courant de la législation et des droits. Les Services Régionaux d’Aides et d’Informations (SRAI) de l’AFM aident et accom- pagnent les familles dans les démarches quotidiennes.

En France, l’amyotrophie spinale est prise en charge à 100 % par la Sécurité Sociale en ce qui concerne le remboursement des frais médicaux. Les familles ont droit à une allo- cation d’éducation spéciale pour les enfants atteints en déposant une demande auprès de la Maison départementale des personnes handicapées (MDPH). Quant aux adultes, ils ont droit à une allocation d’adulte handicapé (la demande doit être faite auprès de la MDPH). Suivant leur état, une prestation de compensation du handicap est allouée aux malades. Des aides humaines et techniques peuvent être fournies. Enfin, une carte d’invalidité per- met aux personnes handicapées majeures ou mineures, dont le taux d’incapacité est égal ou supérieur à 80 %, de bénéficier de certains avantages fiscaux ou de transports. La carte « station debout pénible » et la carte européenne de stationnement (permettant de se garer sur les places réservées aux personnes handicapées) peuvent être obtenues en fonction de l’état de la personne atteinte. L’orientation vers les établissements spécialisés est régie par la Commission des droits et de l’autonomie des personnes handicapées (CDAPH), organisée au sein de la MDPH.

POUR OBTENIR D’AUTRES INFORMATIONS SUR CETTE MALADIE

CONTACTEZ

Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 numéro azur, prix d’une communication locale

OU CONSULTEZ ORPHANET www.orphanet.fr

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AVEC LA COLLABORATION DE :

 

Professeur Brigitte Estournet

 

Association Française contre les Myopathies

Association Française contre les Myopathies

Centre de référence pour les maladies neuromusculaires Hôpital Raymond Poincaré, Garches

Professeur Claude Desnuelle

Centre de référence pour les maladies neuromusculaires et la sclérose latérale amyotrophique Hôpital l’Archet 1, Nice

Docteur Michèle Mayer

 

Consultation du centre de référence pour les maladies neuromusculaires de Paris Hôpital d’Enfants Armand-Trousseau, Paris

 

Docteur François Salachas

 

Centre de référence de la sclérose latérale amyotrophique Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

 

Professeur Vincent Meininger

Centre de référence de la sclérose latérale amyotrophique Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

Association Française des Conseillers en Génétique

Association Française des Conseillers en Génétique

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L’aplasie médullaire idiopathique

La maladie Le diagnostic Les aspects génétiques Le traitement, la prise en charge, la prévention Vivre avec En savoir plus

La maladie

Madame, Monsieur, Cette fiche est destinée à vous informer sur l’aplasie médullaire idiopathique . Elle ne se substitue pas à une consultation médicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre médecin. N’hésitez pas à lui faire préciser les points qui ne vous paraîtraient pas suffi- samment clairs et à demander des informations supplé- mentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas être adaptées à votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le médecin peut donner une information individualisée et adaptée.

peut donner une information individualisée et adaptée.  Qu’est-ce que l’aplasie médullaire idiopathique

Qu’est-ce que l’aplasie médullaire idiopathique ?

L’aplasie médullaire (« de la moelle ») est une incapacité de la moelle osseuse à remplacer normalement les cellules sanguines (globules rouges, globules blancs et plaquettes) au fur et à mesure qu’elles meurent naturellement. Elle se traduit par un déficit de la production d’un ou de plusieurs types de cellules normalement présents dans le sang : on parle d’ané- mie si seuls les globules rouges sont déficitaires, mais les globules blancs et les plaquettes peuvent aussi être touchés. La dénomination « idiopathique » signifie que la cause est inconnue.

Combien de personnes sont atteintes de la maladie ?

L’aplasie médullaire est une maladie rare dont l’incidence (nombre de nouveaux cas par an) est de 1 sur 500 000 habitants par an en Europe et aux Etats Unis. Sa prévalence (nombre de personnes atteintes de la maladie dans une population donnée à un moment donné) est de 1 personne sur 250 000 habitants.

Qui peut en être atteint ? Est-elle présente partout en France et dans le monde ?

L’aplasie médullaire idiopathique touche l’homme et la femme. Elle peut survenir à tout âge mais avec deux pics de survenue correspondant à l’adulte jeune (20-25 ans) et au-delà de 50 ans. Chez les jeunes adultes, l’aplasie médullaire idiopathique touche plus souvent l’homme alors que la femme est surtout atteinte après 50 ans. L’aplasie médullaire idiopa- thique est plus fréquente en Asie qu’en Europe et en Amérique.

A quoi est-elle due ? Comment expliquer les symptômes ?

La cause exacte de l’aplasie médullaire idiopathique n’est pas connue à l’heure actuelle.

L’aplasie médullaire correspond à une raréfaction des cellules de la moelle osseuse. La

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moelle osseuse est une substance gélatineuse située à l’intérieur des os dont le rôle est de fabriquer les différents types de cellules du sang (globules blancs, globules rouges et plaquettes). C’est en fait une minorité de cellules, les cellules souches, qui assure le renou- vellement quotidien de toutes les cellules sanguines (environ 100 milliards par jour pour un adulte). Dans l’aplasie médullaire, ces cellules souches sont en voie de disparition.

Plusieurs hypothèses sont évoquées pour expliquer cette « aplasie », dont l’intervention d’un phénomène auto-immun. Cela signifie que les défenses immunitaires, qui normalement ne s’attaquent qu’aux éléments « étrangers » (bactéries, virus…), se retournent contre les cellules mêmes de l’organisme et l’attaquent. En effet, dans l’aplasie médullaire idio- pathique, certains facteurs immunitaires sont produits en grande quantité. Ils pourraient « attaquer » les cellules souches, interrompant ainsi leur croissance et accélérant leur destruction.

L’aplasie médullaire se traduit directement par une chute du nombre des différents types de cellules sanguines, à savoir les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes.

Le rôle des globules rouges (également appelées hématies ou érythrocytes) est de trans- porter l’oxygène dans le sang et de le distribuer à tout l’organisme. La baisse du nombre de globules rouges entraîne une anémie.

Les globules blancs sont quant à eux les cellules de défense de l’organisme : ils reconnais- sent et combattent les agents infectieux (virus, bactéries et champignons). Leur manque induit une diminution de la capacité de défense vis-à-vis de tous les types d’infections.

Enfin, les plaquettes jouent un rôle essentiel dans la coagulation du sang (en cas de cou- pure par exemple) et sont les premiers éléments à intervenir pour arrêter une hémorragie. S’il n’y a pas suffisamment de plaquettes, il existe une tendance au saignement au moindre traumatisme.

Est-elle contagieuse ?

Non, l’aplasie médullaire n’est pas contagieuse.

Quelles en sont les manifestations ?

Le début de l’aplasie médullaire idiopathique peut être brutal ou au contraire progressif et insidieux. Trois types de signes caractérisent la maladie : une anémie, des infections à répétition et une tendance aux saignements (hémorragies).

L’anémie désigne le manque de globules rouges dans le sang, qui entraîne un apport insuffi- sant en oxygène dans l’organisme. Il en résulte pâleur, fatigue importante et essoufflement au moindre effort. Une personne souffrant d’anémie peut également présenter des douleurs musculaires (sensations de muscles tétanisés ou très fortement contractés). La pâleur concerne aussi bien la peau que les muqueuses (tissu qui tapisse l’intérieur de la bouche et des cavités de l’organisme), les gencives, la langue, et la conjonctive (membrane qui recouvre le blanc de l’œil). En plus de l’essoufflement, des vertiges et la perception gênante des battements du cœur (palpitations) lors d’un effort sont également des signes possibles de l’anémie. La peau est terne et sèche, les cheveux, qui tombent facilement, perdent leur brillance et leur caractère soyeux. Les ongles deviennent cassants.

Une fièvre parfois inexpliquée ainsi que des infections à répétition témoignent de l’affai- blissement du système immunitaire, dû à la diminution du nombre de globules blancs. Les infections fréquemment rencontrées sont par exemple des angines ou des furonculoses

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(infections de la peau caractérisées par la survenue de boutons purulents, ou furoncles).

Des saignements anormaux (hémorragies) peuvent survenir, conséquences du nombre in- suffisant de plaquettes. Les signes hémorragiques varient d’une personne à l’autre. Il peut s’agir d’un saignement du nez (épistaxis), des gencives (gingivorragie), ou de « bleus » fréquents et inexpliqués (ecchymoses et hématomes). Parfois, des hémorragies au niveau de la peau sont présentes : elles se manifestent par de petites taches d’un rouge violacé dont les dimensions varient d’une tête d’épingle à une lentille (pétéchies).

Quelle est son évolution ?

Sans traitement, l’aplasie médullaire est grave, mais les symptômes et la sévérité diffè- rent d’un malade à l’autre. Il arrive que les symptômes soient modérés et qu’une simple surveillance suffise. Le plus souvent, l’évolution se fait vers un état chronique (de longue durée), où infections récidivantes et hémorragies de gravité variable se succèdent. La mor- talité globale, bien qu’en nette diminution, reste importante surtout pendant les premiers mois de la maladie. Le décès survient généralement suite à une hémorragie importante (le taux de plaquettes étant très bas) ou à une infection grave. Dans quelques cas ce- pendant, une guérison (rémission) spontanée peut survenir, au bout de quelques années d’évolution.

Le diagnostic

Comment fait-on le diagnostic d’aplasie médullaire?

Le diagnostic d’aplasie médullaire repose sur la mise en évidence du faible nombre de cel- lules dans le sang et dans la moelle osseuse.

La numération sanguine permet de compter les différents éléments cellulaires du sang (globules blancs, globules rouges et plaquettes sanguines) par simple prise de sang. Chez les personnes atteintes, ces taux sont très bas par rapport aux normes (qui sont générale- ment indiquées sur le résultat de l’examen). Il n’est pas nécessaire d’être à jeun et aucune précaution particulière n’est requise pour cet examen.

Pour observer les capacités de régénération de la moelle osseuse, une ponction médullaire est réalisée. Ce prélèvement se fait par l’introduction d’une aiguille de gros calibre (sous anesthésie locale) dans le sternum (os du milieu du thorax) ou l’os iliaque (os du bassin). En cas d’aplasie médullaire, cet examen confirme la pauvreté de la moelle et évalue le degré de son atteinte en fonction du nombre de cellules présentes.

Enfin, pour confirmer le diagnostic d’aplasie médullaire, le prélèvement d’un petit fragment osseux (et pas seulement la moelle) au sommet du bassin (biopsie ostéo-médullaire, BOM) est également nécessaire.

En quoi consistent les autres examens ? A quoi vont-ils servir ?

D’autres analyses sanguines sont effectuées systématiquement en prévision d’éventuelles transfusions sanguines ou d’une greffe de moelle osseuse (voir « Le traitement »).

Enfin, en raison du risque d’infection élevé chez les personnes atteintes d’aplasie médul- laire, la recherche dans le sang de certaines bactéries et de traces d’infections antérieures par certains virus est également effectuée.

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Peut-on confondre cette maladie avec d’autres ? Lesquelles ? Comment faire la différence ?

Certaines maladies évoluent parfois vers une aplasie médullaire. Ces cas d’aplasie ne sont donc pas idiopathiques (sans cause connue), mais ils sont la conséquence de la maladie en question. On peut donc confondre une aplasie médullaire idiopathique avec une aplasie médullaire résultant d’une anémie de Fanconi, d’une hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), ou d’une myélodysplasie hypoplasique.

L’histoire du malade, le contexte de la maladie, certains examens sanguins ou encore la ponction de moelle osseuse permettent facilement au médecin d’identifier les différentes causes d’aplasie médullaire.

Peut-on dépister cette maladie chez les personnes à risque avant qu’elle ne se déclare ?

Non, il n’y a pas de dépistage possible pour l’aplasie médullaire idiopathique.

Les aspects génétiques

Quels sont les risques de transmission aux enfants ? Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?

L’aplasie médullaire n’est pas une maladie héréditaire à proprement parler. On sait que cer- tains gènes peuvent prédisposer à la maladie, c’est-à-dire que les personnes possédant ces gènes sont plus susceptibles que les autres de développer une aplasie médullaire. Un de ces facteurs de susceptibilité a été identifié (HLADR2). Cependant, la présence de ce facteur chez une personne ne permet en aucun cas d’affirmer que la maladie apparaîtra.

Le traitement, la prise en charge, la prévention

Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ? Quels bénéfices attendre du traitement ? Quels sont ses risques?

Deux options thérapeutiques sont possibles : le traitement immunosuppresseur et la greffe de moelle osseuse.

- Le traitement immunosuppresseur

En premier lieu, un traitement immunosuppresseur seul, ou le plus souvent associé à des substances appelées facteurs de croissance, peut être efficace. Les immunosuppresseurs sont des médicaments habituellement utilisés dans le traitement des maladies auto-immunes.

Le sérum anti-lymphocytaire (SAL) est le traitement de choix dans l’aplasie médullaire. Il permet d’améliorer la survie, surtout en association avec des corticoïdes (80 % de survie à 5 ans). Cependant, ce traitement n’est efficace que chez 50 à 60 % des malades, qui présentent alors une stabilisation ou une amélioration variable. Son principal inconvénient est la lenteur de ses effets (3 mois en moyenne).

De plus, les corticoïdes et les immunosuppresseurs augmentent le risque de contracter des infections, car ils diminuent les défenses naturelles de l’organisme. Le déficit en globules blancs, déjà existant, doit être surveillé et pallié par des transfusions ou des substances

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appelées facteurs de croissance. Dans des cas extrêmement rares, le SAL peut également provoquer une réaction allergique (maladie sérique).

Les corticoïdes peuvent par ailleurs favoriser la survenue de cataractes (l’œil devient opaque et la vue baisse), d’une hypertension, de troubles du sommeil, de troubles hormonaux, d’une perte de masse musculaire, d’ecchymoses (bleus), d’une ostéoporose (une déminéralisation des os), de troubles digestifs, et d’une prise de poids.

La cyclosporine est un autre médicament immunosuppresseur, d’efficacité équivalente à celle du SAL. Elle peut être proposée aux malades pour lesquels le SAL n’est pas efficace. Ses effets secondaires sont principalement un effet toxique sur les reins et une augmentation de la tension artérielle (hypertension), qui doivent donc être surveillés.

- Traitement combiné

Parfois la cyclosporine est associée au SAL pour une meilleure efficacité. D’autres molécules, appelées facteurs de croissance (dont le GCSF), peuvent être associées au SAL et à la cy- closporine. Les facteurs de croissance stimulent naturellement le renouvellement et la maturation des cellules sanguines.

- La greffe de moelle osseuse

C’est le traitement le plus efficace de l’aplasie médullaire idiopathique. La greffe de moelle osseuse consiste à remplacer la moelle osseuse malade par une moelle saine (prélevée sur un donneur « compatible ») qui fabriquera des globules rouges normaux. Elle est idéalement réalisée avec un donneur compatible, souvent un frère ou une sœur. Cette condition n’est pas toujours réalisable : le taux de compatibilité entre frères et soeurs n’est que de 1 sur 4. Si le frère ou la sœur du patient ne sont pas compatibles, on peut s’adresser à un donneur volontaire inscrit sur le registre national de donneurs volontaires de moelle osseuse ou sur les registres internationaux.

Pour l’instant, cette procédure est réservée aux malades encore jeunes (moins de 45 - 50 ans) ayant une forme très sévère de la maladie. En effet, c’est une opération qui néces- site un traitement très lourd et peut entraîner des complications graves, parfois mortelles. Cependant, lorsqu’une telle greffe est réalisée, une guérison est obtenue dans 70 à 80 % des cas après 5 ans.

En l’absence d’une moelle osseuse compatible, la greffe à partir de cellules souches issues de sang de cordon ombilical offre une alternative encourageante.

Après une greffe de moelle osseuse ou de sang de cordon ombilical, il faut compter plu- sieurs mois pour que les défenses immunitaires se rétablissent. C’est pourquoi le séjour en chambre stérile est obligatoire pendant plusieurs semaines. Pendant ce temps, certaines précautions sont nécessaires : cuisson des aliments, stérilisation de tout objet entrant dans la chambre et limitation des visites. Ces précautions ont pour but de protéger le malade et de limiter au maximum le risque d’infection.

Le principal inconvénient de la greffe de moelle osseuse demeure la possibilité de rejet (près de 10 % des cas). Celui-ci peut survenir rapidement après la greffe (aigu), dans les jours ou les mois qui suivent. Il peut également apparaître après 2 à 3 ans. Ce risque est d’autant plus élevé que les transfusions précédant la greffe ont été nombreuses et que la maladie a évolué longtemps avant la greffe. Pour diminuer ce taux, on administre des mé- dicaments qui entraînent une amélioration de la tolérance du malade vis-à-vis des cellules greffées (immunosuppresseurs). Ce sont les globulines anti-thymocytes, la cyclosporine et le cyclophosphamide.

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Par ailleurs, dans de rares cas, les cellules greffées peuvent se retourner contre l’organisme du malade, parce que la greffe contient des cellules immunitaires, qui reconnaissent tout ce qui est étranger. Cette réaction appelée réaction du greffon contre l’hôte, est très dange- reuse et potentiellement mortelle. Elle ne survient qu’en cas d’incompatibilité entre le don- neur et le malade, quand le receveur (malade) a des défenses immunitaires très diminuées. Elle se manifeste par des lésions de la peau, de la diarrhée ou une atteinte du foie (jaunisse ou ictère) et nécessite le recours à un traitement par corticoïdes et immunosuppresseurs.

Parallèlement au traitement approprié (greffe ou immunosuppresseur), le malade doit être pris en charge sur le plan des risques hémorragiques et infectieux graves.

Les symptômes de l’anémie, du déficit en globules blancs et en plaquettes, s’ils sont sévères, peuvent être traités par transfusion. La transfusion consiste à injecter au malade du sang ou des globules rouges prélevés sur un donneur pour maintenir un niveau accept- able de globules rouges dans le sang.

Des antibiotiques ou des antiviraux peuvent être recommandés pour lutter contre une in- fection éventuelle.

Quelles seront les conséquences du traitement pour la vie quotidienne ?

Les médicaments prescrits sur une longue durée doivent être pris régulièrement et être accompagnés d’un suivi médical contraignant.

Les corticoïdes peuvent induire des modifications physiques comme une perte de cheveux ou un gonflement du visage, ou psychiques comme des changements d’humeur ou de com- portement. Par ailleurs, afin de contrer la prise de poids rapide due aux corticoïdes, il est nécessaire de suivre un régime pauvre en sucres rapides et en sels (à cause de la rétention d’eau), et ce pendant toute la durée du traitement.

Après une greffe de moelle osseuse, il faut plusieurs mois pour que la personne gref- fée retrouve des défenses immunitaires pleinement efficaces. Pendant ce temps, elle doit éviter les endroits très fréquentés, tels que les transports en commun, les centres commer- ciaux, les cinémas, les fêtes… Une hygiène rigoureuse est nécessaire pour limiter le risque d’infection et les rapports sexuels doivent être protégés. De plus, le malade doit rester en contact avec son médecin et l’alerter au moindre signe pouvant laisser supposer une in- fection (fièvre, douleurs, diarrhée…). Après la greffe, les vaccinations doivent toutes être recommencées. Moyennant ces précautions, la personne greffée peut, en principe, mener une vie normale.

Ces précautions initiales extrêmes peuvent être progressivement relâchées, au fur et à mesure que l’organisme se réadapte à son environnement et retrouve un fonctionnement normal.

Enfin, il faut rappeler que les médicaments peuvent avoir des conséquences néfastes sur le fœtus, et qu’il faut discuter avec son médecin en cas de désir d’enfant.

Un soutien psychologique est-il souhaitable ?

Le soutien psychologique est souvent essentiel pour les malades atteints d’aplasie mé- dullaire, ainsi que pour leur entourage (parents, frères et soeurs). Pendant la maladie, mais aussi pendant et après une greffe, les périodes de doute et de découragement sont fréquentes. Le soutien psychologique permet d’anticiper et de « prévenir » les troubles

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psychologiques (anxiété, dépression, perte de confiance et appréhension de l’avenir), et d’améliorer l’acceptation de la maladie et des traitements, et la communication au sein de la famille et du couple.

Que peut-on faire soi-même pour se soigner?

L’assiduité dans la prise des médicaments prescrits est très importante pour le malade. L’hygiène de vie doit concerner l’alimentation (éviter de manger à l’extérieur des aliments de provenance douteuse ou des sandwichs), mais aussi le fait d’éviter les situations à risque pour le malade (sports, coups violents pouvant occasionner une hémorragie). Il faut aussi se laver les mains régulièrement, surtout avant de manger, et éviter de rendre visite à une personne atteinte de grippe ou de toute autre infection contagieuse connue.

Comment se faire suivre ?

Le suivi de l’aplasie médullaire idiopathique se fait dans des consultations d’hématologie hospitalière et d’immuno-hématologie spécialisées. Les unités de greffe de moelle assurent le suivi des personnes greffées.

Quelles sont les informations à connaître et à faire connaître en cas d’urgence ?

En cas d’urgence, il est capital d’informer l’équipe soignante que l’on est atteint d’une apla- sie médullaire pour lui permettre de prendre les précautions nécessaires. Tout traitement en cours doit être clairement mentionné ainsi que la dose pour éviter toute prescription incompatible ou tout surdosage.

Peut-on prévenir cette maladie?

Non, l’aplasie médullaire idiopathique ne peut pas être prévenue.

Vivre avec

Quelles sont les conséquences de la maladie sur la vie familiale, professionnelle, sociale, scolaire, sportive ?

L’aplasie médullaire, par sa gravité et les contraintes qu’elle impose, retentit sur tous les aspects de la vie du malade et de son entourage. Le malade et sa famille (ou son conjoint) doivent faire face à des responsabilités nouvelles dont les situations d’urgence, les soins et les nombreuses consultations auxquelles le malade doit se rendre. De nouvelles mesu- res rigoureuses d’hygiène et une modification des habitudes alimentaires (aliments cuits, propreté de l’environnement du malade…) s’imposent également. En France, les assistants sociaux rattachés aux services hospitaliers concernés par l’aplasie médullaire et la greffe de moelle peuvent être d’une aide précieuse dans l’information et l’aide aux familles. L’activité professionnelle, étant donné l’extrême fatigue et la grande fragilité du malade, doit le plus souvent être arrêtée. Cet arrêt, même s’il n’est pas forcément définitif, peut être assez long et difficile à accepter. Par conséquent, la charge financière liée à la maladie peut s’avérer importante et contribuer à bouleverser les projets familiaux et la vie quotidienne. Par ailleurs, d’un point de vue social, il peut être malaisé de vivre avec une maladie dont la plupart des effets sont invisibles, mais qui fatigue énormément.

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Les projets parentaux sont eux aussi bouleversés, car une grossesse risquerait le plus sou- vent d’aggraver considérablement les symptômes et de mettre en danger la mère et l’enfant. Il est donc recommandé d’en discuter avec l’équipe médicale, pour le cas échéant mettre en place un traitement et un suivi adaptés.

Chez l’enfant, l’absentéisme scolaire est important pendant la maladie et des formules d’enseignement spécial doivent être envisagées. La scolarité à domicile, pendant et après une greffe éventuelle, est une solution pour ne pas provoquer de coupure avec le milieu scolaire et donner à l’enfant une chance de mener une scolarité normale.

L’activité sportive est généralement perturbée voire arrêtée du fait de la fatigue et du risque hémorragique. Cependant, le retour à une vie normale est tout à fait possible après une greffe de moelle comme après un traitement immunosuppresseur satisfaisant.

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En savoir plus

Où en est la recherche ?

Dans l’aplasie médullaire idiopathique, la recherche concerne principalement l’évaluation de l’efficacité des différents médicaments, l’étude des facteurs génétiques ou environne- mentaux qui interviennent ou qui prédisposent à la maladie et enfin, l’amélioration de la connaissance du mécanisme qui provoque l’aplasie médullaire.

Comment entrer en relation avec d’autres malades atteints de la même maladie ?

En contactant les associations de malades consacrées à cette maladie. Vous trouverez leurs coordonnées en appelant Maladies Rares Info Services au 0 810 63 19 20 (Numéro azur, prix d’un appel local) ou sur Orphanet (www.orphanet.fr)

 Les prestations sociales en France

En France, les personnes, enfants ou adultes, ayant une aplasie médullaire idiopathique, peuvent bénéficier d’une prise en charge à 100 % par la Sécurité Sociale pour le rembour- sement des frais médicaux. Les familles peuvent, en cas de besoin, obtenir une allocation d’éducation spéciale pour les enfants atteints en déposant une demande auprès de la Maison départementale des personnes handicapées (MDPH).

Une demande d’aide à domicile peut également être faite si nécessaire, sur prescription du médecin, auprès de la mairie ou d’une association de malades.

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Professeur Tchernia

 

Association pour la Recherche sur l’Hémoglobinurie Paroxysti- que Nocturne et l’aplasie médullaire

Association pour la Recherche sur l’Hémoglobinurie Paroxysti- que Nocturne et l’aplasie médullaire

Laboratoire d’hématologie, d’immunologie et de cytogénétique CHU de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre

Professeur Gérard Socié

Centre de référence des aplasies médullaires constitutionnelles rares Hôpital Saint-Louis, Paris

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L’ataxie de Friedreich

La maladie Le diagnostic Les aspects génétiques Le traitement, la prise en charge, la prévention Vivre avec En savoir plus

La maladie

Madame, Monsieur, Cette fiche est destinée à vous informer sur l’ataxie de Friedreich. Elle ne se substitue pas à une consultation médicale. Elle a pour but de favoriser le dialogue avec votre médecin. N’hésitez pas à lui faire préciser les points qui ne vous paraîtraient pas suffisamment clairs et à demander des informations supplémentaires sur votre cas particulier. En effet, certaines informations contenues dans cette fiche peuvent ne pas être adap- tées à votre cas : il faut se rappeler que chaque patient est particulier. Seul le médecin peut donner une infor- mation individualisée et adaptée.

peut donner une infor- mation individualisée et adaptée. l Qu’est-ce que l’ataxie de Friedreich ? La

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Qu’est-ce que l’ataxie de Friedreich ?

La maladie de Friedreich ou ataxie de Friedreich est une affection génétique, évolutive, due à l’atteinte de certaines cellules du système nerveux (maladie neuro-dégénérative). Elle se traduit avant tout par des troubles de l’équilibre et de la coordination des mouvements volontaires (ataxie). Une atteinte cardiaque, des troubles ostéo-articulaires (scoliose, pieds creux) et un diabète sont parfois associés. Cette maladie a été décrite en 1863 par le neu- rologue allemand Nicolas Friedreich.

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Combien de personnes sont atteintes de la maladie ?

La maladie de Friedreich a une prévalence (nombre de malades dans une population don- née) de l’ordre de 1 pour 50 000 personnes pour la population européenne, ce qui repré- sente environ 1300 malades pour la France.

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Qui peut en être atteint ? Est-elle présente partout en France et dans le monde ?

Les symptômes de la maladie surviennent habituellement entre l’âge de 7 et 14 ans, rare- ment après 20 ans (80% des cas apparaissent avant l’âge de 20 ans). Cependant la maladie peut se développer beaucoup plus tardivement. Cette affection touche les personnes des deux sexes, quelle que soit leur origine géographique, en dehors de l’Asie.

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Quelles sont les causes de la maladie ?

L’ataxie de Friedreich est une maladie génétique. Elle est due à une anomalie située dans le gène X25 qui est localisé sur le chromosome 9. La structure de ce gène est connue depuis 1996. Les gènes sont des fragments d’ADN et les molécules d’ADN sont constituées de quatre éléments (bases), à savoir A (adénine), T (thymine), G (guanine), et C (cytosine). Le gène X25 possède une région dans laquelle une séquence de trois bases (guanine-adénine-adé-

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nine) ou « triplet » GAA est répétée plusieurs fois, avec moins de 40 répétitions chez les personnes non malades. L’anomalie génétique responsable de l’ataxie de Friedreich consiste dans la grande majorité des cas en une augmentation (expansion) du nombre de ces répé- titions (100 à 2000 triplets GAA) ou beaucoup plus rarement en une mutation ponctuelle (remplacement d’une base par une autre). Pour que la maladie de Friedreich apparaisse, il faut que les deux copies du gène, situées chacune sur chacun des deux chromosomes 9 (hérités l’un du père, l’autre de la mère), soient altérées. Dans 95% des cas, les deux anomalies consistent en une expansion du nombre de répétitions (les malades sont homo- zygotes pour l’expansion). Dans moins de 5% des cas, l’une des copies du gène est porteuse d’une expansion et l’autre d’une mutation ponctuelle (les malades sont dits hétérozygotes composites). Le gène X25 code pour une protéine, la frataxine, dont le rôle exact n’est pas connu. La frataxine est localisée dans les mitochondries (petite structure de la cellule). Elle semble indispensable au bon fonctionnement mitochondrial. Ces mitochondries jouent un rôle important dans la production d’énergie pour la cellule. Toutes les cellules et tous les tissus n’ont pas la même sensibilité au déficit en frataxine. Les cellules qui produisent le plus de frataxine et qui en ont le plus besoin sont davantage atteintes. C’est ainsi que certaines cellules nerveuses et les cellules du muscle cardiaque (cellules myocardiques) qui ont besoin de grandes quantités de frataxine sont plus atteintes que d’autres cellules.

l Est-elle contagieuse ?

Non, les maladies génétiques ne sont pas contagieuses.

l Quelles en sont les manifestations ?

La maladie débute habituellement par des troubles de la marche avec une instabilité en position debout. Le malade doit écarter les bras pour maintenir son équilibre. Au fur et à mesure que la maladie progresse d’autres symptômes apparaissent, comme une faiblesse des membres inférieurs. Les troubles de l’équilibre retentissent sur la marche et sont à l’origine de chutes. La démarche est ébrieuse. Les troubles de la coordination atteignent aussi pro- gressivement les membres supérieurs, entraînant des difficultés pour écrire.

Des problèmes d’élocution et d’articulation de la parole (dysarthrie) avec des irrégularités dans le ton et l’intensité de la voix font leur apparition en raison de la perte de contrôle des muscles permettant la parole. Il en est de même, mais plus tardivement, pour la déglu- tition. Les mouvements des yeux peuvent aussi devenir mal contrôlés.

Quelques malades ont une diminution de l’acuité visuelle ou auditive, du fait d’une at- teinte des nerfs optiques ou auditifs. Cette atteinte apparaît tardivement au cours de la maladie.

Des anomalies squelettiques, à type de déformations vertébrales (cyphoscoliose) ou de creusement de la voûte plantaire (pieds creux) sont aussi relativement fréquentes (environ trois quarts des cas).

Lorsque la maladie survient dans l’enfance ou l’adolescence, une atteinte cardiaque appa- raît souvent, 4 à 5 ans après les premiers signes neurologiques. Dans certaines formes de l’enfant, elle peut même représenter le premier symptôme. Elle est décelée au début par des examens comme l’électrocardiogramme ou l’échographie cardiaque. Le cœur devient plus gros que la normale et s’affaiblit (cardiomyopathie hypertrophique). Cette anomalie peut être grave car elle est à l’origine d’anomalies du rythme des battements cardiaques et d’une diminution de la force de contraction du coeur. Il en résulte pour le malade des pal-

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pitations, des douleurs à la poitrine et des difficultés respiratoires (dyspnée). Cependant, cette atteinte cardiaque n’est pas constante et certains malades peuvent ne pas l’avoir.

Enfin 10 à 20 % des malades ont un diabète sucré, sensible à l’insuline, en raison de la sécrétion anormale d’insuline par le pancréas.

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Comment expliquer les symptômes ?

Les signes neurologiques de la maladie sont dus essentiellement à un dysfonctionnement puis à une disparition (dégénérescence) des cellules nerveuses (neurones) des ganglions rachidiens et de leurs prolongements dans plusieurs zones de la moelle épinière, notamment celles contenant les fibres de la sensibilité profonde (qui informe le cerveau de la position du corps dans l’espace), les fibres venant du cervelet (organe de l’équilibre), et les fibres de la motricité volontaire. Il y a également une atteinte des nerfs périphériques à l’origine d’une abolition de certains réflexes et de troubles de la sensibilité.

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Quelle est son évolution ?

L’évolution est lentement progressive et très différente d’un malade à l’autre. Les malades sont dans l’incapacité de marcher environ 10 à 20 ans après le début de la maladie. Le décès survient à un âge très variable, du fait de complications cardiaques et respiratoires. Cependant, dans certains cas, la maladie peut progresser beaucoup plus lentement avec de longues périodes où les symptômes restent relativement stables. La maladie de Friedreich n’affecte habituellement pas les capacités intellectuelles.

Le diagnostic

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Comment fait-on le diagnostic de cette maladie ?

Les médecins pensent à la maladie de Friedreich devant une personne jeune, qui présente des troubles de l’équilibre et de la coordination progressifs et des difficultés à parler (une dysarthrie). L’électromyogramme (étude électrique de l’activité musculaire) met en évidence une atteinte des nerfs sensitifs périphériques. Dans 80% des cas, l’échographie cardiaque et l’électrocardiogramme sont anormaux en raison de l’existence d’une cardiomyopathie hypertrophique. Enfin, le diagnostic est affirmé définitivement par l’étude de l’ADN prélevé par une prise de sang. Depuis la réalisation de ces analyses génétiques, on a pu mettre en évidence des formes un peu différentes de la maladie, notamment des formes à début tardif chez l’adulte ou des formes avec des signes neurologiques un peu particuliers.

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Peut-on confondre cette maladie avec d’autres ? Lesquelles ? Comment faire la différence ?

Il est important de différencier l’ataxie de Friedreich d’une autre ataxie génétique qui donne les mêmes signes cliniques que la maladie de Friedreich mais qui est associée à un déficit en vitamine E (Ataxia-like with selective vitamin E deficiency ou AVED). Cette forme se rencontre davantage en Afrique du Nord qu’en Europe. Le diagnostic est affirmé par le dosage de la vitamine E. Faire la différence entre ces deux affections est essentiel en pratique car il est possible de proposer un traitement efficace, par vitamine E, pour l’AVED.

D’autres ataxies héréditaires, notamment les ataxies cérébelleuses autosomiques dominan- tes (ACAD) peuvent aussi être confondues avec les formes à début tardif de la maladie de

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Friedreich. L’analyse génétique permet de les différencier.

l Peut-on dépister cette maladie chez les personnes à risque avant qu’elle ne se déclare ?

Oui, il est techniquement possible de réaliser un test génétique chez les frères et sœurs à risque d’un malade. Cependant, en pratique, ceci n’est pas réalisé car la maladie se déclare le plus souvent dans l’enfance et de tels diagnostics pré-symptomatiques ne se font pas chez les mineurs en l’absence de traitement préventif disponible.

Les aspects génétiques

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Quels sont les risques de transmission aux enfants ? Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?

La maladie de Friedreich est récessive autosomique, ce qui signifie que seuls les enfants ayant reçu en même temps de leur père et de leur mère, le gène altéré (gène muté) sont atteints. Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gène muté en deux exemplaires (elles sont dites homozygotes) alors que chacun des parents n’en est porteur qu’à un seul exemplaire (ils sont dits hétérozygotes). Cette maladie ne touche donc habituellement que des frères et soeurs dans une famille. La probabilité d’avoir un autre enfant atteint est de ¼ à chaque grossesse pour un couple ayant déjà donné naissance à un enfant malade. Pour les malades, le risque de donner naissance à des enfants atteints à leur tour est très faible. Les autres membres de la famille ont un risque également très faible d’avoir un enfant at- teint, sauf en cas de mariage entre cousins. Cependant, il est recommandé de consulter un médecin généticien pour une évaluation précise des risques.

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Peut-on faire un diagnostic prénatal ?

Oui, un diagnostic prénatal peut être proposé aux couples ayant déjà eu un enfant atteint. Il consiste à rechercher l’anomalie génétique (répétition excessive du nombre de triplets) sur les villosités choriales (constituants du trophoblaste qui proviennent uniquement du fœtus) après biopsie de trophoblaste (le tissu embryonnaire à l’origine du placenta) à 12 semaines d’aménorrhée ou sur les cellules amniotiques prélevées par amniocentèse à 16 se- maines. Ces examens comportent un risque faible de fausse couche, différent selon le choix de la ponction, qu’il convient de discuter en consultation de génétique au préalable.

Le traitement, la prise en charge, la prévention

l Existe-t-il un traitement pour cette pathologie ?

Il n’y a pas de traitement permettant de guérir l’ataxie de Friedreich. Un traitement est actuellement donné à titre expérimental.

Le coenzyme Q 10 et ses dérivés (Idébénone) améliorent les anomalies de la chaîne res- piratoire mitochondriale dans les muscles. Ce traitement est souvent efficace sur l’hyper- trophie cardiaque mais semble avoir beaucoup moins d’effet sur les signes neurologiques. Cependant, ce traitement étant dénué d’effets secondaires importants et gênants il est assez largement donné. Il doit être prescrit par les neurologues des centres hospitalo-uni-

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versitaires sous autorisation temporaire d’utilisation (ATU) car il n’y a pas encore d’autori- sation de mise sur le marché (AMM) pour ce médicament dans cette indication. La posologie n’est pas déterminée avec exactitude et des essais sont encore en cours.

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Quelles sont les autres modalités de prise en charge de cette maladie ?

Si le traitement curatif n’existe pas encore, la prise en charge globale du patient et de la famille est fondamentale. Elle permet de conserver la meilleure qualité de vie possible. La kinésithérapie, l’orthophonie et l’ergothérapie permettent d’utiliser au mieux les capacités des patients et de retarder l’évolution de la maladie. Des traitements médicamenteux per- mettent de lutter contre les contractures. D’autres comme les précurseurs de la sérotonine pourraient améliorer l’ataxie cérébelleuse. L’emploi des curarisants (médicaments utilisés lors d’anesthésie) est déconseillé. Des aides techniques sont utiles pour maintenir une certaine autonomie.