Distribuia tisular a rezistinei

Secreia de rezistin
Factori care stimuleaz secreia de rezistin: 9 neuropeptidul Y 9 hormonul de cretere (GH) 9hiperglicemia 9 hormonii steroidici Factori care inhib secreia de rezistin: insulina endotelina 1 hormonii tiroidieni agonitii PPAR (peroxisomeproliferator-activated receptor)

Hormoni pancreatici
Pancreasul endocrin:
Insulele Langerhans - tipuri de celule: A (alfa) 25 % - secret glucagonul B (beta) 70 % - elaboreaz insulina D (delta) - 5 %) - somatostatina i F - sub 2 % produc un polipeptid pancreatic G - secret gastrina S - secret secretina P - secret bombesina

Pancreasul endocrin: INSULINA hormonul abundenei

z z

Nicolae Paulescu 1921 pancreatin Banting i Best 1922 insulin (premiul Nobel)

Insulina = polipeptid (51 aa) - dou lanuri polipeptidice, A i B, legate ntre ele prin dou puni disulfurice. Distrugerea acestor puni determin inactivarea hormonului

Pancreasul endocrin: INSULINA

z z z z z

z z

Secreie: mecanism Ca2+-dependent Coninut pancreatic: 200 U Secreie zilnic: 40-60 U Captare i fixare: ficat, rinichi, muchi scheletici esuturi ne-dependente de insulin: creier, mucoas intestinal, tubi renali, hematii. Timp de njumtire: 5 min. (secreie continu) Metabolizare: n ficat i rinichi (80 %)

Pancreasul endocrin: INSULINA

Hormoni hiperglicemiani: 9 Adrenalina 9 Hormonii tiroidieni 9 STH 9 Glucocorticoizii 9 Glucagonul Hormoni hipoglicemiani: INSULINA este SINGURUL hormon hipoglicemiant.

Insulina mecanismul de secreie

Secreia insulinei este glucozodependent. Glucoza ptrunde n celulele prin transportorul GLUT2 Metabolizarea glucozei n mitocondrii crete concentraia de ATP ATP nchide canalele KATP i depolarizeaz membrana Depolarizarea deschide canale de calciu voltaj-dependente Calciul activeaz enzime cu rol n fosforilarea unor proteine implicate n sinteza insulinei i n eliberarea sa Receptorul SUR este locul de legare pentru medicamentele care stimuleaz secreia insulinei (sulfoniluree, meglitinid). Glucagon-like peptide 1 (GLP-1), cea mai potent incretin, stimuleaz secreia de insulin numai cnd glicemia este peste nivelul minim.

Maturarea i eliberarea insulinei

Dup transcrierea ARNm al preproinsulinei, aceasta este sintetizat n reticulul endoplasmatic i convertit la proinsulin.

Proinsulina este transportat prin aparatul Golgi i mpachetat n granule imature cptuite cu clatrin, n care proinsulina este procesat la insulin i peptidul C. Granulele imature devin acum granule mature ce conin insulin. Granulele se mpart n dou grupe:. (1) un numr limitat (< 5%) sunt gata de eliberare imediat - "readily releasable pool" (RRP) (2) Majoritatea granulelor (> 95%) aparin unei rezerve responsabile pentru a doua faz a secreiei; acestea trebuie s sufere un proces de mobilizare nainte de a fi eliberate.

Aciunea insulinei
z z z z

IRS-1 (insulin receptor substrate) activeaz PI-3K (fosfatidil inozitol-3-kinaza) PI-3K fosforileaz PIP2 la PIP3 PIP3 activeaz PDK1 (3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1) care activeaz protein kinaza B (PKB) fosforileaz Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK3) i o INACTIVEAZ, prevenind fosforilarea Glicogen Sintetazei (GS)

Fosfatazele pot defosforila (activa) GS GS sintetizeaz glicogen din glucoza disponibil O glicemie crescut duce la depunerea glucozei sub form de glicogen

Aciunile insulinei

Insulina activeaz calea de semnalizare a MAP kinazelor z ERK & MAP kinaza fosforileaz numeroase proteine implicate n diviziunea celular i n rspunsul la insulin: z Factori de transcriere z Reglatori ai ciclului celular, ex. kinazele ciclindependente (cdks)
ERK = extracellular signalregulated kinase Elk1 = Ets LiKe gene1 SRF = serum response factor

Pancreasul endocrin: INSULINA

Aciuni metabolice ale insulinei:

mrete permeabilitatea celulelor pentru glucoz (difuziune facilitat), prin stimularea inseriei n membranele celulare a transportorului pentru glucoz (GLUT-4) stimuleaz glicogenogeneza stimuleaz fosforilarea glucozei (hexokinaze, glucokinaze) stimuleaz formarea fructozo-1,6-bisfosfatului stimuleaz oxidarea direct a glucozei (untul pentozofosforic) stimuleaz depunerea glucozei sub form de lipide (lipogeneza) inhib lipoliza inhib GNG din aminoacizi (stimuleaz sintezele proteice) faciliteaz transportul AA n celule inhib oxidarea AA

Pancreasul endocrin: INSULINA

Reglarea secreiei de insulin 1. Prin nivelul glicemiei Glucoza - aciune bifazic asupra insulinei: rapid, prin mobilizarea rezervelor din granulele secretoare ale celulelor lent, de sintez a insulinei. 2. Nervoas, prin nervul vag Centrul insulino-secretor n hipotalamus

Pancreasul endocrin: INSULINA

Hiposecreia insulinic: DIABET al adultului (tip II) insulino-rezistent - juvenil (sub 40 de ani) (tip I) insulino-dependent

Hiperglicemie Glucozurie Poliurie Polidipsie Polifagie Coma diabetic

Hipersecreia insulinic:

Hipoglicemie Coma hipoglicemic

Pancreasul endocrin: GLUCAGONUL hormonul inaniiei

Secreie: celulele din insulele Langerhans Aciune: activarea adenilatciclazei hepatice AMPc intensificarea glicogenolizei hepatice (dar nu i a celei din musculatura scheletic). Timp de njumtire: 10 min. Degradare: n ficat
Hiperglicemie

Efectele metabolice ale GLUCAGONULUI

Efecte metabolice: z Stimuleaz glicogenoliza hepatic z Stimuleaz GNG din aminoacizi (+ ureogeneza) z Crete MB; aciune calorigen z Efect lipolitic, prin: - inhibarea sintezei AG n ficat - activarea lipazei n celulele adipoase z Accelereaz sinteza i eliberarea insulinei z n concentraii ridicate: - crete inotropismul cardiac - crete secreia biliar - inhib secreia gastric

Pancreasul endocrin: GLUCAGONUL

Creterea glicemiei sub aciunea hormonilor hiperglicemiani. Efectul este mai intens i mai rapid n cazul aciunii concertate a mai multor hormoni.

Pancreasul endocrin: GLUCAGONUL

Reglarea secreiei de glucagon

-

Prin nivelul glicemiei

Factori care influeneaz secreia glucagonului: Aminoacizii intensific secreia de glucagon Acizii grai diminueaz secreia Efortul fizic intens Stimuleaz Inaniia secreia Strile de stres Colecistokinina i gastrina

Ali hormoni pancreatici

Somatostatina secretat de pancreas, hipotalamus i

mduva spinrii - inhib secreia de insulin, glucagon i polipeptid pancreatic modifice glicemia i concentraia acizilor grai din plasm - La om, inhib secreia exocrin a pancreasului i ncetinete absorbia nutrienilor - Este sub controlul inervaiei colinergice

Polipeptidul pancreatic - Reduce glicogenul hepatic, fr s

Glicetina - conine o molecul de glucagon i alte dou lanuri de AA

- este secretat i de mucoasa intestinal - are o activitate mai redus dect a glucagonului, dar o conc. plasmatic de 10x mai mare

Hormoni ai tubului digestiv. Peptidul YY

Secretat de celulele L ale tractului digestiv (n ileon i colon) z Mecanismul de secreie este declanat n mod reflex, nainte ca alimentele s ajung n contact cu poriunea distal a tubului digestiv z Eliberarea de PYY este stimulat n funcie de coninutul caloric al alimentelor, fiind maxim pentru alimentele bogate n lipide Semnal de saietate postprandial: ntrzie golirea stomacului ntrzie secreia de suc gastric i pancreatic crete absorbia lichidelor i electroliilor n ileon diminueaz ingestia de alimente i creterea n greutate mbuntete reglarea glicemiei.
z

Hormoni ai tubului digestiv. Peptidul YY

PYY i oxintomodulina circulante funcioneaz ca semnale de saietate. n tubul digestiv, produii intermediari de digestie stimuleaz eliberarea acestor hormoni din celulele enteroendocrine specializate L. Aciunea DPP-4 asupra PYY produce forma truncat a acestuia, PYY3-36, care mpreun cu oxintomodulina poate strbate bariera hemato-encefalic i se leag de receptorii membranari ai neuronilor din ARC. DPP-4 = dipeptidil peptidaza 4; GLP-1R = receptorul 1 al peptidului glucagon-like; PVN = nucleul paraventricular; PYY = peptidul YY tirozin-tirozin; Y2R = receptorul Y2.

Hormoni ai tubului digestiv. Peptidul YY

Administrare periferic: scade secreia de grelin a stomacului (efect anorexigenic) nivelul plasmatic al PYY este redus la obezi, dar acetia reacioneaz bine la administrarea periferic de hormone exogen, care scade apetitul i greutatea Administrare central: - efect contrar administrrii periferice (mecanism necunoscut)

Hormoni ai tubului digestiv. Grelina

z

hormon orexigen secretat n proporie de 50-60% de celulele oxintice ale glandelor gastrice, iar n rest de celule din duoden, ileon, cecum i colon. descoperit n anul 1999, de colectivul lui Masayasu Kojima. peptid de 28 aminoacizi, de care se leag un acid n-octanoic, necesar pentru fixarea de receptor

Hormoni ai tubului digestiv. Grelina

Variaii ale concentraiei plasmatice z diurne - determinate de: -ingerarea de alimente -ritmul circadian La obolan, obolan s-au descris dou perioade de maxim, la trecerea zi/noapte i noapte/zi. La om, om concentraia grelinei este maxim dimineaa, cnd stomacul este gol, i minim seara. postprandiale - depind de semnalele nutriionale: - concentraia glucozei plasmatice la om - concentraia glucozei i a lipidelor la obolan Lipidele sunt ns un semnal mult mai slab dect glucoza; la 45 de minute dup ingestia de lipide, concentraia grelinei crete din nou.
z

Hormoni ai tubului digestiv. Grelina

Ingestia unui volum mare de ap nu modific eliberarea de grelin (nu este stimulat prin distensie gastric) z Concentraia grelinei circulante se coreleaz invers cu obezitatea. Obezii: au un nivel mai sczut de grelin dect normoponderalii lipsete reglarea postprandial (eliberarea hormonului nu scade prompt dup ingerarea de alimente, de aceea impulsul de hiperfagie este permanent) pentru reglarea consumului de alimente i a greutii corporale, este important variaia diurn i postprandial a grelinei Normoponderalii: - creterea grelinei circulante este un semnal care anticipeaz hrnirea i declaneaz reflexe fiziologice ale digestiei z Experimental: - injectarea i.v. de grelin crete cu 28% cantitatea de hran ingerat. - la subiecii cu hrnire spontan, creterea concentraiei sanguine a grelinei se coreleaz cu nevoia de a mnca.
z

Hormoni ai tubului digestiv. Grelina

Aciunea antagonist a leptinei i grelinei asupra nucleilor hipotalamici. Leptina este eliberat din adipocite n funcie de masa de esut adipos i reduce ingerarea de alimente acionnd pe dou ci la nivelul hipotalamusului: stimuleaz neuronii anorexigenici i i inhib pe cei orexigenici; ambele ci i au originea n nucleul arcuat al hipotalamusului i proiecteaz n nucleul paraventricular i n aria hipotalamic lateral. Grelina este eliberat de stomac. Ea acioneaz asupra hipotalamusului ca molecul orexigenic, determinnd efecte inverse celor ale leptinei. Grelina stimuleaz att apetitul, ct i secreia de hormon de cretere (GH growth hormone) acionnd direct asupra hipofizei anterioare.. n acest mod, grelina direcioneaz metabolismul ctre anabolism i creterea organismului. Grelina este secretat i de neuroni hipotalamici, dar nu se cunoate nc dac aciunea acesteia este similar cu cea a grelinei produs n stomac. GHRH - growth-hormone-releasing hormone (hormonul eliberator de hormon de cretere); LHA aria hipotalamic lateral; PVN nucleul paraventricular; ARC nucleul arcuat.

Hormoni ai tubului digestiv. Grelina

Legarea grelinei la receptorul GHS-R activeaz o protein G Proteina G activeaz o fosfolipaz (PLC) a feei interne a membranei plasmatice PLC catalizeaz scindarea unei fosfolipide membranare (fosfatidil inozitol-bis-fosfat),
n diacilglicerol (DAG) i inozitol-tris-fosfat (IP3) IP3 acioneaz ca mesager secundar, determinnd eliberarea Ca2+ din depozitele intracelulare (reticulul endoplasmatic) Ionii de calciu activeaz kinaza calciu/calmodulin kinazei (CaMKK) CaMKK activeaz kinaza AMP-dependent (AMPK) AMPK printr-o succesiune de interaciuni enzimatice inactiveaz kinaza mTOR Meninerea mTOR n stare inactiv declaneaz, prin cteva etape care nc nu se cunosc, rspunsul orexigen.

Mecanismul de aciune

Hormoni ai tubului digestiv. Grelina

Alte roluri ale grelinei z n tubul digestiv, grelina stimuleaz proliferarea mucoasei gastrice i intestinale, inhib apoptoza enterocitelor i stresul oxidativ n timpul strilor inflamatorii. z n plmni, este sintetizat n perioada fetal i stimuleaz creterea. z Grelina poate ptrunde n hipocamp, unde stimuleaz memoria i nvarea. z Hormonul se secret n cantitate mare n cursul depresiei i anxietii cauzate de perioade ndelungate de stres (probabil, aceasta explic impulsul de a mnca mereu cnd suntem deprimai). z Concentraia grelinei circulante se coreleaz invers cu durata perioadelor de somn; dormitul insuficient crete concentraia grelinei i predispune la obezitate.

Hormoni ai tubului digestiv. Peptidul glucagon-like (GLP-1)

Sintetizat ca pre-pro-glucagon n: - celulele L ale intestinului subire - pancreas - trunchiul cerebral (nucleul tractului solitar - NTS) Enzime: prohormon convertaza 1 i 2 - acioneaz asupra precursorului hormonal n mod specific, n funcie de esut: - n pancreas produsul final este glucagonul - n intestin i NTS rezult GLP-1, GLP-2 sau oxintomodulina

Peptidul glucagonlike (GLP-1)

Efecte

Hormoni ai tubului digestiv. Peptidul glucagon-like (GLP-1)

z -

GLP-1 este eliberat de celulele L ale intestinului subire postprandial, n cantitate invers proporional cu masa corporal, i inhib ingestia de alimente. La oareci i obolani de laborator: administrarea cronic central reduce greutatea administrarea periferic reduce ingestia i activeaz transcrierea genei c-fos n trunchiul cerebral La om: inhibarea hrnirii este proporional cu doza administrat obezitatea nu scade sensibilitatea la GLP-1

Hormoni ai tubului digestiv. Peptidul glucagon-like (GLP-1)

GLP-1 este o incretin care stimuleaz puternic sinteza insulinei.

z z z

Secretat de celulele L ale intestinului subire, proporional cu aportul caloric. Hormonul are un maxim de secreie seara i un minim, dimineaa. La roztoare, OxM: - reduce ingestia de alimente - reduce creterea n greutate - reduce adipozitatea - stimuleaz cheltuielile energetice ale organismului. La om: - reduce senzaia de foame - scade ingestia de alimente cu 19% - are efect timp de 12 ore postperfuzie. Efectele GLP-1 i OxM sunt mediate de acelai receptor membranar GLP1R. Dei OxM are afinitate de 100 de ori mai redus pentru receptor dect GLP-1, efectele lor sunt similare ca intensitate, ceea ce presupune mecanisme diferite de aciune pentru cei doi hormoni. OxM acioneaz numai asupra hipotalamusului, unde scade exprimarea genei c-fos n nucleul arcuat, nu i asupra trunchiului cerebral. n stomac, inhib eliberarea grelinei cu 20% la roztoare i cu 44% la om.

Hormoni ai tubului digestiv. Oxintomodulina (OxM)

Hormoni ai tubului digestiv. Colecistokinina (CCK)

Este un hormon tisular digestiv, secretat n duoden i jejun, ce se elibereaz dup consumarea de alimente, nivelul su plasmatic rmnnd crescut timp de 5 ore. z n tubul digestiv, ndeplinete funcii legate de digerarea alimentelor: - stimuleaz secreia de suc pancreatic - stimuleaz secreia de bil - inhib golirea stomacului - stimuleaz motilitatea intestinal. z n sistemul nervos central, acioneaz ca un neurotransmitor ce mediaz: - comportamentul de recompens - anxietatea - memoria - saietatea.
z

Hormoni ai tubului digestiv. Bombesina

z z

z z z

tetradecapeptid izolat din tegumentul amfibienilor din genul Bombina. n organismul mamiferelor, este secretat n intestinul subire, fiind nrudit cu neuromedina B i cu peptidul eliberator de gastrin (GRP gastrin-releasing peptide). Nivelul plasmatic al bombesinei crete puternic consecutiv ingerrii de alimente. Se fixeaz pe 3 tipuri de receptori: pentru GRP, pentru neuromedina B i pentru bombesin. Reduce ingerarea de alimente, printr-un mecanism independent de cel al CCK.