1er cycle PCEM2 MB7 Immunologie I3- Rponse immunitaire inne

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RPONSE IMMUNITAIRE INNE

On distingue classiquement deux types de rponse immunitaire : la rponse inne ou non spcifique et la rponse acquise ou spcifique. Ces deux rponses sopposent en plusieurs points. La premire est phylogntiquement antrieure la deuxime, non spcifique dantigne et incapable de mmoire mais de mise en oeuvre immdiate, alors que la deuxime est spcifique dantigne capable de mmoire mais de mise en oeuvre retarde. Limmunit inne est la premire intervenir. Elle joue un rle essentiel dans les primo-infections. Cependant immunits inne et acquise agissent en synergie. Limmunit inne comprend plusieurs composantes passes en revue ci-dessous. nes, leukotrines, facteur dactivation plaquettaire PAF. Mastocytes et PNB qui librent de lhistamine, de la srotonine et des cytokines.
Figure 1.- Elments intervenant au cours de l'inflammation.

Cette activation cellulaire est cause de douleur et

AGENT INFECTIEUX

Activation du complment Attraction et activation PN, macrophages, mastocytes Mdiateurs tardifs

Coagulation Fibrine, Kinine

C3a, C5a

1. Barrires cutano-muqueuses
(Cf cours de microbiologie) Ce sont la premire ligne de dfense naturelle contre les agents infectieux. 1.1. Barrires physiques 1.2. Barrire chimique 1.3. Barrire microbiologique A cette ligne de dfense non spcifique s'ajoute au niveau des muqueuses l'action des IgA qui appartiennent limmunit acquise.

INFLAMMATION
de fivre (rle des prostaglandines, de l'IL-1 et du TNF). En phase tardive dinflammation chronique, afflux de : monocytes/macrophages qui phagocytent galement et librent divers mdiateurs : TNF, IL-1, IL6, IL-8 cellules T produisant des cytokines, formant un granulome qui peut voluer vers la cicatrisation et le remodelage. 2.2. Activation de l'inflammation On distingue des mdiateurs prcoces qui mettent en jeu immdiatement linflammation et des mdiateurs tardifs qui lamplifient secondairement. 2.2.1. Mdiateurs prcoces Systme du complment: la prsence dun agent infectieux seul ou complex un anticorps peut dclencher lactivation du systme du complment. Cette activation va librer les fragments C3a et C5a, qui ont une activit pro-inflammatoire (augmentation de la permabilit vasculaire, chimiotactisme pour les PNN et les macrophages, activation des mastocytes et des PNB). Coagulation : la coagulation va librer des produits de dgradation de la fibrine agissant sur la permabilit vasculaire et attirant les PNN et les macrophages, et des produits du systme des kinines, responsables de vasodilatation et d'augmentation de la permabilit vasculaire. 2.2.2. Mdiateurs tardifs

2. Raction inflammatoire
C'est la deuxime ligne de dfense naturelle contre les agents infectieux qui ont russi traverser le revtement cutano-muqueux. Ils vont dclencher une raction inflammatoire locale et brve, mais qui peut se gnraliser et devenir chronique par la suite. 2.1. Etapes de l'inflammation [Figure 1]. Dilatation vasculaire, responsable d'rythme et de chaleur Augmentation de la permabilit vasculaire, entranant une exsudation plasmatique et l'dme Chimiotactisme avec diapdse : sortie de leucocytes du milieu intravasculaire vers le milieu extravasculaire et migration de ces cellules vers llment tranger Activation de ces cellules proximit de llment tranger PNN qui assurent la phagocytose et librent des molcules pro-inflamatoires: prostaglandi-

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Une fois linflammation amorce, les leucocytes se rendent proximit de llment tranger et produisent de nouvelles substances pro-inflammatoires Prostaglandines et leukotrines responsable de vasodilatation, d'augmentation de la permabilit vasculaire, et de chimiotactisme pour les PNN. PAF, produit par les macrophages, les PNN et les PNB, induisant augmentation de la permabilit vasculaire et activation des PNN ainsi que des plaquettes. Histamine et srotonine, produites par les PNB, les mastocytes et les plaquettes, et responsable d'augmentation de la permabilit vasculaire. Chimiokines (cf infra). 2.2.3. Rle de l'inflammation Arrt de la diffusion et limination des microbes pathognes.

Dautres chimiokines ont une expression constitutive. 3. 4. Interfrons 3.4.1. Les interfrons de type I (, , , ) cellules productrices: cellules infectes par certains virus. effets: inhibition de plusieurs tapes du cycle viral (entre, traduction, sortie). application thrapeutique antivirale (VHC, VIH, herps-zona, papillomavirus). 3.4.2. Les interfrons de type II () cellules productrices: cellules Th1, cellules NK, cellules T CD8+ effets: activation des macrophages, de cellules T cytotoxiques, des cellules Th1 et des PNE.

3. Cytokines
3.1. Cytokines "pro-inflammatoires" Ce sont le TNF, l'IL-1 et lIL-6, laquelle induit la synthse hpatique des protines de la phase aigu de l'inflammation. Effets multiples : hyperthermie ; hypotension, voire choc ; production de prostaglandines, de PAF, dIl-6 ; expression de molcules dadhsion ; activation des macrophages et des PN ; le TNF a une toxicit directe sur certains parasites et virus, et peut inhiber la traduction de protines virales. Inhibiteurs naturels : rcepteur soluble du TNF, rcepteur antagoniste de lIL-1 (IL-1RA). Applications thrapeutiques: rcepteur soluble du TNF, anticorps anti-TNF. 3.2. Cytokines "anti-inflammatoires" IL-10 et IL-13 qui inhibent la synthse des cytokines "pro-inflammatoires". TGF qui a un effet inhibiteur direct sur l'inflammation. 3. 3. Chimiokines Protines de 70 130 acides amins, dont il existe 4 familles, capables d'attirer des cellules pour peu que celles-ci expriment un rcepteur correspondant. Les rcepteurs de chimiokines appartiennent la trs grande famille des rcepteurs 7 rgions transmembranaires coupls aux protines G. Certaines chimiokines, dites inductibles, produites lors de situations pathologiques, interviennent dans l'inflammation. C'est le cas par exemple de l'IL-8 (CXCL8), produit par les monocytes et les macrophages, qui exerce une activit chimiotactique sur les PNN.

4. Rcepteurs TLR
4.1. Nature des TLR Les Toll-like receptors (TLR) sont des protines, exprimes la surface des membranes ou des endosomes des cellules prsentatrices dantigne, des PN et des cellules pithliales et endothliales. On en compte une dizaine chez lHomme. 4.2. Fonction des TLR Ils sont capables de reconnatre des motifs molculaires associs certains pathognes. Par exemple les TLR4 reconnaissent les lipolpolysaccharides bactriens et les TLR3 lARN viral double brin. Cette liaison induit plusieurs types de signaux pouvant aboutir, selon le TLR, la cellule qui le porte et lenvironnement, la production de cytokines pro- ou anti-inflammatoires, dinterfron, de TNF, la diffrenciation de cellules T CD4+ en cellules Th1, Th2 ou Treg [Figure 2]. Il existe un polymorphisme gntique au niveau des TLR responsable de diffrences fonctionnelles interindividuelles dans la rponse immunitaire.

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TLR Activation cellulaire Motif microbien Monocyte/macrophage Cellule dendritique Cellule pithliale Cellule endothliale PN

TNF, IL-1, IL-6 / IL-10 IFN Diffrenciation Th1/Th2/Treg

Figure 2.- Effets induits par lactivation des TLR

4.1.2. Capture [Figure 4] Le contact entre la particule et la membrane du phagocyte peut tre : - direct (exemple : liaison de CD14 aux lipopolysaccharides bactriens). - indirect, par lintermdiaire dune opsonine, faisant le pont entre la particule et un rcepteur de surface du phagocyte. Exemple : particulefragment du complment C3bi (produit de dgradation de C3)-rcepteur pour le complment CR3, particule-IgG-rcepteur pour la partie constante des IgG.
1.chimiotactisme (C5a, facteurs)
POLYNUCLEAIRE

5. Phagocytose
La phagocytose est la captation et l'internalisation de particules de plus de 100 . Elle est assure par les phagocytes qui sont les PN et les monocytes/macrophages. 4.1. Mcanismes de la phagocytose 4.1.1. Recrutement Les phagocytes sont attirs vers le site inflammatoire depuis les vaisseaux o ils circulent en plusieurs tapes [Figure 3]: Ralentissement des phagocytes circulants : sous leffet de cytokines ou de produits bactriens les cellules endothliales vasculaires surexpriment des slectines reconnues par des molcules dadhsion la surface des phagocytes, ce qui les ralentit Chimiotactisme : les phagocytes quittent les vaisseaux, attirs par divers facteurs : - produits bactriens (ex: peptides formyls) - C5a - produits de dgradation de la fibrine - prostaglandines et leukotrines - chimiokines: IL-8 (CXCL8), RANTES (CCL5, attire monocytes, macrophages, cellules dendritiques et cellules T) par exemple.
Phagocyte circulant v a i s s e a u Endoth lium vasculaire

2. adhrence (opsonisation)

lysosome

3. englobement

4. destruction (enzymes, O 2 - , H 2 0 2 )

Figure 4.- Etapes de la phagocytose.

4.1.3. Internalisation Le contact entre la particule et la membrane du phagocyte induit une modification du cytosquelette avec formation d'un pseudopode qui va englober la particule. Celle-ci se retrouve alors dans une vacuole de phagocytose, le phagosome. 4.1.4. Destruction de la particule Il existe plusieurs mcanismes permettant de digrer la particule ingre, en particulier : explosion oxydative - librant des drivs oxygns (anion superoxyde O2- , radical hydroxyle OH , eau oxygne H2O2). - ayant plusieurs effets : digestion de l'agent microbien par toxicit directe, induction de la synthse de facteurs pro-inflammatoires (prostaglandines et leukotrines, IL-1 et TNF), voire mort cellulaire. produits du lysosome : la suite de la fusion du phagosome avec le lysosome (phagolysosome), diverses substances vont participer la digestion de l'agent pathogne: lysozyme, cathepsines G, -dfensines, cathlicidine, etc... 4.2. Rgulation de la phagocytose par les macrophages : - IFN produit par les cellules T et NK induit la maturation des macrophages. - lipopolysaccharides bactriens et TNF augmentent lactivit cytotoxique des macrophages. - TGF inhibe lactivation des macrophages.

Slectine

Produits microbiens Cytokines

Produits microbiens C5 Fibrinolyse a Prostaglandines Leukotri nes Chimiokines

T i s s u

Figure 3- Recrutement des phagocytes circulants vers un tissu inflamm

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1er cycle PCEM2 MB7 Immunologie I3- Rponse immunitaire inne par les PNN : effet activateur du TNF et de lIL8. 4.3. Rle de la phagocytose limination des cellules mortes et des dbris cellulaires. vacuation de particules inertes exognes. destruction d'agents pathognes.

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Il existe une troisime voie dactivation du complment : la liaison dune lectine srique aux mannoses prsents la surface de certains agents infectieux. Tronc commun effecteur [Figure 6] lactivation de C3 induit le clivage de C5 en C5a et C5b le clivage de C5 va aboutir la formation dun complexe form de C5, C6, C7, C8 et C9, permettant la polymrisation de C9 C9 polymris s'insre dans la membrane cellulaire et entrane la mort de la cellule.
Activation C3 Activation C5 C5a C5b Activation C6, C7, C8, C9 Polymrisation C9 C9 Membrane microbienne

5. Complment
Le systme du complment est un ensemble d'une trentaine de protines produites par le foie et les monocytes/macrophages, s'activant rapidement en cascade en se clivant lune lautre pour librer localement des fragments jouant un rle dans la raction immunitaire. 5.1. Fonctionnement du complment Les protines du complment (C) se regroupent en trois units fonctionnelles [Figure 5] : - trois voies d'activation, aboutissant l'activation du composant C3 - un tronc effecteur commun, en aval de l'activation de C3. Voie classique stimulus : IgG1, IgG2, IgG3 et IgM sous forme agrge ou lie un antigne activation : le complexe antigne/anticorps ou les immunoglobulines agrges activent C1 qui son tour va activer C2 et C4. Le tout va aboutir l'activation de C3 par clivage en C3a et C3b.
VOIE CLASSIQUE: Ig agrges, complexe Ag/Ac VOIE ALTERNE: Surface microbienne Lectine srique/ Mannose microbien

Perforation membranaire

Figure 6.- Tronc commun effecteur du systme du complment.

Rgulation Diverses protines plasmatiques et membranaires inhibent l'activation du complment, entre autres : - C1 inh empche l'activation de C1 - le rcepteur pour le complment CR1 1.4.2. Rcepteurs pour le complment ligands : produits de clivage du complment topographie : surface des monocytes/macrophages, lymphocytes T et B, cellules K, PNN, PNE, GR, cellules dendritiques, cellules dendritiques folliculaires types : CR1 (CD35), CR2 (CD21) galement rcepteur pour le virus EBV, CR3 (CD11b/CD18) et CR4 (CD11c/CD18) rles : - facilitent la phagocytose par l'intermdiaire des fragments de complment fixs l'antigne. - permettent le transport des complexes immuns la surface des GR en vue de leur limination. - inhibent l'activation du complment. 1.4.3. Rles du complment : Inflammation: effet chimiotactique de C3a et C5a sur les phagocytes. activation cellulaire

Y Y Y

Y
C3 C5 C6 C7 C8 C9

Figure 5.- Schma gnral d'activation du systme du complment.

Voie alterne Voie alterne : certaines surfaces membranaires (ex: polysaccharides de levure, lipopolysaccharides bactriens) favorisent le clivage de C3 qui va entraner celui de C5.

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- dgranulation des mastocytes et des PNB par C3a et C5a, appels anaphylatoxines. - libration des enzymes lysosomiales des PN dclenche par C5a. - activation des monocytes et des macrophages.

Lyse membranaire : cellules sanguines, bactries, virus. Opsonisation : adsorption d'antignes la surface des phagocytes (CR1 et CR3). Rgulation de la rponse immunitaire Solubilisation et transport des complexes immuns (rle de CR1 la surface des GR).

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