Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2011, Vol. 7, Nr. 3 [ISSN 1584 9341]

INFUZIA ARTERIAL HEPATIC (HAI) I ADMINISTRAREA INTRAVENOAS A CHIMIOTERAPIEI N METASTAZELE HEPATICE NEREZECABILE ALE CANCERELOR COLORECTALE FA DE CHIMIOTERAPIA SISTEMIC IZOLAT
C.Popa1*, S. Simion1, B. Popa2, T. Potec1, Snziana Ionescu1 1. Clinica de Chirurgie General, Spitalul Clinic Colentina - Bucureti, * doctorand Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti 2. Laboratorul de Angiografie, Spitalul Clinic de Urgen Floreasca - Bucureti, Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti
HEPATIC ARTERIAL INFUSION AND INTRAVENOUS CHEMOTHERAPY IN UNRESECTABLE LIVER METASTASES FROM COLORECTAL CANCER VERSUS SYSTEMIC CHEMOTHERAPY ALONE (ABSTRACT): Methods: In collaboration with Angiography Lab - Floreasca Emergency Hospital ,14 patients with hepatic metastases of colorectal origin, unresecable, were administered hepatic intraarterial chemotherapy and 22 patients were administered only systemic chemotherapy with Oxaliplatinum 150 mg, 5 Fluorouracil 2500 mg, Follinate calcium 150 mg. Results: It was thus demonstrated that the therapy using HAI with 5 Fluorouracil, Pharmarubicin, Iomeron, in association with a systemic regimen based on Oxaliplatin and 5 Fluorouracil (an average of 4 cures) was efficient in 64% of cases . Moreover, tumor response to therapy allowed consequent curative resection or RFA in 18% of cases. OS was of 20 months and PFS of 11months. In conclusion, administering chemotherapy by hepatic arterial infusion is both efficient and well tolerated in unresecable metastases of colo-rectal cancers. Associating systemic chemotherapy improves on the response rates. The femoral catheter implant is feasible and easies the administration of palliative and neo-adjuvant treatments. KEY WORDS: HEPATIC ARTERIAL INFUSION (HAI) , SISTEMIC CHEMOTERAPY, UNRESECABLE LIVER METASTASES, COLORECTAL CANCER Coresponden: Conf. Dr. Sorin Simion / Asist. Univ. Drd. Cosmin Popa, Clinica de Chirurgie General, Spitalul Clinic Colentina, oseaua tefan cel Mare nr. 19-21, Sector 2, 020125, Bucureti, Romnia; email dr.cosminpopa@yahoo.com*

INTRODUCERE Aproximativ 60% din pacienii cu cancere colorectale vor dezvolta metastaze hepatice pe parcursul evoluiei bolii, iar boala metastatic va rmne la nivelul ficatului n 30% din cazuri. Pentru 80-90% din pacienii cu metastaze hepatice de origine colorectal, care nu se preteaz la rezecie hepatic sau termoablaie, prognosticul este grav [1]. HAI pare o alegere logic pentru aceti pacieni deoarece: boala metastatic este cantonat la nivel hepatic metastazele hepatice ale cancerelor colo-rectale sunt perfuzate mai ales de reeaua arterial, pe cnd parenchimul este perfuzat preponderent de sistemul port [2] metastazele hepatice ale cancerelor colo-rectale vor fi expuse la concetraii mari de substan activ, evitnd efectele de traversare a substanei prin parenchimul hepatic i efectele sistemice. [3]
received date: 18.04.2011 accepted date: 24.05.2011
*

374

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2011, Vol. 7, Nr. 3 [ISSN 1584 9341]

Utilizarea perfuziei arteriale hepatice (HAI) cu 5 fluorouracil (5FU), Farmarubicin, Iomeron a dus la o rat de responsivitate obiectiv (ORR) de cca 78,6%. Totui nu este clar demonstrat superioritatea fa de chimioterapia sistemic n ceea ce privete supravieuirea global (OS), mai ales c cele dou metode pot fi des ntlnite la acelai pacient. Este de luat n calcul i posibila progresie a bolii la nivel extrahepatic pentru pacienii tratai doar prin HAI [4]. Pentru prevenia diverselor efecte adverse s-a asociat dexametazon (DXM) la HAI cu 5FU, Farmarubicin, Iomeron. MATERIAL I METOD S-a efectuat un studiu retrospectiv care a cuprins pacienii cu neoplasm colorectal tratai n Clinica I Chirurgie General, Spitalul Clinic Colentina, n perioada ian. 2008-ian. 2010. n aceast perioad au fost tratai 36 pacieni cu metastaze hepatice, sincrone sau metacrone, nerezecabile. Chimioterapia intraarterial s-a administrat la 14 pacieni cu metastaze hepatice de origine colorectal nerezecabile, prin colaborare cu Departamentul de Angiografie al Spitalului Clinic de Urgen Floreasca. 22 de pacieni au primit doar tratament sistemic chimioterapic cu Oxaliplatin 150mg, 5FU 2500mg i Calciu folinat 150 mg. S-a demonstrat c utilizarea HAI cu 5FU, Farmarubicin, Iomeron, n asociere cu un regim sistemic de 4 cure cu Oxaliplatin i 5FU a dat rspuns pozitiv n 64% din cazuri. Mai mult, rspunsul tumorii la terapie a permis rezecia curativ ulterioar n 18% din cazuri. OS a fost de 20 de luni iar durata de supravieuire fr boal (PFS) de 11 luni. Criteriile de includere au fost: tumor colo-rectal confirmat anatomopatologic rezecat cu viz oncologic; metastaze hepatice ce ocup sub 50% din volumul hepatic care nu se pot direciona spre rezecie sau termoablaie; rezerv medular viabil (Hb peste 10 g/dl, WBC peste 1500 / mmc, trombocite peste 100000 / mmc), funcie hepatic bun (bilirubina sub x2 limita superioar, transaminaze sub x3 limita superioar) i absena metastazelor extrahepatice. n ceea ce privete tehnica HAI, am utilizat un cateter intrahepatic arterial Cobra 5 Fr care se implanteaz prin angiografie hepatic, percutan, pe traiectul arterei femurale. Dup cateterizare s-a verificat fluxul de citostatic spre metastaze prin introducerea de colorant (albastru de metilen 1%) n cateter, cu colorarea vizibil a diseminrilor secundare hepatice. Pacienii au beneficiat de asociere chimioterapie intraarterial cu chimioterapie sistemic. Avantajul semnificativ const n obinerea unor concentraii mult superioare la nivelul tumorilor, deoarece chimioterapicul se distribuie aproape exclusiv la nivelul acestora, n timp ce restul esutului hepatic nu este vizat de chimioterapia regional. Substanele active utilizate au fost 5FU 750mg, Farmarubicin 60 mg i Iomeron 6 ml combinat cu 4 doze de Oxaliplatin 150mg i bolus 5FU 2500mg. Tratamentul se repet la fiecare 30 de zile pn cnd progresia bolii, toxicitatea sau probleme de administrare duc la sistarea tratamentului. Doza de 5FU se reduce la 75% dac apar neutropenie, trombopenie, febr sau infecie, diaree. Doza de Oxaliplatin se reduce la 85% n caz de trombocitopenie, parestezie permanent de intensitate medie, vrsturi severe n ciuda tratamentului specific. Dozele de 5FU i Oxaliplatin se mai reduc cu 15% n caz de toxicitate dup prima ajustare. Oxaliplatinul se elimin dac exist disestezie permanent asociat paresteziei. Urmrirea pacienilor s-a fcut prin examen clinic, hemoleucogram, profilul biochimiei hepatice, efectuate nainte de fiecare edin de chimioterapie.

375

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2011, Vol. 7, Nr. 3 [ISSN 1584 9341]

Rspunsul la chimioterapie a fost luat n considerare pe baza aprecierii dimensiunilor n dinamic la intervale de 1, 3 i 6 luni prin msurare ecografic. CT abdominal i determinarea nivelelor serice de ACE efectuate la fiecare 2 cicluri (8 sptmni). Rspunsul complet este definit de completa dispariie a modificrilor clinice i imagistice pentru minim 4 sptmni. Rspunsul parial se definete prin reducerea cu peste 50% prin cel puin 2 msurtori pentru minim o lun. Progresia bolii a fost definit dac tumora a crescut cu peste 25% sau au aprut leziuni noi (criteriile standard al WHO - World Health Organization) [5]. Din punct de vedere al consideraiilor statistice, pentru o rat de rspuns total (rspuns complet sau parial) de peste 30% tratamentul a fost considerat eficient, iar sub 15% ineficient. 6 pacieni au fost inclui n prima parte a studiului. Dac se observ mai puin de 2 rspunsuri la tratament, nu se mai includ pacieni n studiu. La peste 2 rspunsuri, se mai introduc ali pacieni (n acest caz 8). Per total, dac sunt sub 6 rspunsuri la tratament, acesta este considerat ineficace. Au fost estimate perioadele de supravieuire total, supravieuire fr boal, fr boal hepatic sau extrahepatic. REZULTATE Au fost inclui n studiu 36 de pacieni. Au predominat cancerele colice cu metastaze hepatice sincrone (34,94%). n medie, metastazele au ocupat 35% din volumul ficatului (1050%). Toi pacienii au primit nainte cel puin o cur de chimioterapie de tip 5FU / Oxaliplatin (n medie 2 cure; 1-5 cure), iar regimurile iniiale au fost de tip 5FU la care s-a nregistrat lipsa rspunsului n 86% din cazuri. Progresia bolii a fost principala expresie a lipsei de rspuns. La pacienii cu rspuns parial ideea de introducere n studiu a fost determinat de reaciile adverse la chimioterapie sau posibilitatea de reducere rapid a volumului metastatic n vederea unei poteniale rezecii chirurgicale. Fezabilitatea tratamentului i tolerana Au fost efectuate n total, 84 de edine de chimioterapie intrahepatic (media de 6, ntre 1 i 8). Incidentele la efectuarea metodei au aprut la 30% din cazuri: perfuzarea extrahepatic i migrarea vrfului cateterului n cursul procedurii, dar care nu au determinat ntreruperea tratamentului. La 6 pacieni doza de Farmarubicin a trebuit s fie redus din cauza toxicitii hepatice (3 cazuri), neurotoxicitii (1 caz) sau ambele (2 cazuri). Tratamentul a fost ntrerupt datorit toxicitii, progresiei bolii, rezeciei chirurgicale sau ablaiei prin radiofrecven. Toxicitatea a fost n general medie. Cele mai frecvente (peste 10%) efecte adverse importante au fost neutropenia, neuropatia periferic cumulativ la Oxaliplatin, durerea abdominal. Rspunsul la tratament i supravieuirea Un pacient din 14 a primit sub 4 edine de chimioperfuzie din cauza alergiei severe la farmarubicin. Acesta nu a fost msurabil pentru rspunsul tumoral. Din cei 13 la care s-a putut evalua rspunsul, 7 (57%) au avut rspuns parial, 4 (28,6%) au prezentat stabilizarea bolii, iar la 2 (14,3%) s-a nregistrat progresia bolii. Practic controlul bolii s-a realizat la 11 de pacieni. Per total, rata de rspuns total cu intenie curativ a fost de 78,6%. Cei 11 de respondeni au euat la tratamentul sistemic chimioterapic cu 2 cure n medie (1-3 cure). Progresia bolii sub chimioterapie a fost observat 14,3% din cazuri.

376

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2011, Vol. 7, Nr. 3 [ISSN 1584 9341]

Rspunsul la perfuzia intrahepatic a permis rezecia chirurgical ntr-un caz i ablaie prin radiofrecven n 2 cazuri (total 3 cazuri, 21 %). Cu o durat medie de urmrire de 18 de luni, s-au nregistrat 11 de decese. Durata total de supravieuire a fost n medie de 16 luni, iar durata de supravieuire fr progresie a bolii de 7 luni. Ceilali 22 de pacieni au primit 48 (n medie 6) edine de polichimioterapie. 6 au avut rspuns parial (27,2%), 8 (36,4%) au prezentat stabilizarea bolii, iar la 8 s-a nregistrat progresia bolii. Practic controlul bolii s-a realizat la 14 pacieni. Per total, rata de rspuns total cu intenie curativ a fost de 27,2%. Progresia bolii sub chimioterapie a fost observat 36,4% din cazuri. Rspunsul la polichimioterapie nu a ncurajat rezecia chirurgical sau ablaie prin radiofrecven (RFA). Cu o durat medie de urmrire de 18 de luni, s-au nregistrat 19 de decese. Durata total de supravieuire la pacienii care au primit doar chimioterapie sistemic a fost n medie de 11 luni, iar durata de supravieuire fr progresie a bolii de 4,5 luni. Monitorizarea cazurilor s-a realizat prin urmrirea ecografic a dimensiunilor tumorale la o lun, 3 i la 6 luni de la nceperea tratamentului. n cazurile cu perfuzie intrahepatic de la dimensiuni medii de 40-60 mm, ale metastazelor multiple situate ntr-un lob sau bilateral, n 10 cazuri s-au redus la jumtate, la 2 pacieni dimensiunile rmnnd nemodificate. Reducerea n dimensiuni a leziunilor este vizibil i chiar dac nu este spectaculoas ea este demn de luat n seam ca factor de prognostic n evoluia neoplasmului colo-rectal (Fig. 1). n cursul chimioterapiei nu au aprut complicaii biliare, cum ar fi cele descrise de Rougier, hepatit toxic i scleroz biliar (colangit sclerozant). Efectele adverse gastrointestinale au fost prezente la toi pacienii caracterizate prin greuri, vrsturi, diaree. Este necesar precizarea c s-a administrat i chimioterapie sistemic.
Scderea diametrului celei mai mari metastaze

60 50 40
diam etru mm

Ini ial evaluare 3 luni evaluare 6 luni

30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7

Fig. 1 Scderea diametrului celei mai mari metastaze

DISCUII Principalul rezultat al acestui studiu este c perfuzia arterial hepatic cu 5FU, Farmarubicin, Iomeron i administrarea i.v. de 5FU i Oxaliplatin a produs o rat de rspuns cu intenie curativ de 21% (posibilitate de rezecie chirurgical sau termoablaie).

377

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2011, Vol. 7, Nr. 3 [ISSN 1584 9341]

Rata de control a metastazelor a fost de 72% la pacieni cu tratament intensiv al metastazelor hepatice nerezecabile ale cancerelor colo-rectale. n prezent chimioterapia sistemic este unicul tratament unanim utilizat n tratamentul metastazelor hepatice nerezecabile din cancerele colo-rectale. Tratamentul de prim linie pe baz de 5FU i Oxaliplatin are o rat global de rspuns de 31-62%, perioada de supravieuire fr progresie a bolii de 6,98,7 luni, supravieuirea global medie de 14-21 luni n diversele studii efectuate. Dac aceast asociere este utilizat ca tratament de a doua linie dup eecul unui tratament de prim linie bazat pe 5FU eficacitatea este mult redus: rata global de rspuns de 4-21%, perioada de supravieuire fr progresie a bolii de 2,5 4,7 luni. Recent, la pacienii cu tumori EGFR pozitive, Oxaliplatin cu Cetuximab au crescut semnificativ rezultatele: rata global de rspuns de 23%, perioada de supravieuire fr progresie a bolii de 4,1 luni iar supravieuirea global de 8,6 luni. Avnd n vedere c studiul nu folosete Cetuximab sau Bevacizumab, mai greu disponibile n acest moment, rezultatele arat chimioterapia regional ca o opiune viabil, chiar dup eecul unor scheme de terapie sistemic pe baz de Oxaliplatin sau Irinotecan [1]. Un important studiu realizat de White RR a raportat c rata actual de supravieuire la 2 ani ntr-un grup de 82 de pacieni tratai prin chimioterapie intraarterial hepatic combinat cu chimioterapie sistemic de 86%, fa de 72% ntrun grup de 74 de pacieni tratai doar prin chimioterapie sistemic [6]. Rata de supravieuire a fost de 72,2% la cei cu terapie combinat fa de 59,3% la cei cu chimioterapie sistemic [6-8]. Sunt pacieni care au devenit eligibili pentru terapie rezecional chirurgical sau RFA cu intenie curativ, lucru mai rar ntlnit la pacieni tratai intensiv anterior (dac aceast conversie nu se realiza sub chimioterapia sistemic, greu de crezut n rezultate pozitive prin metode ulterioare). Terapia sistemic neoadjuvant este adesea vzut ca beneficiind de doar o singur ncercare, mai ales c rezeciile de tip R0 sunt rar posibile dup eecul unei terapii de prim linie. Alt strategie de a mbunti eficacitatea chimioterapiei prin perfuzie hepatic este aceea de a o combina cu chimioterapia sistemic cu Oxaliplatin sau Irinotecan. Studii ale diverselor colective au artat rate globale de rspuns de 90%, 87% i 74% la perfuzie hepatic arterial combinat cu regimuri cu Oxaliplatin i Irinotecan, Oxaliplatin cu 5FU i Leucovorin, respectiv Irinotecan izolat. Aceste studii nu utilizau pacieni cu terapie anterioar cu Oxaliplatin [7-10]. Studiul realizat de Boige i colab de la Institutul Gustave Roussy, (Villejuif Frana) pe 44 de pacieni care au primit n medie 9 cicluri de chimioterapie intraarterial hepatic cu Oxaliplatin i chimioterapie sistemic cu 5FU i Leucovorin observ rat de rspuns parial n 24 de cazuri (62%); rspunsul tumoral a permis conversia spre rezecie chirurgical n 7 cazuri i spre RFA la 1 caz (total 8 cazuri, 18%). Durata de supravieuire fr progresie a bolii respectiv supravieuirea global au fost de 7 luni i 16 luni [1]. Dei chimioterapia prin perfuzie arterial hepatic (HAI) a fost asociat cu o rat de rspuns global i supravieuire global crescute, s-a observat o scdere semnificativ a duratei fr progresie a bolii, fa de tratamentul sistemic. Aceasta duce la ideea de a combina cele dou metode de tratament. n acest studiu perioada fr progresie a bolii la nivel hepatic i extrahepatic a fost de 9 i 7 luni.

378

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2011, Vol. 7, Nr. 3 [ISSN 1584 9341]

Aceste rezultate s-ar putea mbunti prin administrarea concomitent de terapii sistemice cu Irinotecan i/sau utilizare de terapii intite ca inhibitori de EGFR sau de angiogenez. Profilul toxicitii observat este superpozabil pe cel al altor studii, sugernd buna toleran a perfuziei hepatice arteriale. Durerea abdominal post-procedural a fost observat la cca 50% din pacieni, dar a necesitat tratament cu opiacee doar la 6% din ei. Se confirm lipsa toxicitii biliare, chiar pentru administrare concomitent de Dexametazon, deci HAI devine o metod tot mai sigur de terapie [11]. CONCLUZII Administrarea chimioterapiei prin perfuzie arterial hepatic este eficient i bine tolerat pentru metastazele hepatice nerezecabile ale cancerelor colo-rectale. Procedura de implantare a cateterului pe cale femural este fezabil i face administrarea puin invaziv pentru tratamentele paliative i chiar neoadjuvante.
BIBLIOGRAFIE 1. Boige V, Malka D, Elias D, Castaing M, De Baere T, Goere D, Dromain C, Pocard M, Ducreux M. Hepatic arterial infusion of oxaliplatin and intravenous LV5 fluorouracil2 in unresectable liver metastases from colorectal cancer after systemic chemotherapy failure. Ann of Surg Oncology. 2008; 15(1): 219-226. 2. Breedis C, Young C. The blood supply of neoplasm in the liver. Am J Pathol 1954; 30: 969-974. 3. Chen GHG, Gross JF. Intra-arterial infusion of anticancer drugs: theoretic aspectsof drug delivery and review of respponses. Cancer Treat Rep 1980; 63: 31-40. 4. Meta-Analysis group in Cancer Reappraisal of hepatic arterial infusion in the treatment of nonresectable liver metastases from colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 252-258. 5. WHO Handbook for reporting results of cancer treatment. World Health Organisation, Geneva, Switzerland, 1979. 6. White RR, Jarnagin WR. The role of aggressive regional therapy for colorectal liver metastases. Cancer Invest. 2007; 25(6): 458-463. 7. Rougier P, Laplanche A, Huguier M, Hay JM, Ollivier JM, Escat J, Salmon J, Julien J, Gallot D. Hepatic arterial infusion of floxuridine in patients with liver metastases from colorectal carcinoma: long-term results of a prospective randomized trial. Journal of Clinical Oncology. 1992; 10: 1112-1118. 8. Kemeny N, Gonen M, Sullivan D et al. Phase I study of hepatic arterial infusion of floxuridine and dexamethasone with systemic irinotecan for unresectable hepatic metastases from colorectal cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 2687-2695 9. Kemeny NE, Niedywiecki D,. Hollis DR, Leny HJ, Warren RS, Naughton MJ, Weeks JC, Sigurdson ER, Herndon JE 2nd, Zhang C, Mayer RJ. Hepatic arterial infusion versus systemic therapy for hepatic metastases from colorectal cancer: a randomised trial of efficacy, quality of life, and molecular markers. J Clin Oncol. 2006; 24(9): 1395-1403. 10. Kemeny N, Jarnagin W, Paty P et al. Phase I trial of systemic oxaliplatin combination chemotherapy with hepatic arterial infusion in patients with unresectable liver metastases from colorectal cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 4888-4896. 11. Ilina Diana, Mintioan Corina, Crbineanu A, Miclu Codrua, Ilina R, Nicola T. Chimioterapia intaraarterial intrahepatic pentru metastaze hepatice ale cancerului colorectal J Chir. 2008; 4(2): 90-93.

379