Universidade FederaldeSoPaulo Escola Paulista deMedicina Gastroenterologia Peditrica

Diarriascongnitassoenteropatias crnicas raras, caracterizadas por etiologia heterognea, as quais na maioria dos casos esto relacionadas a um defeito gentico, identificado ou no, geralmente herdado de maneiraautossmicarecessiva. Desafio na prtica clnica.

Congenital diarrheal disorders:improved understanding ofgenedefectsisleadingtoadvancesinintestinalphysiology and clinical management.. JPGN,2010

 Primeiras semanas devida:diarria gravecom desidratao eacidose metablica. Casos leves:complicaes na idade adulta. Nmero dedoenas tm aumentado. Incidncia exata incerta. Defeitos na estrutura e funo das clulas absortivas, endcrinas ou inflamatrias, determinados por mutaes nos genes de diferentes segmentos doTGI.
Neonatalenteropathies:defining the causesofprotracteddiarrheaofinfancy.JPGN2004

 4grupos:
Absoro etransporte denutrientes eeletrlitos. Polarizao ediferenciao dosentercitos. Diferenciao da clula enteroendcrina. Modulao da resposta imune intestinal.

Novos genesvm sendo identificados.

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Congenital diarrheal disorders:improved understanding ofgenedefectsisleadingtoadvancesinintestinalphysiology and clinical management.. JPGN,2010

Congenital diarrheal disorders:improved understanding ofgenedefectsisleadingtoadvancesinintestinalphysiology and clinical management.. JPGN,2010

 Deficinciacongnitadelactase
Doena rara, autossmica recessiva relatada em poucospacientes. Diarria com introduo de leite humano ou frmulacontendolactose(gal+gli). Pode ser fatal se no diagnosticada precocemente. BID mostra pouca concentrao ou ausncia de lactase. Tratamento:retiradadalactose.
LactoseIntoleranceinInfants,Children,andAdolescents,Pediatrics2006 MolecularDifferentiationofCongenitalLactaseDeficiencyfromAdultTypeHypolactasia,NutritionReviews,2007

 Deficinciacongnitadesacaraseisomaltase
Est presente na borda em escova e responsvel pela hidrlise da sacarose (gli+fru) e outros CH como isomaltose. Incio comaintroduo desacarose. Diagnstico:dosagem enzimtica na BID. Tratamento: retirada da sacarose e terapia enzimtica (Sucraid).

CongenitalandPutativelyAcquiredFormsofSucraseisomaltase DeficiencyinInfancy:EffectsofSacrosidase Therapy,JPGN 2009

Congenital diarrheal disorders:improved understanding ofgenedefectsisleadingtoadvancesinintestinalphysiology and clinical management.. JPGN,2010

 M absorodeglicosegalactose
Transportadores de glicose: difuso falicitada (GLUs)ecotransportadores Na+/Gli (SGLTs). Liberam glicose do fgado, absoro de glicose no intestino ereabsoro pelo tbulo renal. Vrios tipos de SGLTs, sendo o principal do intestino oSGLT1.

TheNa+/glucosecotransporters:fromgenestotherapy,Braz JMedBiol Res,2010 GLUT1deficiencyandotherglucosetransporterdiseases, EuropeanJournalofEndocrinology,2004

TheNa+/glucosecotransporters:fromgenestotherapy,Braz JMedBiol Res,2010

 Mabsorodeglicosegalactose
Quadro clnico: diarria osmtica por m absoro deglicose,galactose esdio. Diagnstico:H2comglicose egalactose. Tratamento:substituio deglicose egalactose da dieta.Frutose uma opo.

TheNa+/glucosecotransporters:fromgenestotherapy,Braz JMedBiol Res,2010 GLUT1deficiencyandotherglucosetransporterdiseases, EuropeanJournalofEndocrinology,2004

 Mabsorodeglicosegalactose
Relato de caso: Mabsoro congnita de glicose egalactoseemdoisirmos. Autor(es): Kawakami, E; Silvestrini, W. S; Machado,N.L;Wehba,J;FagundesNeto,Ulysses Publicado em 1982, Arquivos de Gastroenterologia.

 Mabsorodefrutose
Presente na dieta de vrias formas: mono ou dissacardeo eem formas polimerizadas. Metade da populao no consegue absorver completamente 25gdefrutose. Principaltransportador:GLUT5. Diagnstico:teste deH2. Sintomatologia similar as outras mabsores de CH. Tratamento:retirada da frutose.
Reviewarticle:fructosemalabsorption andthebiggerpicture.Aliment Pharmacol Ther.2007 Fructosemalabsorption:trueconditionoravariancefromnormality.JClin Gastroen.2011

CongenitalzincdeficiencyfrommutationsoftheSLC39A4geneas thegeneticbackgroundofacrodermatitis enteropathica. JKoreanMedSci.2010

 Acrodermatite enteroptica
Trade: dermatite periorificial e acral, eczemtica, erosiva, alopcia e diarria. Associados a baixos nveis sricos dezinco. Defeito no gene codificador da protena ZIP4, responsvel pelo transporte de zinco no entercito. Tratamento:reposio oraldezinco.

AnUpdateonMutationsoftheSLC39A4GeneinAcrodermatitis Enteropathica,HumanMutation,2009

 Cloridorria congnita
Modelo tpico. Primeira descrio em 1945 por Darrow eGamble. Mutao no gene codificador da protena carreadora ligadaaosolutofamlia26membroA3(SLC26A3). Age fazendo a troca de nions Cl e HCO3 entre plasmaemembrana. Quadro clnico: polidrmnio, prematuridade, diarria aquosa com alta concentrao de Cl, distenso abdominal, causando desidratao e alcalose metablicahipoclormica.
Pathogenetics oftheHumanSLC26Transporters,currentmedicinalchemistry,2005

 Cloridorria congnita
Podeserfatalsenotratada. Prognsticoalongoprazopodeserfavorvel. Complicaes: doena renal, hiperuricemia, hrniasinguinais,espermatocele,subfertilidade. AtrasonoDNPM. Gentipo no secorrelaciona comfentipo.

Pathogenetics oftheHumanSLC26Transporters,currentmedicinalchemistry,2005

 Cloridorria congnita
Tratamento: AdministraodeKCl,NaCl egua. Terapiacombutirato (butyrate:Saldecidograxo decadeiacurta)podeterefeitosbenficos.

SLC26A3Mutations inCongenital Chloride Diarrhea.Human Mutation 2002 Congenital diarrheal disorders:improved understanding ofgenedefectsisleadingtoadvancesinintestinalphysiology and clinical management.. JPGN,2010

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 Diarriacongnitaperdedoradesdio
Doena rara: incio perinatal com diarria grave e concentrao aumentada de sdio, levando a hiponatremia e acidose metablica, com alta mortalidade. Sindrmica: atresia anal, atresia de coanas, hipertelorismo eeroses decrnea. Gentica ainda desconhecida. Foi relacionada a defeitos na troca H+/Na+ da borda em escova.
Congenital diarrheal disorders:improved understanding ofgenedefectsisleadingtoadvancesinintestinalphysiology and clinical management.. JPGN,2010 MutationsinSPINT2CauseaSyndromic FormofCongenitalSodiumDiarrhea,AmJHumGen,2009

 Diarriacongnitaperdedoradesdio
Tratamento:nutrio parenteral prolongada. Reposio comcitrato desdio.

MutationsinSPINT2CauseaSyndromic FormofCongenitalSodiumDiarrhea,AmJHumGen,2009

IntestinalBileAcidTransport:Biology,Physiology,and Pathophysiology,JPGN2001

 Diarriacongnitaporsaisbiliares
Reabsoro dos sais biliares: leo terminal, por co transporte comosdio. Defeito nesta protena leva a uma maior concentrao desaisbiliares nocolon:
Aumento na secreo degua esdio; Aumento da motilidade; Estimula defecao; Aumento na produo demuco; Aumento da permeabilidade da mucosa.

IntestinalBileAcidTransport:Biology,Physiology,and Pathophysiology,JPGN2001 Recentadvancesintheunderstandingofbileacid malabsorption,British MedicalBulletin,2009

 Diarriacongnitaporsaisbiliares
Tratamento:ligadores desaisbiliares. Colestiramina: ligase aos sais biliares, formando molculas complexas,no absorvveis. Colesevelam:afinidade mais especfica.

IntestinalBileAcidTransport:Biology,Physiology,and Pathophysiology,JPGN2001 Recentadvancesintheunderstandingofbileacid malabsorption,British MedicalBulletin,2009

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 Deficinciadeenteroquinase
uma protease da borda em escova do duodeno e jejuno. secretada inativa (proenteroquinase), sendo ativada pela tripsina ou duodenase. Quando ativa,converte tripsinognio em tripsina, que por sua vez ativa o quimiotripsinognio, proelastase, procarboxipeptidase eprolipase. A deficincia de enteroquinase leva a diarria, atraso nodesenvolvimento,hipoproteinemia eedema.
MutationsintheProenteropeptidase GeneAretheMolecularCauseofCongenitalEnteropeptidase Deficiency,Am.J.Hum.Genet.2002 Enteropeptidase,atype IItransmembrane serine protease.Frontiers isBioscience,2009

Congenital diarrheal disorders:improved understanding ofgenedefectsisleadingtoadvancesinintestinalphysiology and clinical management..JPGN,2010

 Diarrias relacionadas aos defeitos quilomcrons (hipocolesterolemia familiar)

nos

Quilomcrons: principais carreadores de lipdeos. Contm uma nica molcula deapolipoprotena. Desnutrio, atraso no DNPM, baixo peso, deficincia devitamina E. Diagnstico: dosagem baixa de colesterol com TG normais, endoscopia com depsito de gordura nos entercitos. Tratamento: dieta com baixo teor de gordura, oferta calrica adequada, com cidos graxos essencias, reposio devitaminas lipossolveis
MutationsintheProenteropeptidase GeneAretheMolecularCauseofCongenitalEnteropeptidase Deficiency,Am.J.Hum.Genet. 2002 Enteropeptidase,atype IItransmembrane serine protease.Frontiers isBioscience,2009

MutationsintheProenteropeptidase GeneAretheMolecularCauseofCongenitalEnteropeptidase Deficiency,Am.J.Hum.Genet.2002 Enteropeptidase,atype IItransmembrane serine protease.Frontiers isBioscience,2009

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 Doenadeinclusodasmicrovilosidades
Diarria secretria intratvel iniciada logo aps o nascimento (causa mais comum excluindo infeco). Patologia: microvilosidades curtas, atrofia vilositria, aumento das glndulas secretrias dentrodosentercitos. Defeitonamembranaapicaldosentercitos. 2protenas(Rab8eMY05B)soresponsveispelo transporteintracelularparaonvelapical.
Congenital diarrheal disorders:improved understanding ofgenedefectsisleadingtoadvancesinintestinalphysiology and clinical management.. JPGN,2010 NeonatalEnteropathies:DefiningtheCausesofProtractedDiarrheaofInfancy,JPGN2004

NeonatalEnteropathies:DefiningtheCausesofProtractedDiarrheaofInfancy,JPGN2004

NeonatalEnteropathies:DefiningtheCausesofProtractedDiarrheaofInfancy,JPGN2004

 Doenadeinclusodemicrovilos
Diagnstico:BID. Tratamento: nutrio parenteral at transplante deintestino.

NeonatalEnteropathies:DefiningtheCausesofProtractedDiarrheaofInfancy,JPGN2004

 Enteropatia congnitaformadoradetufos
Autossmicarecessivarara. Primeirosmesesdevida:diarriacrnica. Defeito na codificao da molcula de adeso celularepitelial(epCAM),responsvelpelaadeso declulas. Patologia: atrofia vilositria, hiperplasia crptica, poucoounenhuminfiltrado,ausnciadeLIE. Caracterstica: presena de tufos de entercitos noepitliocomaspectodegotadelgrima
NeonatalEnteropathies:DefiningtheCausesofProtractedDiarrheaofInfancy,JPGN2004

NeonatalEnteropathies:DefiningtheCausesofProtractedDiarrheaofInfancy,JPGN2004

IdentificationofEpCAM astheGeneforCongenitalTuftingEnteropathy,Gastroenterology2008

 Enteropatia congnitaformadoradetufos
Diagnstico:BID. Tratamento: nutrio parenteral at transplante deintestino.

NeonatalEnteropathies:DefiningtheCausesofProtractedDiarrheaofInfancy,JPGN2004 TuftingEnteropathy withEpCAM MutationsinTwoSiblings,GutandLiver,2010

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 Anendocrinose entrica
1 descrioem2006porWang et al. Diarria malabsortiva grave, com ausncia de clulas enteroendcrinas. Causa: falta de ao da Neurog3: importante protenanadiferenciaodeclulastroncoemclulas epiteliais, clulas mucosas, clulas enteroendcrinas, eclulasdePaneth. Poucos casos para diferenciar quadro clnico, mas a diarria parece ser osmtica. Associao com hiperglicemia. Tratamento:NPat transplantedeintestino.
Congenital diarrheal disorders:improved understanding ofgenedefectsisleadingtoadvancesinintestinalphysiology and clinical management.. JPGN,2010

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 Sndrome da desregulao imune, poliendocrinopatia, enteropatia ligada ao X (IPEX)

Diarria secretora, associada a dermatite, diabetes mellitus, tireoidite, e alteraes hematolgicas. Fatal se no tratada com imunossupressores ou transplantedemedulassea. Incio aos 3 meses de idade. Diarria inflamatria associada a sangue e muco, com perda de protenaehipoalbuminemia.

Congenital diarrheal disorders:improved understanding ofgenedefectsisleadingtoadvancesinintestinalphysiology and clinical management.. JPGN,2010 NeonatalEnteropathies:DefiningtheCausesofProtractedDiarrheaofInfancy,JPGN2004

 IPEX
defeito no FOXP3, gene que codifica a protena scarfina, protena expressa nas clulas T CD4+/CD25+,queregulasuaativao.

Congenital diarrheal disorders:improved understanding ofgenedefectsisleadingtoadvancesinintestinalphysiology and clinical management.. JPGN,2010 NeonatalEnteropathies:DefiningtheCausesofProtractedDiarrheaofInfancy,JPGN2004

Congenital diarrheal disorders:improved understanding ofgenedefectsisleadingtoadvancesinintestinalphysiology and clinical management.. JPGN,2010

 IPEX
Tratamento: imunossupressores (corticides, ciclosporina, MMF, tacrolimus, infliximab, ciclofosfamida...) Transplantedemedulassea.

Congenital diarrheal disorders:improved understanding ofgenedefectsisleadingtoadvancesinintestinalphysiology and clinical management.. JPGN,2010 NeonatalEnteropathies:DefiningtheCausesofProtractedDiarrheaofInfancy,JPGN2004

NeonatalEnteropathies:DefiningtheCausesofProtractedDiarrheaofInfancy,JPGN2004

 Enteropatia autoimune
Etiologia: autoantgeno expresso no entercito codificadopelogeneMMC2. Diarriadeincionoprimeiroanodevida. Atrofia vilositria inflamatria com infiltrado de clulasTnalminaprpria. Manifestaesextraintestinais deautoimunidade Histriafamiliarrara. Doenacelacaxenteropatia autoimune.
NeonatalEnteropathies:DefiningtheCausesofProtractedDiarrheaofInfancy,JPGN2004

NeonatalEnteropathies:DefiningtheCausesofProtractedDiarrheaofInfancy,JPGN2004

 Enteropatia autoimune
Tratamento: imunossupressores (corticides, ciclosporina, MMF, tacrolimus, infliximab, ciclofosfamida...).

Congenital diarrheal disorders:improved understanding ofgenedefectsisleadingtoadvancesinintestinalphysiology and clinical management.. JPGN,2010 NeonatalEnteropathies:DefiningtheCausesofProtractedDiarrheaofInfancy,JPGN2004

 Enteropatia autoimunexIPEX
Atualmenteconsideradasmesmadoena. Pacientes com enteropatia autoimune submetidos a estudos genticos apresentam defeitonoFOXP3.

From autoimmune enteropathy tothe IPEX(immune dysfunction,polyendocrinopathy,enteropathy,Xlinked)syndrome,Allergol Immunopathol (Madr).2009

 Lembrar sempre em diarrias intratveis nos RN elactentesjovens. Conduta geral: HIDRATAO, correo de distrbios, dieta enteral mais bem tolerada, nutrioparenteral. Auxiliamnodiagnstico:Cosanguinidade,histria familiar, relao com introduo de alimentos, patologiasassociadas,anlisedasfezes.

Cabea doapresentador,GPED,2011