DISTROFII Definiie: Distrofiile sunt procese patologice determinate de tulburri ale metabolismului general sau local (cu interesarea

anumitor substane sau grupuri de substane) care afecteaz troficitatea celular i tisular. Distrofiile = leziuni patologice elementare care reprezint expresia morfopatologic a alterrilor metabolice survenite la nivel celular i/sau tisular. Leziunile distrofice evideniate n microscopia optic reprezint stadii tardive ale alterrilor metabolice. Pentru a le surprinde n faza lor iniial, sunt necesare metode imunohistochimice i mai ales de microscopie electronic. Microscopia electronic evideniaz alterri ale organitelor celulare: membran, matrix-ul citoplasmatic, mitocondrii, reticul endoplasmic, ribozomi, complex Golgi etc. Clasificare: Distrofiile se clasific dup natura substanei chimice al crei metabolism este alterat: 1. distrofii proteice 2. distrofii lipidice 3. distrofii glucidice 4. distrofii ale substanelor minerale 5. distrofii ale pigmenilor 6. distrofii ale purinelor

DISTROFIILE PROTEICE Definiie: Distrofiile proteice sunt leziuni celulare sau interstiiale datorate alterrii metabolismului proteic. Se clasific dup sediul alterrii metabolice: distrofii proteice celulare (parenchimatoase) - distrofii hidroprotidice - distrofia hialin intracelular

- degenerescena Zencker distrofii proteice ale substanei intercelulare (ale stromei) - distrofia hialin extracelular - distrofia fibrinoid - amiloidoza DISTROFII HIDROPROTIDICE Sunt distrofii proteice n care se produc: alterri ale organitelor celulare datorit tulburrii metabolismului celular al apei i ionilor modificarea strii coloide a proteinelor cito-plasmatice Cauzele distrofiilor hidroprotidice: hipoxie ischemie infecii acute; intoxicaii (tetraclorur de carbon - CCl4) arsuri; inaniie. Toate aceste cauze au n comun o scdere a cantitii de ATP disponibil pentru proteinele care realizeaz un transport activ transmembranar probabil datorit: - hipoxiei primare sau secundare strii de oc din aceste afeciuni care determin scderea produciei de ATP la nivel mitocondrial; - redistribuirii ATP-ului de la transportul activ transmembranar ctre procesele interne de sintez proteic ce au loc n strile patologice respective. Scderea ATP-ului determin: - blocarea pompei Na+/K+ (care scoate n mod normal 3 ioni de Na+ i introduce n celul 2 de K+), consecina fiind creterea concentraiei de Na+ intracelular care determin apariia unui gradient osmotic i ptrunderea masiv a apei n celul mrirea de volum a celulei i organitelor intracelulare - blocarea pompei Ca2+/Mg2+ (care scoate n mod normal Ca2+ din celul i introduce Mg2+), consecina fiind creeterea concentraiei de Ca2+ intracelular ce determin activarea unor proteaze care degradeaz proteinele citoplasmatice acestea precipit n citoplasm apariia de granule intracitoplasmatic Cele mai afectate sunt celulele care n mod normal ndeplinesc o funcie de transport ionic: celulele tubulare renale, celulele musculare cardiace, hepatocitele. n funcie de gradul afectrii se descriu mai multe tipuri de distrofii hidroprotidice citoplasmatice: intumescena clar; intumescena tulbure; distrofia granular;

distrofia vacuolar.

ASPECT MACROSCOPIC : modificrile sunt vizibile din stadiul de intumescen tulbure: - organele sunt mrite de volum i greutate, capsula este subiat, sub tensiune; - consisten sczut i friabilitate mrit; - aspect opac i umed, parenchim aparent omogen (aspect de carne fiart).

1. Intumescena clar (hidrops, edem celular): Aspect microscopic: - celulele sunt mrite de volum iar citoplasmele sunt transparente, clare - nucleii sunt de asemenea mrii de volum cu cromatina dezorganizat. 2. Intumescena tulbure: Aspect microscopic: - celulele sunt mrite de volum, rotunjite, cu citoplasm fin granular; - tinctorialitatea (colorabilitatea) citoplasmei este mai intens datorit aglomerrii de granulaii. Granulaiile se dizolv sub aciunea unor soluii slab acide sau alcaline. 3. Distrofia granular: Leziunile sunt ireversibile. Aspect microscopic: - comasarea i contopirea granulelor protidice (granulaiile intracitoplasmatice sunt vizibile ncrcare hipergranular); vacuole mici intracitoplasmatice. - granulaiile sunt persistente la aciunea soluiilor slab acide sau alcaline (diagnostic diferenial cu distrofia granular). - trebuie difereniat de modificrile care se produc n celule n cazul alterrilor cadaverice incipiente. 4. Distrofia vacuolar Leziunile sunt ireversibile. Poate precede instalarea altor distrofii (de exemplu distrofiile lipidice). Aspect microscopic: - celulele sunt mrite de volum, tumefiate; - citoplasma este clar, palid, cu puine granulaii intracitoplasmatice i cu numeroase vacuole mari, uneori acestea putnd masca nucleul - practic celula capt un aspect spumos i reticular.

DISTROFIA HIALINA INTRACELULARA Definiie: distrofia hialin (degenerescena hialin) intracelular este o distrofie proteic care se caracterizeaz prin acumularea n celule a unui material proteic nestructurat numit hialin. Aspect microscopic: hialinul apare sub forma unor teritorii omogene, acidofile, uor refringente. Studiile efectuate cu ajutorul microscopiei electronice permit descrierea a mai multe tipuri de hialinizare intracelular. A. Hialinizarea hialoplasmic - const n acumularea de proteine la nivelul substanei fundamentale a citoplasmei, fr a avea vreo relaie cu sistemele membranare. - la nivelul hepatocitelor la alcoolici, sub forma unor picturi neregulate sau ca o reea perinuclear (hialin Mallory). n microscopia electronic, corpii Mallory apar ca aglomerri de filamente intermediare, dense, cu limite imprecis trasate, nedelimitate de membrane. - la pacienii cu sindrom Cushing celulele bazofile hipofizare pot cpta un aspect omogen, sticlos - celule Crooke (material de asemenea cu aspect fibrilar n microscopia electronic). B. Hialinizarea mitocondrial - n hepatocitele alcoolicilor - picturi hialine la nivelul mitocondriilor - megamitocondrii cu diametrul de ordinul unei hematii. C. Hialinizarea intraergastoplasmic - n plasmocite n stri de hiperimunizare se acumuleaz n reticulul ergastoplasmic mase globulare de proteine (corpii Russell) - agregate rotund-ovalare de material amorf omogen, eozinofil formate din acumulri de imunoglobuline n reticulul endoplasmic. D. Hialinizarea lizozomal - se datoreaz fagocitozei sau autofagiei de material proteic n exces. Acumularea de proteine plasmatice la nivelul hepatocitelor, celulelor corticosuprarenale i mai ales n celulele tubulare renale de la nivelul tubului contort proximal care resorb proteinele plasmatice filtrate n exces n urin n condiiile existenei unei tulburri a permeabilitii glomerulare (ex. sindrom nefrotic). Vacuole autofagice se ntlnesc n celulele parenchimatoase (ficat, rinichi, sistem nervos) plasate n condiii nefavorabile: hipoxie, intoxicaii. DEGENERESCENTA ZENCKER Definiie: leziune a esutului muscular striat care const ntr-o degenerescen a fibrelor musculare cu interesarea tuturor elementelor structurale ale acestora: miofibrile (inclusiv miofilamente), sarcoplasma, nucleii. Degenerescena Zencker (distrofia ceroas) apare la nivelul muchilor striai (drepi abdominali, diafragm) n stri infecioase grave (febra tifoid, pneumonie).

Aspect macroscopic: esutul muscular striat este palid, foarte moale i friabil cu aspect ceros, apar rupturi ale fibrelor musculare nsoite de mici puncte hemoragice. Aspect microscopic: fragmente sau poriuni de fibre musculare care i-au pierdut striaiile; sarcoplasma are aspect nestructurat, amorf. Nucleii se modific progresiv i dispar. Este adesea vorba mai degrab de o necroz dect de o degenerescen

Distrofii proteice ale substanei intercelulare (ale stromei) Definiie: Distrofiile proteice ale substanei intercelulare sunt acele procese patologice n care se produc: - degradarea structural a componentelor substanei fundamentale (se modific raportul structural dintre fibre i substana fundamental, componenta fibrilar colagenic fiind alterat) - acumularea la nivelul su a unor substane proteice anormale. Substana intercelular este o component a esutului conjunctiv i a esuturilor derivate din acesta; este format din: - componenta fibrilar fibre colagenice propriu-zise fibre de reticulin fibre de elastin - substana fundamental constitueni chimici de origine tisular (din esutul conjunctiv) constitueni chimici de origine plasmatic constitueni chimici cu origine dubl, plasmatic i tisular Distrofia hialin (hialinoza) Definiie: distrofie proteic a substanei intercelulare caracterizat printr-o alterare structural a fibrelor colagenice care i pierd individualitatea, se omogenizeaz i formeaz cu substana fundamental o mas unic denumit hialin. Aceast substan se depune (acumuleaz) n esutul conjunctiv. Localizri: - ovar corpii albicans; - capsula splenic, de regul n legtur cu vrsta; - seroase - n aderenele pleurale i peritoneale care se formeaz dup inflamaiile acestora; - leiomioame uterine care sufer frecvent fenomene de degenerescen hialin; - n pereii arteriolelor se depune iniial subendotelial, ulterior nglobeaz i nlocuiete celulele musculare netede, n final apare atrofia tunicii medii, peretele se ngroa i lumenul se ngusteaz arterioloscleroz.

Aspect macroscopic: mas omogen, albicioas, translucid, nestructurat, asemntoare cartilajului hialin; consisten dur. Aspect microscopic: mas omogen, astructurat, care se coloreaz cu eozin (este eozinofil) i cu fucsin acid (PAS pozitiv).

Distrofia (necroza) fibrinoid Definiie: Distrofia (necroza) fibrinoid este procesul patologic caracterizat printr-o alterare structural a substanei intercelulare a esutului conjunctiv care intereseaz cele dou componente ale sale: substana fundamental i fibrele colagenice. Este o leziune ireversibil, caracterizat prin acumularea unui material proteic alctuit din produi de degradare a fibrinogenului, colagenului i substanei fundamentale. Mecanism de producere: - hiperhidratarea substanei fundamentale - degradare progresiv i n etape a fibrelor colagenice. Acestea se edemaiaz, i mresc volumul i se fragmenteaz grosolan, fragmentele descompunndu-se n fibrile care n final se dizolv. - n interstiiu se depune o substan eozinofil, cu aspect similar fibrinei fibrinoid. - microscopic: zon eozinofil, fin granular sau fibrilar, ce se coloreaz n galben la coloraia Van Gieson i n rou la coloraia PAS (fibrina este PAS negativ !) Cauze: boli cu component imun: reumatismul articular acut, artrita reumatoid, lupusul eritematos diseminat. afeciuni vasculare: n peretele arterelor musculare n hipertensiunea arterial malign sau n placent n cazul hipertensiunii arteriale de sarcin. n planeul ulcerelor gastrice, reprezentnd semn de activitate al procesului ulceros.

ULCERUL GASTRIC Definiie: boala ulceroas este o afeciune cronic consecutiv aciunii sucului gastric asupra peretelui digestiv - esofagul inferior, stomac, duoden. Patogenia ulcerului este reprezentat de un dezechilibru ntre agresiunea clorhidro-peptic i mecanismele de aprare ale mucoasei digestive:

secreia de acid clorhidric i pepsinogen este n limite normale dar mecanismele de aprare sunt deficitare (troficitate redus a mucoasei, deficit de vascularizaie, cantitate insuficient de mucus mai frecvent n cazul ulcerelor gastrice) - exist hipersecreie acid n contextul unei protecii mucoase normale (mai des n cazul ulcerelor duodenale). Principala cauz a bolii ulceroase este infecia cu Helicobacter pylori, (consumul de AINS este pe locul 2) care acioneaz prin: producia de ureaz i proteaz care lezeaz mucoasa gastric inflamaia cronic a mucoasei gastrice care o face mai susceptibil aciunii acidului clorhidric i pepsinei. Aspect macroscopic: lips de substan - nia ulceroas bine delimitat, cu perei drepi, baza neted i curat; mucoasa de la nivelul marginii ulcerului nu este supradenivelat iar pliurile mucoasei adiacente converg ctre ni (elemente de difereniere cu o ni malign). Indiferent de aspectul macroscopic, toate ulcerele gastrice trebuie analizate histopatologic. Aspectul microscopic variaz n funcie de stadiul evolutiv al ulcerului: - n ulcerul activ, la nivelul bazei ulcerului se constat prezena de mai multe straturi: stratul superficial cu exsudat fibrino-purulent, detritusuri celulare stratul de necroz fibrinoid esut de granulaie fibroz cu extensie variabil n peretele gastric - n ulcerul inactiv zona de necroz fibrinoid lipsete, fiind nlocuit de esutul de granulaie. REUMATISMUL ARTICULAR ACUT Definiie: Reumatismul articular acut (RAA) este o boal inflamatorie acut, n principal a copilului, care apare dup o infecie faringian cu streptococ beta-hemolitic de grup A. Patogenez: - unele dintre antigenele acestei bacterii seamn structural cu proteinele prezente n mod normal n diferitele esuturi ale organismului - din acest motiv, dup infecie, rspunsul imun care a contribuit la nlturarea bacteriilor poate persista i poate produce leziuni n structurile normale n absena streptococilor. Boala reumatic a cordului (BRC) reprezint cea mai important manifestare a reumatismului articular acut prin leziunile pe care le induce, cu posibil evoluie spre deces . Cardita reumatismal acut este o pancardit: afecteaz endocardul, miocardul i pericardul. Aspect microscopic: n esutul conjunctiv al valvelor cardiace, n miocard precum i n tesuturile periarticulare - zone de necroz fibrinoid nconjurate de o reacie inflamatorie. Leziunea caracteristic este reprezentat de nodulii Aschoff. n evoluia lor, acetia trec prin trei faze:

Faze precoce (exudativ) care apare n primele patru sptmni se caracterizeaz prin apariia de focare de necroz fibrinoid asociind iniial un infiltrat redus cu neutrofile care va fi nlocuit de un infiltrat inflamator cronic. n faza intermediar (proliferativ sau granulomatoas) cuprins ntre 4 si 13 sptamni zonele de necroz fibrinoid sunt nconjurate de limfocite, plasmocite i macrofage, unele de talie mai mare, cu citoplasm amfofil i nuclei rotund-ovalari, cu cromatina dispus central n form de panglic denumite celule Anitschkow. Uneori aceste celule devin multinucleate, fiind denumite celule Aschoff gigante. n faza final (fibroas sau de vindecare), care se ntinde pe parcursul a 3-4 luni, nodulii Aschoff se transform ntr-o cicatrice hialin. AMILOIDOZA

Definiie: distrofie de tip proteic caracterizat prin acumulare i depozitare n interstiiile esutului conjunctiv, la nivelul membranelor bazale ale endoteliilor i epiteliilor a unor proteine anormale cu caractere tinctoriale particulare, denumite generic amiloid. Structura amiloidului: alctuit din fibrile proteice (95%) i o glicoprotein - componenta P (5%). Din punct de vedere al proteinelor implicate sunt 15 tipuri de amiloid, cele mai frecvent ntlnite fiind: - AL (amyloid light chain) cu lanuri uoare k i ale imunoglobulinelor - AA (amyloid associated) coninnd o protein sintetizat n ficat Microscopia electronic: acelai aspect indiferent de tip, cu fibrile neramificate, bifilamentoase de 7,5-10nm diametru. Tinctorialitate: - omogen eozinofil (coloraia HE) - se coloreaz cu Rou de Congo n rou crmiziu - dup aceast colorare birefringen verde n lumina polarizat - datorit substanei P este PAS + Clasificare: - amiloidoze sistemice -amiloidoze ereditare -amiloidoze primare -amiloidoze secundare - amiloidoze localizate (afecteaz un singur organ). A. Amiloidozele ereditare - boli rare cu transmitere autozomal dominant sau recesiv. - Febra mediteranean familial - transmis autozomal recesiv; episoade febrile i poliserozite. - Polineuropatia amiloidozic familial - transmitere autozomal dominant; depuneri de amiloid la nivelul nervilor periferici.

B. Amiloidozele primare - cele mai frecvente forme de amiloidoz - datorate n principal gamapatiilor monoclonale (5 pn la 15% din pacienii cu mielom multiplu dezvolt amiloidoz) - caracterizat prin depunerea de amiloid AL, cel mai frecvent lanuri uoare lambda. Majoritatea pacientilor cu mielom multiplu i amiloidoz au proteine Bence-Jones (lanuri k sau ) n urin sau n ser, dar prezena acestora NU nseamn obligatoriu c pacientul respectiv va dezvolta amiloidoz. - localizare: miocard, limb, tub digestiv, pereii arterelor. Frecvent i la nivelul splinei, ficatului, rinichilor; rar n pereii arborelui traheo-bronsic sau parenchimul pulmonar. - masele de amiloid sunt uneori nconjurate de celule gigante de corp strin i limfocite. C. Amiloidozele secundare - caracterizate de depuneri de tipul AA mai ales la nivelul splinei, ficatului i rinichilor - apar n diferite boli inflamatorii cu evoluie ndelungat (de ex. tuberculoz, boli cu mecanism imun) care se nsoesc de o cretere a sintezei hepatice de protein AA Ficat macroscopic: volum, consisten crescut, culoare cenuie, uor translucid. microscopic: amiloidul se depune la nceput ntre endoteliul sinusoidelor i celulele hepatice astfel c n timp, hepatocitele sufer leziuni distrofice, atrofie de presiune i apoi dispar, fiind nlocuite de depozite extinse de amiloid. Rinichi - se depunere la nivelul pereilor arteriolelor mici, n special arteriole aferente, la nivelul glomerulilor, ntre endoteliu i membrana bazal a capilarelor Splina aspect macroscopic: voluminoas, dur, elastic, cu dou aspecte diferite pe seciune: 1. Splina sagu (aspect granular) datorat depunerii sub form nodular, mai ales la nivelul arterelor penicilate din corpusculii Malpighi 2. Splina slninoas datorat depunerii difuze la nivelul pulpei roii D. Amiloidozele localizate - formeaz noduli circumscrii (uneori pot simula veritabile tumori) n faringe, pulmoni, vezic urinar, salpinge, tiroid, cord, sistem nervos. amiloidoza cardiac senil (depunerea de amiloid n cordul vrstnicilor): - depunere de transtiretin (TTR) la nivelul ventriculilor - macroscopic: cord marit de volum, ferm sau aspect normal - microscopic: - acumulri ntre fibrele miocardice determinnd atrofia de presiune a acestora - acumulri subendocardice cu afectarea sistemului de conducere (clinic anomalii ECG, aritmii) unele tumori depun amiloid: carcinoamele medulare tiroidiene, feocromocitoame, tumorile insulelor pancreatice etc. -

DISTROFII LIPIDICE

Definiie: sunt leziuni celulare i tisulare determinate de tulburri ale metabolismului lipidelor. Dup localizare, grsimile din organismul uman se mpart n: - grsimi de constituie: intr n componena unor celule din esutul muscular, teaca de mielin, corp galben ovarian nu sunt vizibile prin reacii histochimice pentru grsimi dect n condiii patologice, cnd cantitatea lor este crescut - grsimi de depozit: grsimea care se acumuleaz n mod normal n anumite regiuni (esut subcutanat, mezenter, epiploon) se pun n eviden prin reacii histochimice pentru grsimi; sunt alctuite din trigliceride. Clasificare: distrofii ale trigliceridelor: steatoza distrofii ale colesterolului: ateroscleroza, hipercolesterolemia esenial, depozitrile localizate de colesterol distrofii ale lipidelor complexe: distrofii sistematizate (tezaurismoze) STEATOZA Definiie: Steatoza este distrofia lipidic n care este alterat metabolismul trigliceridelor. Clasificare: Dup gradul de alterare morfofuncional a celulelor i esuturilor afectate: - steatoza simpl (infiltrarea gras) acumulare de trigliceride n celulele i esuturile care nu dein un rol fiziologic n stocarea acestor substane, fr afectarea integritii morfofunionale a celulelor: leziunea este reversibil - degenerescena gras prezena trigliceridelor acumulate se asociaz cu leziuni grave nucleocitoplasmatice care compromit vitalitatea celulelor: leziunea este ireversibil Dup gradul de extindere, steatoza poate fi: - de organ (localizat) - regional (lipomatoz) - generalizat (obezitate) - plasmatic (steatoza din hiperlipidemiile plasmatice).

CAUZE SI MECANISME DE PRODUCERE:

A. aport crescut B. tulburri metabolice: tulburri oxidative: determinate de substane toxice (fosfor, etanol, cloroform, metalele grele: arsenic, bismut, argint, fosfor, mercur, etc) sau toxine bacteriene (exotoxina difteric) acioneaz asupra enzimelor mitocondriale, blocnd procesele oxidative i mpiedicnd astfel arderea acizilor grai; trigliceridele se acumuleaz n celula afectat. insuficiena sau lipsa oxigenului (hipoxia sau anoxia) conduc de asemenea la afectarea oxidrii acizilor grai care se vor acumula n citoplasm; hipoxia apare n circumstane patologice variate: - anemie - tulburri de hemodinamic (insuficien cardiac, staz sanguin) - tulburri de ventilaie pulmonar tulburri ale metabolismului glucidic - insuficiena de glucide utilizabile poate determina steatoz datorit strnsei corelri ntre metabolismul lipidelor i cel al glucidelor ("lipidele ard la focul glucidelor") diabetici, inaniie deficitul de apoproteine necesare sintezei lipoproteinelor la nivel hepatic; n lipsa acestora hepatocitele acumuleaz trigliceride - kwashiorkor, inaniie, dieta neechilibrat.

STEATOZA HEPATICA Cauzele steatozei hepatice: intoxicaii cronice cu etanol, fosfor, cloroform, arsenic toxiinfecii anemii anoxia infecie cu virus hepatitic C sindromul Reye Se ntlnesc dou forme: - steatoza simpl (infiltrarea gras) - steatoza degenerativ STEATOZA SIMPLA Aspect macroscopic: depinde de intensitatea infiltrrii grase: dac este redus, nu modific aspectul organului. Pe msur ce grsimile se acumuleaz progresiv, ficatul prezint urmtoarele modificri: este difuz mrit de volum, greutate pn la 5-6 kg esutul hepatic are culoare galben

consistena este redus, friabilitatea mrit; consistena ficatului poate fi mrit n cazuri de ciroz gras

Aspect microscopic: intracitoplasmatic, n jurul nucleului, vacuole de diferite dimensiuni; ncrcare maxim aspect de adipocit. HE vacuole optic vide, cu limite precis trasate. Seciuni la ghea - evideniere prin folosirea de colorani liposolubili (Sudan III grsimile se coloreaz n galben - portocaliu, Scharlach portocaliu, negru Sudan negru, rou ulei O rou) n funcie de dimensiunile vacuolelor lipidice, steatoza poate fi macrovacuolar, mediovacuolar sau microvacuolar

Steatoza hepatic alcoolic steatoz macrovacuolar, n care afectarea debuteaz pericentrolobular i se extinde, de obicei nglobnd ntreg lobulul hepatic. - leziune reversibil (vacuolele dispar n ordinea apariiei lor - mai nti din zona pericentrolobular i ulterior din zona mediolobular sau periportal) - fibroz n jurul venulei centrolobulare i perihepatocitar - megamitocondrii (incluzii intracitoplasmatice intens eozinofile de 2-10 m diametru), corpi Mallory (distrofii de tip protidic). Steatoza hepatic din staza sangvin (ficat n cocard) Aspect macroscopic se observ alternana a trei zone diferit colorate: cianotice (zona central a lobulului), glbui (zona mediolobular), brune (zona periportal, periferic). Aspect microscopic zona centrolobular celulele hepatice sunt atrofiate prin compresiune; zona mediolobular - celulele hepatice prezint steatoz important (aceasta se explic prin activitatea lor metabolic i oxidativ mare care le face deosebit de sensibile la hipoxie); n zona periportal celulele hepatice nu prezint modificri deoarece aportul de oxigen, la acest nivel, este normal. Steatoza hepatic din infeciile cu virus hepatitic C - minim, macrovacuolar sau macro-mediovacuolar. - distribuie caracteristic n ploaie repartiie neuniform, dar difuz n toate cele trei zone ale lobulului. Sindromul Reye - caracterizat prin steatoz hepatic i encefalopatie. - afecteaz copiii sub patru ani, foarte rar adulii. - apare n urma unei infecii virale a cilor aeriene superioare cauzate de virusul gripal B, virusuri paragripale, varicel sau infecii virale digestive, de obicei datorit asocierii unui tratament cu aspirin. - microscopic: la nivel hepatic - steatoz microvezicular, marcat, difuz. la nivel renal, miocardic i la nivelul musculaturii scheletice - steatoz microvezicular. la nivelul encefalului - edem.

Prognosticul este rezervat, maladia putnd fi fatal pacienii prezint insuficien hepatic acut. STEATOZA DEGENERATIVA - reprezint faza ireversibil a procesului de steatoz, n care se produce necroza celulelor hepatice afectate. - ruptura hepatocitelor cu depozite lipidice mici focare de lipogranulom prin acumulare focal de limfocite i macrofage centrate de o pictur lipidic (steatohepatit). - n cazul steatohepatitei alcoolice, dac aportul de alcool continu, procesul patologic poate continua pn la apariia cirozei hepatice. STEATOZA MIOCARDICA Steatoza miocardic propriu-zis reprezint infiltrarea gras a celulelor musculare cardiace. Cauze: - hipoxiile prelungite (anemiile grave) - difteria (sub aciunea toxinei difterice). Aspect macroscopic miocard tigrat prin alternana zonelor de infiltrare gras cu zonele de fibre miocardice rmase normale. Aspect microscopic - n fibrele miocardice (care n mod normal nu au grsime vizibil), se observ vacuole mici de grsime (steatoz microvacuolar). La nivel miocardic, steatoza se asociaz frecvent cu distrofiile hidroprotidice. STEATOZA RENALA Apare asociat celei hepatocitare, determinat de aceleai cauze. Aspect macroscopic: rinichii sunt mrii de volum, cu capsula destins i culoarea galben; se decapsuleaz uor, lsnd o suprafa neted i lucioas; pe seciune, contrastul dintre cortical i medular este mai evident. Aspect microscopic: leziunile de steatoz afecteaz mai frecvent epiteliul tubului contort proximal; cnd infiltrarea gras este mai intens, sunt interesate i epiteliile poriunilor distale ale nefronilor precum i tubii colectori. Infiltrarea gras apare sub form de vacuole mici situate n centrul celulelor epiteliale, la nceput ntre nucleu i poriunea bazal a celulei, ulterior ocupnd toat celula.

Distrofii ale colesterolului: - ateroscleroza - hipercolesterolemia esenial - depozitrile localizate de colesterol

ATEROSCLEROZA Ateroscleroza este o afeciune degenerativ a arterelor mari i mijlocii caracterizat prin alterarea structurii peretelui vascular prin apariia plcilor de aterom. Aspect macroscopic: - striuri lipidice - plci de aterom. Aspect microscopic: - component celular - component fibrilar - component matriceal. *Hipercolesterolemia esenial Colesterolul provine din dou surse principale: aportul alimentar i sinteza endogen. Colesterolul ingerat este absorbit la nivel intestinal cu ajutorul srurilor biliare, este esterificat n enterocite i apoi excretat intrnd n componena chilomicronilor. Sinteza endogen are loc n principal la nivelul ficatului dar i al pielii i al unor glande endocrine (suprarenale, testicule, ovare). Ficatul excret o parte din colesterol n snge sub forma de lipoproteine, iar cealalt parte n bil sub form de colesterol liber i acizi biliari. Din lumenul intestinal o parte a colesterolului i acizilor biliari adui de bil este resorbit (ciclu enterohepatic). Colesterolul plasmatic crete n tipul IIa de hiperlipidemie, n care LDL este crescut. Sunt descrise dou forme congenitale (una transmis autozomal dominant, cealalt poligenic manifestat doar n condiiile unei diete bogate n colesterol i acizi grai saturai). Hiperlipidemiile mixte sunt reprezentate de tipul IIb (cresc VLDL i LDL) sau tipul III (LDL anormale). *Alte tipuri de depuneri localizate de colesterol: Macrofage spumoase pot aprea - la nivelul pereilor abceselor unde lipidele provenite din piocite sunt fagocitate de histiocitele prezente n focarul inflamator - n focarele inflamatorii cronice din alveolele pulmonare (pneumonie xantomatoas) - n cazul infarctului cerebral unde lipidele provenite din degradarea mielinei sunt fagocitate de histiocite i de nevroglii. n nefroza lipoidic, celulele tubulare renale se ncarc cu picturi de lipide, n special esteri de colesterol, ca o consecin a creterii permeabilitii glomerulare care permite filtrarea de colesterol n spaiul subcapsular. Distrofii ale lipidelor complexe: distrofii sistematizate TEZAURISMOZE Definiie: Distrofiile lipidice sistematizate (tezaurismozele lipidice, bolile de stocaj lizozomal a lipidelor complexe) sunt caracterizate printr-o acumulare (tezaurizare) de substane lipidice complexe n citoplasma macrofagelor din sistemul reticulo-histiocitar din diferite organe.

Clasificare: n funcie de cauza care duce la acumularea de substane lipidice, tezaurismozele lipidice pot fi: - primare - secundare. Tezaurismoze lipidice primare se prezint ca boli congenitale, transmise ereditar autozomal recesiv; sunt datorate unei deficiene enzimatice lizozomale, fapt care duce la acumularea substratului enzimei respective n lizozomii secundari ai celulelor sistemului reticulo-histiocitar. Cele mai cunoscute sunt boala Gaucher i boala Niemann-Pick. Tezaurismoze lipidice secundare apar n cursul unor boli ca hepatitele cronice, diabetul zaharat, hipotiroidia etc.

BOALA GAUCHER Definiie: Boala Gaucher se caracterizeaz prin acumulare intracitoplasmatic n celulele sistemului reticulo-histiocitar de glucocerebrozid, fiind provocat de lipsa glucocerebrozidazei (beta-glucozidaz) din lizozomi (glucocerebrozidele sunt produi de catabolism ai glicolipidelor membranare). Se manifest n general din copilrie. Se transmite autozomal recesiv. Diagnostic - decelarea activitii glucocerebrozidazei n leucocite i fibroblatii cutanai (de regul pe culturi de celule). Prenatal - determinarea activitatii glucocerebrozidazei n culturi de fibroblati fetali (amniocentez, biopsie de viloziti coriale, cultur din fibroblati fetali). Forme clinice: Tipul I: forma adult (noncerebral) 80% din cazuri; se caracterizeaz prin afectare predominant splenic splenomegalie gigant (chiar pn la 10 kg) cu hipersplenism (pancitopenie sau numai trombocitopenie) i scheletic fracturi patologice. Activitatea plasmatic a glucocerebrozidazei este mult sczut fa de normal dar niciodat absent. Prognosticul este n general bun, decesul pacienilor apare la vrste mai mici dect media de via a populaiei, fr ns a se nregistra diferene semnificative. Tipul II: forma infantil (cerebral acut) se caracterizeaz prin asocierea la afectarea hepatic, splenic, limfoganglionar a afectrii SNC; modificrile SNC sunt progresive convulsii, deteriorare mental progresiv. Nu se nregistreaz activitate plasmatic a glucocerebrozidazei. Tipul III: forma intermediar prezint afectare sistemic de tip I la care se asociaz afectare SNC progresiv cu debut n a 2-a a 3-a decad de via. Activitatea plasmatic a glucocerebrozidazei este mai sczut dect n tipul I de boal ns este nc decelabil. Aspect microscopic: la nivelul tuturor organelor afectate se acumuleaz celule Gaucher, care reprezint macrofage ncrcate cu glucocerebrozide (celule de 100 microni diametru cu citoplasm fibrilar aspect de hrtie creponat); citoplasma celulelor este PAS pozitiv; au unul sau mai muli nuclei situai excentric.

La examenul electronomicroscopic n celulele Gaucher se identific numeroi lizozomi dilatai, alungii, rspunztori de aspectul fibrilar al citoplasmei. BOALA NIEMANN PICK Boala Niemann-Pick (sfingomielinoza) - se caracterizeaz prin acumulare lizozomal de sfingomielin (sau colesterol). Se transmite autozomal recesiv. Din punct de vedere biochimic, se descriu dou categorii de afeciuni: - tipul A i B care se datoreaz deficitului de sfingomielinaz lizozomal. - tipul C i D care presupun un defect de esterificare i transport al colesterolului intracelular (din lizozomi n citoplasm) dar nivelul de sfingomielinaz este normal. Varianta A este cea mai frecvent (80% din cazurile de boal Niemann-Pick); decesul pacientului survine pn la atingerea vrstei de doi ani. Se caracterizeaz prin hepatosplenomegalie important, poliadenopatii, deformri osoase, ntrzierea dezvoltrii staturo-ponderale i afectare neurologic nsoit de atrofie cerebral. Aspect microscopic: se constat prezena de celule mari denumite celule Niemann-Pick, cu diametru de 90 de microni, cu citoplasm spumoas datorit prezenei a numeroase vacuole mici cu dimensiuni similare; celulele sunt ncrcate cu sfingomielin i cu ali compui lipidici, mai ales esteri de colesterol. Vacuolele intracitoplasmatice se coloreaz cu colorani pentru grsimi (n special negru Sudan i rou ulei O) pe seciuni efectuate la ghea. Electronomicroscopic, celulele prezint numeroi lizozomi cu incluzii lamelare concentrice, uneori cu lamele paralele palisadate (corpi tigrai). BOALA TAY SACHS Definiie: Boala Tay Sachs (idioia familial amaurotic) este o gangliozidoz caracterizat prin acumularea n celulele sistemului reticulo-histiocitar de gangliozide tip GM2 (lipide complexe din categoria sfingolipidelor). Apare n situaia unui deficit de hexozaminidaz A. Este o afeciune genetic cu transmitere autozomal recesiv. Copii sunt normali la natere. Primele simptome apar la vrsta de 6 luni: incoordonare muscular, disfagie, surditate, tulburri mentale, orbire i demen. Decesul survine dup 2-3 ani de via. Diagnosticul prenatal este posibil prin determinarea activitii hexosaminidazei A n culturile de fibroblati fetali (amniocentez cu biopsie de viloziti coriale). Aspect macroscopic: - encefalul este mrit (chiar cu 50% fa de normal).

la nivel retinian se observ o pat cireie datorit percepiei accentuate a culorii normale a maculei retiniene (dat de capilarele coroidei) pe fondul palorii esutului retinian de la periferia maculei unde exist numeroase celule ganglionare ncrcate cu gangliozide. Aspect microscopic: neuronii din nucleii bazali, trunchiul cerebral, mduva spinrii, sistemul nervos vegetativ i retin sunt balonizai prin prezena intracitoplasmatic de vacuole pozitive pentru negru Sudan i rou ulei O (seciuni la ghea). Electronomicroscopic se observ numeroi lizozomi dilatai coninnd un material dispus n foi de ceap. Ulterior neuronii sunt distrui iar local se aglomereaz i prolifereaz microgliile. Fagocitele din SNC vor fi de asemenea ncrcate cu gangliozide. DISTROFII GLUCIDICE Definiie: Distrofiile glucidice sunt determinate de tulburri ale metabolismului glucidic care pot avea o cauz hormonal (diabetul zaharat) sau enzimatic (boala von Gierke, boala Pompe etc.). Clasificare: Distrofiile glucidice se mpart (dup tipul substanei implicate) n: 3.1. distrofii ale glicogenului 3.2. distrofii ale mucopolizaharidelor. DISTROGII ALE GLICOGENULUI Distrofiile glicogenului se clasific n dou grupe: distrofii prin deficit de glicogen distrofii prin exces de glicogen (n care se produce suprancrcarea celular cu glicogen) = glicogenoze. Distrofiile prin deficit de glicogen se observ n ficat n cazul strilor hipoxice sau n denutriiile grave. Distrofiile prin exces de glicogen (glicogenozele) - are loc o suprancrcare a celulelor cu glicogen. Dup origine, ele se clasific n dou categorii: glicogenoze hormonale (din care face parte glicogenoza diabetic) glicogenoze enzimatice (din care fac parte boala Gierke i boala Pompe). GLICOGENOZA DIABETICA Apare n diabetul zaharat n care secreia pancreatic de insulin este insuficient ca urmare a unor leziuni glandulare care restrng esutul insular secretant de insulin. n consecin, crete nivelul glucozei sangvine (hiperglicemie) i a cantitii de glucoz eliminat prin urin (glicozurie). Insulina influeneaz att activitatea fosfokinazei ct i a sistemelor membranare de transport al glucozei. Acest defect de metabolizare a glucozei are drept consecin acumularea n celule a unor cantiti mrite de glicogen. Organele cele mai afectate de depozitrile excesive de glicogen sunt ficatul i rinichiul.

n afar de glicogenoz, n diabetul zaharat exist i alte modificri patologice: se dezvolt leziuni de arterioscleroz care sunt disproporionate fa de vrst n rinichi apare un tip particular de distrofie hialin a membranei bazale glomerulare (glomeruloscleroz) procese inflamatorii cu diferite localizri vindecare defectuoas a plgilor deoarece esutul de granulaie se formeaz greu. Boala von Gierke (glicogenoza de tip I) Definiie: este o glicogenoz determinat de o anomalie biochimic de origine genetic (cu transmitere autozomal recesiv), provocat de absena din celule a glucozo-6-fosfatazei (prezent doar n ficat, intestin i rinichi) care defosforileaz glucoza-6-fosfat elibernd glucoz. Lipsa posibilitii mobilizrii glicogenului hepatic duce la apariia hipoglicemiei i la acumularea de glicogen n cantiti foarte mari n ficat i rinichi. Volumul ficatului crete foarte mult, glicogenul acumulndu-se att n hepatocite (n citoplasm i n nucleu), ct i n celulele Kupffer. Rinichii cresc de asemenea n volum, dar ntr-o msur mai mic, pe seama aceleiai suprancrcri glicogenice a nefrocitelor i a celulelor epiteliale ale tubilor colectori. Prezena glicogenului n celule se pune n eviden prin coloraia PAS (ro u purpuriu) i coloraia Best (rou aprins). Boala Pompe (glicogenoza de tip II) Definiie: este o maladie genetic determinat de un defect biochimic care const n absena alfaglucozidazei lizozomale (maltaza acid), enzim care n mod normal hidrolizeaz i mobilizeaz glicogenul. Acumularea excesiv a glicogenului se produce mai ales n celulele musculare striate de tip scheletic i cardiac (glicogenoz cardio-muscular). Boala este grav; debuteaz la natere, manifestndu-se nc din primele luni de via. Tabloul clinic este dominat de cardiomegalie, nsoit de tulburri respiratorii i hipotonie muscular; supravieuirea este de cteva luni, decesul survenind rapid consecutiv insuficien ei cardiace. Boala McArdle (glicogenoza de tip V) Se datoreaz absenei fosforilazei musculare necesare transformrii glicogenului in glucoz-1fosfat. Glicogenul se acumuleaz n cantiti relativ moderate n sarcoplasma fibrelor musculare striate; uneori se asociaz cu tulburri ale metabolismului mioglobinei i respectiv de episoade mioglobinurice. Se manifest insidios la adolesceni sau la adulii tineri prin crampe i slbiciune muscular tranzitorie n condiiile unui efort fizic prelungit. Boala Hers (glicogenoza de tip VI)

Este datorat deficitului de fosforilaz hepatic. Se manifest prin hepatomegalie moderat datorit acumulrii de glicogen n citoplasma hepatocitelor.

Distrofiile mucopolizaharidelor (mucopolizaharidoze) Acest grup de afeciuni reunete entiti caracterizate prin acumularea de mucopolizaharide (glicozaminoglicani: condroitin sulfat, dermatan sulfat, keratan sulfat sau heparan sulfat) att n celulele organelor parenchimatoase ct i n cele nervoase . Sunt determinate de tulburri ale metabolismului mucopolizaharidelor care au la origine un defect genetic: absena unei enzime lizozomale care degradeaz un substrat mucopolizaharidic. BOALA HURLER Definiie: este o afeciune n care se acumuleaz condroitin sulfat i heparan sulfat. Are transmitere autozomal recesiv. Se manifest de la vrste foarte tinere prin ntrziere n dezvoltarea psihomotorie, hepatosplenomegalie, cardiomegalie, nanism dizarmonic, deformri ale cutiei craniene (cap n "burlan"). Moartea survine precoce. Boala Hunter const n acumularea de dermatan-sulfat i heparan-sulfat. Se transmite recesiv i se manifest prin nanism. Oligofrenia polidistrofic este o afeciune cu transmitere autozomal recesiv n care se acumuleaz heparan-sulfat; se manifest prin ntrziere mintal sever. Osteocondrodistrofia Morquio se caracterizeaz prin nanism i leziuni scheletice. Prin urin se elimin keratan-sulfat. Boala Scheie (nanismul polidistrofic) este o afeciune cu transmitere autozomal recesiv n care se acumuleaz dermatan-sulfat.

DISTROFIILE SUBSTANELOR MINERALE Sunt determinate de tulburri care survin n dinamica substanelor minerale n organism: modificarea cantitii substanelor minerale n diet alterarea absorbiei, transportului, depozitrii sau eliminrilor. Substanele minerale crora le poate fi perturbat metabolismul sunt: calciul, fosforul, magneziul, sodiul, potasiul, clorul, sulful, fierul, cuprul, cobaltul, manganul i zincul. Se consider distrofii minerale acele procese patologice n care modificrile metabolismului mineral determin n organism alterri morfologice nete. Tulburarile metabolismului calciului Meninerea unei calcemii normale (8,5-11,5 mg/dl) este condiia obligatorie pentru asigurarea urmtoarelor funcii indispensabile organismului: excitabilitatea neuromuscular coagularea sngelui (prin rolul pe care l are n conversia protrombin trombin) mineralizarea normal a scheletului; calciul de la nivel osos intervine n meninerea calcemiei normale. Controlul absorbiei i metabolismului calciului este realizat de vitamina D (D3 natural sau D2 sintetic), parathormon i calcitonin. Clasificarea tulburrilor metabolismului calciului: tulburri caracterizate prin reducerea calciului total fr hiper sau hipocalcemie tulburri caracterizate prin hipercalcemie tulburri nsoite de hipocalcemie depozitarea tisular de calciu fr hipercalcemie Tulburri caracterizate prin reducerea calciului total fr hiper sau hipocalcemie Din acest grup fac parte: rahitismul steatoreea osteoporoza sindromul Cushing

Rahitismul

Definiie: este o distrofie osoas caracterizat prin tulburri ale osteogenezei, reprezentate de o insuficient mineralizare a matricei osteoide urmat de formarea n exces de osteoid la nivelul oaselor. Este determinat de o deficien de vitamin D (deficien de transformare a provitaminei D n vitamina activ). Principalele modificri fiziopatologice care survin n rahitism sunt: depozitarea insuficient de calciu la nivelul cartilajului n osificarea encondral maturarea insuficient a celulelor cartilaginoase, urmat de o dezvoltare excesiv a cartilajelor persistena de mase neregulate de cartilaj, unele dintre acestea ptrunznd pn la nivelul cavitii medulare depunerea de matrice osteoid pe cartilajul care persist cu formarea unor jonciuni osteocondrale neregulate creterea anormal a capilarelor i a numrului de fibroblati n zonele dezorganizate ale cartilajelor de conjugare ndoiri, compresiuni i microfracturi ale esutului osos i cartilaginos, urmate de deformri scheletice Modificrile anatomice ale scheletului sunt consecina modificrilor descrise i a solicitrilor la care este supus scheletul copilului la diferite vrste. La copilul n primul an de via se constat: bosele frontale proeminente fontanele lrgite craniotabes (consisten elastic a craniului) mtnii costale (ngrori ale articulaiilor condrocostale care se produc prin creterea de volum a cartilajului i a esutului osos) depresiunea sternului. La copilul mai mare: lordoz lombar exagerat modificri pelviene aplatizarea bazinului deformri ale oaselor lungi. La adult, deficiena vitaminei D determin osteomalacia. Osteomalacia poate fi consecina unui aport alimentar sczut sau a unei insuficiente expuneri la soare a adultului; de asemenea poate surveni n steatoree, icter mecanic sau alte condiii n care, dei exist un aport alimentar suficient, absorbia intestinal este deficitar. Hiperactivitatea paratiroidian consecutiv scderii nivelului calcic determin o decalcifiere extins cu resorbie osteoclazic la nivel osos. Scheletul este puternic afectat de influenele mecanice pe care le suport. Oasele se deformeaz progresiv, se curbeaz, pot aprea fracturi spontane. Diagnosticul nu este att de evident ca n cazul rahitismului deoarece deformrile osoase mari se dezvolt rar din cauza terminrii procesului de cretere osoas.

Modificrile cele mai importante sunt rarefacia osoas vizibil radiologic i incidena crescut a fracturilor la aceti bolnavi. Steatoreea Steatoreea este o form de diaree n care se produce o pierdere mare de electrolii i calciu din cauza absorbiei deficitare a grsimilor (inclusiv vitamina D). Apar modificrile caracteristice absorbiei deficitare a calciului, corespunztoare vrstei bolnavului. Osteoporoza Osteoporoza este un proces patologic caracterizat printr-o demineralizare a scheletului n care procesele de mobilizare a calciului din depozitele osoase i remanierea consecutiv a matricei osoase NU sunt compensate de procesele formative (de mineralizare a matricii osoase). Se presupune c, pe msura naintrii n vrst, fibrele colagenice ale osului pierd capacitatea de a reine calciul. Sindromul Cushing Sindromul Cushing (manifestrile datorate hipercortisolemiei de alte cauze dect cea hipofizar) se nsoete de o demineralizare a scheletului i o scdere a sintezei matricei osoase (osteoporoz) fr existena concomitent a unei hipocalcemii. Tulburari de metabolism cu hipercalcemie Consecinele hipercalcemiei: Calcificrile metastatice (Def.: depozite de calciu n esuturi normale, fr leziuni (de necroz) preexistente, n condiiile unei hipercalcemii). cele mai afectate structuri (datorit gradului mai mare de alcalinitate intracelular, pentru c excret acizi, pe care l au aceste esuturi) sunt: - epiteliul tubular al rinichiului - septurile alveolare pulmonare - mucoasa gastric alte organe care pot fi afectate sunt miocardul, ficatul, glanda tiroid, sistemului nervos central i vasele sanguine. Aspect macroscopic calcificarea metastatic se poate identifica la palpare sub forma unor induraii grunjoase, apare vizibil sub forma unor granulaii albicioase iar pe radiografie sub forma de zone radioopace. Aspect microscopic n coloraiile uzuale, depozitele calcare au aspect amorf i sunt puternic bazofile.

Tulburari de metabolism cu hipocalcemie Apar n urmtoarele stri patologice: hipoparatiroidism boli renale cu retenie de fosfai forme grave de rahitism steatoree cu evoluie ndelungat. Clinic, hipocalcemia se manifest prin fenomene de tetanie. Morfologic nu exist alterri tipice. Depozitarea tisulara de calciu n funcie de tipul de esut n care are loc depozitarea de calciu i de extensia procesului discutm de : calcificare: metastatica; distrofica calcinoz Calcificare distrofica Def.: Depozitarea tisular de calciu n absena unei hipercalcemii atunci cnd local exist modificri care ofer suportul pentru acumularea srurilor de calciu. Calcificrile distrofice survin n esuturi n prealabil devitalizate sau necrozate: calcificrile de la nivelul epiteliului renal necrozat n cursul nefritelor toxice mercurice, calcificrile ganglionilor mezenterici sau mediastinali cu necroze cazeoase tuberculoase, calcificrile plcilor aterosclerotice, calcificrile intratumorale (n zonele centrale, anoxice ale tumorilor de exemplu leiomiomul), calcificrile de la nivelul paraziilor ajuni n esuturi i omori de sistemul imun al organismului. Aspect macroscopic depozitele de calciu sunt albicioase sau cenuii, de consisten dur. Aspect microscopic se observ depozite amorfe, granulare, intens bazofile. Uneori n focarele de calcificare distrofic apare esut osos, procesul avnd la baz transformarea fibroblatilor din esutul respectiv n osteoblati. Calcinoza Calcinoza este o afeciune foarte rar n care are loc depozitarea srurilor de calciu predominant n piele i esuturile subcutanate (n contexul unei calcemii i fosfatemii normale). Este descris o form circumscris i una difuz, n aceasta din urm aprnd depozite i la nivelul muchilor, tendoanelor i nervilor. Afeciunea este uneori asociat cu sclerodermia.

Tulburrile metabolismului cuprului Degenerescena hepato-lenticular (boala Wilson) este o maladie ereditar cu transmitere autozomal recesiv n care, datorit unei anomalii genetice localizate la nivelul cromozomului 13, este afectat eliminarea cuprului din hepatocite. n mod normal, cuprul absorbit de la nivelul duodenului i jejunului proximal este captat de hepatocite, nglobat n ceruloplasmin i resecretat n plasm; de aici, dup un timp, ceruloplasmina este din nou captat de hepatocite, degradat lizozomal iar cuprul este eliminat n principal biliar, i ntr-o mai mic msur, urinar. Gena afectat codific o protein care transport cuprul n interiorul hepatocitului. Absena acesteia duce la scderea sintezei de alfa2 globulin din componena ceruloplasminei (scade nivelul plasmatic de ceruloplasmin) i la imposibilitatea excreiei biliare. Acumularea de cupru n hepatocite duce la inhibarea enzimelor hepatocitare i alterarea citoscheletului - formare de corpi Mallory. Clinic se caracterizeaz prin ciroz hepatic n care se evideniaz cantiti crescute de cupru i tulburri neurologice grave datorate afectrii ganglionilor bazali i cortexului cerebral. La nivelul limbului cornean se remarc prezena unui inel brun-verzui (inelul Kayser-Fleischer) datorat depunerii de cupru n membrana Descemet. Rareori maladia asociaz insuficien hepatic fulminant. Diagnosticul precoce i tratamentul (ageni chelatori, Zn), precum i investigarea rudelor pacientului pentru depistarea eventualelor anomalii i prevenirea instalrii modificrilor hepatice i neurologice sunt deosebit de importante pentru evitarea evoluiei naturale nefavorabile a bolii. Degenerescena hepato-lenticular (boala Wilson) Aspect microscopic: la nivel hepatic, se evideniaz mai multe tipuri de leziuni, n funcie de stadiul afeciunii: n faza prehepatitic: la nivel hepatocitar se constat steatoz moderat, microvezicular, depozite de lipofuscin mai abundente dect normal i prezena nucleilor glicogenai ntr-o proporie mai mare dect cea corespunztoare vrstei; spaiile porte sunt discret lrgite prin uoar fibroz cu extensie septal, intraparenchimatoas. De obicei, n aceast faz, nu se constat prezena de infiltrat inflamator. Evidenierea cuprului intracitoplasmatic (coloraia cu rodamin) este dificil datorit distribuiei sale difuze determinarea cantitii de cupru per gram de esut hepatic nefixat relev valori crescute. n faza hepatitic: hepatit cronic cu activitate necroinflamatorie de obicei uoar cu grade variate de fibroz; la nivel hepatocitar se evideniaz leziuni distrofice hidroprotidice mergnd pn la degenerescen balonizant, corpi Mallory, steatoz, zone de citoplasm dens eozinofilic, nuclei glicogenai. n aceast faz, poate fi evideniat prezena intrahepatocitar de cupru (cuprul se acumuleaz n lizozomi). n faza cirotic: ciroz hepatic activ cu steatoz, corpi Mallory i nuclei glicogenai; este posibil identificarea cuprului. Prezena constant a colestazei poate duce la confuzii diagnostice, mai ales n contextul n care n colestaza cronic de diferite etiologii asistm

la prezena n exces a cuprului intrahepatocitar (datorit afectrii excreiei biliare a acestuia). DISTROFII ALE PIGMENILOR Distrofiile pigmenilor sunt determinate de acumularea n exces n organism de substane pigmentare. Pigmenii sunt substane colorate, unii reprezentnd constitueni celulari normali (de exemplu melanina) (melas = negru) n timp ce alii apar n condiii patologice. Pigmenii se clasific n: - pigmeni exogeni - pigmeni endogeni. Corespunztor, distrofiile pigmentare se clasific dup originea substanelor pigmentare n dou clase: distrofii produse de pigmeni exogeni distrofii produse de pigmeni endogeni. Distrofii produse de pigmeni exogeni Antracoza - cel mai frecvent pigment exogen l reprezint particulele de carbon (praful de crbune) care se acumuleaz prin respiraie n macrofagele pulmonare i care este apoi transportat prin limfatice n limfoganglionii traheobronici. Afeciunea rezultat prin inhalarea prafului de crbune poart numele de antracoz. Sideroza reprezint acumularea pulberilor de fier n pulmon. Tatuajul este o form de pigmentare localizat. Pigmenii inoculai sunt fagocitai de ctre macrofagele din derm unde persist toat viaa.

Distrofii produse de pigmeni endogeni Distrofii produse de pigmeni endogeni sunt: distrofii ale derivailor hemoglobinici: hemosiderina, bilirubina, hematina, hematoidina distrofii ale melaninei distrofii ale lipofuscinei.

Hemosiderina Hemosiderina se formeaz prin scindarea hemoglobinei n celulele sistemului reticulohistiocitar. Reprezint agregate granulare de feritin, vizibile microscopic (feritina=form de depozitare intrecelular a fierului legat de o protein apoferitina). Conine ioni ferici activi chimic care dau reacia albastrului de Prusia dup tratare cu ferocianur de potasiu i acid clorhidric (reacia Perls). Hemosiderina este un pigment brun-glbui, insolubil n ap i n solvenii organici obinuii. Creterea cantitii de hemosiderin apare n situaii diverse: hemoragii intratisulare sau extravazare de hematii, staza pulmonar prelungit cu hemosideroza pulmonar consecutiv (n alveole se gsesc macrofage ncrcate cu hemosiderin - "celule cardiace"), anemii hemolitice (se suprancarc histiocitele din mduva osoas, splin, ficat), la pacienii cu transfuzii repetate care nu primesc chelatori de fier, etc. Este descris i suprancrcarea cu fier idiopatic. Aspect microscopic: n coloraii uzuale pigmentul hemosiderinic apare sub form de granule brun-glbui; la coloraia Perls, granulele de hemosiderin sunt albastre. Creterea cantitii de hemosiderin peste limitele normale poart numele de hemosideroz. Hemosiderozele pot fi: localizate (apar n urma hematoamelor, n staza prelungit hemosideroza pulmonar la cardiaci, n infarctele hemoragice) generalizate (apar n urma creterii absorbiei fierului din alimente, n utilizri defectuoase ale fierului, anemii hemolitice, transfuzii) Hemosiderina care rezult n exces se acumuleaz mai ales n organele n care activitatea fagocitar este maxim: splin pigmentul este fagocitat de celulele reticulohistiocitare ale sinusurilor din pulpa roie ficat pigmentul este fagocitat de celulele Kupffer i hepatocite pulmon n hemosideroza idiopatic (afeciune care apare la copii i tineri, apare dup hemoragii pulmonare repetate) Aspect macroscopic: n hemosideroz, indiferent de form, organele afectate au culoare ruginie. Aspect microscopic: hemosiderina apare sub form de granule de pigment intracitoplasmatic (brun-glbui n coloraii uzuale, albastru n coloraia Perls). Macrofagele care l conin se numesc siderofage. Cnd stocajul este masiv are loc dezintegrarea celulelor cu depozitarea extracelular a pigmentului. Hemocromatoza reprezint afeciunea care asociaz hemosideroza generalizat cu ciroza hepatic. Hemocromatoza primar: - este de origine genetic; pacienii prezint o absorbie crescut de fier la nivel intestinal. Se caracterizeaz prin ciroz pigmentar, diabet i pigmentare cutanat (asocierea acestor

leziuni justific denumirea de diabet bronzat care mai este conferit hemocromatozei primare). Aspect macroscopic: ficatul prezint noduli bruni cu diametrul de civa milimetri nconjurai de benzi de fibroz, realiznd aspectul de ciroz pigmentar. Pancreasul este de culoare brun, splina i ganglionii limfatici au culoare ruginie. Aspect microscopic: n citoplasma hepatocitelor se gsesc granulaii brun-glbui de hemosiderin; se pot gsi i granule de lipofuscin (pigment de uzur). n final se ajunge la ciroza hepatic, la care este frapant coninutul extrem de mare de fier din hepatocite, celulele Kupffer i din benzile de fibroz care izoleaz nodulii. La nivel pancreatic apar depozite masive de hemosiderin n celulele acinilor pancreatici i insulele Langerhans; interstiial se observ important fibroz. Ulterior, distrugerea insulelor Langerhans duce la instalarea diabetului zaharat. Hemocromatoza secundar - se ntlnete n toate situaiile n care exist premizele dezvoltrii hemosiderozei generalizate anemii hemolitice, transfuzii, consum exagerat de fier, malnutriii cronice, boli cronice pancreatice etc. Bilirubina Bilirubina se formeaz prin catabolismul hemoglobinei; n mod normal, acesta debuteaz prin deschiderea nucleului porfirinic printr-o reacie de oxidare. Pierderea fierului (care va fi nglobat n hemosiderin) i a globinei duc la formarea de biliverdin, pe care biliverdin-reductaza o transform n bilirubin. Tot acest lan de reacii metabolic se petrece de regul n celulele sistemului reticulohistiocitar (mai frecvent din splin). Bilirubina trece n snge sub forma ei neconjugat, legat de albumine; de aici este preluat de hepatocite, conjugat i eliminat n bil. Maladia caracterizat prin creterea nivelului de bilirubin n snge peste valorile normale (peste 1 mg/dl bilirubin total) poart numele de icter. Sindromul icteric se caracterizeaz prin colorarea, de intensitate variabil, a tegumentelor, mucoaselor, seroaselor i viscerelor datorit impregnrii cu bilirubin. Metabolismul bilirubinei poate fi perturbat la mai multe niveluri. n funcie de nivelul la care a avut loc disfuncia se descriu mai multe tipuri de ictere: ictere prehepatice ictere hepatocelulare ictere obstructive. Icterele prehepatice ntre icterele prehepatice se ncadreaz icterele hemolitice, datorate sintezei unei cantiti prea mari de bilirubin care depete capacitatea de preluare i conjugare hepatic.

Nivelurile de bilirubin neconjugat i conjugat sunt crescute; la nou-nscui, la care bariera hemato-encefalic nu este suficient de bine edificat, bilirubina neconjugat, solubil n lipide, se "dizolv" n substana cenuie cerebral, n special la nivelul nucleilor cenuii de la baza creierului, determinnd alterarea metabolismului oxidativ i reducerea populaiei neuronale (icter nuclear). Urina i fecalele sunt intens colorate, datorit cantitii crescute de urobilinogen. Coninutul n bilirubin al bilei este de asemenea crescut (favoriznd apariia de calculi bilirubinici). Icterele hepatocelulare Sunt consecina incapacitii hepatocitelor de a conjuga bilirubina rezultat din metabolizarea hemoglobinei. Acest lucru poate fi datorat unor insuficiene enzimatice congenitale (sindromul Dubin-Johnson, sindromul Rotor, sindromul Gilbert, sindromul Crigler-Najjar etc) sau afectrii hepatocitelor din maladiile virale, intoxicaii etc. Tabloul biochimic al acestui grup de afeciuni include: creteri ale bilirubinei indirecte (dac au fost afectate etapele de captare hepatic sindromul Gilbert, administrare de substane colecistografice sau de conjugare sindromul Crigler-Najjar, afectare hepatocelular n cadrul hepatitelor, administrare de cloramfenicol) creteri ale bilirubinei directe (perturbri ale excreiei sindromul Rotor, Dubin-Johnson, colestaze intrahepatice n sarcin, medicamentoase, necroz hepatocelular n hepatite, ciroz etc).

Sindromul Gilbert Definiie: este o form de icter congenital n care sunt afectate etapele de captare i conjugare hepatocitar a bilirubinei neconjugate (activitatea bilirubin UDP-glucuroniltransferazei este redus la ~30%) Se transmite autozomal recesiv. Se descoper frecvent n adolescen sau la aduli manifestndu-se ca icter ce apare n condiii de stres (alte boli intercurente, efort fizic intens, post) sau n urma administrrii de medicamente care interfer cu metabolismul bilirubinei. Hiperbilirubinemia este de tip indirect, nu atinge valori mari (maximum 3 mg/dl). Nu apar disfuncii de organ. Histopatologic se evideniaz cantiti reduse de depozite de lipofuscin i hemosiderin. Diagnosticul de certitudine este obinut prin dozarea activitii bilirubin UDPglucuroniltransferazei n esutul hepatic.

Sindromul Crigler-Najjar Definiie: se caracterizeaz de asemenea prin creteri ale bilirubinei indirecte. Au fost descrise dou forme, n funcie de gradul de afectare al bilirubin UDPglucuroniltransferazei absena complet a enzimei definete tipul I de boal, reducerea activitii ei apare n tipul II. Examenul microscopic relev discret colestaz. Diagnosticul implic dozarea activitii bilirubin UDP-glucuroniltransferazei n esutul hepatic. Sindromul Dubin-Johnson Definiie: afeciune genetic cu transmitere autozomal recesiv care presupune un deficit al transportului bilirubinei conjugate n bil urmat de deversarea acesteia n snge; asociz i un defect al metabolismului coproporfirinelor i de eliminare a metaboliilor catecolaminelor din hepatocite. Biochimic, nivelurile de bilirubin total i direct sunt crescute iar n urin se constat creterea coproporfirinei I n raport cu coproporfirina III n contextul unei cantiti normale de coproporfirine totale. Macroscopic: esutul hepatic intens pigmentat, de culoare neagr. Histopatologic: se evideniaz prezena unui pigment negru n hepatocitele din zona centrolobular; acesta este alctuit din metabolii rezultai din oxidarea catecolaminelor, ce se acumuleaz n lizozomi. Hepatocitele nu acumuleaz bilirubin! Sindromul Rotor Se transmite autozomal recesiv i este similar sindromului Dubin-Johnson, cu un deficit al excreiei bilirubinei conjugate care va avea valori crescute n snge Spre deosebire de acesta, ficatul are aspect morfologic normal. Icterele obstructive Icterele obstructive sunt datorate impedimentului de evacuare a bilei n urma unui obstacol pe cile biliare intra- sau extrahepatice. Se asociaz cu prurit. n snge crete mult nivelul bilirubinei conjugate. Aspect microscopic: n ficat, n funcie de tipul i durata obstruciei, se remarc prezena de proliferare neocanalicular periportal, pigment biliar intrahepatocitar, cu leziuni distrofice variate mergnd pn la degenerescen balonizant reticular (feathery degeneration), prezena

n hepatocite de depozite fine de cupru i creterea proteinei asociate cuprului, trombi biliari n canaliculele biliare. Prezena de trombi biliari n canalele Hering i eventual n ductele biliare portale NU este caracteristic unui sindrom colestatic necomplicat - prezena lor, dei nepatognomonic, este ntlnit n sepsis, oc toxic i deshidratare. Elemente histopatologice sugestive pentru diagnosticul etiologic al unei afeciuni hepatice de natur biliar: leziuni ductale (inflamatorii cronice) floride n ciroza biliar primitiv (anticorpi antimitocondriali serici prezeni) fibroz concentric dens n foi de ceap n jurul ductelor biliare din spaiile porte i/sau prezena de pastile fibroase cicatriciale care marcheaz locul fostelor ducte biliare (pietrele funerare ale ductelor bilare) n colangita sclerozant primitiv (diagnosticul se pune n principal colangiografic). fals proliferare ductal la periferia spaiilor porte (ductele biliare se alungesc, devin tortuoase, iar la secionare se observ mai multe lumene, de diferite dimensiuni aparen proliferativ) n obstrucia ductelor biliare mari (litiazic, compresiv etc) prezena de infiltrat inflamator bogat n neutrofile localizat n jurul, n peretele i n lumenul ductelor biliare (colangite supurative). DISTROFII ALE PURINELOR Din acest grup de distrofii face parte guta (lat. gutta = pictur), ce se caracterizeaz printr-o cretere a acidului uric n snge (hiperuricemie). Acidul uric reprezint produsul final al metabolismului purinic i se elimin prin urin. n acest grup sunt descrise: guta primar idiopatic guta secundar. GUTA Guta primar reprezint 90-95% din cazurile de gut. Este o boal familial cu predominan masculin. Patogenia hiperuricemiei este neclar. Se atribuie un rol important eliminrii sczute a acidului uric la nivel renal. Guta secundar reprezint o complicaie a unor boli (exemplu leucemii, limfoame) caracterizate printr-un catabolism mrit al acizilor nucleici, mai ales dup distrugeri celulare prin medicamente citotoxice antineoplazice care duc la hiperuricemie. Morfopatologic, hiperuricemia determin precipitarea urailor n esuturi. Depozitele uratice se gsesc n special la nivelul cartilajelor articulare (genunchi, degete), n cartilajul urechii,

tendoane, ligamente. Aceste depozite uratice pot apare sub forma unor noduli denumii tofi gutoi. Aspect microscopic: toful gutos este format dintr-o mas nodular ce conine numeroase cristale de acid uric, care la examinarea n lumin polarizat apar subiri, alungite, cu capete ascuite (aciculare). n jurul acestor cristale se observ o reacie inflamatorie cronic cu macrofage, limfocite, fibroblaste i celule gigante multinucleate de corp strin.