Almacenamiento de la Acetilcolina La colina est presente en el espacio extracelular como resultado de la hidrlisis externa de la acetilcolina previamente liberada.

En todas las neuronas incluso en algunas clulas gliales parece existir un sistema de captacin de Colina de baja afinidad. La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor especfico en las sinapsis del sistema nervioso somtico (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autnomo (SNA), as como en los rganos diana de la divisin parasimptica. Esta situacin ha permitido una amplia dedicacin cientfica y, por tanto, un extenso conocimiento de su actividad. En este sentido, la comprobacin del papel excitatorio de la sinapsis colinrgica en la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana de las fibras musculares cardiacas confirma el concepto que anteriormente expresbamos sobre la consecuencia derivada, no del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales inicos controlados por los receptores colinrgicos postsinpticos. En la musculatura esqueltica el control se ejerce sobre el canal inico del sodio y en la musculatura cardiaca sobre el canal inico del potasio.

La acetilcolina se encuentra tambin ampliamente distribuida en el encfalo y es un neurotransmisor clave en la regulacin de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de grandes reas de asociacin. El acetato se deriva de la glucosa por va del piruvato y del complejo piruvato deshidrogenasa mitocondrial que genera acetil CoA. La acetilcolina transferasa es una protena globular, se encuentra en el cerebro. La regulacin de la sntesis se debe al hecho de que la bomba de colina de alta afinidad resulta inhibida por un exceso de acetilcolina y acelerada por bajos niveles lo que hace que resulte como punto de control. Su sntesis se realiza en el botn terminal mediante la utilizacin de dos sustancias precursoras, el acetato y la colina; si bien la sntesis exige la incorporacin del acetato a la colina y la intervencin del sistema enzimtico acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima-A, para transferir el acetato.

En la sntesis, el proceso fundamental se refiere a la accin de la ChAT, que ante la presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre el coenzima y da como resultado el producto final de la reaccin, que es el neurotransmisor acetilcolina. Esta actividad enzimtica fue ensayada por primera vez en una preparacin libre de clulas por Nachmansohn y Machado en 1943. Por ejemplo, la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta concentracin en el ncleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro de las neuronas colinrgicas, ChAT est concentrada en los terminales nerviosos, aunque tambin se encuentra en los axones. En cuanto a su degradacin, el sistema enzimtico imprescindible para la catabolizacin, es la intervencin de la acetilcolinesterasa (AChE) postsinptica, que se une especficamente a la acetilcolina y la rompe en dos molculas, liberando los propios precursores de su sntesis, es decir, el acetato y la colina.

La importancia del Ca+2 en la transmisin colinrgica es enorme, hasta el punto que se sabe que son necesarios cuatro iones de Ca+2 para abrir una vescula colinrgica y que es imprescindible mantener una concentracin de calcio extracelular mnima de 10-4 M para que la conduccin de un impulso nervioso termine con la liberacin de acetilcolina. Por tanto, la eliminacin del Ca+2 extracelular o el bloqueo de su accin, por ejemplo con la competencia del magnesio (Mg+2), disminuye e incluso inhibe la liberacin de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina botulnica. La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su significacin es diversa y multifactica. En el tronco cerebral responden a la accin colinrgica entre otros, los ncleos cocleares; los centros respiratorios; muchos de los pares craneales aferentes; la propia formacin reticular, que responde con activacin en una tercera parte de la misma y en una dcima parte con inhibicin; las estructuras subtalmicas que son colinrgicas y responden con una activacin descendente y una inhibicin ascendente; el ncleo cuneiforme y los ncleos tegmentales son tambin colinrgicos y estn implicados en los reflejos condicionados y en las respuestas de orientacin.

A nivel subcortical cabe resear el papel colinrgico de los ncleos grises basales, aunque ciertamente hay neuronas que responden con activacin y otras con inhibicin. El papel de la acetilcolina tambin es importante en el diencfalo. En el hipotlamo, la activacin colinrgica puede provocar hipotermia. Tambin parece ser responsabilidad de la accin colinrgica la liberacin de neurohormonas, como la antidiurtica y la oxitocina. En el tlamo, parece prioritaria la actividad colinrgica en el funcionamiento del sistema talmico difuso y, consecuentemente, en la regulacin del nivel de vigilancia de la corteza cerebral. Ante esta amplia distribucin, los efectos centrales de una accin anticolinrgica se ponen de manifiesto de una manera general sobre la conducta con sndromes caractersticos como prdida de memoria y atencin, habla confusa y ataxia, confusin y desorientacin.

La formacin de la acetilcolina est limitada por la concentracin intracelular de colina, la cual est determinada por la recaptura de colina dentro del terminal nervioso. Las neuronas no pueden sintetizar colina de novo; por tanto es suministrada o desde el plasma o por metabolismo de componentes que contienen colina. Al menos la mitad de la colina empleada en la sntesis de ACh se cree que proviene directamente de ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina por la colinesterasa. Otra fuente de colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina, la cual puede aumentarse en respuesta a la liberacin local de ACh. La colina derivada de estas dos fuentes se hace disponible en el espacio extracelular y est hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad dentro del terminal nervioso. En el sistema nervioso central estas fuentes metablicas de colina pueden ser particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no puede pasar la barrera hematoenceflica. As, en el sistema nervioso central, la recogida de colina de alta afinidad dentro de las neuronas colinrgicas no puede saturarse, y la sntesis de ACh puede estar limitada por el suministro de colina, al menos durante la actividad sostenida. Esto puede ser una de las causas por las que no hay una mejora en demencias con precursores de colina como la lecitina. La liberacin de ACh requiere la presencia de Ca+2 extracelular, el cual entra en la neurona cuando est despolarizada. La mayora de los investigadores creen que una corriente de Ca+2 dependiente del voltaje es el hecho inicial responsable de la liberacin de transmisor. Toda la acetilcolina contenida dentro de la neurona colinrgica no se comporta como si estuviera dentro de un compartimento nico. Hay al menos dos fuentes distinguibles de ACh; se han llamado fuentes de disposicin rpida o depsito y fuentes reserva o estacionarias.

Liberacin de Acetilcolina

Una amplia serie de agentes despolarizantes inducen la liberacin de acetilcolina a partir de una serie de preparaciones nerviosas mediante mecanismos que requieren la presencia de calcio. La liberacin de al acetilcolina viene seguida por el comienzo de su sntesis en el tejido para rellenar los depsitos.

En un cerebro normal, los niveles de dopamina y acetilcolina, se encuentran en equilibrio e igualados en sus funciones inhibitorias y excitatorias. Cuando se reducen los niveles de dopamina, se rompe dicho equilibrio pues la acetilcolina comienza a tener un exceso en su actividad excitatoria, lo que provoca enfermedad de Parkinson. La dopamina se encuentra en la pars compacta de la sustancia negra y se ignoran las causas por las que sus neuronas mueren y dejan de mantener el sistema en equilibrio sobre el cuerpo estriado.

Desde el ncleo caudado y el putamen, existe una va hacia la sustancia negra que segrega el neurotransmisor inhibitorio GABA (cido gamma aminobutrico). A su vez, una serie de fibras originada en la sustancia negra enva axones al caudado y al putamen, segregando un neurotransmisor inhibitorio en sus terminaciones, la dopamina. Esta va mutua mantiene cierto grado de inhibicin de las dos reas y su lesin provoca una serie de sndromes neurolgicos, entre los que se encuentra la enfermedad de Parkinson. Las fibras provenientes de la corteza cerebral segregan acetilcolina, neurotransmisor excitatorio, sobre el neoestriado. Las causas de las actividades motoras anormales que componen la enfermedad de Parkinson se relacionan con la prdida de la secrecin de dopamina por las terminaciones nerviosas de la sustancia negra sobre el neoestriado (tracto nigroestriatal) al que deja de inhibirlo. De esta forma, predominan las neuronas que segregan acetilcolina, emitiendo seales excitatorias a todos los ncleos de la base, responsables en conjunto, del planeamiento motor y algunas funciones cognitivas. Se requiere una prdida de aproximadamente el 80% de la dopamina estriatal para que aparezcan los sntomas. Histolgicamente, la enfermedad se caracteriza por la presencia de los cuerpos de Lewy en la sustancia negra y el locus coeruleus, aunque tambin pueden aparecer en otras localizaciones del sistema extrapiramidal. Se trata de inclusiones intracitoplasmticas compuestas por protenas, cidos grasos libres, esfingomielina y polisacridos.

Inactivacin de la Acetilcolina El sistema de transporte vesicular de la Acetilcolina, responsable de la concentracin de Acetilcolina en las vesculas sinpticas, ha sido caracterizado recientemente, a nivel molecular y funcional, e involucra un sistema torpedo electromotor especializado; la comparacin del transporte de la Acetilcolina con los de las monoaminas demuestra la existencia de una nueva familia de genes; el mapeo de genes ha mostrado una nica relacin entre los genes para el transporte vesicular de la Acetilcolina y para la Colinaacetil-transferasa.

Una vez liberada a al hendidura sinptica, la acetilcolina se une durante un tiempo muy corto a sus receptores postsinpticos antes de ser degradada por la acetilcolinesterasa (AchE) que est concentrada en la hendidura. La AchE es una glucoprotena globular que est presente en los nervios, msculos y eritrocitos de los vertebrados y es especfica para la misma aceticolina. Esta enzima se sintetiza en el cuerpo celular y se distribuye a travs de la neurona mediante flujo axoplasmico.

La degradacin hidroltica de la Acetilcolina se lleva a cabo a nivel extracelular, en la proximidad de la terminacin nerviosa, gracias a la accin de la Acetilcolinesterasa, que desdobla la Acetilcolina a sus componentes originales. Las aminas biognicas en su mayora son desactivadas por recaptacin en las terminaciones nerviosas por las cuales fueron descargadas. Se ha demostrado la existencia de sistemas de captacin altamente efectivos y especficos en todos los neurotransmisores del sistema nervioso central (Noradrenalina, Dopamina, Serotonina, GABA, Glutamato, Aspartato, Glicina), pero no para la Acetilcolina. Sin embargo, pese a que la Acetilcolina no tiene transportador, si existe un transportador de alta afinidad para su precursor, la Colina. Al parecer es probable que la desactivacin por recaptura sea el mecanismo universal para la desactivacin de las aminas y aminocidos neurotransmisores; y que la degradacin enzimtica en el caso de la Acetilcolina es una excepcin a la regla.

La Acetilcolinesterasa se localiza primordialmente en neuronas colinrgicas (dendritas, pericariones y axones), en la proximidad de las sinapsis colinrgicas, y otros tejidos. De modo predominante, se localiza en las uniones neuromusculares, ganglios vegetativos, terminaciones nerviosas parasimpticas y ncleo caudado. El plasma sanguneo contiene un tipo inespecfico de la misma enzima conocido como Pseudocolinesterasa (Colinesterasa, Esterasa srica o Butiril Colinesterasa). RECEPTORES COLINRGICOS Farmacolgicamente, se subdivide a los receptores colinrgicos en muscarnicos y nicotnicos. Esta clasificacin, postulada originariamente por Henry Dale, se basa en el anlisis de las respuestas de ciertos agonistas y antagonistas colinrgicos en relacin a las distintas acciones farmacolgicas promovidas por dos agentes colinrgicos naturales: la muscarina y la nicotina.

As la muscarina y la acetilcolina eran capaces de imitar las acciones sobre los rganos efectores observadas tras la estimulacin de las fibras posganglionares parasimpticas. Por otra parte, la nicotina y la acetilcolina producan efectos similares sobre los ganglios autnomos, la unin neuromuscular y la medula suprarrenal. La capacidad de la atropina y la tubocurarina para bloquear selectivamente efectos muscarnicos y nicotnicos respectivamente, apoy la existencia de dos tipos de receptores sobre los que el neurotransmisor colinrgico actuara. La sntesis de nuevas molculas con distinta afinidad de los receptores, los estudios de fijacin de radioligandos y la biologa molecular han confirmado la existencia de estos dos tipos de receptores, con estructura molecular y funciones diferentes, y han permitido, a su vez, subdividir los receptores muscarnicos y nicotnicos. RECEPTORES Y EFECTORES MUSCARNICOS La muscarina es un alcaloide que se obtiene del hongo venenoso Amanita muscaria. Este compuesto natural posee la propiedad de desencadenar acciones parasimpticas mimticas por interactuar especficamente con ciertos receptores sobre los cuales tambin acta la acetilcolina. Las acciones de la muscarina reciben el nombre de acciones muscarnicas y los receptores correspondientes se denominan muscarnicos. La muscarina, pilocarpina, metacolina y el carbacol son algunos de los agentes colinrgicos que poseen la propiedad de estimular los receptores muscarnicos. Receptores muscarnicos Los receptores muscarnicos son elementos esenciales de la transmisin colinrgica de muchos procesos fisiolgicos: transmisin interneuronal en el SNC, ganglios vegetativos y plexos nerviosos, contraccin del msculo liso, gnesis y conduccin de estmulos cardacos, y secreciones exocrina y endocrina. Aunque inicialmente se consider que los receptores muscarnicos pertenecan a una sola especie, la diferente selectividad de algunos receptores en territorios especficos, mostrada frente al antagonista pirenzepina, inici un proceso de diferenciacin de subtipos de receptores que culmin con el clonado al menos de cinco subtipos moleculares. Todos ellos presentan una estructura molecular enteramente diferente de la de los nicotnicos. Pertenecen a la gran familia de receptores de membrana que presentan siete dominios transmembranales, asociados a protenas G Anatmicamente, los receptores muscarnicos se encuentran en:

Los efectores autonmicos con inervacin parasimptica (msculo liso, corazn y

glndulas). Ciertos tejidos que no poseen inervacin colinrgica (el endotelio vascular carece de inervacin parasimptica, pero presenta una alta densidad de receptores muscarnicos). Los ganglios autonmicos (simpticos y parasimpticos). Neuronas del SNC (corteza, ncleo caudado, putamen, etc.). Ciertas terminaciones nerviosas autonmicas simpticas y parasimpticas (como receptores presinpticos inhibidores, que actan modulando la liberacin del neurotransmisor correspondiente).

 La clula cromafn.
Los estudios de clonado molecular han identificado 5 subtipos de receptores muscarnicos, pero slo 3 de ellos pueden ser discriminados en la actualidad por estudios farmacolgicos (empleando agonistas y antagonistas) y de binding: los denominados M1, M2 y M3 (tabla 1). Tabla 1. Receptores muscarnicos: principales propiedades

Los diferentes subtipos de receptores muscarnicos estn constituidos por las correspondientes protenas que se ubican en las membranas plasmticas donde se expanden en forma tpica con 7 pasos transmembrana (fig. 1). Estos receptores son parte de una gran familia de receptores, los cuales transducen sus seales celulares a travs de protenas Gi. Los receptores M1 y M3 se acoplan activando la fosfolipasa C con la consecuente hidrlisis del fosfatidilinostitol difosfato y la produccin de los segundos mensajeros IP3 y DAG (tabla 1). Los receptores M2 se acoplan inhibiendo la actividad de la adenililciclasa o promoviendo la apertura de los canales de K+ (este ltimo mecanismo se observa a nivel de las clulas marcapasos del nodo sinoauricular).

Agonistas muscarnicos Metacolina. Es ms estable a la hidrlisis al incorporar un nuevo metilo a la acetilcolina y mantiene la actividad muscarnica, pero no tiene actividad nicotnica.

Carbacol. Es un carbamato de colina; es tambin ms resistente a la hidrlisis que

la acetilcolina y se emplea tpicamente en el tratamiento del glaucoma.

Betanecol. Se emplea oralmente en los casos de atona gastrointestinal y urinaria,

sobre todo en el tratamiento post-operatorio.Betanecol.

Muscarina. Aunque define al propio receptor colinrgico no se utiliza por ser muy
txico. Se obtiene de la Amanita muscaria, que es la seta venenosa ms caracterstica.

Pilocarpina. Es tambin un alcaloide natural, en este caso del arbusto Pylocarpus y

se utiliza como mitico en el tratamiento del glaucoma. Entre sus efectos autnomos se observa rpidamente la hipersecrecin salivar y la sudoracin.

Arecolina. Es un alcaloide de la nuez areca y se est empleando en los tratamientos

de las demencias, cuya primera sintomatologa es la prdida de la capacidad mnsica. Sin embargo, ofrece muchos problemas ante los efectos secundarios autnomos como las nuseas, diarrea, broncoconstriccin, hipotensin, etc.

Tremorina y oxotremorina. Son derivados acetilnicos de sntesis que producen

temblor, por lo que son utilizados para comprobar la efectividad de los frmacos anticonvulsivantes.

Antagonistas muscarnicos Como aproximacin general podemos referirnos a su accin como antiespasmdicos y parasimpaticolticos. Como podramos esperar, disminuyen la secrecin salivar, lacrimal, bronquial y gstrica; es decir, presentan un claro efecto autnomo tpicamente parasimpaticoltico. En su uso teraputico destacan en el tratamiento del glaucoma y de las lceras ppticas.

Atropina y escopolamina. Son antagonistas M1 y M2. Se emplean como

antiespasmdicos en diarrea y clicos y como antdoto de los efectos anticolinestersicos. Pirenzepina. Es un antagonista tpico M1, lo que le define como un anticolinrgico puro sin efectos secundarios de tipo autnomo, como sequedad de la boca, midriasis, etc. BIBLIOGRAFIA VELSQUEZ. FARMACOLGA BSICA Y CLNICA. EDITORIAL MDICA PANAMERICANA. 17 EDICIN. ESPAA. 2004. pa. 99-111

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