Estructura y sntesis de la Insulina

La insulina es una hormona polipeptdica formada por 51 aminocidos, producida y secretada por las clulas beta de los islotes de Langerhans del pncreas. La insulina interviene en el aprovechamiento metablico de los nutrientes, sobre todo con el anabolismo de los carbohidratos. Su dficit provoca la diabetes mellitus y su exceso provoca hiperinsulinismo con hiperglucemia. La sntesis de la insulina pasa por una serie de etapas. Primero la preproinsulina es creada por un ribosoma en el retculo endoplasmtico rugoso (RER), que pasa a ser (cuando pierde su secuencia seal) proinsulina. Esta es importada al aparato de Golgi, donde se modifica, eliminando una parte y uniendo los dos fragmentos restantes mediante puentes disulfuro. Gran nmero de estudios demuestran que la insulina es una alternativa segura, efectiva, bien tolerada y aceptada para el tratamiento a largo plazo de la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2, incluso desde el primer da del diagnstico. Frederick Grant Banting, Charles Best, James Collip, y J.J.R. Macleod de la Universidad de Toronto, Canad, descubrieron la insulina en 1922. El Doctor Banting recibi el Premio Nobel de Fisiologa o Medicina por descubrir esta hormona aunque se demostr que el verdadero descubridor fue Nicolae Paulescu en 1921. Funciones de la Insulina La insulina es una hormona "Anablica" por excelencia: permite disponer a las clulas del aporte necesario de glucosa para los procesos de sntesis con gasto de energa. De esta manera, mediante gluclisis y respiracin celular se obtendr la energa necesaria en forma de ATP. Su funcin es la de favorecer la incorporacin de glucosa de la sangre hacia las clulas: acta siendo la insulina liberada por las clulas beta del pncreas cuando el nivel de glucosa en sangre es alto. El glucagn, al contrario, acta cuando el nivel de glucosa disminuye y es entonces liberado a la sangre. Por su parte, la Somatostatina, es la hormona encargada de regular la produccin y liberacin tanto de glucagn como de insulina.

La insulina se produce en el Pncreas en los "Islotes de Langerhans", mediante unas clulas llamadas Beta. Una manera de detectar si las clulas beta producen insulina, es haciendo una prueba, para ver si existe pptido C en sangre. El pptido C se libera a la sangre cuando las clulas Beta procesan la proinsulina, convirtindola en insulina. Cuando slo entre un 10% y un 20% de las clulas Beta estn en buen estado, comienzan a aparecer los sntomas de la diabetes, pasando primero por un estado previo denominado luna de miel, en el que el pncreas an segrega algo de insulina. La insulina tiene una importante funcin reguladora sobre el metabolismo, sobre el que tiene los siguientes efectos: Estimula la glucogenognesis. Inhibe la glucogenolisis. Disminuye la glucosecrecin heptica Promueve la gluclisis. Favorece la sntesis de triacilgleceroles (triglicridos). Para ello, estimula la produccin de acetil-CoA (por ejemplo, al acelerar la gluclisis), y tambin estimula la sntesis de cidos grasos (componentes de los triacilgliceroles) a partir de la acetil-CoA. Estimula la sntesis de protenas. Estructura Entre los vertebrados, la insulina conserva una ntima similitud estructural. Por ejemplo, la insulina bovina difiere de la humana en solo tres aminocidos, mientras que la porcina difiere solo en uno, por lo tanto, las insulinas de procedencia animal tienen la misma efectividad que la humana. La insulina de ciertas especies de peces es lo suficientemente similar a la humana que es clnicamente efectiva para uso en humanos. An la insulina del invertebrado Caenorhabditis elegans una nematoda, es muy similar en estructura, tiene efectos celulares muy parecidos y se produce de manera anloga a la de los humanos. De modo que es una protena que se ha preservado a lo largo de la evolucin del tiempo, sugiriendo su rol fundamental en el control metablico animal. El pptido C, producto del desdoblamiento de la proinsulina, difiere considerablemente entre las diferentes especies, por lo que, aunque es tambin una hormona, tiene un papel secundario. La conformacin estructural de la insulina es esencial para su actividad como hormona. La insulina es sintetizada y almacenada en el cuerpo en forma de un hexmero, es decir, una unidad compuesta por seis insulinas, mientras que su forma activa es la de una hormona monomrica, es decir, la molcula de insulina sola. Seis molculas de insulina permanecen inactivas por largo tiempo en su forma hexamrica, como forma de almacenamiento de disponibilidad rpida y proteccin de la altamente reactiva molcula de insulina. Dentro del aparato de Golgi, la proinsulina es enviada al interior de vesculas secretoras y de almacenamiento ricas en Zn2+ y Ca2+.

Una vez en la vescula se forman especies hexamricas de la proinsulina con dos tomos de zinc por cada hexmero de proinsulina: (Zn2+)2(Ca2+)(Proin)6, las cuales son posteriormente convertidas en el hexmero de insulina: (Zn 2+)2(Ca2+)(In)6por accin de enzimas proteolticas y produciendo tambin la protena C.11 La conversin entre la forma hexamrica y la monomrica es una de las caractersticas fundamentales de las frmulas de inyeccin de la insulina. El hexmero es mucho ms estable que la hormona sola, por lo que sera una presentacin ms prctica, sin embargo, el monmero es la forma ms reactiva de la hormona porque su difusin es mucho ms rpida haciendo que no se tenga que administrar varios minutos (30-60) antes de las comidas. La presentacin con la insulina ms reactiva le da a los diabticos la opcin de tener comidas diarias en horas ms flexibles. Ciertos preparados de insulina tienen variaciones en al menos dos aminocidos de modo que cuando la insulina se inyecta, sta tenga una menor tendencia de formar agregados hexamricos y su accin sea rpida y su efecto breve. Sntesis La insulina se sintetiza en las clulas beta del pncreas y se libera bajo la influencia de varios estmulos, entre ellos, la ingesta de protenas y glucosa y su paso a la sangre a partir de los alimentos digeridos. Muchos carbohidratos producen glucosa, aumentando sus niveles en el plasma sanguneo y estimulando de inmediato la liberacin de insulina a la circulacin portal. Tambin se ha demostrado que la hormona de crecimiento es capaz de aumentar la secrecin de insulina humana. En las clulas dianaprincipalmente en el hgado, msculo y tejido adiposose inicia una transduccin de seales cuyo efecto es el incremento en la captacin de glucosa y su posterior almacenamiento, evitando as un ascenso excesivo de la glucemia postprandial. Con la reduccin de la concentracin circulante de glucosa, se degrada la insulina secretada, finalizando as la respuesta unas 2 o 3 horas despus de la ingesta. La porcin exocrina del pncreas est conformada por acinos serosos que representan la mayor parte de la masa de la glndula. Las clulas beta hacen parte de los islotes de Langerhans (Las clulas beta son el 70% de todas las clulas endocrinas) que constituyen la porcin endocrina del pncreas (2% de todo el parnquima), haciendo entonces que el pncreas sea fundamentalmente una glndula mixta. En las clulas beta, la insulina se sintetiza a partir de proinsulina, una molcula precursora, por accin de enzimas proteolticas conocidas como convertasas prohormonas, especficamente la convertasa proprotena 1 y la convertasa proprotena 2, as como la exoproteasa carboxipeptidasa E. Ciertas modificaciones ejercidas sobre la proinsulina le eliminan una regin del centro de la molcula denominada pptido C quedando libres los extremos C-terminal y N-terminal.

Estos extremos libres tienen 51 aminocidos en total y se denominan cadenas A (21 aminocidos) y B (30 aminocidos), los cuales terminan unidas entre s por medio de enlaces disulfuro. De modo que la proinsulina consta de las cadenas BC-A y los grnulos secretorios liberan las tres cadenas simultneamente. La produccin endgena de insulina es regulada en varios pasos a lo largo de una ruta sinttica. Primero sobre la transcripcin del ADN, especficamente a nivel del gen de la insulina. Luego a nivel de la estabilidad del ARNm y a nivel de la traduccin del ARNm. Finalmente, tambin se regula a nivel de las modificaciones postransduccin. Se ha demostrado que la insulina y sus protenas relacionadas son producidas tambin dentro del cerebro y que niveles muy reducidas de estas protenas pueden estar asociadas a la enfermedad de Alzheimer.