BAB I PENDAHULUAN

Diatesis hemoragik diartikan sebagai keadaan patologi yang timbul karena kelainan faal hemostasis. Gangguan ini secara klinis ditandai dengan perdarahan abnormal yang mungkin spontan atau terjadi setelah suatu kejadian pemicu (misal, trauma atau pembedahan). Dilihat dari patogenesisnya, diathesis hemoragik dapat digolongkan menjadi diathesis hemoragik karena faktor vaskuler atau kelainan di pembuluh darah, karena faktor defisiensi atau disfungsi trombosit, dan diathesis hemoragik karena faktor koagulasi.(1,2) Manifestasi diatesis hemoragik secara umum menunjukan manifestasi perdarahan seperti purpura, ekimosis, mimisan, perdarahan yang sulit berhenti. Hal ini dapat menyebabkan suatu kondisi yang berakhir dengan syok jika bersifat masif.(2) Hemostasis mendasari terjadinya diatesis hemoragik. Hemostasis yang normal tergantung dari keseimbangan yang baik dan nteraksi yang kompleks antar komponennya, yaitu endotelium, trombosit, dan rangkaian koagulasi. Sel endotel mengatur beberapa aspek hemostasis yang acapkali saling bertentangan. Sel-sel endotel dalam keadaan normal memperlihatkan sifat antitombosit, antikoagulan, dan fibrinolitik. Namun sesudah jejas atau aktivasi, sel-sel endotel memperlihatkan fungsi prokoagulan. Keseimbangan antara aktivitas anti dan protrombosis yang dimiliki oleh sel-sel endotel akan menentukan apakah akan terjadi pembentukan trombus, peningkatan pembentukan trombus, ataukah disolusi trombus.(3) Fokus anamnesis dan pemeriksaan fisik adalah menentukan apakah defek yang dicurigai akuisita atau kongenital (diwariskan) dan mekanisme mana yang tampaknya berperan (mekanisme primer atau sekunder). Anamnesis harus menentukan letak terjadinya perdarahan, keparahan, dan lamanya perdarahan, umur awitan, apa saja yang telah dikerjakan untuk mengendalikan perdarahan, apakah perdarahan spontan atau diimbas, riwayat keluarga, anamnesis obat, pengalaman pasien dengan trauma terdahulu (misalnya, tindakan bedah, biopsi, ekstraksi gigi). Pemeriksaan fisik menentukan sifat perdarahan (misalnya petekie, ekimosis, hematoma, hemartrosis, perdarahan selaput lendir) dan mengidentifikasi tandatanda penyakit primer sistemik. Manifestasi perdarahan khas pada pasien dengan defek mekanisme hemostasis primer (interaksi trombosit dan pembuluh darah) adalah perdarahan selaput lendir (misalnya epistaksis, hematuria, menoragia, gastrointestinal), petekie di kulit dan selaput lendir, dan lesi ekimosis kecil-kecil yang multipel. Tanda perdarahan khas pada
1

pasien dengan defek mekanisme hemostasis sekunder (sistem koagulasi) adalah perdarahandalam ke dalam sendi dan otot, lesis ekimosis yang luas dan hematoma.(4)

BAB II HEMOSTASIS

Hemostasis adalah istilah kolektif untuk semua mekanisme fisiologi yang digunakan oleh tubuh untuk melindungi diri dari kehilangan darah. Hemostasis adalah proses tubuh yang secara simultan menghentikan perdarahan dari tempat cedera, sekaligus
(1)

mempertahankan darah dalam keadaan cair di dalam komponen vaskular.

Sistem

hemostasis berfungsi memulai pembekuan darah dan menghentikan perdarahan.Koagulasi merupakan proses merubah darah menjadi bekuan darah seperti agar.Sistem hemostasis juga mencegah pembekuan yang tidak diinginkan dan trombosis. Kelainan pada hemostasis dapat menimbulkan perdarahan atau trombosis.(3) Hemostasis yang normal tergantung dari keseimbangan yang baik dan nteraksi yang kompleks antar komponennya, yaitu endotelium, trombosit, dan rangkaian koagulasi. Sel endotel mengatur beberapa aspek hemostasis yang acapkali saling bertentangan. Sel-sel endotel dalam keadaan normal memperlihatkan sifat antitombosit, antikoagulan, dan fibrinolitik. Namun sesudah jejas atau aktivasi, sel-sel endotel memperlihatkan fungsi prokoagulan. Keseimbangan antara aktivitas anti dan protrombosis yang dimiliki oleh sel-sel endotel akan menentukan apakah akan terjadi pembentukan trombus, peningkatan pembentukan trombus, ataukah disolusi trombus.(3) Rangkaian peristiwa pada hemostasis pada lokasi jejas vaskular secara umum,yaitu: (3,5) Setelah jejas awal terjadi terdapat periode vasokonstriksi arteriol yang singkat, yang sebagian besar disebabkan oleh mekanisme refleks neurogenik dan diperkuat oleh sekresi faktor lokal, seperti endotelin (vasokontriktor kuat yang berasal dari endotel). Namun efeknya berlangsung sesaat, dan perdarahan akan terjadi kembali karena efek ini tidak dimaksudkan untuk mengatasi trombosit dan sistem pembekuan. (gambar 1.A) Jejas endotel juga membongkar matriks ekstraseluler (ECM) subendotel yang sangat trombogenik., yang memungkinkan trombosit menempel dan menjadi aktif, yaitu mengalami suatu perubahan bentuk dan melepaskan granula sekretoris. Dalam beberapa menit, produk yang disekresikan telah merekrut

trombosit tambahan (agregasi) untuk membentuk sumbat hemostatik. Kejadian ini merupakan proses hemostasis primer. (gambar 1.B) Faktor jaringan, suatu faktor prokoagulan dilapisi membran yang disintesis oleh endotel, juga dilepaskan pada lokasi jejas. Faktor ini bekerja bersama dengan faktor trombosit yang disekresikan untuk mengaktifkan kaskade koagulasi, dan berpuncak pada aktivitas trombin. Selanjutnya trombin akan memecah fibrinogen dalam sirkulasi menjadi fibrin tidak terlarut, menghasilkan suatu deposisi anyaman fibrin. Trombin juga menginduksi rekruitmen trombosit dan pelepasan granula lebih lanjut. Rangkaian hemostasis sekunder ini memerlukan waktu lebih lama dibandingkan dengan pembentukan trombosit awal. (gambar 1.C) Fibrin terpolimerisasi dan agregat trombosit membentuk suatu sumbat permanen yang keras untuk mencegah perdarahan lebih lanjut. Pada tahapan ini, mekanisme kontraregulasi (misalnya aktivator plasminogen jaringan (t-PA) digerakan untuk membatasi sumbat hemostatik pada lokasi jejas. (Gambar 1.D) Gambar 1.(3)

Endotel Sel endotel mengatur beberapa aspek (dan seringkali berlawanan) hemostasis normal. Di satu sisi, pada tingkatan dasar sel ini menunjukan adanya perangkat antitrombosit,
4

antikoagulan, dan fibrinolisis; di sisi lain, sel ini mampu menunjukan fungsi prokoagulan setelah mengalami cedera atau aktivasi Endotel dapat diaktifkan oleh agen infeksi, faktor hemodinamik, mediator plasma, dan oleh sitokin. Keseimbangan antara aktivitas anti trombosis dan protrombosis endotel menentukan terjadinya pembentukan, perbanyakan, atau penghancuran trombus (Gambar 2.).(3) Suatu endotel utuh mencegah trombosit bertemu dengan ECM endotel yang sangat trombogenik. Trombosit nonaktif tidak menempel pada endotel. Selain itu jika diaktifkan, trombosit tersebut dihambat oleh prostasiklin endotel (PGI2) dan nitrit oksida agar tidak menempel pada endotel di sekelilingnya yang tidak cedera. Kedua mediator ini merupakan vasodilator kuat dan inhibitoragregasi trombosit . Sintesisnya oleh sel endotel dirangsang oleh sejumlah faktor (misalnya, trombin dan sitokin) yang dihasilkan selama pembekuan. Sel endotel juga menghasilkan adenosine difosfatase, yang memecah adenosin difosfat (ADP) dan selanjutnya menghambat agregasi trombosit (sifat anti trombosis endotel).(3,6) Sifat antikoagulan endotel diperantarai oleh molekul mirip heparin yang mempunyai membran dan trombomodulin, yaitu reseptor trombin spesifik. Molekul menyerupai heparin bekerja secara tidak langsung, molekul menyerupai heparin bekerja secara tidak langsung, molekul tersebut merupakan kofaktor yang memungkinkan antitrombin III untuk menginaktivasi trombin, faktor Xa, dan beberapa faktor pembekuan lainnya. Trombomodulin juga bekerja secara tidak langsung, reseptor ini berikatan dengan trombin, mengubahnya dari prokoagulan menjadi antikoagulan yang mampu mengaktivasi protein C antikoagulan. Selanjutnya protein C aktif menghambat pembekuan melalui pemecahan proteolitik faktor Va danVIIIa. Selain sifat anti trombosis dan anti koagulan, endotel juga mempunyai sifat fibrinolisis. Sel endotel menyintesis t-PA, yang meningkatkan aktivitas fibrinolisis untuk membersihkan deposit fibrin dari endotel.(3,6)

Gambar 2.(3)

Sementara sel endotel menunjukan sifat yang dapat membatasi pembekuan darah, sel tersebut juga bersifat protrombosis, yang memengaruhi trombosit, protein pembekuan, dan sistem fibrinolisis. Jejas endotel menimbulkan adhesi trombosit pada kolagen subendotel, hal ini dipermudah oleh faktor vonWillebrand (vWF), suatu kofaktor penting untuk mengikatkan trombosit pada kolagen dan permukaan lain. Faktor Von Willebrand merupakan produk endotel normal yang ditemukan dalam plasma, faktor ini tidak disintesis secara khusus setelah terjadi jejas endotel. Sel endotel diinduksi pula oleh sitokin (misal TNF dan IL-1) untuk menyekresi faktor jaringan, yang mengaktivasi jalur pembekuan eksterinsik. Dengan berikatan pada faktor pembekuan Ixa dan Xa aktif, sel endotel lebih lanjut meningkatkan aktivitas katalitik protein ini. Akhirnya, sel endotel juga menyekresi inhibitor aktivator plasminogen (PAI) yang menekan fibrinolisis. (3,5,6) Sebagai simpulan dari sifat-sifat endotel, sel endotel yang utuh terutama berfungsi menghambat perlekatan trombosit dan pembekuan darah. Namun, jejas atau aktivasi sel endotel menghasilkan suatu fenotipe prokoagulan yang berperan dalam pembentukan bekuan terlokalisasi.(3)

Trombosit Trombosit berperan penting dalam hemostasis normal. Pada saat dalam darah, trombosit merupakan cakram halus dilapisi membran yang mengeluarkan sejumlah reseptor glikoprotein kelompok integrin. Trombosit mengandung tipe granula yang spesifik. Granula mengeluarkan molekul adhesi selektin-P pada membrannya dan mengandung fibrinogen, fibronektin, faktor V dan VII, faktor 4 trombosit (kemokin pengikat heparin), aktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit (PDGF), serta transforming growth factor- (TGF). Granula lain merupakan benda padat (dense bodies), atau granula , yang mengandung adenin nukleotida (ADP dan ATP), kalsium terionisasi, histamin, serotonin, dan epinefrin.(3) Setelah terjadi jejas vaskular, trombosit bertemu dengan unsur ECM yang biasanya tersimpan di bawah endotel yang utuh, unsur ini meliputi kolagen, proteoglikan, fibronektin, dan glikoprotein adhesif lain. Saat bertemu dengan ECM, trombosit memiliki tiga reaksi umum, yaitu adhesi dan perubahan bentuk, sekresi, dan agregasi. (Gambar 1.B)(3) Adhesi trombosit pada ECM terutama diperentarai oleh interaksi dengan faktor Von Willebrand, yang bertindak sebagai jembatan antara reseptor permukaan trombosit (misalnya, glikoprotein Ib dan kolagen yang terpajan (Gambar 3.). Meskipun trombosit dapat melekat langsung pada ECM, hubungan vWF-glikoprotein1b merupakan satu-satunya interaksi yang cukup kuat untuk mengatasi daya gusur yang kuat dari darah yang sedang mengalir.(3) Gambar 3.(3)

Sekresi kandungan kedua tipe granula terjadi setelah perlekatan.Proses tersebut dimulai dengan pengikatan agonis pada reseptor permukaan trombosit yang diikuti dengan kaskade fosforilasi intrasel. Pelepasan kandungan benda padat tersebut sangat penting karena kalsium diperlukan dalam kaskade pembekuan, dan ADP merupakan suatu mediator agregasi trombosit yang poten. ADP juga meningkatkan pelepasan ADP lebih lanjut dari trombosit lain, yang mengakibatkan pengerasan agregasi. Akhirnya, aktivasi trombosit menghasilkan pengeluaran kompleks fosfolipid permukaan yang menyediakan suatu tempat yang penting untuk nukleasi serta tempat pengikatan kalsium dan menghasilkan faktor pembekuan pada jalur pembekuan interinsik.(3,5) Agregasi trombosit terjadi setelah adhesi dan sekresi. Selain ADP, vasokonstriktor tromboksan A2 (TXA2) yang disekresi oleh trombosit, juga merupakan rangsang penting untuk agregasi trombosit. ADP dan TXA2 memulai suatu reaksi autokatalitik yang mengakibatkan pembentukan agregat trombosit yang semakin membesar, yaitu sumbat hemostatik primer. Agregasi primer ini bersifat reversibel., tetapi dengan mengaktifkan kaskade pembekuan, trombin akan dihasilkan. Trombin berikatan pada reseptor permukaan trombosit, dan bersama dengan ADP serta TXA2 akan menyebabkan agregasi yang lebih lanjut. Kejadian ini diikuti dengan penyusutan trombosit, yang menghasilkan masa trombosit yang menyatu secara ireversibel membentuk sumbat hemostatik sekunder definitif. Pada saat yang sama, trombin mengubah fibrinogen menjadi fibrin di dalam dan di sekitar sumbat trombosit, terutama untuk memperkuat trombosit pada tempatnya.(3) Fibrinogen juga penting dalam agregasi trombosit. Aktivasi ADP trombosit menginduksi perubahan konformasional reseptor GpIIb-IIIa pada permukaan trombosit sehingga dapat mengikat fibribogen. Fibrinogen kemudian bekerja dengan menggabungkan trombosit untuk membuat agregat besar.(3) Perlu ditekankan bahwa prostaglandin PGI2 (disintesis oleh endotel) merupakan vasodialtor dan menghambat agregasi trombosit, sedangkan TXA2 merupakan prostaglandin yang berasal dari trombosit dan merupakan vasokonstriktor kuat. Saling memengaruhi antara PGI2 dan TXA2 menghasilkan suatu mekanisme seimbang untuk mengatur fungsi trombosit pada manusia. Dalam keadaan normal, mekanisme ini mencegah agregasi trombosit intravaskular, tetapi setelah terjadi jejas endotel, mekanisme ini membantu pembentukan sumbat hemostatik.(3,5)

Baik eritrosit maupun leukosit ditemukan pula pada sumbat hemostatik. Leukosit melekat pada trombosit dan endotel melauli molekul adhesi dan turut berperan pada proses peradangan yang menyebabkan trombosis. Trombin juga berperan melalui perangsangan adhesi netrofil dan monosit secara langsung, dan menghasilkan produk pecahan fibrin yang berasal dari fibrinogen.(6) Kaskade Pembekuan Kaskade pembekuan merupakan komponen ketiga dari proses hemostasis (Gambar. 4.)(3) Gambar 4.(3)

Kaskade pembekuan pada dasarnya merupakan suatu rangkaian perubahan enzimatik, yang mengubah proenzim inaktif menjadi enzim aktif dan memuncak pada pembentukan
9

trombin. Trombin kemudian mengubah fibrinogen protein plasma yang dapat larut menjadi fibrin protein fibrosa yang tidak dapat larut.(3,6) Setiap reaksi dalam jalur pembekuan berasal dari perakitan kompleks yang tersusun atas enzim (faktor koagulasi teraktivasi), substrat (bentuk proenzim faktor koagulasi), dan kofaktor (pemercepat reaksi). Komponen ini terpasang pada kompleks fosfolipid dan dipersatukan oleh ion kalsium. Oleh karena itu, pembekuan cenderung terlokalisasi pada tempat terjadinya perakitan semacam itu, misalnya pada permukaan trombosit aktif.(3,5) Selain mengatalisis tahap akhir dalam kaskade pembekuan, trombin juga menunjukkan berbagai macam efek terhadap pembuluh darah dan peradangan lokal, trombin secara aktif bahkan turut berperan dalam membatasi luasnya proses hemostasis. Sebagian besar efek yang diperentarai oleh trombin ini terjadi melalui reseptor trombin-tujuh protein pengikat transmembran yang berpasangan dengan protein G. Mekanisme aktivasi reseptor melibatkan pemotongan ujung reseptor trombin melalui aksi proteolisis trombin. Hal ini menghasilkan suatu peptida tertambat yang berikatan pada sisa reseptor dan menyebabkan perubahan konformasional yang diperlukan untuk mengaktivasi protein G yang menyertai. Oleh karena itu, interaksi antara trombin dan reseptornya pada dasarnya merupakan proses katalis, yang menjelaskan potensi yang mengesankan molekul trombin aktif walaupun dalam jumlah yang relatif kecil dalam menghasilkan berbagai efek pada rangkaian berikutnya.(3) Sekali diaktivasi, kaskade pembekuan harus terbatas pada tempat lokal cedera vaskular untuk mencegah penggumpalan pada seluruh pembuluh darah. Selain membatasi aktivasi faktor pada tempat fosfolipid yang terpajan, penggumpalan juga dikendalikan oleh antikoagulan alami, yaitu antitrombin (misalnya, antitrombin III) menghambat aktivitas trombin dan protease serum lainnya (faktor IXa, Xa, Xia, XIIa). Antitrombin III diaktivasi melalui pengikatan terhadap molekul serupa heparin pada sel endotel. Selain antitrombin, terdapat protein C dan S yang bergantung pada vitamin K yang menginaktifkan kofaktor Va dan VIIIa.(3,5) Selain menginduksi pembekuan, aktivasi kaskade pembekuan juga menggerakkan kaskade fibrinolisis yang akan membatasi ukuran bekuan akhir. Hal ini terutama dilakukan melalui aktivasi plasmin. Plasmin berasal dari penguraian enzimatik plasminogen prekursornya yang inaktif di dalam darah., baik melalui jalur yang bergantung faktor XII maupun melalui aktivator plasminogen. Plasminogen jaringan (t-PA) terutama disintesis oleh sel endotel dan menjadi paling aktif jika melekat pada fibrin. Plasmin memecah fibrin dan
10

mengganggu polimerasinya (Gambar 5.). Produk pecahan fibrin (FSP) yang dihasilkan dapat pula bertindak sebagai antikoagulan lemah. Setiap plasmin bebas segera membentuk kompleks dengan antiplasmin-2 yang beredar dalam darah dan diinaktifkan sehingga plasmin yang berlebih tidak melisiskan bekuan darah di mana pun di dalam tubuh.(3) Gambar 5.(3)

Sel endotel mengatur lebih lanjut keseimbangan pembekuan dan antipembekuan dengan melepaskan inhibitor aktivator plasminogen (PAI) yang dapat memblokade fibrinolisis dan menghasilkan suatu efek propembekuan secara keseluruhan (Gambar 5.). PAI tersebut ditingkatkan oleh sitokin tertentu dan mungkin berperan dalam trombosis intravaskular yang menyertai inflamasi berat.(3)

11

BAB III DIATESIS HEMORAGIK

Diatesis hemoragik diartikan sebagai keadaan patologi yang timbul karena kelainan faal hemostasis. Keadaan ini menyebabkan peningkatan resiko terjadinya perdarahan. Dilihat dari patogenesisnya maka diathesis hemostatis hemoragik dapat digolongkan menjadi diathesis hemoragik karena faktor vaskuler, karena faktor trombosit, dan diathesis hemoragik karena faktor koagulasi.(1,2) Berbagai pemeriksaan yang digunakan dalam evaluasi awal pasien dengan gangguan perdarahan adalah (1) waktu perdarahan/bleeding time mencermikan watu yang diperlukan pada pungsi kulit untuk menghentikan perdarahan, (2) hitung trombosit, (3) waktu protrombin atau PT yang diukur dalam detik guna menguji keadekuatan jalur pembekuan eksterinsik dan umum yang mencerminkan waktu yang dibutuhkan plasma untuk membeku, (4) waktu tromboplastin parsial atau PTT guna menguji pembekuan interinsik dan umum.(1,7) Bagan 1.(4)

Kelainan pembuluh darah dapat menyebabkan perdarahan melalui berbagai cara. Meningkatnya fragilitas pembuluh disebabkan oleh defisiensi berat vitamin C (scurvy),
12

amiloidosis sistemik, pemakaian glukokortikoid jangka panjang, penyakit herediter yang jarang mengenai jaringan ikat, dan sejumlah besar vaskulitis, dan infeksiosa. Selain itu, peningkatkan kerapuhan pembuluh darah terdapat pada meningokoksemia, endokarditis infektif, penyakit riketsia, tifoid, dan purpura Henoch Schonlein. Diatesis hemoragik yang murni disebabkan oleh fragilitas vaskular ditandai oleh (1) petekie dan ekimosis yang tampaknya muncul spontan di kulit dan selaput lendir (mungkin akibat trauma ringan), (2) hitung trombosit dan uji koagulasi (PT,APTT) yang normal, dan (3) waktu perdarahan yang biasanya normal. Selain itu, seperti yang akan dibahas selanjutnya, koagulopati konsumtif kadang-kadang berakar pada penyakit sistemik yang menyebabkan permukaan sel endotel memudahkan terjadinya trombosis.(1,2,7) Defisiensi trombosit (trombositopenia) merupakan penyebab penting perdarahan. Defisiensi trombosit dapat terjadi pada berbagai kondisi klinis yang akan dibahas kemudian. Terdapat gangguan dengan fungsi trombosit terganggu walaupun jumlahnya normal. Cacat kualitatif tersebut mungkin didapat, seperti pada uremia, konsumsi aspirin, atau diwarisi seperti penyakit Von Willebrand. Trombositopenia dan disfungsi trombosit serupa dengan peningkatan fragilitas pembuluh darah, yaitu terdapat petekie dan ekimosis, serta mudah memar, mimisan, perdarahan berlebihan akibat trauma ringan, dan menoragia. Demikian juga PT dan APTT normal, tetapi berbeda dengan gangguan vaskular, waktu perdarahan selalu memanjang. (1,2,7) Diatesis perdarahan yang semata-mata disebabkan oleh gangguan pembekuan darah berbeda dalam beberapa aspek yang disebabkan oleh kelainan dinding pembuluh darah atau trombosit. PT, APTT, atau keduanya memanjang, sedang waktu perdarahan normal. Petekie dan tanda lain perdarahan akibat trauma ringan biasanya tidak ditemukan. Namun dapat terjadi perdarahan masif setelah prosedur operatif atau trauma berat. Selain itu, yang khas adalah perdarahan pada bagian tubuh yang terkena trauma, seperti sendi ekstremitas bawah.(1,2,7)

A.

Purpura Henoch Schonlein

Purpura Henoch Schonlein (HSP) merupakan kelainan inflamasi yang ditandai oleh vaskulitis generalisata pada pembuluh darah kecil di kulit, saluran cerna, ginjal, sendi, dan meskipun jarang dapat di paru dan susunan saraf pusat. Purpura Henoch Schonlein merupakan vaskulitis yang sering terjadi pada anak-anak. Etiologinya belum diketahui, diperkirakan beberapa faktor berperan, yaitu genetik, lingkungan, dan diperkirakan reaksi autoimun yang diperantarai imunoglobulin A.(8)
13

a.

Epidemiologi

Penyakit ini ditemukan di temukan pada usia beberapa bulan hingga usia belasan tahun. Sebesar 50% anak-anak yang terkena adalah di bawah usia 5 tahun dan sekitar 75% berusia di bawah 10 tahun. Penelitian menunjukkan bahwa 10-20,4 per 1000 anak menderita HSP. Perbandingan antara anak laki-laki dan perempuan yang menderita HSP adalah 2:1(8,9) b. Manifestasi klinis Penyakit ini dapat dimulai dengan gejala prodromal demam, nyeri kepala, dan anoreksia. Kemudian muncul lesi kulit, nyeri perut, edema perifer, muntah, dan atau tanpa disertai artritis. Erupsi kulit akan berlangsung kira-kira 3 minggu. Gejala saluran cerna dialami oleh 85% kasus, umumnya berupa nyeri perut kolik. Artritis ditemukan pada 75% kasus. Keterlibatan ginjal ditemukan pada 30-35% kasus dan dapat menetap hingga 6 bulan kemudian. Gejala yang muncul adalah hematuria ringan, proteinuri, oligouri, hingga gagal ginjal.(8,9) Gambar 6.(8)

14

c.

Kriteria Diagnosis

Menurut American College of Rheumatology, diagnosis Purpura Henoch Schonlein dapat ditegakkan bila memenuhi minimal 2 dari 4 gejala berikut, yaitu :(10) Onset pertama terjadi pada usia 20 tahun Purpura non trombositopenia yang dapat dipalpasi Angina abdominal Pada biopsi ditemukan granulosit pada dinding arteriol atau venula

Menurut European League Against Rheumatism, diagnosis Purpura Henoch dapat ditegakkan bila terdapat :(8) Purpura yang dapat dipalpasi Diikuti minimal satu gejala berikut : nyeri perut difus, deposisi IgA yang predominan pada biopsi kulit, artritis akut dan kelainan ginjal (hematuri dan atau proteinuria) d. Pemeriksaan Penunjang

Tidak ada pemeriksaan laboratorium yang spesifik untuk purpura Henoch Schonlein. Pada pemeriksaan darah tepi lengkap dapat menunjukkan leukositosis dengan eosinofilia dan pergeseran hitung jenis ke kiri. Trombositosis dijumpai pada 67% pasien. Laju endap darah tidak selalu meningkat.Urinalisa menunjukkan hematuria, kadang-kadang dapat dijumpai proteinuria. Pada pemeriksaan fungsi ginjal, ureum kreatinin mungkin meningkat.(4,8) e. Tatalaksana

Pada dasarnya tidak ada pengobatan yang spesifik untuk PHS. Tindakan suportif diberikan sesuai dengan kondisi klinis saat itu. Untuk mengurangi nyeri dapat diberikan obat golongan NSAIDs seperti ibuprofen atau parasetamol 10 mg/kgBB. Jika terjadi edema tungkai, dilakukan elevasi tungkai. Beri diet lunak selama terdapat keluhan perut seperti muntah dan nyeri perut.(4,8) Pertimbangkan pemberian kortikosteroid pada kondisi yang sangat berat seperti sindrom nefrotik menetap, edema, perdarahan saluran cerna, nyeri abdomen berat, keterlibatan susunan saraf pusat dan paru. Lama pemberian berbeda-beda. Faeda memakai metilprednisolon 250-750 mg intravena per hari selama 3-7 hari dikombinasikan dengan siklofosfamid 100-200 mg per hari untuk fase akut pada PHS yang berat. Dilanjutkan dengan pemberian kortikosteroid dan siklofosfamid selama 30-75 hari selang sehari; sebelum akhirnya siklofosfamid dihentikan langsung, dan tappering off steroid hingga 6 bulan.(4,8)

15

B.

Trombositopenia

Rentang hitung jumlah trombosit normal berkisar antara 150 - 450 x 103/L. Risiko perdarahan tidak akan meningkat sampai penurunan jumlah trombosit yang signifikan hingga dibawah 100 x 103/ L. Jumlah trombosit lebih besar dari 50 x 103/ L cukup untuk kelangsungan hemostasis dalam sebagian besar situasi. Pasien dengan trombositopenia sedang, dengan jumlah trombosit antara 30 sampai 50 x 103/ L jarang mengalami gejala (seperti mudah lecet atau berdarah), bahkan dengan trauma yang signifikan. Pasien yang secara persisten hitung trombositnya antara 10 - 30 x 103/ L kadangkala juga tanpa gejala dengan aktivitas keseharian yang normal namun memiliki risiko perdarahan berlebihan pada trauma yang signifikan. Perdarahan spontan tidak akan terjadi kecuali hitung trombositnya kurang dari 10 x 103/ L. Pasien seperti ini biasanya mengalami ptekie dan lecet, namu n bahkan kadangkala juga asimptomatik. Pada sebagian besar kasus, terlihat bahwa jumlah trombosit harus kurang dari 5 x 103/ L untuk menyebabkan perdarahan kritis spontan (seperti perdarahan intracranial tanpa disebabkan trauma).(1,11) Trombositopenia terjadi karena satu atu lebih dari tiga proses berikut, 1) penuruan produksi oleh sumsum tulang, 2) sekuestrasi, biasa terjadi pada pembesaran limpa, 3) peningkatan destruksi trombosit.(2,11)

C. a.

Purpura Trombositopenia Imun (PTI) Definisi

Purpura Trombositopenia Imun (PTI) atau morbus Wirholf dahulu dikenal dengan Purpura Trombositopenia Idiopatik merupakan suatu kelainan didapat yang berupa gangguan autoimun yang mengakibatkan trombositopenia oleh karena adanya penghancuran trombosit secara dini dalam sistem retikuloendotelial akibat adanya autoantibodi terhadap trombosit yang biasanya berasal dari Immunoglobulin G. Kata trombositopenia menunjukan bahwa terdapat angka trombosit yang rendah, sedangkan kata purpura berasal dari suatu deskripsi akan kulit yang berwarnalebam karena gejala penyakit ini, warna ungu pada kulit disebabkan oleh merembesnya darah di bawah kulit. Oleh karena itu penyakit ini merupakan suatu sindrom klinis berupa manifestasi perdarahan (purpura, petekie, perdarahan retina, atau perdarahan nyata lain) disertai trombositopenia menetap (angka trombosit darah perifer kurang dari 150.000/mL). Masa hidup trombosit normal adalah sekitar 7 hari, tetapi memendek pada ITP menjadi berkisar 2-3 hari sampai beberapa menit.(2,11) b. Epidemiologi
16

Berdasarkan onset penyakit, PTI dibedakan menjadi tipe akut bila kejadiaanya kurang atau sama dengan 6 bulan (umumnya terjadi pada anak-anak) dan kronik bila lebih dari 6 bulan (umumnya terjadi pada orang dewasa). Insidensi PTI pada anak antara 4,0-5,3 per 100.000. PTI akut umumnya terjadi pada anak-anak usia 2-6 tahun.Sebesar 7-28% anak-anak dengan PTI akut berkembang menjadi kronik. Ratio antara perempuan dan laki-laki adalah 1:1 pada penderita PTI akut, sedang pada penderita PTI kronik adalah 2:1.(2,8,11) PTI akut lebih sering dijumpai pada anak-anak, jarang pada dewasa, onset penyakit biasanya mendadak, riwayat infeksi mengawali terjadinya perdarahan berulang, sering dijumpai eksantem pada anak-anak (rubeola dan rubella) dan penyakit saluran napas yang disebabkan oleh virus merupakan 90% dari kasus pediatrik trombositopenia imunologik. Virus yang paling banyak diidentifikasikan adalah varicella zooster dan eibsten barr. Manifestasi perdarahan PTI akut pada anak biasanya ringan, perdarahan intrakranial terjadi kurang dari 1% pasien. PTI akut pada anak biasnaya self limiting, remisi spontan terjadi pada 90% penderita, 60% sembuh dalam 4-6 minggu dan lebih dari 90% sembuh dalam 3-6 bulan.(2,8,11) c. Manifestasi Klinis

Pada umumnya berat dan frekuensi perdarahan berkorelasi dengan jumlah trombosit. Secara umum hubungan antara jumlah trombosit dan gejala antara lain bila pasien dengan trombosit > 50.000/mL maka biasanya asimtomatik, trombosit 30.000-50.000 /mL terdapat luka memar/hematom, trombosit 10.000-30.000 /mL terdapat perdarahan spontan, menoragi, dan perdarahan memanjang bila luka, trombosit < 10.000 /mL terjadi perdarahan mukosa (epistaksis, perdarahan gastrointestinal, dan genitourinaria) dan resiko perdarahan sistem saraf pusat.(2,11) d. Pemeriksaan Fisik

Pada umumnya pasien ITP tampak sehat, namun tiba-tiba mengalami perdarahan pada kulit (petekie atau purpura) atau pada mukosa hidung (epistaksis). Perlu juga dicari riwayat tentang penggunaan obat atau bahan lain yang dapat menyebabkan trombositopenia (Tabel 1.). Riwayat keluarga umumnya tidak didapatkan. Pada pemeriksaan fisik biasanya hanya didapatkan bukti adanya perdarahan tipe trombosit (platelet-type bleeding), yaitu petekie, purpura, perdarahan konjungtiva, atau perdarahan mukokutaneus lainnya. Perlu dipikirkan kemungkinan suatu penyakit lain, jika ditemukan adanya pembesaran hati dan atau limpa, meskipun ujung limpa sedikit teraba pada lebih kurang 10% anak dengan ITP.(2,11) Gambar 7.(12)
17

Tabel 1.(11)

e.

Pemeriksaan Penunjang

Pada pemeriksaan darah lengkap, selain trombositopenia, hitung darah lain normal. Pemeriksaan darah tepi diperlukan untuk menyngkirkan pseudotrombositopenia dan kelainan hematologi lain. Megatrombosit sering terlihat pada pemeriksaan darah tepi. Pemeriksaan sumsum tulang hanya dianjurkan pada kasus-kasus yang tidak khas, yaitu pada riwayat penyakit dan pemeriksaan fisik yang tidak umum (misalnya demam, penurunan berat badan, kelemahan, nyeri tulang, pembesaran hati dan atau limpa), kelainan eritrosit dan leukosit pada pemeriksaan darah tepi, kasus yang akan diobati dengan steroid, baik sebagai pengobatan awal atau yang gagal diterapi dengan imunoglobulin intravena.(11)

f.

Tatalaksana
18

Tata laksana ITP pada anak meliputi tindakan suportif dan terapi farmakologis. Tindakan suportif merupakan hal yang penting dalam penatalaksanaan ITP pada anak, diantaranya membatasi aktifitas fisik, mencegah perdarahan akibat trauma, menghindari obat yang dapat menekan produksi trombosit atau merubah fungsinya (tabel 1.), dan yang tidak kalah pentingnya adalah memberi pengertian pada pasien dan atau orang tua tentang penyakitnya.(12,13) Sebagian besar kasus ITP pada anak tidak perlu dirawat di rumah sakit, oleh karena dapat sembuh sempurna secara spontan dalam waktu kurang dari 6 bulan. Pada beberapa kasus ITP pada anak didapatkan perdarahan kulit yang menetap, perdarahan mukosa, atau perdarahan internal yang mengancam jiwa yang memerlukan tindakan atau pengobatan segera. Transfusi trombosit jarang dilakukan dan biasanya tidak efektif, karena trombosit yang ditransfusikan langsung dirusak.(14,15,16,17) Pada divisi Hematologi IKA FKUI/RSCM semua pasien ITP dirawat karena dikuatirkan timbulnya perdarahan intrakranial. Jika saat masuk disertai perdarahan (epistaksis, perdarahan gusi, melena, perdarahan kulit yang luas), maka pengobatan diberikan seperti pasien ITP kronis yaitu prednison 2 mg/kgbb selama 3-6 bulan dan suspensi trombosit bila diperlukan. Bila belum sembuh selama 3-6 bulan, maka pengobatan prednison diberikan bersama azathiophrine (imuran) 1-2 mg/kgbb. Bila belum sembuh juga, maka dipertimbangkan tindakan splenektomi.(18)

D. a.

Penyakit Von Willebrand Definisi

Penyakit Von Willebrand (PVW) adalah kelainan perdarahan herediter disebabkan oleh defisiensi faktor Von Willebrand (FVW). FVW adalah suatu glikoprotein yang memiliki fungsi memudahkan adhesi trombosit dengan menghubungkan reseptor membran trombosit ke subendotel pembuluh darah dan sebagai pembawa plasma bagi faktor VIII. Penyakit Von Willebrand merupakan kelainan perdarahan kronis yang ditandai dengan agregasi trombosit maupun pembentukan pembekuan tidak terjadi. Penyakit ini diturunkan secara autosomal dominan.(1,4) b. Klasifikasi

Terdapat 3 varian utama PVW, masing-masing berbeda dalam beratnya gejala. PVW juga disebut sebagai pseudohemofilia atau hemofilia vaskular. PVW disebabkan oleh kelainan kuantitatif dan atau kualitatif FVW (Tabel 2.).(19,20) Tabel 2.(20)
19

Revised Classification of vWD tahun 1994 (Tabel 2.) membagi PVW menjadi dua kategori utama yaitu kelainan kuantitas (tipe 1 dan tipe 3) atau kualitas FVW (tipe 2). PVW tipe 1 ditandai defisiensi parsial FVW di plasma dan atau trombosit. PVW tipe 3 tidak didapatkan FVW di plasma dan atau trombosit. PVW tipe 1 dan tipe 3 dibedakan menurut derajat defisiensi FVW plasma (tipe 1 derajat defisiensi lebih ringan, antara 2040 U/dl), pola pewarisan otosomal dominan dan gejala perdarahan lebih ringan.(4) c. Manifestasi Klinis

Gejala paling sering terjadi meliputi perdarahan gusi, hematuri, epistaksis, perdarahan saluran kemih, darah dalam feses, mudah memar, menoragia. Pasien dengan kadar faktor VIII yang sangat rendah bahkan dapat menunjukan hemartrosis dan perdarahan jaringan dalam tubuh. Seringkali gambaran kelainan itu tidak nyata sampai terdapat faktor pemberat seperti trauma atau pembedahan.(2,4) d. Diagnosis

Diagnosis PVW memerlukan kecurigaan terhadap gambaran klinis tingkat tinggi dan kecakapan pemanfaatan laboratorium. Bila pasien dalam keadaan kritis, sulit menetapkan diagnosis yang tepat. Bila PVW dianggap merupakan faktor penunjang pada perdarahan pasien, lebih dahulu harus diobati secara empiris dan penelusuran laboratoris yang rumit ditunda sampai pasien secara klinis stabil dan tidak mendapat produk darah dan obat selama beberapa minggu.(2) Untuk evaluasi terdapatnya PVW harus mencakup pemeriksaan Bleeding Time (BT), hitung trombosit, PT, APTT. PVW ringan tipe 1 biasanya hasil pemeriksaan normal. Bila penyakit lebih berat BT memanjang antara 15-30 menit sedang hitung trombosit normal. Pasien dengan defisiensi berat FWV atau kelainan faktor VIII mengikat FWV berakibat pemanjangan APTT sekunder akibat menurunnya kadar faktor VIII dalam plasma. Untuk menetapkan diagnosis diperlukan pemeriksaan khusus kadar FVW dan fungsinya.(4)
20

e.

Tatalaksana

Secara umum terapi PVW meliputi pemberian obat, transfusi darah, dan menghindari keadaan yang dapat menyebabkan rudapaksa. Terapi terdiri dari penggantian FVW dengan menggunakan plasma beku segar (PBS) atau kriopresipitat. Kriopresipitat adalah terapi yang lebih dipilih untuk perdarahan berat. Dosis yang dianjurkan adalah 2-4 kantong kriopresipitat/10 kg, yang dapat diulangi tiap 12-24 jam, tergantung pada episode perdarahan yang diterapi atau dicegah.(4)

E.

Hemofilia

Hemofilia adalah penyakit perdarahan akibat kekurangan faktor pembekuan darah yang diturunkan secara sex-linked recessive pada kromosom X. Gen yang mengkode hemofilia terletak pada ujung lengan panjang kromosom X. Meskipun hemofilia merupakan penyakit herediter tetapi sekitar 20-30% pasien tidak memiliki riwayat keluarga dengan gangguan pembekuan darah, sehingga terjadi mutasi spontan akibat lingkungan endogen ataupun eksogen.(4,9) a. Epidemiologi

Hampir semua penderita hemofilia adalah laki-laki, tetapi hemofilia juga dapat terjadi pada perempuan namun jarang. Angka kejadian hemofilia A diperkirakan berkisar 1:10.000 kelahiran bayi, sedangkan angka kejadian hemofilia B 1:30.000-50.000 kelahiran bayi lakilaki. Sekitar 80-85% kasus merupakan hemofilia A.(9) Sampai saat ini dikenal 2 macam hemofilia yang diturunkan secara sex-linked recessive, yaitu Hemofilia A (hemofilia klasik) yang terjadi akibat defisiensi atau disfungsi faktor pembekuan VIII; Hemofilia B yang terjadi akibat defisiensi faktor IX.(9) b. Manifestasi klinis

Secara klinis perdarahan pada hemofilia A dan B tidak dapat dibedakan. Terdapat riwayat perdarahan abnormal yang bersifat terlamabat (delayed bleeding) dan letaknya dalam misalanya hemartosis, hematoma, perdarahan intrakranial yang terjadi spontan atau akibat trauma. Manifestasi perdarahan lain misalnya berupa epistaksis atau hematuria. Seorang bayi harus dicurigai menderita hemofilia jika ditemukan bengkak atau hematoma pada saat anak mulai berjalan atau merangkak. Pada anak yang lebih besar dapat timbul hemartrosis di sendi lutut, siku , atau pergelangan tangan.(9) c. Pemeriksaan penunjang

21

Darah tepi rutin, terutama jumlah trombosit. Pemeriksaan masa perdarahan, masa protrombin, masa trombin, masa tromboplastin parsial. Pemeriksaan hemostasis khusus , pemeriksaan faktor VII dan XII.(9)

F. a.

Koagulasi Intravaskular Diseminata Etiologi

Koagulasi Intravaskular Diseminata (KID) merupakan kelainan trombohemoragik yang bisa bersifat akut, subakut, atau kronik dan terjadi sebagai komplikasi sekunder pada berbagai penyakit (Tabel 3.). DIC ditandai oleh rangkaian koagulasi yang menimbulkan pembentukan mikrotrombus di seluruh mikrosirkulasi. Sebagai akibat dari kelainan trombosis ini, terjadi konsumsi trombosit, fibrin, serta faktor koagulasi, dan secara sekunder terdapat aktivasi mekanisme fibrinolitik. Dengan demikian, KID dapat ditemukan bersama gejala atau tandatanda yang berhubungan dengan infark akibat mikrotrombus dan terjadi diatesis hemoragik yang terjadi karena aktivasi mekanisme fibrinolitik dan deplesi unsur-unsur yang diperlukan bagi hemostasis.(11) Tabel 3.(11)

b.

Manifestasi Klinis

Manifestasi klinis KID dapat berkaitan dengan peristiwa KID itu sendiri, dengan penyakit yang mendasari, atau keduanya. Perdarahan pada kulit, seperti petekie, ekimosis, dari bekas suntikan atau tempat infus pada mukosa, sering ditemukan pada KID akut. Perdarahan ini jugabisa masif dan membahayakan, misalnya pada traktus gastrointestinal,

22

paru, susunan saraf pusat atau mata. Trombosis mikrovaskular dapat menyebabkan disfungsi organ yang luas. Pada kulit dapat berupa bula hemoragik, nekrosis akral dan gangren.(11) Gambar 8.(12)

c.

Pemeriksaan Penunjang

Pada pemeriksaan laboratorium dasar,leukositosis sering ditemukan. Granulositopenia juga dapat terjadi akibat ketidakmampuan sumsum tulang untuk mengimbangi kerusakan netrofil yang cepat. Pemeriksaan hemostasis yang secara rutin dapat dilakukan adalah masa protrombin, masa protrombin parsial teraktivasi, D-dimer, antitrombin III, fibrinogen, dan masa trombin. Pemeriksaan koagulasi serial umumnya lebih menolong daripada satu kali pemeriksaan dalam mendiagnosis KID.(4,11) d. Tatalaksana

Penatalaksanaan KID terdiri dari 2 bagian, yaitu segera mengatasi penyakit yang mendasari dan terapi suportif yang agresif, termasuk hipovolemia dan hipoksemia. Jika kadar fibrinogen, trombosit, atau faktor pembekuan rendah dan pasien mengalami perdarahan atau akan menjalani prosedur invasif, pemberian faktor pembekuan seperti kreopresipitat, plasma beku segar, atau trombosit konsentrat mungkin diperlukan. (11)

G.

Defisiensi Vitamin K

Vitamin K merupakan naftoquinon yang berperan serta pada fosforilasi oksidatif. Tidak adanya atau kegagalan dalam absorbsi vitamin K berakibat pada hipoprotrombinemia dan menurunnya sintesis prokonvertin hati. Protrombin (faktor II) dan prokonvertin (faktor VII) penting untuk proses koagulasi.(2)

23

Vitamin K terdiri atas cincin kuinon yang terikat pada rantai samping dan bervariasi menurut sumber vitamin tersebut. Vitamin K1 (filokuinon) ditemukan di dalam sebagian besar sayuran yang dapat dimakan, khususnya sayuran daun hijau. Vitamin K2 (menadion) diproduksi oleh bakteri usus. Setelah penyerapan, menadion dikonversi dalam tubuh menjadi menadion yang aktif. Penekanan bakteri usus oleh berbagai antibiotik dapat menyebabkan defisiensi vitamin K. Susu sapi lebih banyak mengandung vitamin K daripada air susu ibu.(2) Defisiensi vitamin K atau hipoprotrombinemia harus dipikirkan pada semua penderita dengan gangguan perdarahan. Insiden penyakit perdarahan neonatus telah sangat menurun dengan pemberian vitamin K.(2,4) Pemberian vitamin K oral dapat memperbaiki defisiensi protrombin ringan. Pemberian untuk bayi 1-2 mg/hari biasanya cukup. Jika defisiensi protrombin berat dan manifestasi perdarahan telah tampak, harus diberikan 5 mg/hari secara parenteral.(4)

24

BAB IV Daftar Pustaka

1. Cotran, Ramzi, dkk. Robbins Buku Ajar Patologi. Ed. 7. Vol. 1. Jakarta : EGC. 2007. 2. Fauci, Longo, dkk. Harrisons Principles of Internal Medicine. 17th Ed. USA : McGraw-Hill Companies. 2008. 3. Cotran, Ramzi, dkk. Robbins Buku Ajar Patologi. Ed. 7. Vol. 2. Jakarta : EGC. 2007. 4. M. Kliegman, Robert. Nelson Textbook of Pediatrics, 18th Ed. Philadelphia : W. B. Saunders Company. 5. A. Price, Sylvia. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Ed. 6. Jakarta : EGC. 2005. 6. Siegenthaler, Walter. Differential Diagnosis in Internal Medicine from Symptoms to Diagnosis. Germany : George Thieme Verlag. 2007. 7. Sacher, A. Ronald. Tinjauan Klinis Hasil Pemeriksaan Laboratorium. Jakarta : EGC. 2002. 8. Clasidy, Petty, Laxer. Textbook of Pediatric Rheumathology. Philadelphia : Saunders. 2005. 9. Sastroasmono, Sudigdo, dkk. Panduan Pelayanan Medis Departemen Ilmu Penyakit Anak. Jakarta : FKUI. 2007. 10. Mills JA, Michel BA, Bloch DA, Calabrese LH, Hunder GG, Arend WP, et al. The American College of Rheumatology, Criteria for the Classification of HenochSchonlein purpura. 1990. 11. Sudoyo, Aru w.,dkk. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta : Internal Publishing. 2009 12. Lanzkowsky P. Manual of pediatric haematology and oncology, 2nd Ed. New York: Churchill Livingstone, 1995. 13. Corrigan JJ. Platelet and Vascular Disorders. Dalam : Miller DR, Baehner RL, penyunting. Blood Disease of Infancy and Childhood, 6th Ed. Philadelphia: Mosby. 1990. 14. Yu WC, Korb J, Sakamoto KM. Idiopathic Trombocytopenic Purpura. Pediatr Rev 2000.

25

15. Medeiros D, Buchanan GR. Current Controversies in the Management of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura During Childhood. Pediatr Clin North Am.1996. 16. Douglas B, Cines MD, Immune Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med. 2002. 17. Imbach P. Immune Thrombocytopenic Purpura. Dalam: Lilleyman JS, Hann IM, Blanchette VS, penyunting. Pediatric Hematology, edisi ke 2. New York: Churchill Livingstone. 1998. 18. Munthe BG. Purpura Trombositopenik Idiopatik. Dalam : Wahidiyat I, Gatot D, Mangunatmadja I, penyunting naskah lengkap pendidikan tambahan berkala ilmu kesehatan anak ke XXIV. Jakarta. 1996. 19. Castaman G, Federici AB, Rodeghiero F, Mannucci PM. Von Willebrands Disease in the year 2003: towards the complete identification of gene defects for correct diagnosis and treatment haematologica. 2003. 20. Federici AB. Clinical Diagnosis of Von Willebrand disease. 2004.

26