DIURETICE

Diureticele sunt substane care stimuleaz procesul de formare a urinei Formarea urinii: 1. filtrare glomerular n capsula Bowman 2. reabsorbie tubular n tubul contort proximal, ansa Henle, tubul contort distal i tubul colector. Rinichiul regleaz volumul, osmolaritatea si compoziia ionic a lichidului extracelular (plasm, lichid interstiial, urin) Cantitatea de urin n 24 ore oscileaz ntre 1000-1500 mL. Compoziia chimic a plasmei si a urinei: Substana proteine glucoz Na Cl K Uree acid uric fosfai sulfai creatinina conc. n plasm mg % 7000 100 340 370 20 27 4 3 2 1 conc. n urin mg % 350 600 150 1800 67 150 180 113

prin filtrare se formeaz aproximativ 180 l. urin primar / 24 h, din care se reabsorb aproximativ 179 l., astfel nct diureza este 1 l./24h. Formarea urinii are loc n 2 timpi: Timpul formarii glomerulare Filtrarea glomerular Difuzia glomerular

Timpul tubular al formrii urinii Reabsorbia tubulara Secreia tubular Filtrarea glomerular const n filtrarea tuturor componentelor plasmei (mai puin poteinele cu greut. molec. mare) din capilarele glomerulare n capsula lui Bowmann i apoi n tubii renali. Difuzia glomerular const n trecerea activ a moleculelor prin membrana glomerulcapsular (se formeaz cca 180 l urin primar n 24 de ore). Rebsorbia tubular const n trecerea apei si a unor substane din urina primar n apoi n snge.

Secreia tubular const n trecerea unor substane din snge n lumenul tubului urinifer (tub contort proximal, distal).

Medicamente ce cresc filtrarea glomerular o administrarea de ap determin o diurez hipoosmolar; se pot folosi ceaiuri diuretice sau ap. diureza apoas poate fi util n anumite infecii urinare unele antibiotice (peniciline) sunt mai active n mediu hipoton poate mpiedica precipitarea unor medicamente (ex. sulfamide) n urin. o medicamente vasodilatatoare toate sunt i diuretice; exemplu: vasodilatator cu efect diuretic: cafeina.

Medicamente ce scad reabsorbia tubular reabsorbia tubular const n reabsorbia ionilor Na+ din lumenul tubilor renali n lichidul interstiial peritubular; medicamentele inhib reabsorbia srii i a apei, determinnd creterea eliminrilor de ap i sare (se mai numesc i saluretice).

 Reabsorbia Na+ are loc n 2 etape: Reabsorbie din lumenul tubular n interiorul celulelor peritubulare Trecere din citoplasma celulelor peritubulare n lichidul interstiial; are loc sub aciunea ATP-azei membranare Na+/K+, enzim ce: Acioneaz pe ntregul tub renal E inhibat de digitalice => n condiii experimentale ele cresc diureza; n condiii clinice acest mecanism e mai puin important, creterea diurezei avnd loc mai mult prin creterea fluxului renal. Trecerea ionilor din lumen n citoplasm - prin mai multe mecanisme diferite d.p.d.v. al localizrii i sensibilitii la diferite medicamente: Reabsorbie pasiv a Na+ la nivelul polului luminal datorit gradientului electrochimic. Reabsorbia ionilor Na+ cuplai cu un anion organic Transportul unor grupe de 4 ioni: Na+ + K+ + 2Cl Transportul unor grupe de 2 ioni: Na+ + Cl Transportul ionilor de Na+ prin schimb ionic cu K+ sau cu H+.

Schematic summary diagram showing the absorption of sodium and chloride in the nephron and the main sites of action of drugs. The tubule cells are depicted as an orange border round the yellow tubular lumen. Mechanisms of ion absorption at the apical margin of the tubule cell (not of course shown to scale): (1) Na+/H+ exchange; (2) Na+/K+/2Cl- co-transport; (3) Na+/Cl- co-transport,

(4) Na+ entry through sodium channels). Sodium is pumped out of the cells into the interstitia by the Na+/K+ ATPase in the basolateral margin of the tubular cells (not shown). Chloride ions may pass out of the tubule through the paracellular pathway. The numbers in the boxes give the concentration of ions as millimoles per litre of filtrate and the percentage of filtered ions at the sites specified. No absolute concentrations are given for the DT and CT because they can vary considerably. (PCT, proximal convoluted tubule; TAL, thick ascending loop; DT, distal tubule; CT, collecting tubule.)

D.p.d.v. al localizrii: Tubul contort proximal: reabsorbia Na+ - este foarte intens: se absorb 75% din ionii Na+ ce au filtrat glomerular; mecanisme: Reabsorbie pasiv (cel mai important mecanism la acest nivel) Reabsorbie a ionilor Na+ cuplai cu un anion organic n mic msur: schimb cu H+ -reabsorbia ionilor Na+ determin absorbia echivalentului electrochimic de Cl- => NaCl => atrage o cantitate echivalent de ap => n tubul contort proximal: absorbie izoosmotic => la nceputul ansei Henle: urin n cantitate redus, dar izoosmotic. Segmentul ascendent al ansei Henle se reabsorb 20% din ionii Na+; epiteliulansei henle este impermeabil pentru ap: n aceast regiune se absoarbe NaCl fr ap.; mecanisme: -ionii Na+ reabsorbii n interstiiu pot trece n segmentul descendent al ansei Henle la acest nivel osmolaritatea este cu att mai crescut cu ct suntem mai aproape de vrful ansei. -la nivelul medularei renale osmolaritatea este f. mare. -ca i n segmentul ascendent, n cel descendent al ansei Henle osmolaritatea este cu att mai mare cu ct suntem mai aproape de vrful ansei: n aceast zon osmolaritatea este mult mai mare dect n capsula Bowman :segment de concentrare a urinii. -la nivelul poriunii terminale a segmentului ascendent al ansei Henle osmolaritatea este mult mai mic dect n capsula Bowman: segment de diluie. Tubul contort distal: se reabsorb 5% ionii Na+; mecanisme: Schimb ionic cu K+ - controlat de aldosteron Schimb ionic cu H+ - ionii de H+ pentru acest schimb provin din H2CO3 ce se formeaz din CO2 i H2O n prezena anhidrazei carbonice. -schimburile ionice sunt cu att mai intense cu ct concentraia Na+ din lumenul tubului contort distal este mai mare.

REABSORBIIA IONULUI DE BICARBONAT ion bicarbonic filtrat 500 mEq/24 ore; CELULA TUBULAR: anhidraza HCO3+ CO2 + H2O H2CO3 H carbonic H2O ac ac CO2 H2CO3 HCO3- + lumen tubular retrodifuzie n celular tubular NaHCO3 HCO3- + Na+ reabsorbie activ n celul

lichidul peritubular S lichid intestinal

plasm sanguin urina tubular

celul renal CO2 + H2O H2CO3

anhidraza carbonic (H2O + CO2 H2CO3) Na+ HCO3H2CO3

NaHCO3

HCO3-

pH H+ +

CO2 H2O (retrodifuzeaz n celule) alt surs de CO2 pentru celule

Tubul colector: la acest nivel ajunge o urin hipoosmolar. Permeabilitatea pentru ap a tubului colector este sub controlul ADH. Cnd tubul colector ajunge n medular exist gradient ntre tub i medular, astfel nct se reabsoarbe ap fr NaCl => definitivare urin. Renina: enzim proteolitic; aparat juxtaglomerular (AJG); secreie celule granulare din artera aferent; Substratul reninei 2-globulin plasmatic specific mai ales n ficat.

Prerenina factor de activare Renina

Angiotensinogen 14 aa (2-globulina)

Angiotensina I 10 aa enzima de Antirenina conversie corticosuprarenala 7 aa Angiotensina II Angiotensina II 8 aa n procese de Angiotensina IV - sexapeptid memorie Ang 2-7 a (vasodilatator) Angiotensinaze

Locul de aciune al medicamentelor: Segment ascendent ans Henle: mecanisme: Inhib absorbia grupelor de 4 ioni: diuretice de ans: furosemid, acid etacrinic=> inhib procesele de concentrare i diluare a urinii. Inhib absorbia grupelor de 2 ioni: diuretice tiazidice au efect mai slab ca diureticele de ans (acioneaz mai tardiv); inhib procesul de diluie => diurez cu urin concentrat. - prin ambele mecanisme crete concentraia ionilor Na+ n tubul contort distal => se accelereaz schimburile Na/K i Na/H => crete eliminarea urinar de H+ => acidifiere urin. Medicamente antialdosteronice Inhib schimbul Na/K din tubul contort distal => scade reabsorbia Na+ => efect diuretic. Acioneaz f. trziu => efect slab Scad eliminrile de K+. Medicamente ce inhib anhidraza carbonic acetazolamida Scad disponibilul de H+ => scad schimburile Na/H => scade reabsorbia de Na+ => efect diuretic. Efectul este f. slab: acioneaz tardiv; schimburile Na/H sunt cantitativ mai puin importante ca cele Na/H. Scad eliminrile de H+ => urin alcalin. Diuretice osmotice Filtreaz glomerular, nu se reabsorb => se elimin mpreun cu echivalentul osmotic de ap (astfel diferena de osmolaritate dintre tubul colector i medulara renal este mai mic). n acord cu mecanismul de aciune, medicamentele diuretice se mpart n 5 grupuri:

Diuretice osmotice

Manitol Uree Izosorbid Acetazolamida

Inhibitori ai anhidrazei carbonice

Ageni saluretici

Metazolamida Diclorfenamida Clorotiazida Hidroclorotiazida Bendroflumetiazida Diazoxid Acid etacrinic Furosemida Bumetamida Spirolactona Amilorida Triamteren

Diuretice de ans

Diuretice cu reinere de potasiu

Diuretice osmotice
Provoac o diurez predominant apoas prin creterea presiunii osmotice a sngelui si limitarea reabsobiei apei din tubul renal; eliminarea apei determin cresterea secreiei de ionilor de sodiu si a unei cantiti mici de ioni de potasiu .

Manitol Este o substan hiperosmolar Se administreaz inj iv, nu prsete patul vascular Filtreaz glomerular i nu se reabsoarbe Crete presiunea osmotic a sngelui, determinnd mobilizarea apei din esuturi: este extrem de eficace n unele tipuri de edem acut: ex cerebral

Crete diureza; menine funcionalitatea glomerulului renal, chiar n condiii extreme: foarte util n insuficiena renal acut (previne agravarea bolii) Este riscant: creterea presiunii coloidosmotice, determin creterea volemiei contraindicat n: o HTA o Poate decompensa o insuficien cardiac, producnd chiar EPA; riscul de a produce EPA crete foarte mult la bolnavii cu insuficien renal.

Inhibitoare de anhidraz carbonic

Anhidraza carbonic este o enzim ce catalizeaz reversibil reacia apei cu dioxidul de carbon.

Sulfamidele diuretice acioneaz ca inhibitori ai anhidrazei carbonice ,astfel se reduce cantitatea de acid carbonic si creste excreia ionilor de bicarbonat,

Prin inhibarea anhidrazei carbonice medicamentele suprim reabsorbia ionilor de sodiu n schimbul ionilor de hidrogen, mresc fluxul de ioni de bicarbonat si reduc fluxul de ioni de clor; acestia sunt pstrai n rinichi pentru a acoperi deficitul de ioni de bicarbonat, meninnd balana electrolitic. Urina va fi bogat n ioni de Na, K, HCO3 i un volom moderat de ap. Urina devine bazic, iar concentraia ionilor de bicarbonat din plasm scade.

Acetazolamida Efect diuretic foarte slab, mai slab ca la antialdosteronice; nu se folosete ca diuretic Urina eliminat: bogat n Na+, pH alcalin Se poate folosi n: - Crize de mic ru epileptic: acioneaz pe o anhidraz carbonic cerebral - Crize de glaucom (mecanism neprecizat) - Ca diuretic pentru alcalinizarea urinii - Ulcer gastro-duodenal

Diureticele tiazidice si hidrotiazidice - Ageni saluretici

Au efect moderat; dozele terapeutice cresc diureza de 3 ori. Latena efectului este lung: 1 2 h. Durata efectului este lung: 12 24 h. Urina eliminat este izo sau hiperosmolar, este bogat n Na+, K+, si srac n Ca++. pH-ul: la doze mici este acid; la doze mari este alcalin, pentru c dozele mari inhib i anhidraza carbonic. Scade fluxul plasmatic renal, fr consecine pe efectul diuretic, dar cu efect vizibil la cei cu insuficien renal: nu sunt eficace i pot agrava insuficiena renal. Datorit latenei lungi, nu se pot folosi n urgene hipertensive sau n EPA. Se folosesc ca tratament cronic: - n orice tip de edem, n insuficien cardic, n tratamentul de fond al HTA - n profilaxia calculozei renale calcice recurente - Adjuvante n tratamentul diabetului insipid, deaorece scad procesul de diluare a urinii. Sunt de prim alegere, fiind mai bine suportate ca furosemidul Efecte adverse: - Hipovolemia produs este blnd - Hipokaliemia apare mai rar i e mai blnd; n general este suficient o diet bogat n alimente vegetale - Agraveaz insuficiena renal - Agraveaz diabetul zaharat (crete glicemia) - Agraveaz guta (crete uricemia) n general, se d furosemid fie cnd diureticele tiazidice nu au avut efect, fie cnd exist contraindicaii majore Administrarea este comod, de dou ori pe sptmn. Au i slab efect vasodilatator Medicamentele nu difer ntre ele dpdv al intensitii efectului, diferena fiind dat de poten. Hidroclorotiazida (Nefrix) unitatea de doz = 25 mg Butizida unitatea de doz = 5 mg Au aprut i medicamente fr structur tiazidic, dar cu aceleai efecte: Indapamida, Xipamida etc; Indapamida are efect de durat mai mare: 24 48 h, iar efectul vasodilatator este mai intens. Se folosete n HTA.

Indapamida (Tertensif; Fludex) 4-cloro-N-(2-metil-1-indolinil)-3-sufamoilbenzamida

Diureticele de ans

efectul lor este foarte intens: dozele terapeutice cresc diureza de 5 ori; se poate ajunge pn la o diurez de 10 l./24h. latena este foarte scurt: intern - 1 h; injectabil: 3 15 min. durata efectului este scurt: 2 6h. urina eliminat are osmolaritate normal sau sczut; este bogat n Na+, K+, Ca+ i are pH acid. Efectul lor se menine i n insuficiena renal avansat, chiar cnd clearance-ul creatininei scade sub 10 ml/min. Au o gam foarte larg de doz: 20 mg odat 2 g/24h. Scad foarte brusc volemia, mai ales dac sunt administrate inj iv => scad foarte repede i intens tensiunea arterial: furosemidul este cel mai utilizat medicament n criza de HTA. Furosemidul este principalul medicament folosit n tratamentul edemului pulmonar acut (furosemid inj iv + digoxin inj iv): scade presiunea hidrostatic (scade volemia) i crete presiunea coloidosmotic (prin hemoconcentraie). Administrat intern, efectul este mai puin intens, mai puin brutal => se folosete ca tratament cronic n edeme, insuficien cardiac, tratament de fond HTA. Efectul este autolimitat n timp, datorit creterii reflexe a secreiei de aldosteron => tratamentul se face discontinuu: 5 zile da + 2 pauz; 1 zi da + 1 zi nu; 2 zile pe sptmn etc. Dpdv al suportabilitii: - Scderea brutal a volemiei i a tensiunii arteriale este neplcut: lein, palpitaii, tahicardie, acestea putnd s apar chiar dup fiecare administrare

Determin frecvent hipokaliemie, astfel nct este necesar administrarea KCl (fie alternativ, fie cnd a trecut efectul furosemidului) Doze foarte mari la bolnavi cu insuficien renal cronic (care determin un grad de acumulare a medicamentului n organism) pot determina surditate.

Medicamente antialdosteronice
1. Blocheaz receptorii pentru aldosteron: Spironolactona:

efect slab sau foarte slab latena efectului: foarte lung 2-3 zile durata efectului: foarte lung 3-5 zile urina eleminat este bogat n Na+ i srac n K+. efectul este cu att mai intens cu ct cantitatea de aldosteron este mai mare => nu acioneaz deloc n lipsa aldosteronului, iar efectul poate fi foarte intens m prezena unei cantiti crescute de aldosteron se folosesc in hiperaldosteronism: a) primar boala Conn de regul in monoterapie b) secundar: - dup administrarea unor medicamente: diuretice de ans, tiazide - unor boli: sindrom nefrotic, ciroz hepatic De regul n hiperaldosteronism secundar se folosete n asociaii cu diuretice de ans sau tiazidice, asocierea fiind util datorit: - Potenrii efectelor - Spironolactona mpiedic autolimitarea efecului diureticelor de ans - Risc foarte mic de a produce tulburri ale poasemiei Reacii adverse: - Hiperkaliemie - mult mai frecvent dac se asociaz antialdosteronice cu sruri de potasiu => nicoidat nu se asociaz antialdosteronice i sruri de potasiu.

2. Aciune invers fa de aldosteron Amilorid, Triamteren

Nu blocheaz receptorii pentru aldosteron Efectul nu este foarte clar Pot aciona i n lipsa aldosteronului, dar clinic n aceste condiii efectul este foarte slab Efectul lor crete n paralel cu creterea concentraiei de aldosteron