Metabolismo del Etanol

Profesora Elsa Calleja Quevedo

Etanol (C2H5OH)
Valor energtico= 7 Kcal/g ndice Metablico=100 mg /Kg/hora Es soluble en agua.

ABSORCIN
El 30% del etanol se absorbe en el estmago.

El 70% restante se absorbe en duodeno y

yeyuno. Se distribuye por todos los tejidos del cuerpo, diluyndose en el agua corporal. Se oxida principalmente en el hgado. Un 10% puede ser eliminado por vas extrahepticas, rin, pulmn.

Excrecin
La eliminacin por ciertas rutas metablicas

menores(esterificacin de cidos grasos, glucoronoconjugacin,etc.) o por otras vas no oxidativas:

orina, respiracin, sudor

Es generalmente inferior al 6-10%, an en

condiciones de sudoracin, poliuria o aceleracin del ritmo respiratorio.

metabolismo de primer paso

Una parte del etanol que se ingiere por va

oral no entra a la circulacin sistmica, sino que puede oxidarse en el estmago por isoformas de la ADH como la ADH de clase I y clase III. Este metabolismo de primer paso podra modular la toxicidad del etanol pues su eficiencia determina la biodisponibilidad del etanol. .

ABSORCIN
El alcohol que se absorbe en el ID pasa a la vena porta

para ser metabolizado en el hgado. La velocidad de absorcin del alcohol se ve influenciada por la velocidad del vaciamiento gstrico. La presencia de alimentos en el estmago, sobretodo grasas, retardan el vaciamiento gstrico y la absorcin del etanol. El ayuno: disminuye el tiempo de exposicin a la ADH gstrica (propicia un vaciamiento gstrico acelerado) y aumenta la absorcin intestinal, por lo que contribuye a aumentar la alcoholemia.

ABSORCIN
Medicamentos como los antagonistas de los

receptores H2 (cimetidina, ranitidina, y nizatidina) aumentan la alcoholemia, no se sabe si es porque aumentan la velocidad de absorcin o porque inhiben la ADH gstrica. El cido acetilsaliclico inhibe la ADH por lo que aumenta la alcoholemia (biodisponibilidad)

Introduccin
1.

2.
3.

El etanol se oxida a acetaldehido por medio de 3 sistemas enzimticos: El sistema de la alcohol deshidrogenasa (ADH) (citosol) de la que existe una isoforma gstrica (90 a 95%). El sistema Microsomal Oxidativo del Etanol (MEOS) (REL, citocromo P450 2E1) (5-25%). El sistema de las catalasas (peroxisomas)

Metabolismo Heptico del Etanol

El 80% del etanol ingerido se metaboliza en el hgado

por las enzimas ADH y ALDH que representan la principal va metablica de detoxificacin del alcohol. Se han identificado isoenzimas de ellas en estmago, intestino delgado, pulmn, rin, testculo y ojo. El acetaldehido es oxidado a acetato por la enzima deshidrogenasa del acetaldehido (ALDH). El acetaldehido es un compuesto altamente reactivo y mas txico que el etanol.

Metabolismo Heptico del Etanol

La ADH se localiza preferentemente en el citosol.

Convierte el etanol en acetaldehido.

Requiere de una molcula de nicotinamida-

adenn-dinucletido (NAD+) como coenzima. El acetaldehido resultante es convertido en acetato por la ALDH que tambin utiliza NAD+ como coenzima.

Metabolismo Heptico del Etanol

El citocromo P450 es una familia de enzimas con grupo hem

que participan en la oxidacin de esteroides, cidos grasos y muchos xenobiticos ingeridos del ambiente. Los niveles ms altos de citocromo P450 se encuentran en el hgado, donde se ubican principalmente en el retculo endoplsmico (fraccin microsomal). Tambin se puede encontrar en las mitocondrias. El P450 funciona en conjunto con otras enzimas microsomales, como la NADPH-citocromo P450 reductasa y citocromo b5.

Metabolismo Heptico del Etanol

El sistema MEOS se localiza en las cisternas del REL, es un

sistema inducible por el sustrato y su principal enzima es el citocromo P450-2E1 (CYP2E1). El hgado posee el 7% del CYP2E1 total del cuerpo. Tambin est presente en el cerebro y el pulmn. La CYP2E1 tiene efecto activador de procarcingenos como la N-dimetil nitrosamina y de solventes orgnicos como el tetracloruro de carbono. Es una de las enzimas que producen mayor cantidad de especies reactivas de oxgeno (anin superxido y H2O2 en presencia o ausencia de sustrato). Este sistema utiliza O2 y como coenzima el nicotn adenin difosfato reducido (NADPH).

Metabolismo Heptico del Etanol

La Km de CYP2E1 para el etanol es aproximadamente 10 mM,

alrededor de 10 veces mayor que la Km de la ADH para el etanol. A concentraciones bajas de etanol, la CYP2E1 da cuenta de alrededor de 10% de la capacidad oxidativa total de etanol del hgado. Sin embargo, considerando su elevada Km, la importancia de CYP2E1 en la oxidacin del etanol aumenta ante concentraciones sanguneas de etanol mayores. La oxidacin del etanol aumenta con mayores concentraciones de ste y probablemente gran parte de este aumento se deba a su metabolismo por CYP2E1.

Metabolismo Heptico del Etanol

Muchos medicamentos se metabolizan en el sistema

MEOS. Normalmente el etanol se metaboliza preferentemente por la ADH heptica y en menor cantidad por el sistema MEOS ya que ste necesita mayor concentracin de alcohol para saturarse. La contribucin del MEOS en el metabolismo del etanol depende de la concentracin de etanol en sangre y la duracin de su consumo.
NADPH + CH3CH2OH ---------------> NADP+ + CH3CHO + 2H2O
+ O2 + H+ CYP2E1

Metabolismo Heptico del Etanol

Muchos P450 se inducen por sus sustratos; esto ayuda a

eliminar xenobiticos del organismo. Los niveles de CYP2E1 aumentan ante el consumo crnico de etanol, mediante un mecanismo que se basa principalmente en la proteccin de la enzima contra la proteolisis de un complejo proteosoma macromolecular. La CYP2E1 tambin est inducida en diabticos en estado de ayuno y ante el consumo de ciertos medicamentos, como los pirazoles inhibidores de ADH, y 4-metilpirazol. Debido a su inducibilidad, la CYP2E1 puede cumplir un papel importante en el metabolismo del etanol posterior al consumo crnico, es decir, en alcohlicos.

 Con alcoholemias moderadas (alrededor de

60mg/dl) y mantenidas en el tiempo funciona el sistema MEOS como va alternativa de la ADH para la oxidacin del etanol
Bastan 3 a 10 das de consumo para inducir

el sistema MEOS.
Este sistema es responsable de la tolerancia

adquirida al alcohol.

Metabolismo Heptico del Etanol

el CYP2E1 oxida al etanol a acetaldehido

fundamentalmente como una monooxigenasa y secundariamente a travs de la va de radicales hidroxilo, con la consiguiente produccin de radicales libres, sobre todo en hgado, con el consiguiente estmulo de la peroxidacin lipdica y desarrollo,de fibrosis heptica.

Metabolismo Heptico del Etanol

Sistema de las catalasas

La catalasa, una enzima hem, se encuentra en la fraccin peroxisomal de la clula. Es una enzima antioxidante importante ya que normalmente cataliza la remocin de H2O2. H2O2 + H2O2 2H2O + O2

Metabolismo Heptico del Etanol

Sistema de las catalasas. Este sistema utiliza el H2O2 para oxidar al etanol (2%). Este sistema es inducible pero la necesidad de perxido de hidrgeno es una limitante.

Metabolismo del Acetaldehido

El 90% del acetaldehido es metabolizado en el

hgado por la enzima Aldehido-Deshidrogenasa mitocondrial NAD dependiente. Esta oxidacin ocurre en las mitocondrias, al inicio e la cadena respiratoria.

Metabolismo del Etanol

H2O2 NADPH + H++O2

Catalasas
peroxisomas

2H2O

MEOS ADH
citosol

NADP+ + 2H2O NADH+H

Retculo Endoplsmico Liso

NAD+

CH3CH2-OH

CH3-CHO
NAD+

ALDL
mitocondrias

NADH+H

CO2 y H2O

Ciclo de Krebbs

Ac Co A

CH3COO-

Catabolismo
Glucosa

Lactato + ATP
piruvato
a.a.

Ac. grasos

Ac. Co. A
CO2 Ciclo de Krebbs

ADP + P
NAD FAD H H + O2 e e e e

ATP ATP

43% 57%

H2O

Cadena Respiratoria

Exceso de Consumo de Etanol

La oxidacin del etanol aumenta la fraccin NADH/NAD y como compensacin se empieza a alterar la fraccin lactato/piruvato. Esto contribuye a la acidosis observada tras la ingesta de etanol. El lactato acumulado es mayor si se hizo ejercicio fsico. El aumento de los niveles de lactato aumenta el umbral de excrecin renal del cido rico.

Acetaldehdo

Exceso de Consumo de Etanol

El aumento de la fraccin NADH/NAD facilita la

sntesis de cidos grasos y produce niveles altos de alfa-glicerofosfato, por lo que aumenta la sntesis de triglicridos. El paso de equivalentes de hidrgeno a las mitocondrias disminuye las necesidades de equivalentes de hidrgeno derivados del ciclo del cido ctrico, disminuye la incorporacin del acetato y aumenta la lipognesis. Disminuye la sntesis de los steres del colesterol (sales biliares)

Catabolismo
Glucosa

Lactato + ATP
piruvato
a.a.
CO2

Ac. grasos
+

Ac. Co. A
a glicerofosfato

glicerol

Ciclo de Krebbs
Triglicridos

NAD H FAD H + O2

ADP + Pi e e e e 43% 57%

Cadena Respiratoria

ATP ATP

H2O

Metabolismo del Etanol

El exceso de equivalentes

reductores en el citosol ( donde se localiza la ADH) no se puede oxidar directamente en la mitocondria, porque sus membranas son impermeables al NADH.
El proceso de reoxidacin

alcohol

mitocondrial del NAD es indirecto.

Se lleva a cabo mediante los

ADH

sistemas lanzadera sustrato, la funcin de los cuales es llevar los reaccionantes reducidos de las deshidrogenasas desde el citosol a las mitocondrias, oxidarlos y transportarlos ya oxidados al citosol.

acetaldehido

El ciclo glicerofosfato-malato para transportar EL NADH al sistema flavoprotenas-citocromo

Consumo crnico de etanol

Aumenta la actividad del sistema MEOS (se

hipertrofian todos los componentes de REL). Esto aumenta la sntesis de colesterol Aparece la tolerancia adquirida, y con ella una oxidacin rpida del etanol y la acumulacin del acetaldehido. Las mitocondrias se hipertrofian y terminan siendo insuficientes, pero el acetaldehido se sigue acumulando por el aumento de la actividad del MEOS. Disminuye la vida media en el suero, de los medicamentos que se detoxifican en el hgado.

Efectos txicos del Acetaldehido

Aumenta la liberacin de catecolaminas.

Separacin del fosfato de piridoxal de su protena

transportadora. Alteracin en la sntesis de las protenas cardacas. Aumenta la movilizacin de los depsitos perifricos que son transportados hacia el hgado como cidos grasos libre

Metabolismo del Etanol

Efecto del alcohol sobre el metabolismo de los lpidos, como consecuencia del aumento del NADH: Inhibe la oxidacin de los ac. grasos de la dieta Disminuye la actividad del ciclo de Krebbs Estimula la sntesis de ac. grasos. Estimula la sntesis de alfa glicerofosfato que facilitar la formacin de triglicridos. Esteatosis. Un aumento de las lipoprotenas por disminucin de las lipoproten lipasas, aumento de su sntesis en el REL, as como de la sntesis de colesterol.

Efecto de el alcohol sobre el metabolismo de las grasas

En los hepatocitos los triglicridos (TG) se forman por varias vas que pueden contribuir a su acumulacin: 1. Llegan desde los depsitos perifricos como cidos grasos libres (FFA), o con la dieta como quilomicrones. 2. Por el incremento de la neolipognesis a partir de la glucosa, aminocidos. 3. Decremento de su utilizacin por inhibicin enzimtica. 4. Decremento en la sntesis de apoprotenas esenciales para la formacin de lipoprotenas lo que reduce la liberacin de los lpidos desde el hgado El metabolismo del alcohol produce todos estos efectos al alterar el potencial redox y acumular el metabolito acetaldehido

Hipoglicemias del alcohlico

En alcohlicos mal nutridos o en ayunas que

ingieren una cantidad moderada de etanol. En estas condiciones los depsitos de glucgeno heptico estn disminuidos, se debe a el efecto inhibidor del alcohol sobre la gluconeognesis. La inducida por drogas o por el ejercicio, probablemente por interferencia sobre los mecanismos adrenrgicos. Hipoglicemia reactiva por ingesta de glucosa, an en ausencia de alcohol en sangre circulante. El alcohol estimula a las clulas beta del pncreas.

Reacciones mediadas por radicales libres potencialmente involucradas en dao heptico producido por etanol

Principales Efectos Metablicos del alcohol

1.- Efecto sobre el metabolismo de los carbohidratos:

Disminucin neoglucogsis (hipoglicemia). Disminucin de la oxidacin de galactosa. Esteatosis

2.-Efecto sobre el metabolismo de los lpidos:

Aumento de la sntesis de lipoprotenas.

Hipertrigliceridemia. Reduccin de la sntesis de albmina y transferrina. Hiperlactinemia y Hiperuricemia. Aumento de la sntesis de cido aminolevulnico (porfirias) Reduccin de la actividad del ciclo del cido ctrico.

3.-Efecto sobre el metabolismo de las protenas.

4.-Consecuencias del aumento de la proporcin NADH/NAD.

5.-Consecuencia de la induccin enzimtica.

Interacciones medicamentosas.