Tema 1: Introduccin a la fisiologa y sistemas de control

Homeostasis:
Es la capacidad de autorregulacin que le permite a un sistema complejo viviente mantenerse en estado estacionario dinmico mediante la ejecucin de mecanismos de retroalimentacin. Autorregulacin: Capacidad de los organismos vivos de regular las diferentes variables fisiolgicas gracias a la coordinacin de diferentes sistemas. Estado estacionario vs equilibrio: El estado estacionario es aquel en que una variable determinada permanece estable gracias a la inversin constante de energa. En el equilibrio no se invierte energa, el organismo se equilibra con el ambiente, como ocurre al morir, para romper el equilibrio se debe aportar energa.

Retroalimentacin:
La homeostasis lo que busca es mantener la estabilidad del LEC, pero esta estabilidad se mantiene gracias al trabajo de las clulas. Cada clula se beneficia de la homeostasis, y a cambio, cada clula contribuye al mantenimiento de la homeostasis. Esta reciprocidad permite la vida independiente del organismo hasta que uno o ms sistemas pierde su capacidad de contribuir en el mantenimiento de la homeostasis. Cuando ello ocurre las clulas sufren y se puede producir la enfermedad y hasta la muerte.

Sistema:
Un conjunto de elementos dinmicamente relacionados que operando sobre datos/energa/materia (input), llevan a cabo una actividad con el objetivo de alcanzar determinada meta. Proveen informacin de salida (output) datos/energa/materia. A travs de ellos hay flujo de materia, energa e informacin. Los seres vivos transmiten la informacin de forma elctrica o qumica. En el cuerpo humano existen muchos sistemas y muchas veces hay redundancia, es decir, que hay variables fisiolgicas que son reguladas por varios sistemas, por ejemplo la glicemia que est regulada por la insulina, el glucagn y el sistema simptico. Hay sinergia entre ellos y trabajan de forma coordinada para lograr la meta. Cuando hay redundancia tambin hay jerarquizacin, alguno es ms importante y se encarga de regular a os otros.

Clasificacin de los sistemas:

Por su constitucin: fsicos (concretos) o abstractos (conceptos, planes, ideas, etc) Por su naturaleza: cerrados (no presentan intercambio con el medio ambiente) o abiertos (presentan intercambio con el ambiente). Los sistemas de nuestro cuerpo al final son

abiertos porque terminan intercambiando algn tipo de informacin con el medio ambiente. Por la variabilidad de su estado: dinmicos e inertes. Mientras estemos vivos, nuestros sistemas son dinmicos y varan su funcionamiento a travs del tiempo. Si se puede predecir la informacin de salida, el sistema es determinista, por ejemplo se puede predecir que al aumentar la glicemia aumentar la insulinemia, es decir, hay algn tipo de funcin matemtica que describe el funcionamiento del sistema con base en la informacin de entrada. Si no se puede predecir la informacin de salida, el sistema es estocstico. En el cuerpo humano no hay sistemas estocsticos. Los deterministas a su vez, dependiendo del tipo de funcin que describe su respuesta se clasifican en lineales (efecto proporcional a la causa) y no lineales (con gran sensibilidad a las condiciones iniciales, p.e. los caticos).

Nuestros sistemas son deterministas pero no son lineales de pendiente constante. En el caso de la glicemia, hay un intervalo en el que conforme aumenta la glicemia el aumento de la insulina en sangre es muy alto, pero llega un punto en que por ms que la glicemia aumente ya la insulina no se puede aumentar ms. Este sistema se comporta ms como una funcin exponencial. Hay una parte en la que la glicemia se reduce mucho y la concentracin de insulina casi no cambia, hay una parte donde se da la mayor respuesta, y finalmente hay un punto a partir del cual, por ms que aumente la glicemia la insulina ya no puede aumentar ms. Hay un rango en que el sistema realmente funciona de forma importante, probablemente en ese rango se encuentra el punto de ajuste de ese sistema y en la mayora de los casos el punto de ajuste est en un punto intermedio que permita tanto reduccin como aumento. Al principio el sistema prcticamente no est respondiendo a cambios en la glicemia, llega un momento en el que s empieza a responder, este es el umbral, en el medio de la pendiente se encuentra el punto de ajuste, cuando el sistema deja de responder al aumento en la glicemia, se alcanza la saturacin y la pendiente describe la sensibilidad del sistema. Si la sensibilidad aumenta, un menor cambio en la variable controlada produce una mayor respuesta. Se debe recordar que este sistema es constitutivo, por lo tanto siempre habr una concentracin basal de insulina, nunca ser cero. En los sistemas no lineales igualmente hay una funcin que determina el funcionamiento del sistema, pero esta va a depender de los parmetros iniciales del mismo. Se conocen como sistemas caticos. En el cuerpo hay sistemas caticos, esto quiere decir que presentan variabilidad. A lo largo de la vida los sistemas van a presentar alta variabilidad. Por ejemplo, la frecuencia cardiaca tiene alta variabilidad durante la juventud, pero conforme se envejece esta variabilidad disminuye gradualmente.

Si la salida de informacin influye sobre la entrada se clasifican en retrocontrol (regulados) y sin retrocontrol. Los de retrocontrol pueden ser:

De retrocontrol negativo: se atena el cambio inicial. La mayora son de este tipo. Por ejemplo, si la glucosa aumenta de 100 a 110 aumenta la liberacin de insulina, la insulina va a actuar sobre los niveles de glucosa disminuyndolos, es decir la salida (insulina) influye sobre la entrada (glicemia). Lo mismo ocurre con el baroreflejo. De retrocontrol positivo: se multiplica el cambio inicial en la variable. Son limitados por la disponibilidad de recursos, es decir que se agotan o estn siendo regulados por un sistema de retrocontrol negativo mayor. El ejemplo clsico es el parto, lactancia y ovulacin. Durante el parto, la cabeza del beb distiende el cuello del tero, el cual tiene mecanorreceptores para la distencin, estos aumentan su excitabilidad y envan potenciales de accin al centro integrador que est en la neurohipofisis, aqu se estimula la liberacin de oxitocina, la oxitocina produce contraccin del musculo liso, esto hace que descienda ms el producto, causando a su vez ms distencin del cuello del tero, activando ms mecanorreceptores y as sucesivamente hasta que el sistema termina abruptamente. Las variables estn censadas, generalmente por neuronas o clulas endocrinas. Los sensores modifican su comportamiento ante cambios en la variable contralada, modifican su excitabilidad y por ende la generacin de potenciales graduados y potenciales de accin. Los sensores envan la informacin hasta un controlador o centro integrador, el cual posee el punto de ajuste, este integra la informacin que recibe de los sensores con el valor de referencia que es lo mismo que el punto de ajuste. Si la informacin que enva el sensor es igual al punto de referencia, el sistema no cambia, pero si las seales de los sensores no coinciden con el punto de ajuste, se genera una seal de control que viaja hasta el sistema controlado, modificando los efectores del sistema controlado, produciendo una respuesta. El punto de ajuste est dado por un centro superior, generalmente por ncleos ubicados en el hipotlamo

Partes de un sistema:
Variable controlada. Sensores Va aferente Centro integrador o controlador Va eferente Efectores Respuesta

La PAM tiene un valor normal de 93mmHg, pasa a 110mmHg, es censada en el seno carotideo y en el cayado artico, los baroreceptores aumentan su excitabilidad y envan la seal por el nervio vago y el glosofarngeo que constituyen la va aferente, la seal llega al centro integrador en el

bulbo raqudeo, aqu se integra la seal con el punto de ajuste que viene del hipotlamo, como la PAM est por arriba del punto de ajuste, va a llegar una mayor frecuencia de potenciales de accin que las del punto de ajuste y esto es lo que integra el controlador, de manera que si por un lado llegan ms potenciales de accin que del otro, el potencial de membrana de las neuronas del controlador cambia y la enva potenciales de accin por la va eferente. En este caso la va eferente ser el sistema simptico mediante la inervacin de los vasos sanguneos y el parasimptico por medio del vago. La seal de error hace que se active el parasimptico e inhibe el simptico produciendo bradicardia y vasodilatacin, produciendo un descenso en la PAM. La mayora de sistemas de retrocontrol negativo en el cuerpo humano, no llevan de regreso la variable al valor exacto de normalidad, siempre hay una diferencia an despus de la respuesta completa. En el ejemplo anterior la PAM era 93mmHg inicialmente, por cualquier razn se elev hasta 110mmHg, producindose una diferencia de 17mmHg, despus de que el sistema lleva a cabo la respuesta completa, lleva la PAM a un valor de 95mmHg. La ganancia de un sistema es la magnitud de lo corregido en la variable entre la magnitud de lo no corregido. PCO2 arterial normal es 40, el paciente hiperventilo y la PCO2 arterial le lleg a 30, despus de la respuesta lo mximo a lo que el sistema pudo llegar fue 38. La ganancia en este caso sera: G=Corregido/No corregido G= 8/2 G=4 Las ganancias de los sistemas humanos van de valores tan bajos como 2, que quiere decir que corrigi solo la mitad, hasta valores tan altos como 40. Atenuacin del error (AE)= 1/1+G x100 En el ejemplo anterior, la AE es: 1/1+4 x100= 20% Esto quiere decir que un 20% del valor inicial NO se corrigi. Tao () Es una constante de tiempo que describe el tiempo necesario para llevar a cabo la respuesta completa, es decir el tiempo que transcurre desde que se da la perturbacin en la variable regulada hasta que se da la correccin. Hay sistemas que actan en milisegundos, segundos, minutos, horas y hasta das. Por ejemplo el rin puede durar de horas hasta das regulando la presin arterial mientras que el baroreflejo corrige en minutos.

 pequeas describen sistemas inestables y con mayor riesgo de corregir menos, en cambio los sistemas que trabajan a largo plazo corrigen mejor y son ms estables. Por lo tanto a mayor , mayor estabilidad, menor atenuacin del sistema.

Reostasis o Alostasis
Los sistemas no funcionan igual a lo largo del da, esto causa que sea normal que la presin arterial oscile de esta manera:

Como se ve en el grfico, la presin arterial presenta un pico alrededor de las 9-10 de la maana, y presenta valores mnimos alrededor de las 2:00am mientras se duerme. Todo esto quiere decir que el punto de ajuste cambia a lo largo del da en los sistemas. Estos cambios que ocurren en el punto de ajusto a lo largo del da, meses o aos se llama reostasis o alostasis. Se debe recordar que la homeostasis dice que la la variable debe mantenerse constante, pero esto no ocurre as en los sistemas biolgicos, lo que se da es ms bien una reostasis, dado que los

valores de ajuste de las diferentes variables cambian con el tiempo, aunque siempre dentro de cierto rango y vara dependiendo de condiciones ambientales. Esto provee una ventaja evolutiva, ya que los cambios en la variable se adelantan a cambios que va a sufrir el organismo debido a su entorno. Por ejemplo la produccin de hormonas antiestresantes como los glucocorticoides. Cuando estos cambios ocurren en un determinado periodo, la reostasis o alostasis se conoce como cronostasis. Reostasis quiere decir que se cambia l punto de ajuste anticipadamente, en la cronostasis se cambia el punto de ajuste durante cierto periodo de manera constante. Por ejemplo un corredor que ha sido entrenado, desde que est en la lnea de salida ya su frecuencia cardiaca aument, an antes de empezar a correr, esto es reostasis pero no cronostasis, porque se anticip el cambio en la variable y por lo tanto se cambi el punto de ajuste, pero no es algo que ocurra cada 24h, o cada cierto periodo determinado, sino solo cuando el corredor se dispone a correr, esto causado por el entrenamiento. El punto de ajuste se puede cambiar anticipadamente, gracias a que los ncleos del hipotlamo que envan la seal de ajuste, cambian su excitabilidad por diferentes razones, ya sea que exista un comando superior o central en la corteza cerebral, o puede ser inconscientemente por otros sensores del cuerpo que censan otra variable que cambia antes de que se d el cambio en el sistema.

Cronostasis: Ritmos Biolgicos

Permiten anticiparse a las fases especficas de los ritmos ambientales. Son endgenos y estn determinados genticamente (se presentan aun cuando el individuo est aislado de los estmulos sincronizadores). Estos ciclos endgenos, en las diferentes especies no dura 24h, la frecuencia con que ciclan los genes puede durar ms o menos de 24h dependiendo de la especie. Por esto necesitan ponerse en fase, sincronizarse con los eventos del ambiente. Se sincronizan con seales del medio ambiente conocidas como sincronizadores. La principal seal sincronizadora es el ciclo de luz-oscuridad, pero no es la nica, existen otros como actividad fsica, alimentacin, relaciones sociales, etc.

Tipos de Ritmos biolgicos:

*Entre pico y pico de LH hay 1h o 1,5h. *Entre pico y pico de presin arterial hay 24h.

Componentes de los ritmos biolgicos:

1. Osciladores o marcapasos biolgicos: poseen la capacidad de medir el tiempo y crear un orden temporal interno, y poner en fase las diferentes funciones. Los genes de los ciclos biolgicos estn en todas las clulas y se expresan de forma diferente en ellas, pero todas estn controladas por marcapasos perifricos que a su vez estn controladas por un marcapasos maestro. En humanos el marcapaso circadiano principal se encuentra en el hipotlamo, es el ncleo supraquiasmtico (NSQ) que contiene aprox 20 mil neuronas, las cuales presentan mayor actividad durante periodos de luz y estn acopladas entre ellas. 2. Componente de entrada: percibe seales del medio ambiente y lleva esa informacin a los marcapasos. Ej. para el NSQ: informacin de luminosidad por medio del tracto retinohipotalmico, del NGL y otros. 3. Componente de salida: modifica el punto de ajuste (valor de referencia) de los sistemas responsables de las diferentes funciones. Ej. regulacin de la liberacin de hormonas hipofisiarias. Como ya se mencion, los ciclos biolgicos son endgenos, por esto se dan aun en ausencia de luz y oscuridad.

La imagen anterior describe la actividad locomotora de un hmster, bajo diferentes condiciones. Las lneas representan que el hmster se est moviendo, la hora cero es cuando se enciende la luz. Los cuadros grises representan oscuridad y los cuadros blancos representan luz. Como se trata de un animal nocturno su mayor actividad se da durante la noche. Se puede ver que aun en total oscuridad, sus ritmos se alteran pero an tiene periocidad. Sin embargo, cuando se lesiona el NSQ se pierde completamente la periocidad. En los humanos lo que pasa es que cada 24,5 h hay unos genes que aumentan su expresin. Estos son bmal y clock, npas es un gen asociado a ellos que puede dimerizar sobretodo con el bmal, pero es secundario. Estos genes codifican para las protenas del mismo nombre (pero con mayscula!. Estas protenas ingresan al ncleo y dimerizan, formando el dmero CLOCK-BMAL, este dmero va a actuar en la regin promotora de ciertos genes como per y cry, rev-erb y ror, estimulando su transcripcin y se producen las protenas correspondientes. Fuera del ncleo las ms importantes para esto son PER y CRY, que dimerizan. Este dimero es fosforilado por la casena quinasa 1, esta fosforilacin favorece que el dmero entre al ncleo, una vez all, van a inhibir la accin de CLOCK-

BMAL, entonces ya no se estimula la transcripcin de per y cry y la concentracin de PER y CRY empieza a bajar. Ademas de esto existe otra protena que se llama la FBXL3 que marca a CRY para que se vaya a la va de ubiquitinacin. Por lo tanto conformo pasan las horas CRY se esta degradando y PER y CRY casi no se estn produciendo. Por esto al pasar el tiempo CLOCK-BMAL no van a ser inhibidos por PER-CRY y se va a volver a producir ms PER-CRY. Esto es un sistema de retroalimentacin negativa en la que CLOCK-BMAL estimulan la produccin de PER-CRY, y luego PER-CRY van a inhibir su propia produccin.

Existen otros genes secundarios que son rev-erb y ror, tambin regulan pero a nivel de bmal y clock. Rev-erb inhibe la transcripcin de bmal, mientras que ror la estimula. Los mximos niveles de produccin de PER y CRY ocurren durante las horas del da, esta produccin se estimula durante la maana, conforme avanza el da se empieza a inhibir su produccin y ya en la noche se est produciendo muy poco. Durante el da cuando la produccin de PER y CRY es alta, las neuronas del NSQ se vuelven ms excitables. Se sabe que PER y CRY va a afectar canales inicos, receptores y protenas transportadoras, principalmente protenas transportadoras para cloruro. Por medio de ellas, PER y CRY hacen que aumente la concentracin de cloruro intracelular. Al aumentar el cloruro intracelular, el potencial de membrana de la neurona disminuye y se vuelve la neurona ms excitable.

Suponga que en una clula la concentracin de cloruro es muy muy baja, entre ms baja sea la concentracin de cloruro intracelular, ms cloruro ingresa desde afuera por gradiente electroqumico, al entrar ms cloruro, ms negativo se vuelve el interior de la neurona, por lo que se vuelve menos excitable. Sin embargo,, lo que pasa en el da cuando PER y CRY se encuentran en sus concentraciones ms altas, es que ms bien el cloruro intracelular aumenta, y por lo tanto entra menos cloruro del exterior, al entrar menos cargas negativas, pierde negatividad el potencial de membrana y la neurona se vuelve ms excitable. De manera que enva muchos potenciales de accin y hace sinapsis con neuronas de otros ncleos del hipotlamo, el tlamo y la amgdala. El ncleo paraventricular del hipotlamo va a hacer sinapsis con las neuronas del simptico y el parasimptico regulando al sistema nervioso autnomo. Al NSQ le llega informacin de luz-oscuridad a travs el tracto retino hipotalmico. La informacin de luz y oscuridad tambin llega a la lmina intergeniculada y de aqu llega al NSQ tambin, por lo que hay una va directa y una indirecta. Al NSQ tambin le llega informacin que no es luminosa que tiene que ver con actividad locomotora y alimentacin, y viene principalmente del ncleo del raff, tanto dorsal como medial. La va retinohipotalmica usa glutamato y un pptido llamado PACAP (pptido activador de la adenilato ciclasa pituitario). La va del raff medio usa serotonina (5-HT). El NSQ manda informacin al Ncleo paraventricular, que acta sobre las neuronas preganglionares simpticas que tiene el cuerpo en la columna intermedio lateral de los segmentos toracolumbares de la medula. Y tambin el ncleo paraventricular enva informacin al ncleo motor dorsal del vago que es parasimptico. El NSQ tambin unas hormonas, las ms importantes son los glucocorticoides producidos en la corteza adrenal. Los glucocorticoides actan sobre los marcapasos perifricos ponindolos en fase, y tambin actan sobre el mismo NSQ. Varios de los genes antes mencionados, en su regin promotora tienen una regin de respuesta hormonal a los glucocorticoides, de manera que los glucocorticoides regulan la maquinaria gentica encargada de la regulacin de los ciclos biolgicos. El NSQ influye en el apetito y la alimentacin, a su vez los niveles sanguneos de los metabolitos provenientes de la alimentacin influyen en los marcapasos perifricos.

La glndula Pineal:
La glndula pineal produce melatonina, cuyos niveles mximos se encuentran durante la noche, por lo que se sospech que tena que ver con el control del sueo. La manera por la cual la informacin de luz llega desde el ojo hasta la glndula pineal es la siguiente:

En presencia de luz NO se libera melatonina:

La luz llega al a la retina, especficamente a las clulas ganglionares retinales fotorreceptoras intrnsecas con melanopsina, estas clulas envan potenciales de accin a travs del tracto retino hipotalmico y hacen sinapsis con las neuronas del NSQ usando glutamato, este excita las neuronas del NSQ. Las neuronas del NSQ hacen sinapsis con las neuronas del ncleo paraventricular usando GABA, entonces cuando hay mucha luz se libera GABA que inhibe las neuronas del ncleo paraventricular, que a su vez hacen sinapsis con las de la columna intermedio lateral usando glutamato. Pero como hay luz se liber GABA que inhibi a las del NPV por lo que ellas no liberan glutamato y por lo tanto no se estimulan las de la columna intermedio lateral. Estas preganglionares hacen sinapsis con las postganglionares en el ganglio cervical superior usando acetilcolina. Pero nuevamente, como las clulas estaban inhibidas, NO se libera acetilcolina y por lo tanto no se estimulan las postganglionares que entonces NO liberan Norepinefrina por lo que NO se estimulan los pinealocitos y NO se produce melatonina. En ausencia de luz S se libera melatonina, ya que la sinapsis entre NPV y la columna intermedio lateral (IML) es constitutiva, solo que en presencia de luz se inhibe por la liberacin de GABA del NSQ.

Sntesis de Melatonina:

La melatonina se produce a partir del aminocido triptfano. Este es hidroxilado por medio de la hidroxilasa del triptfano y se pasa a la 5-hidroxitriptofano. Este es descarboxilado por la carboxilasa de los aminocidos aromticos formando la 5-hidroxitriptamina (serotonina). Hasta aqu llega en presencia de luz, durante el da. La enzima que sigue slo se va a activar en la oscuridad cuando s haya liberacin de norepinefrina, esta enzima es AANAT: arilalkilamina N-acetil transferasa. Esta acetila la serotonina formando la N-acetilserotonina (NAS). Luego la metil transferasa, metila a la NAS y se forma la melatonina.

Cmo la Norepinefrina estimula la produccin de la AANAT?

La norepinefrina llega a receptores y adrenrgicos en la membrana del pinealocito, que en esta ocasin trabajan de forma sinrgica, recordemos que por lo general son antagnicos. 1 se asocia a Gs que activa a la adenilato ciclasa, sta estimula la produccin de AMPc y esto activa mucho a ala PKA. Los 1 se asocian a Gq, aumenta el calcio, lo que tambin activa a la adenilato ciclasa, que estimula al AMPc y esto activa la PKA. La PKA fosforila la AANAT activndola (forma rpida).Tambin puede estimular la produccin de ms enzima a nivel gentico (forma lenta), ya que el gen tiene en la zona promotora un elemento

de respuesta al AMPc, llamado CRE (elemento de respuesta al MAPc), a este CRE se pega una protena que se llama CREB. Cuando la CREB est fosforilada aumenta su afinidad por CRE y cuando se pega a CRE, estimula la transcripcin del gen que produce la AANAT. Quien fosforila a CREB es la misma PKA. Todo este proceso tiene un freno ya que la misma PKA y el CREB fosforilado pueden pegarse a un elemento de respuesta en otro gen, que ms bien codifica para un represor que reprime la produccin del a AANAT. Este freno presenta un mayor, es decir, que se presenta de forma ms tarda. Este elemento represor se llama ICER.

Funciones de la Melatonina:
Formas de accin: La melatonina tiene receptores de membrana e intracelulares debido a que es muy liposoluble. Los receptores de membrana son de tipo 7TM, asociados a protenas G. Hay dos subtipos MT1 que se asocian a Gi y Gq; y los MT2 inhiben una guanilato ciclasa. El receptor intracelular, es el mismo receptor para retinoides, este receptor acta a nivel de transcripcin gentica. La melatonina es antioxidante, neutralizando radicales libres. Adems se une a la calmodulina inactivndola.

Funciones: La produccin de melatonina tambin esta estimulada por corticosteroides, inervacin simptica, testosterona, pptido intestinal vasoactivo. A niel del eje hipotlamo-hipfisis-glndula blanco: A este nivel la melatonina inhibe la produccin e todas las hormonas hipotalmicas, excepto la dopamina. La dopamina es un inhibidor de la liberacin de prolactina. En la neurohipfisis, inhibe la liberacin de vasopresina. Se sabe que los niveles de melatonina son muy altos durante la infancia y van disminuyendo conforme se madura, por lo que se cree que la melatonina mantiene frenada la reproduccin durante la poca infantil y prepuberal. En algunas especies regula ciclos de reproduccin, migracin e hibernacin. Regula el sueo. Es antioxidante. Se han visto niveles plasmticos de melatonina en enfermedad de Alzheimer y sndromes autistas.

NAS: Se ha visto que es importante como antioxidante y activa a un receptor de activad por tirosin quinasa, pero a este receptor normalmente se le une el factor neurotrpico

derivado del cerebro, que tiene que ver con diferenciacin neuronal, formacin de sinapsis y neuroplasticidad, por lo que se cree que ms bien es la NAS la que podra tener algn efecto sobre el Alzheimer y los sndromes autistas.