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Aspectos Radiobiolgicas relevantes en la planificacin

Dr. Wals Zurita Terceras Jornadas de Fsica Mdica 12 Diciembre de 2012

DESARROLLO TECNOLGICO

49th AAPM Annual Meeting, Minneapolis, 22-26 July 2007 USING CONFORMAL RADIOBIOLOGY TO FIND THE BEST TREATMENT PLAN Alan E. Nahum PhD Physics Department Clatterbridge Centre for Oncology Bebington, Wirral Merseyside CH63 4JY UK
Los fsicos que trabajan en radioterapia pasan mucho de su tiempo en la medicin de dosis en fantomas y luego calculando las distribuciones de dosis en los pacientes con una disposicin particular de los haces. Esto es porque, de acuerdo con el presente estado de la tcnica, el onclogo prescribe el tratamiento en trminos de una dosis (uniforme) para el volumen blanco acompaado por algn tipo de restriccin de la dosis a uno o ms rganos-en riesgo. Bueno, esto no es del todo cierto, ya que hoy en da la "planificacin inversa" IMRT / est obligando a un cambio de esta prctica, pero la filosofa no ha cambiado la prescripcin, es decir que se hace en trminos de dosis y volmenes.

Sin embargo, se puede argumentar que los Objetivos finales en radioterapia que son verdaderamente relevante no son distribuciones de dosis, sino la probabilidad de control del tumor, a menudo conocido como la probabilidad de control tumoral (TCP) y la probabilidad de complicaciones a Tejidos Sanos (NTCP). La segunda parte de este curso aborda el modelado de TCP y el NTCP y cmo pueden ser utilizados activamente en la optimizacin del plan de tratamiento con el nfasis en la distribucin espacial de la dosis absorbida en el volumen diana, aunque sin olvidar que el fraccionamiento es un factor imprescindible 'de la libertad "en la bsqueda de radioterapia ptima.

Ao 1978

Ao 1993

Ao 1999

Ao 1978

Ao 1993

Ao 1999

ICRU Report 83 Prescribing, Recording, and Reporting IMRT

ICRU Report 83 Prescribing, Recording, and Reporting IMRT

Somos los mdicos y fsicos capaces de seguir y aplicar los conocimientos tericos y la tcnica en constante progreso?

ICRU REPORT 83

Diagnostico

RT

Evaluacin
6

ICRU REPORT 83
PTV PRV

RADIOBIOLOGIA en RT (IMRT)
Tamao de la fraccin Dosis Biolgica Efectiva (DBE) (LQ model) Factor Tiempo de Tratamiento Efecto Tasa de Dosis (IMRT) Esquema de Fraccionamiento Hiperfraccionamiento Acelerado
Hipofraccionamiento

Tiempo total de Tratamiento (Overall Time) Tejidos de respuesta lenta Tejidos de respuesta precoz Oxigenacin Tumoral Efectos Dosis - Volumen en Tumor Densidad Clonogenica en margen CTV

Adquisicin Imgenes CICLO RESPIRATORIO


TAC lentos nos definen el PRV?

Tamao GTV Dependiente de la ventana

Adquisicin Imgenes CICLO RESPIRATORIO


TAC lentos nos definen el PRV?

Tamao GTV Dependiente de la ventana

CTV optimista

evaluacin

PTV pesimista

CTV optimista

evaluacin

PTV pesimista

PDV ?
(Funcin de densidad)

RADIOTERAPIA ADAPTATIVA

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PERO!..... CUAL ES LA MAYOR INCERTIDUMBRE?

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CUESTIONES RESUELTAS?
Se debera definir algn estndar en la adquisicin de las imgenes para los distintos equipos de adquisisin y distintas patologas? para algunas patologas sera deseable que los volmenes se definieran tambin con recomendaciones de "nivel y amplitud de ventana" por ejemplo?. Llamamos a los radilogos? estamos en condiciones de usar ICRU 62-83, por ejemplo para la definicin volumen de los rganos de riesgo.? los TPS instalados y usados normalmente en nuestros hospitales permiten definir dichos volmenes? seguimos hablamos de dosis fsicas y HDV hablamos de dosis biolgicas y TCP, NTCP , UTCP? la heterogeneidad del -5% y +7% es valida? con las pruebas de imagenes funcionales ( PET, etc) y la fusin de estas, estamos en condiciones de hablar de los BTV ( biological target Volume)?

Evaluacin Histograma Dosis Volumen


Shipley WU, Tepper JE, Proust GR, et al. Proton radiation as boost therapy for localized prostatic carcinoma. JAMA 1979; 241:1912-1915

Evaluacin ndices Biolgicos (1)


Dritschilo A, Chaffer JT, Bloumon WD, Marck A. The complication probability factor: a method of selection of treatment plans. Br. J. Radiol 1978; 51:370-374 Kutcher, G. J. and Burman, C., Calculation of complication probability factors for non uniform normal tissue irradiation: The effective volume method, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 16, 16231630, 1989. Kutcher, G. J., Burman, C., Brewster, L., Goitein, M., and Mohan, R., Histogram reduction method for calculating complication probabilities for three-dimensional treatment planning evaluations,

Evaluacin ndices Biolgicos (2)

Lyman, J. T., Complication probabilities as assessed from dose-volume histograms, Radiat. Res., 104, S13S19, 1985. Lyman, J. T. and Wolbarst, A. B., Optimization of radiation therapy. III. A method for assessing complication probabilities from dose-volume histograms, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 13, 103109, 1987.

Indices Radiobiolgicos.1
Necesarios en planning RT?
La evaluacin se hace analizando la distribucin de dosis en un volumen dentro del paciente. Los datos son derivados de medidas realizadas en Fantomas de agua EL TPS analiza sobre una representacin (simulacin) 3D de tejido equivalente

Indices Radiobiolgicos.2
Necesarios en planning RT?
La respuesta de los tejidos y rganos depende de otros factores:
Dependencia del volumen Organizacin estructural (FSU) Densidad clonogenica (Volumen blanco) Fraccin hipoxica.

EL DAO A TEJIDOS SANOS Descrito en terminos de inactivacin de Subunidades Funcionales (FSU)


1. Elemento crtico 2. Respuesta Integral 3. Gradiente Respuesta FSU en serie FSU en paralelo FSU combinadas

Efecto volumen: Describe como se incrementa la Dosis Tolerancia con la disminucin del Volumen parcial el rgano o tejido irradiado.

Modelos radiobiolgicos
Describen la respuesta de tumores y OAR a la radiacin en base a sus carctersticas radiobiologicas

Modelos radiobiolgicos
razones para su uso

Modelos radiobiolgicos
razones para su uso
La distribucin de dosis 3D son muy complejas y se necesita alguna forma de asimilar la gran cantidad de informacin. (Mauro 1989; Goitein 1992).

Modelos radiobiolgicos
razones para su uso
La distribucin de dosis 3D son muy complejas y se necesita alguna forma de asimilar la gran cantidad de informacin. (Mauro 1989; Goitein 1992). Permiten estimar el efecto de las incertidumbres en la dosis y en el posicionamiento del paciente respecto a resultado del tto.(Boyer and Schultheiss 1988; Mijnheer et
al. 1989; Mackay et al. 1999; Zavgorodni 2004).

Modelos radiobiolgicos
razones para su uso
La distribucin de dosis 3D son muy complejas y se necesita alguna forma de asimilar la gran cantidad de informacin. (Mauro 1989; Goitein 1992). Permiten estimar el efecto de las incertidumbres en la dosis y en el posicionamiento del paciente respecto a resultado del tto.(Boyer and Schultheiss 1988; Mijnheer et
al. 1989; Mackay et al. 1999; Zavgorodni 2004).

El efecto de la distribucin de dosis no uniforme en el tumor se puede cuantificar (Brahme 1984; Sanchez-Nieto
and Nahum 1999; Tome and Fowler 2000).

Modelos radiobiolgicos
razones para su uso.2

Modelos radiobiolgicos
razones para su uso.2
Los valores de (especialmente importante en tumores) y /, de analisis clonogenicos, pueden ser extraidos e introducidos de y en los modelos.(retroalimentacin) (Deacon
et al. 1984; Peters et al. 1989; Mauro et al. 1989; West 1995; Bentzen 1997; Fenwick 1998; Sanchez-Nieto et al. 2001; Buffa et al. 2001; Levegrn et al. 2001, 2002; Wang et al. 2003; Xiong et al. 2005; Carlone et al. 2006).

Modelos radiobiolgicos
razones para su uso.2
Los valores de (especialmente importante en tumores) y /, de analisis clonogenicos, pueden ser extraidos e introducidos de y en los modelos.(retroalimentacin) (Deacon
et al. 1984; Peters et al. 1989; Mauro et al. 1989; West 1995; Bentzen 1997; Fenwick 1998; Sanchez-Nieto et al. 2001; Buffa et al. 2001; Levegrn et al. 2001, 2002; Wang et al. 2003; Xiong et al. 2005; Carlone et al. 2006).

Las estimaciones se pueden hacer de los efectos en el control local del tumor, de la hipoxia y de otra informacin derivada de imgenes funcionales (Poppel et al. 2002; Nahum et
al. 2003; Ruggieri 2004; Nioutsikou et al. 2005; Ruggieri and Nahum 2006).

Modelos radiobiolgicos
razones para su uso.3

Modelos radiobiolgicos
razones para su uso.3
El efecto clinico de las mejoras en la distribucin de dosis a travs del uso de las nuevas tecnologias ( MLC, IMRT..) 3D TPS, y nuevas modalidades de radiacin ( hdr, protones, iones ligeros) pueden ser cuanticadas. (Webb 1993; Lee et al. 1994; Isacsson 1998; Gagliardi 1998, 2001; King et al. 2000; De Meerleer et al. 2000; Nahum and Glimelius 2001; Nutting et al. 2002).

Modelos radiobiolgicos
razones para su uso.3
El efecto clinico de las mejoras en la distribucin de dosis a travs del uso de las nuevas tecnologias ( MLC, IMRT..) 3D TPS, y nuevas modalidades de radiacin ( hdr, protones, iones ligeros) pueden ser cuanticadas. (Webb 1993; Lee et al. 1994; Isacsson 1998; Gagliardi 1998, 2001; King et al. 2000; De Meerleer et al. 2000; Nahum and Glimelius 2001; Nutting et al. 2002). La planicacin inversa y optimizacin estn comenzando a ser hechas en trminos de criterios biolgicos tales como TCP ms alto para un valor bajo jo de NTCP, Dosis uniforme equivalente (EUD), etc. (Kllman 1992; Nahum and Tait 1992; Mohan et al. 1992; Brahme 1999, 2001; De Gersem et al. 1999; Engelsman et al. 2001; Iori 2001; Sanchez-Nieto et al. 2001a; Schwarz et al. 2003; Peagarcano et al. 2005; Kim and Tom 2006; Hoffmann et al. 2006; Chen et al. 2007)

Los modelos de TCP y NTCP pueden ayudar a clarificar el pensamiento en Radioterapia (Dutreix et al. 1988).

RISK-ADAPTIVE RADIOTHERAPY Yusung Kim1 Departments of Medical Physics1 and Human Oncology2, University of Wisconsin-Madison, University of Wisconsin Health and Clinics, 600 Highland Avenue, Madison, Wisconsin 53705 Thesis Advisors: Wolfgang A. Tom1,2, Ph.D. (chair); Bhudatt R. Paliwal1,2, Ph.D.; Bruce R. Thomadsen1,2, Ph.D.; Sren M. Bentzen2, Ph.D., D.Sc.; Mark A. Ritter2, M.D. Ph.D awarded by the University of Wisconsin, Madison, July 2007

In this work we have developed a risk-adaptive optimization-framework that utilizes a nonlinear biological objective function. The biological objective function we have employed is a combination of a subvolume based tumor control probability (TCP) function, and a voxel based overall normal tissue complication probability (NTCP) function, which we have termed generalized uncomplicated tumor control probability (UTCP)..

MODELOS? Qu modelos?
Schultheiss, T. E., Orton, C. G., and Peck, R. A., Models in radiation therapy: Volume effects, Med. Phys., 10, 410415, 1983.

2 NIVELES: Microscopico: SUPERVIVENCIA CELULAR Macroscopico: RESPUESTA DE ORGANO

Modelos Biolgicos

Empricos:
recuerdo historico

Derivan de curvas ajustadas a datos clnicos actuales

Tericos:
Derivan del estudio de la interaccin de la radiacin con las clulas y DNA y los procesos involucrados.

Modelos Biolgicos tericos Poisson / LQ Model


Uno de los ms usados en radioterapia
recuerdo historico

Kallman-k model

Kallman-s model

Modelos Biolgicos Empricos NTCP Probit Model ( Lyman 1985)


Derivado de datos de Dosis Tolerancia para distintos volmenes de rganos
recuerdo historico

Logit Model (Schulthiess 1983)


Derivado de datos de Dosis Tolerancia y el Gradiente de la funcin Dosis-Respuesta ()

Paso de Distribucin de Dosis No Homogenea a Distribucin de Dosis HOMOGENEA Equivalente

REDUCCIN DE DVH
Obtencin de DVH Uniforme

metodo

CALCULO DE NTCP

Modelos Biolgicos Empricos

recuerdo historico

Herramientas Radiobiolgicas

Importante Recordar:
recuerdo historico

Utilidad limitada por estar basados en datos clnicos incompletos Deben ser cotejados y reemplazados por la experiencia clnica Su utilidad aumenta al COMPARAR DATOS !!

Herramientas Radiobiolgicas

Importante Recordar:
recuerdo historico

Utilidad limitada por estar basados en datos clnicos incompletos Deben ser cotejados y reemplazados por la experiencia clnica Su utilidad aumenta al COMPARAR DATOS !!

All models are wrong, but some are useful! (Box, 1984).

I M P O RTA N T E R E C O R D A R
No existe una dosis tolerancia (as como dosis tumoricida) que este bien establecida. La probabilidad de una complicacin aumenta de 0 a 100% a lo largo de un rango de dosis No permanece constante cuando cambian algunas condiciones de la irradiacin, (vol ; frac) Varia tambin con las caractersticas del paciente

VENTANA TERAPEUTICA

VENTANA TERAPEUTICA

LA VENTANA TERAPEUTICA

UTCP = TCP ( 1 i NTCPi )


i

LA VENTANA TERAPEUTICA

UTCP = TCP ( 1 i NTCPi )


i

DMF (Factores Modificantes de Dosis)

LA VENTANA TERAPEUTICA

UTCP = TCP ( 1 i NTCPi )


i

DMF (Factores Modificantes de Dosis)

FSU paralelo

FSU serie

USO activo de los modelos NTCP


1. Start with a relative-dose treatment plan arrived at using, for example, dose-based criteria (e.g. PTV within 95105% of Dpresc, V90% of OAR < 80% of Dpresc) and then adjust Dpresc until NTCPOAR is equal to a value specied in the local clinical protocol, e.g. NTCPproctitis = 3%
(Nahum and Tait 1992; Ten Haken et al. 1993; McGinn et al. 1998; Sanchez-Nieto et al. 2001a).

2. Use NTCP and TCP as part of the objective function in the (computer) optimisation/inverse planning process, thus allowing the mathematical and radiobiological properties of the models to drive the search for the optimum plan
(e.g. Peagaricano et al. 2005; Hoffmann et al. 2006).

Criterios fsicos de optimizacin Dmin-Dmax

Criterios fsicos de optimizacin Dmax - Vmax

Datos Clnicos

Criterios Fsicos (Dmin, Dmax, HDV..)

Modelos Biolgicos (TCP, NTCP, UTCP)

PLANIFICACIN OPTIMIZADA

Datos Clnicos

EUD
Andrzej Niemierko. Med. Phys. 24 (1), January 1997

PLANIFICACIN OPTIMIZADA

DOSIS UNIFORME EQUIVALENTE EUD ( Niemierko)

Es la Dosis Uniforme que tiene el mismo efecto que una Dosis No Uniforme dada.

A. Niemierko, A generalized concept of equivalent uniform dose, Med. Phys. 26, 1100 ~1999. A. Niemierko, Reporting and analyzing dose distributions: A concept of equivalent uniform dose, Med. Phys. 24, 103110 ~1997.

DOSIS UNIFORME EQUIVALENTE EUD ( Niemierko)

Concepto intermedio entre dosis fsica y MODELOS TCP / NTCP Parametro a especifico de tejido Negativo para Tumores Positivo para OAR
A. Niemierko, A generalized concept of equivalent uniform dose, Med. Phys. 26, 1100 ~1999. A. Niemierko, Reporting and analyzing dose distributions: A concept of equivalent uniform dose, Med. Phys. 24, 103110 ~1997.

Plan Optimo de TTO


Concepto errneo Muchos planes pueden ser ptimos
Segn la mquina tto Segn los criterios aplicados

Concepto Pareto-optimo
Vilfredo Pareto

Funcin objetivo Probabilidad de Control Tumoral sin complicaciones (UTCP)


Se fija el nivel de dao (NTCPs) Se fija el nivel de control tumoral (TCP)

INFORMACIN FSICA

INFORMACIN BIOLGICA

INFORMACIN FSICA

INFORMACIN BIOLGICA

UTCP

RESUMEN: NIVELES OPTIMIZACIN BIOLGICA

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Alan E. Nahum and Julien Uzan, 2012

EDITOR NTCP / TCP

Pinnacle3

EDITOR NTCP / TCP

Pinnacle3

RESUMEN
La distribucin total de dosis (fisica) en 3D y su fraccionamiento es una informacin detallada, pero no es suficiente para describir la Calidad del Plan. La optimizacin biolgica permite una estrecha asociacin entre el tratamiento prescrito y el resultado clnico
Se consigue teniendo en cuenta las caracteristicas de Dosis - Respuesta de los volumenes implicados

Radioterapia Multidimesional
Combinacin de 3D-CRT y IMRT con Imgenes funcionales
CONFORMIDAD FSICA CONFORMIDAD BIOLGICA

TERAPIA CONFORMADA MULTIDIMENSIONAL BASADA EN LA EVIDENCIA


C. CLIFTON LING,PH.D., Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 47, No. 3, pp. 551560, 2000

Radioterapia Multidimesional
Combinacin de 3D-CRT y IMRT con Imgenes funcionales
CONFORMIDAD FSICA CONFORMIDAD BIOLGICA

TERAPIA CONFORMADA MULTIDIMENSIONAL BASADA EN LA EVIDENCIA

RADIOTERAPIA DEL 2010..?


C. CLIFTON LING,PH.D., Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 47, No. 3, pp. 551560, 2000

Radioterapia Multidimesional
Combinacin de 3D-CRT y IMRT con Imgenes funcionales
CONFORMIDAD FSICA CONFORMIDAD BIOLGICA

TERAPIA CONFORMADA MULTIDIMENSIONAL BASADA EN LA EVIDENCIA

RADIOTERAPIA DEL 2010..?


C. CLIFTON LING,PH.D., Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 47, No. 3, pp. 551560, 2000

En las manos adecuadas los modelos biomatematicos del efecto de la radiacin son herramientas poderosas. Parafraseando a Chapman y Gillespie

vamos a usarlos!
J. D. Chapman and C. J. Gillespie, The power of radiation biophysicslets use it, International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, vol. 84, pp. 309311, 2012

Gracias por su atencin A. Wals 2012

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