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Farmacologia

Introduo Farmacodinmica: -A interao entre um frmaco e certos componentes celulares representam o mecanismo de ao do frmaco. -A parte do organismo que interage com a droga denominado receptor. -O efeito do medicamento depende das funes que uma clula capaz de executar. -O frmaco no cria funes, apenas modifica as que j existem. Alvo para a Ao dos Medicamentos: O alvo de ligao de um medicamento no organismo animal so macromolculas proticas com a funo de: enzimas, molculas transportadoras, canais inicos, receptores de neurotransmissores e cidos nuclicos. A ligao dos medicamentos aos receptores envolve todos os tipos de interao qumica conhecidos: inicas polares (on-dipolo ou dipolo-dipolo), as pontes de hidrognio, as hidrofbicas, as de Van der Waals e as covalentes. As covalentes so muito difceis de desfazer, so irreversveis. H 4 tipos principais de protenas reguladoras que atuam como alvos farmacolgicos primrios: 1- Enzimas: geralmente a molcula do frmaco um anlogo do substrato que atua como inibidor competitivo da enzima, seja de modo reversvel ou irreversvel.

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E alguns frmacos podem exigir a degradao enzimtica para sua converso de uma forma inativa (pr-frmaco), numa forma ativa. Ex.: Aspirina inibindo a cicloxigenase. 2- Molculas Transportadoras: medicamentos que interferem nas protenas transportadoras, responsveis pelo carreamento de vrias substncias para o interior das clulas, como, glicose, aminocidos, ons e neurotransmissores. Ex.: Cocana, glicosdeos cardacos (inibindo a bomba

Na+/K+ATPase do msculo cardaco) 3- Receptores Celulares: os receptores constituem os elementos sensores no sistema de comunicaes qumicas que coordena a funo de todas as diferentes clulas do corpo. Muitas substncias terapeuticamente teis atuam, seja como agonistas, seja como antagonistas, sobre os receptores de mediadores endgenos conhecidos. 4- Canais Inicos: incorporam um receptor e s se abrem quando este estiver ocupado por um agonista. Outros so regulados por diferentes mecanismos, sendo os canais inicos regulados por voltagem. A interao frmacoreceptor-canal inico pode ser indireta, envolvendo uma protena G e outros intermedirios, ou direta, quando o prprio frmaco liga-se protena do canal e altera sua funo. Excees de alvos no proticos: 1- DNA: antimicrobianos e antitumorais, agentes mutognicos e carcinognicos 2- Sais de Clcio: bifosfonados Interao Frmaco-Receptor: A ocupao de um receptor por uma molcula de um frmaco pode ou no resultar na ativao do receptor. A ligao do frmaco e a ativao so etapas distintas. -Ativao: refere-se capacidade da molcula ligada afetar o receptor de modo a desencadear uma resposta tecidual. -Afinidade: a tendncia de um frmaco ligar-se ao seu receptor.
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-Eficcia: a tendncia de ativar o receptor -Agonista total: no necessariamente ocupa 100% dos receptores, mas possui eficcia de 100% ou suficiente para produzir uma resposta tecidual mxima. -Agonista parcial: mesmo ocupando 100% dos receptores apresentam uma resposta tecidual submxima. Formao das ligaes: 1- Ligao Covalente: compartilham um par de eltrons, forte e estvel. a. Ligao Covalente Coordenada: quando o par de eltrons compartilhado do mesmo tomo. Doadores: N, O e S 2- Ligao Inica: atrao eletrosttica entre dois ons de cargas opostas. a. Ligao de Hidrognio: subtipo de ligao inica 3- Ligao de Van der Walls: fracas, 2 tomos se aproximam suficiente para que o contato se estabelea. -Papel importante no estabelecimento da seletividade e especificidade: Ex.: A adrenalina seletiva para os receptores e . A xilazina seletiva para os receptores 2. -Antagonista: substncia que liga-se ao receptor sem causar a ativao, impedindo conseqentemente a ligao do agonista. Possuem eficcia zero. Constantes Cinticas: So constantes que relacionam um Agonista A e seu Receptor R, resposta.

A+R

AR

RESPOSTA

Afinidade Potncia Eficcia Potncia

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Atividade Intrnseca *Quanto maior a afinidade, menor ser a DE50 (dose necessria para produzir 50% da resposta mxima) e maior ser a potncia. -Relao Dose-Resposta:
-

Resposta Quantal: quando o efeito da droga tudo ou nada. Ex.: Efeito protetor dos anticonvulsivantes.

-ndice Teraputico: a) DE50: dose efetiva 50% b) DL50: dose letal 50% = efeito txico extremo (morte). -Relao entre Droga e Efeito Biolgico: As respostas biolgicas so graduadas, a resposta aumenta continuamente (at a capacidade mxima de resposta do sistema em questo) com o contnuo aumento da dose administrada. Permitem a estimativa da resposta mxima passvel de ser produzida pela substncia, bem como a concentrao ou a dose necessria para produzir 50% da resposta mxima, constituindo 2 parmetros uteis para comparar as potncias de substncias diferentes que produzem efeitos semelhantes.

Resposta Graduada (Curva de Dose x Efeito):

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*O efeito fisiolgico nem sempre o efeito mximo. *Estas curvas no podem ser utilizadas para medirem a afinidade de substncias agonistas pelos seus receptores, pois a resposta fisiolgica produzida no diretamente proporcional ocupao. -Curva de Ligao ou Blinding:

*Para se ter o efeito mximo no preciso ocupar todos os receptores.

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Relao Droga-Receptor: 1- Agonistas: so substncias que interagem com o receptor e inicia uma resposta celular. a. Total: agonistas que possuem o efeito mximo, atividade intrnseca de 1 (eficcia). b. Parcial: agonistas cujo efeito mximo a metade do efeito mximo possvel, atividade intrnseca entre 0 e 1 (eficcia). A capacidade de uma molcula do frmaco ativar o receptor constitui mais uma propriedade graduada do que um processo de tudo-ou-nada. A diferena entre agonistas totais e parciais reside na relao entre a ocupao e resposta. c. Inverso: Quando um ligante reduz o nvel de ativao So consideradas drogas de

considerado um agonista inverso. dos antagonistas (eficcia zero).

eficcia negativa, distinguindo-se dos agonistas (eficcia positiva) e

2- Antagonista: so substncias que interagem com o receptor mas incapaz de induzir alterao celular, atividade intrnseca de 0. Geralmente existe semelhana entre as estruturas de antagonistas e agonistas. As duas substncias competem entre si, mas o receptor s pode se ligar a uma molcula de cada vez. Uma vez o antagonista ocupando o receptor, a elevao da concentrao de um agonista pode restaurar a ligao agonistareceptor. O grfico que possui a representao agonista na presena de antagonistas, a curva sofre desvio para a direita, sem qualquer alterao na inclinao ou mximo. O antagonismo competitivo constitui o mecanismo mais direto pelo qual uma substncia pode reduzir o efeito de outra. a. Competitivo: competio pelo stio de ligao. i. Reversvel (ou supervel): ligao fraca entre o antagonista e o receptor. O antagonismo diminui com o aumento da concentrao do agonista.

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ii. Irreversvel: ligao covalente e a dissociao lenta ou no dissocia. b. No Competitivo: Age em um stio distinto do receptor do agonista. O antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos que leva a produo de uma resposta pelo agonista. 3- Farmacodinmico: a. Competitivo reversvel b. Competitivo irreversvel c. No competitivo 4- Farmacocintico: o antagonista reduz efetivamente a concentrao da substncia ativa em seu local de ao. 5- Qumico: se refere a situao incomum em que as duas substncias se combinam em soluo, de modo que o efeito do frmaco ativo perdido. 6- Fisiolgico: interao de duas substncias cujas aes opostas no organismo tendem a anular uma a outra. Ex.: Histamina + Omeprazol

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Eficcia (Atividade Intrnseca): Definio: descreve a potncia de um complexo frmaco-receptor de desencadear uma resposta do tecido. Igual a 1: ele ser um agonista total ou pleno Igual a 0: ele ser um antagonista Entre 0 e 1: ele ser um agonista parcial

Mecanismo de Ao e Relao Dose-Resposta -Um medicamento no cria uma funo no organismo, mas apenas modifica uma preexistente.

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-Os medicamentos podem ser divididos em dois grandes grupos: estruturalmente inespecficos e os estruturalmente especficos 1-Medicamentos Estruturalmente Inespecficos: so aqueles cujo efeito farmacolgico no decorre diretamente da estrutura qumica da molcula, mas sim provocando alteraes nas propriedades fsico-qumicas (como grau de ionizao, solubilidade, tenso superficial e atividade termodinmica). Ex.: anestsicos gerais inalatrios 2-Medicamentos Estruturalmente Especficos: so aqueles cuja ao biolgica decorre essencialmente de sua estrutura qumica. Estes medicamentos se ligam receptores, formando com eles um complexo, o que leva a uma determinada alterao na funo celular. A ao farmacolgica destes agentes ocorre com concentraes menores do que as necessrias para os estruturalmente inespecficos. Receptores: Componente do organismo o qual o agente qumico presumivelmente interage. Trs caractersticas encontradas em alguns grupos de medicamentos reforaram a hiptese da existncia dos receptores: 1- Alta potncia: algumas substncias atuam, apresentando efeito farmacolgico de ampla intensidade mesmo em concentraes muito baixas. 2- Especificidade Qumica: ismeros pticos apresentando diferentes aes farmacolgicas. 3- Especificidade Biolgica: exemplificando, a Epinefrina exerce um efeito acentuado sobre o msculo cardaco, porm apresentam fraca ao sobre o msculo estriado.

Curvas de Concentrao-Efeito do Agonista: A ligao dos frmacos podem ser medidas pela curva de concentrao-efeito ou dose-resposta. Estas curvas permitem a estimativa da resposta mxima passvel de ser
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produzida pela substncia (Emax) bem como a concentrao ou dose necessria para produzir 50% da resposta mxima (CE50 ou DE50), constituindo dois parmetros teis para a comparao de potncias. No so utilizadas para medir a afinidade de substncias agonistas pelos seus receptores. Como Agem os Frmacos: Aspectos Moleculares -Alvo para a Ao de Frmacos: 1- Receptores: constituem os elementos sensores do sistema de comunicaes qumicas, que coordena a funo de todas as diferentes clulas do corpo, sendo os mensageiros qumicos representados por vrios hormnios, transmissores e outros mediadores. stio de ligao para Antagonistas e Agonistas.

2-Canais Inicos: existem os regulados por ligantes (receptores ionotrpicos) e os regulados por voltagem. Estes receptores Ionotrpicos incorporam um receptor e s se abrem quando estiverem ocupados por um agonista. Os frmacos podem afetar a funo dos canais inicos ao interagirem com o stio receptor dos canais regulados por ligantes ou com outras partes da molcula do canal. A interao poder ser: Indireta: envolvendo uma protena G e outros intermedirios Direta: quando o prprio frmaco liga-se protena do canal e altera a sua funo.

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3-Enzimas: a- A molcula da substncia um anlogo do substrato que atua como inibidor competitivo da enzima, seja de modo reversvel ou irreversvel. b- As substncias tambm podem atuar como substratos falsos, em que a molcula da substncia sofre transformao qumica para formar um produto anormal, que subverte a via metablica normal. c- Alguns frmacos podem exigir degradao enzimtica para sua converso de uma forma inativa (pr-frmaco) para uma forma ativa.

4-Molculas Transportadoras: O transporte de ons e de pequenas molculas orgnicas atravs das membranas celulares geralmente exige uma protena transportadora, visto que as molculas permeveis so muito polares (insuficientemente lipossolveis) para penetrar por si prprias nas membranas lipdicas.

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Receptores: 1- Tipo 1: canais inicos controlados por ligantes (ionotrpicos) Ex.: Nicotnico da Acetilcolina 2- Tipo 2: receptores acoplados protena G (GPCRs Metabotrpicos): Ex.: Muscarnico da Acetilcolina 3- Tipo 3: receptores ligados a quinases e correlatos Ex.: Insulina 4- Tipo 4: receptores nucleares. Ex.: receptores dos Esterides.

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Receptor Tipo 1: Ionotrpicos (Canais Inicos regulados por ligantes)

Canais Inicos: so macromolculas transmembrnicas, formando um poro aquoso atravs da membrana lipdica. So elementos fundamentais na atividade celular eltrica e funcional. -Classificao: -Abertura de canais de Na+ e Ca++ causa despolarizao (carga intracelular fica mais positiva) facilitando a ativao da clula.
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-Abertura de canais de Cl- e K+ causa a hiperpolarizao (carga intracelular fica mais negativa) dificultando a ativao da clula. -Estrutura: possui 4 ou 5 subunidades (, , e ) *podendo ter 2 subunidades . Cada subunidade atravessa quatro vezes a membrana, circundando um poro central. Possui 2 stios para ligao da acetilcolina (na subunidade e sua vizinha). -Caractersticas: -O canal incorpora o stio de ligao droga -Esto envolvidos principalmente na transmisso sinptica rpida -A ligao direta ou indireta (via protena G) -Exemplos: GABAA, Nicotnico, NMDA, 5-HT3 (serotonina) 1- Receptor Nicotnico: seletivos para ctions (Na+ principalmente) Agonista: acetilcolina 2-Receptor NMDA: seletivo para ons bivalentes (Mg++ e Ca++ principalmente) Agonista: glutamato 3-Receptor GABAA: seletivo para nions (Cl- principalmente) Agonista: GABA

Receptor Tipo 2: Metabotrpicos: GPCRs

Exemplos: receptores muscarnicos de acetilcolina, receptores adrenrgicos, receptores de dopamina, de 5-HT, opiceos. Funes biolgicas: odor e paladar, percepo de luz, neurotransmisso, funo de glndulas endcrinas e excrinas, quimiotaxia, exocitose, controle da presso arterial, embriognese, crescimento celular e diferenciao e oncognese.

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Estrutura: constituem-se de sete -hlices transmembrana (monmeros), com domnio N-terminal extracelular de comprimento varivel e um domnio C-terminal intracelular. Diviso: GPCRs so divididos em 3 famlias, estas famlias compartilham a mesma estrutural hepta-helicoidal, mas diferem-se principalmente no domnio Nterminal e na localizao do domnio de ligao do agonista. -Famlia A: Famlia da Rodopsina: a maior, incluindo a maioria dos receptores de monoaminas e neuropeptdeos. -Famlia B: Famlia da Secretina e Glucagon: receptores para hormnios peptdicos incluindo a secretina, glucagon e calcitonina. -Famlia C: Famlia do Glutamato e receptores sensores de Ca ++: o menor, receptores metabotrpicos do glutamato, GABAB e receptores sensveis ao Ca++. *O receptor sensor de Ca++ um GPCR incomum, que ativado na presena de Ca ++ extracelular. Ex.: glndula paratireide controlando a seqncia do hormnio paratireideo. *A terceira ala citoplasmtica constitui a regio da molcula que se acopla protena G. *A ligao de determinado GPCR a uma via particular de transduo de sinais depende principalmente da estrutura do receptor, sobretudo na regio da terceira ala intracelular, que confere especificidade a determinada protena G. -GPCR da Trombina:

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A trombina uma protease que atua ao remover resduos de aminocidos da cauda N-terminal extracelular do receptor. A seguir, os resduos N-terminais expostos ligam-se a domnios do receptor nas alas extracelulares. A inativao ocorre por fosforilao e a recuperao requer nova sntese do receptor. -Transduo de Sinais pelos GPCR: A ligao entre o receptor de membrana e a primeira etapa da cascata de transduo de sinais estabelecida atravs das protenas G. -Protenas G: so denominadas protenas G em virtude de sua interao com os nucleotdeos guanina, GTP e GDP. -Caractersticas: consistem em trs subunidades (, e ). Os nucleotdeos guanina ligam-se subunidade (atividade enzimtica) catalisando a converso de GTP em GDP. As subunidades e permanecem unidas. Todas as 3 subunidades esto ligadas membrana atravs de cidos graxos. No estado de repouso encontra-se na forma de trmero e o GDP ocupa o stio na subunidade . -Ativao: Quando o GPCR ocupado por um agonista, ocorre uma alterao na conformao, resultando na aquisio de uma alta afinidade pelo trmero . A associao do trmero com o receptor provoca a dissociao do GDP e sua substituio por GTP que por sua vez causa a dissociao do trmero da protena G, liberando subunidades GTP- e . Trata-se de 2 formas ativas da protena G que podem associar-se a diversas enzimas ou canais inicos, ativando-as ou inativando-as.

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-Concluso do Processo: conclu-se quando ocorre a hidrlise do GTP a GDP, atravs da atividade da GTPase da subunidade (enzima intrnseca). -Resultado: Um nico complexo agonista-receptor capaz de ativar vrias molculas de protena G, podendo cada uma delas permanecer associada enzima efetora durante o tempo suficiente para produzir muitas molculas do produto. O produto com freqncia um segundo mensageiro -Variaes: quatro classes principais de protena G (G S, Gi, Go e Gq) que exibem seletividade tanto para os receptores quanto para os efetores aos quais se acoplam. As subunidades dessas protenas G diferem na sua estrutura. *Isto explica porque os receptores muscarnicos de acetilcolina e os receptores adrenrgicos produzem efeitos opostos.

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-GS: estimula a Adenil-Ciclase (ATP AMPc), aumentando a funo do AMPc. -Gi: inibio da enzima Adenilato Ciclase (ATP AMPc), diminuindo a funo do AMPc. -Go: efeitos devem-se principalmente s subunidades . -Gq: ativa a fosfolipase C (PLC), aumentando a produo dos segundos mensageiros Inusitol Trifosfato (IP3) e Diacilglicerol (DAG) -Subunidade : iguais a subunidade e outras funes como ativar canais de K+. Ex.: promove a abertura de um canal de K+ na membrana plasmtica de uma clula muscular cardaca. -Alvos das Protenas G: -Adenilato Ciclase: a enzima responsvel pela formao do AMPc -Fosfolipase C: enzima responsvel pela formao de fosfato de inusitol e diacilglicerol -Canais Inicos: particularmente os canais de clcio e potssio Sistema da Adenilato Ciclase/AMPc: O AMPc um nucleotdeo sintetizado no interior da clulas a partir do ATP, sob a ao de uma enzima ligada membrana, a adenilato ciclase. O AMPc constantemente produzido e inativado por hidrlise (por enzimas Fosfodisterases). Muitas substncias diferentes, hormnios, neurotransmissores atuam sobre os GPCR e produzem seus efeitos ao aumentar ou diminuir a atividade cataltica da adenilato ciclase. Alvos do AMPc: enzimas do metabolismo energtico, diviso e diferenciao celular, transporte de ons, canais inicos e protenas contrteis no msculo liso. O AMPc ativa proteinoquinases (Protena Quinase A PKA) , e essas tm como funo catalisar a fosforilao de resduos de serina e treonina, utilizando ATP como

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fonte de grupo fosfato. A fosforilao pode ativar ou inibir enzimas-alvos ou canais inicos. *O Sildenafil (Viagra) inibe as Fosfodiesterases. Sistema de Fosfolipase C/Fosfato de Inusitol:
PLC

IP2

IP3 + DAG (Diacilglicerol)

IP3 e DAG: mensageiros intracelulares IP3: O IP3 um mediador hidrossolvel, liberado no citossol e que atua sobre um receptor especfico (o receptor de IP3 um canal de clcio regulador por ligante existente na membrana do retculo endoplasmtico). Funo: controlar a liberao de Ca++ das reservas intracelulares. O aumento de Ca++ inicia vrios eventos, incluindo a contrao, secreo e ativao de enzimas. *A ativao da PLC (Fosfolipase) por vrios agonistas mediada atravs de uma protena G, de maneira idntica adenilato ciclase, embora estejam envolvidos diferentes subtipos de protena G. DAG: produzido, assim como o IP3, sempre que ocorre a hidrlise de PI (fosfoinositdios) induzida por receptores. Funo: ativar uma proteinoquinase ligada membrana, a

proteinoquinase C (PKC), que catalisa a fosforilao de uma variedade de protenas intracelulares. E tambm ativa a Fosfolipase A2 (PLA2) e portanto controla a formao de cido Araquidnico e eicosanides. Ao contrrio do IP, o DAG altamente lipoflico e permanece no interior da membrana. A maioria das PKC ativada pela DAG e por altas concentraes de Ca++ ambos produzidos pela ativao de GPCR. *cido Araquidnico: est presente nas membranas das clulas corporais, e o precursor da produo de eicosanides. *Eicosanides: exercem um complexo controle sobre diversos sistemas do organismo humano, especialmente na inflamao, imunidade, e como mensageiros do sistema nervoso central.

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Canais Inicos como alvos das Protenas G: No h envolvimento de segundos mensageiros. As aes ocorrem por interao direta entre a subunidade da protena G e o canal, sem participao de segundos mensageiros. Os principais canais regulados so os de Ca++ e os de K+.

Receptores Tipo 2: Metabotrpicos (GPCR) continuao

Rodopsina: -Quo rpido um susto pode fazer seu corao bater mais rpido (adrenalina estimula os GPCRs nas clulas do msculo cardaco) -Quo rpido o aroma da comida pode faz-lo salivar (por GPCRs para odores no nariz e para GPCRs para acetilcolina nas glndulas salivares, estimulando a secreo) -Entre as mais rpidas de todas estas, os GPCRs do olho em resposta luz: 20 milissegundos para as clulas fotorreceptoras da retina produzirem uma resposta eltrica.
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-Tudo comea quando a luz incide sobre a Rodopsina, um receptor acoplado a protena G. -Esse receptor ativa uma protena G chamada Transducina. Como ocorre: Quando o bastonete estimulado pela luz, um sinal propagado a partir das molculas de rodopsina at os canais de ons da membrana, fechando-os. Detalhando: a luz estimula rodopsina que ativa a protena G (transducina), esta protena G ativada ir ativar uma PDE (fosfodiesterase) que ir hidrolisar GMPc que responsvel por deixar os canais de Na+ abertos. No somente na viso, mas tambm na gustao e o olfato dependem deste mecanismo de recepo de sinal. Para a viso existe a protena GT (transducina), no olfato a protena GOLF (olfatria) e para o paladar existe a protena GGUST (gustativa).

CLASSE Nucleotdeos Aminas biognicas Peptdeos e Protenas Compostos lipdicos Aminocidos excitatrios Outros compostos Receptores rfos

EXEMPLARES Adenosina, AMPc, melatonina Adrenalina, noradrenalina, dopamina, histamina Angiotensina, bradicinina, calcitonina, FSH, glucagon Canabinides, fator de ativao das plaquetas Glutamato, GABA 11-cis-retinal Famlia A, Famlia B, Famlia C

-Neurotransmissor e Receptores:

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NEUROTRANSMISSORES Acetilcolina (Ach) Glutamato (Glu) GABA Serotonina (5-HT) Dopamina (DA) Norepinefrina (NE)

RECEPTORES Muscarnicos (M1, M2, M3...) Receptor Glutamato Receptor GABAB 5-HT1, 5-HT2 D1, D3, D4 1, 2, 1 e 2.

Sistema Rho / Rho quinase: Efeitos da protena Rho Quinase: -Contrao e proliferao do msculo liso -Angiognese -Remodelao Sinptica

Agonista GPCR (Endotelina

Protena G
12/13

Rho Angiognes

Protenas Quinases: Uma protena quinase transfere o terminal fosfato do ATP para um grupo hidroxil de um resduo de aminocido particular (serina, treonina ou tirosina). A protena fosfatase catalisa a remoo do Pi por hidrlise. Uma fosforilao pode alterar diretamente a atividade de uma protena. *Algumas protenas quinases so ativadas pela Ca++ - calmodulina. Ex.: MLCK : protena quinase de cadeia leve que fosforila a miosina. Fosfodiesterases: (PDEs) Funo: enzimas que clivam o AMPc
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AMPc + H2O

-As PDEs so ativadas por fosforilao catalisadas pela protena quinase A. -Existem muitos subtipos de PDEs que so seletivos para AMPc (PDE 3 e PDE4) enquanto outros so seletivos para GMPc (PDE5). -Podem ser inibidos por frmacos como: -Metilxantinas: (teofilina e cafena) -Sildenafila (Viagra) aumenta os efeitos vasodilatadores do NO. -Rolipram: asma -Milrinona: insuficincia cardaca Reciclagem do Receptor: Sinalizao e dessensibilizao esto intimamente ligadas -A dessensibilizao uma caracterstica de todos GPCRs -Garante a responsividade do receptor frente estmulos persistentes -Forma de atenuao ou mesmo terminalizao do sinal do receptor. -Existe 2 mecanismos de dessensibilizao: -Fosforilao do receptor -Internalizao do receptor (endocitose) Como ocorre a Dessensibilizao ou taquifilaxia: a fosforilao pela PKA e PKC geralmente resulta na reduo do acoplamento entre o receptor e a protena G, com conseqente reduo do efeito do agonista. E existe a fosforilao por GRK que especfica e afeta os receptores no estado ativado (com o agonista ligado). *Arrestinas: protenas que bloqueiam a interao do receptor com a protena G e direciona para endocitose, produzindo uma dessensibilizao mais profunda e de maior durao. O efeito do frmaco diminui gradualmente quando ele administrado de modo contnuo ou repetido. Causas:

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-Alterao dos receptores -Perda de receptores -Depleo dos mediadores -Aumento da degradao metablica -Adaptao fisiolgica -Extruso ativa do frmaco. Dimerizao dos GPCR: A maioria, se no todos os GPCRs, existem como oligmeros Ex,: GABAB Receptores constitutivamente ativos: Ativos na ausncia de qualquer agonista Ex.: receptor da histamina H3 Sinalizao Independente das Protenas G: Receptor muscarnico M3 e os histamnico H1 so capazes de ativar a PLD (fosfolipase) atravs da interao com as small G proteins Rhoa e Arf, sem passar pela protena G.

Receptores Ligados a Quinases e Correlatos:

Estes receptores medeiam as aes de uma ampla variedade de mediadores proticos (fatores de crescimento, citocinas, insulina e leptina). 1-Receptor Tirosina Quinase (TRK): fosforila Tirosina

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Ex.: fator de crescimento neuronal (NGF) 2-Receptores de Ocitocinas: associados com protenas intracelulares que tem atividade tirosina quinase Ex.: interferons, hormnio do crescimento (GH), eritropoetina e prolactina. 3-Receptor Guanilato Ciclase: cataliza diretamente a produo de GMPc. Ex.: Fator Natriurtico Atrial 4-Receptor Serina/Treonina Quinase: fosforila os aminocidos serina e treonina. Ex.: Fator de Transformao de Crescimento (TGF) -Funes Biolgicas: Controle da diviso, crescimento e diferenciao celulares, inflamao, reparao tecidual, apoptose, respostas imunolgicas e regulao metablica -Estrutura: Apresentam domnios extracelulares e intracelulares (efetores) muito grandes, cada um constitudo com cerca de 400 a 700 resduos de aminocidos. Com uma nica hlice transmembrana ligando o domnio externo ao interno. O receptor de Tirosina Quinase possui uma poro de tirosina incorporada na regio intracelular. No caso do receptor da insulina, o domnio extracelular consiste em um polipeptdeo separado, que est ligado ao restante por ponte de dissulfeto. No caso dos receptores de Fatores de Crescimento, consistem em uma nica cadeia longa. Receptores da Citocinas so semelhantes, mas frequentemente dimricos. *Receptores de Fatores de Crescimento e Insulina a regio intracelular possui atividade tirosinoquinase e incorpora stios de ligao de ATP. Utilizando a via da Ras/Raf/MAP quinase. *Receptores de Citocinas carecem da atividade quinase intrnseca, mas quando ativados por ligantes associam-se quinases conhecidas como Jaks. Utilizando a via Jak/Stat. -Ligantes: Insulina (estimula a utilizao de CHO e sntese protica), Receptores Toll (reconhecem LPS), Fator de Crescimento Neuronal (NGF), Fator de Crescimento

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derivado das Plaquetas (PDGF estimula a sobrevivncia, crescimento e a proliferao de vrios tipos de clulas), Efrinas (angiognese), entre outros. *Receptores para Fatores de Crescimento diferenciam-se pela quantidade de domnios de imunoglobulina no exterior. *Receptor de Insulina um dmero e sua ativao se d por uma mudana conformacional. -Transduo de Sinal: envolve uma dimerizao dos receptores (juno de dois destes). Permitindo uma auto-fosforilao dos resduos de Tirosina. A seguir essas Tirosinas fosforiladas atuam como stios de ligao para protenas intracelulares. H a ligao de uma protena adaptadora (Protenas de domnio SH2), estas protenas so seletivas. -Mecanismo de Fosforilao: (cascata das quinases): 1- Via Ras/Raf: A protena de domnio SH2 ao se ligar s tirosinas fosforiladas do domnio interno do receptor iro ativar uma protena Ras (est associada membrana plasmtica), ativando uma cascata de quinases (ocorrendo sucessivas fosforilaes) comeando pela ativao da Raf (primeira sequncia de serino/treoninoquinase) ativando outras protenas at chegar na ltima delas a MAP que ira ativar fatores de transcrio que iro atuar no ncleo, na transcrio gnica. *Ras : produto de proto-oncogene, atua como uma protena G (transmite o sinal, atravs da troca de GDP/GTP). *MAP: protena ativada por mitgeno

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2- Via Jak/Stat: ocorre a dimerizao dos receptores (de ocitocina) com a ligao da citocina, atraindo uma unidade de Tirosinoquinase (Jak) citosslica, que se associa ao dmero desses receptores, fosforilando-os.A Jak tem efeito sobre uma famlia de fatores de transcrio (Stat). A Stat so protenas de domnio SH2 que se ligam ao

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complexo receptor-Jak, uma protena Stat fosforila a outra Stat. Ento assim a Stat ativada e migra para o ncleo e ativa a expresso gnica.

Receptores Nucleares:
Uma famlia de 48 receptores que podem detectar lipdeos e sinais hormonais e modular a transcrio gnica. -Receptor Classe I: citosslico -Receptor Classe II: nuclear -Classe Hbrida: -Agonistas: Esterides (estrgeno, progesterona, andrgenos, glicocorticides e mineralocorticides) e Hormnios (hormnio tireoideano, vitamina D3 e cido graxos). *Estes ligantes (agonistas) so todos compostos lipoflicos, que atravessam a membrana plasmtica facilmente. *10% dos frmacos atuam nestes receptores. -Funes: Papel vital na sinalizao endcrina e regulao metablica -Estrutura geral:

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Domnio central o receptor possui uma regio no meio da molcula com 60 aminocidos, constituindo o domnio para ligao do DNA. Esta regio contm duas alas com cerca de 15 resduos de aminocidos e essas alas possuem essa conformao pelo fato de conter dois Zn ++ fazendo uma ponte entre resduos de cistena (Dedos de Zinco que agem em regies polindrmicas do DNA) *O gene a ser transcrito no onde se ligam os dedos de Zinco e sim uma regio que est localizada antes do TATAbox. *O receptor pode ativar ou inativar os fatores de transcrio. Regio N terminal: se liga de maneira independente e abriga AF1 (funo de ativao). Regio varivel, que responsvel pelo controle da transcrio de genes. Regio de Dobradia: permite a dimerizao e possui capacidade de ligao ao DNA. Regio C-terminal: ativao dependente de ligante. Regio AF-2.

Mais especificamente: 5 regies (A/B, C, D, E e F) -A/B: regio independente de ligante (Ex.: receptores de testosterona, estrgeno, glicocorticides diferem-se entre si nesta regio). -C: regio que possui os dedos de Zn -D: regio de articulao (local onde h unio entre receptores para formao do dmero) -E -F -Tipos: -Receptor Nuclear Classe I: presentes no citoplasma na ausncia do ligante. Formam um complexo com a HSP (HS90 - protena de choque trmico) e com
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outras protenas. Operam homodmeros na presena do ligante. So translocados para o ncleo e agem em modo feedback negativo (controlam eventos biolgicos). Homodmero:
G G

GR: receptor para glicocorticides.

*HS90: protena que confere estabilidade para o receptor, liga-se na regio C e E. Classificao: (PR) e andrgeno (AR). *Vrios genes podem ser regulados por um nico ligante. -Mecanismos Moleculares de ao dos GC: 1- Mecanismo bsico de transativao: -Maquinaria de transcrio operando em nvel baixo -O dmero GR-GR modificado pelo ligante, liga-se a um ou mais elementos de resposta aos glicocortcoides (GRE) dentro da seqncia promotora. -Estimulam a transcrio 2- Mecanismo bsico de transrepresso: -Maquinaria de transcrio constitutivamente controlada por fatores de transcrio -O dmero GR-GR modificado pelo ligante, liga-se ao elemento de resposta aos glicocorticides negativos (nGRE). -O complexo receptor desloca os fatores de transcrio e a resposta reduzida. 3- Mecanismo Fos/Jun: (oncognese) -A transcrio ocorre acelerada com a ligao dos fatores de transcrio Fos/Jun ao seu stio regulatrio AP-1. -O dmero GR-GR modificado pelo ligante, liga-se aos fatores de transcrio. -O complexo receptor reduz a expresso. receptores para os hormnios esterides

(glicocorticides e mineralocorticides) e receptores para estrgeno (ER), progesterona

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4- Mecanismo do fator Nuclear kB: -Os fatores de transcrio P65 e P50 ligam-se ao srio NF kB promovendo a expresso gnica -O dmero GR-GR modificado pelo ligante, liga-se aos fatores de transcrio. -O complexo receptor impede a transcrio. - est presente no ncleo e operam como heterodmeros com o receptor retinides (RXR). Causam efeitos de feedback positivo, amplificando um efeito biolgico. *o RXR opera com o RXR formando uma exceo, por ser um homodmero. Heterodmero:
RX ligant

Homodmero:

RX

RX

-Caractersticas: os ligantes so geralmente lipdicos (Ex.: cidos graxos) j presentes em certas quantidades dentro da clula. -Receptor ativador de proliferao de peroxissomo (PPAR) para cidos graxos -Receptor de oxiesterol (LXR) para o colesterol -Receptor de farnesides (FXR) para cido biliar -Receptor xenobitico (PXR) para reconhecer substncias estranhas no organismo, incluindo frmacos. *Induzem enzimas que metabolizam drogas como a CYP3A (que metaboliza cerca de 60% de todos os frmacos). -Classe Hbrida: presente no ncleo e operam heterodmeros com o receptor retinide. utilizado principalmente para ligantes endgenos. Ex.: Receptor do hormnio da tireide (TR), receptor para vitamina D (VDR) e receptor do cido retinico (RAR). Heterodmero:
RX T

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-Mecanismo de Ao: so fatores de transcrio ativados por ligantes e modificam a transcrio gnica. Atravs da ligao do receptor a uma molcula de esteride ou hormnio, o receptor muda sua conformao, facilitando a formao de dmeros do receptor. Esses dmeros ligam-se a seqncias especficas do DNA, conhecidas como elementos responsivos a hormnios situados alguns pares de bases acima dos genes que so regulados. Ocorre o aumento da RNA-polimerase e na produo de RNAm dentro de poucos minutos aps a adio do agonista, embora a resposta fisiolgica possa levar horas ou dias para desenvolver-se. *RNA polimerase: responsvel pela transcrio de DNA em RNA. -Glicocorticides: aumentam a sntese da Lipocortina que inibe a fosfolipase-2 quebrar fosfolipdeos em cido araquidnico que precursor de prostaglandinas e leucotrienos (fatores de inflamao) assim inibem a inflamao.

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Referncias Bibliogrficas: SPINOSA, Helenice de Souza, et al. Farmacologia Aplicada Medicina Veterinria. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. RANG, H.P e DALE, M.M.. Farmacologia. 5. Ed. Rio de Janeiro: Elselvier, 2004. WEBSTER, Cynthia R. L. Farmacologia Clnica em Medicina Veterinria. 1ed. So Paulo: Roca, 2005. ANDRADE, Silvia Franco. Manueal de Teraputica Veterinria. 2 ed. So Paulo: Roca, 2002.

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