Oral Kontrasepsi dan Risiko tromboemboli vena: Update An PENDAHULUAN Kontrasepsi oral modern mampu tidak hanya kontrasepsi

baik tetapi juga berbagai non-kontrasepsi manfaat, mulai dari regulasi dan pengurangan dari kedua perdarahan menstruasi dan dismenore terhadap pengobatan sindrom pramenstruasi, migrain menstruasi, jerawat, dan hirsutisme. Manfaat jangka panjang mencakup tingkat berkurang dari endometrium, ovarium, dan kolorektal cancer.1 modern kontrasepsi oral ditoleransi dengan baik (efek samping yang serius jarang terjadi), dan kepatuhan terhadap rejimen ditentukan umumnya sangat baik. Akibatnya, pengguna OC mampu mencegah kehamilan dan cukup risiko yang terkait dengan hamil sambil menikmati non-kontrasepsi manfaat kontrasepsi hormonal.

Tromboemboli vena Faktor Risiko Tromboemboli vena adalah suatu kondisi yang jarang namun berpotensi serius, biasanya melibatkan bekuan darah di pembuluh darah dalam kaki atau panggul. Jika bekuan menjauh ke dalam sirkulasi itu dapat menghalangi aliran darah ke paruparu (emboli paru) dengan konsekuensi yang berpotensi fatal. Faktor risiko yang diketahui untuk VTE termasuk umur yang berlanjut, 2 merokok, 3 imobilitas (seperti yang terkait dengan perjalanan atau rumah sakit), 4 obesitas, 5 dan kehamilan dan peripartum period.6, 7 Hormonal Efek pada vena Thromboembolisme Kontrasepsi hormonal meningkatkan risiko VTE di atas tingkat latar belakang (dari 5/10 000 tahun wanita di nonusers 8 sampai 9-10/10 000 tahun wanita di OC users9). Untuk menjaga risiko VTE bagi pengguna OC dalam perspektif, penting untuk diingat bahwa risiko VTE pada kehamilan bisa mencapai 29/10 000, 9,10 dan pada periode peripartum risiko telah dilaporkan setinggi 300 -400 / 10 000.6,7 antara metode kontrasepsi yang paling banyak digunakan dan efektif, kontrasepsi oral mengurangi tingkat kehamilan yang tidak direncanakan dan benar-benar mengurangi tingkat keseluruhan VTE dalam populasi dibandingkan dengan tingkat pada populasi tanpa akses ke efektif contraception.11 Lama kontrasepsi oral, yang mengandung tingkat yang lebih tinggi dari estrogen, carrieda risiko sedikit lebih besar dari kontrasepsi oral yang tersedia saat ini, yang sebagian besar mengandung <50 ug etinil estradiol. Sub-50 mg pil memiliki risiko lebih rendah dari VTE dibandingkan dengan pil? 50 g.12 Meskipun, secara teori, pengurangan yang lebih besar dalam dosis estrogen lebih dapat menurunkan risiko VTE, manfaat ini belum jelas. Penurunan yang tidak signifikan dalam VTE tercatat dalam Studi Eropa Surveillance Aktif saat kontrasepsi oral yang mengandung etinil estradiol 30g dibandingkan dengan mereka 20g mengandung. 9 Lidegaard et al. 13 juga melaporkan bahwa "pengurangan dosis estrogen dari ug 30-40 sampai 20 mg untuk Kontrasepsi oral yang mengandung desogestrel atau Gestodene mengurangi risiko tromboemboli vena sebesar 18% ", namun validitas diagnosis VTE dalam Registry Pasien Danish National (. 1 dari 4 pendaftar yang digunakan oleh Lidegaard et al studi) telah questioned.14 Banyak pil dengan tingkat estradiol etinil lebih rendah dari 35 mg arecurrently di pasar, dan meskipun mereka mungkin berhubungan dengan sedikit-terkait efek

estrogen pengganggu samping (seperti mual atau nyeri payudara) pada bulan pertama penggunaan, tidak ada data yang konklusif ada untuk membangun bahwa mereka menimbulkan risiko yang lebih rendah dari VTE. Pil dengan 20 mg estradiol etinil memiliki potensi untuk menyebabkan terobosan lebih (terjadwal) perdarahan, dan ini mungkin menjadi penangkal untuk penggunaan konsisten untuk beberapa wanita .15 Inovasi dalam kontrasepsi hormonal dalam beberapa tahun terakhir telah banyak melibatkan penggunaan progestin baru, dan hal ini telah membawa komponen progestin dari OC bawah meningkat pengawasan. Progestin baru, di bagian, bertanggung jawab untuk beberapa manfaat tanpa kontrasepsi yang paling diinginkan, dengan tetap menjaga risiko rendah efek samping yang serius. Pil generasi ketiga telah dipromosikan sebagai kurang androgenik dan sebagai mungkin memiliki efek samping lebih sedikit pada parameter kardiovaskular dan metabolik dan karena itu lebih aman daripada pil yang ada. Tak lama setelah pengenalan pil generasi ketiga, laporan peningkatan risiko kemungkinan VTE mulai muncul, membawa komponen progestin pil ini di bawah pengawasan. Sebuah fenomena yang disebut "dirangsang melaporkan" terjadi: dokter dengan pasien anak pil baru ini lebih mungkin untuk mengirim pasien mereka untuk penilaian dari rasa sakit kaki dan lebih mungkin untuk melaporkan setiap episode VTE ke pihak berwenang karena kesadaran dari kemungkinan resiko. Yang terjadi selanjutnya adalah "pil ketakutan" pada tahun 1995, ketika pihak berwenang mengeluarkan peringatan tentang peningkatan risiko kemungkinan VTE dengan pil generasi ketiga. Kenaikan mendadak dalam kelahiran dan aborsi 16,17 (masing-masing terkait dengan peningkatan risiko VTE) yang dihasilkan dari kehamilan yang tidak direncanakan menunjukkan bahwa banyak wanita berhenti mengambil kontrasepsi oral karena ketakutan ini. Sejarah episode ini disayangkan adalah baikdocumented.18, 19 Analisis selanjutnya dan / atau replikasi telah menunjukkan kesalahan sistematik dalam studi epidemiologi yang meneliti risiko VTE. Yang tepat efek dari kontrasepsi hormonal yang berbeda pada hemostatik Sistem terus dipelajari dan diperdebatkan, 20 tetapi karena tidak ada data yang menarik menunjukkan peningkatan risiko, pil generasi ketiga tetap di pasar dan banyak diresepkan. 21 Menilai tromboemboli vena Risiko dari Kontrasepsi Oral VTE tetap menjadi salah satu efek samping yang serius dari penggunaan OC. Karena VTE sangat langka, informasi yang valid tentang risiko yang terkait dengan pil yang diberikan tidak dapat cukup diperoleh dari pre-riset pemasaran, yang mungkin hanya melibatkan 1.000-3.000 wanita. Informasi tentang efek samping yang serius namun jarang terjadi seperti VTE harus datang dari pasca-pemasaran pengawasan Sistem Kanada saat ini mengharuskan penyedia layanan kesehatan secara sukarela melaporkan efek samping tak terduga atau berat untuk obat untuk Kesehatan Kanada. Meskipun sistem seperti dapat mengingatkan pihak berwenang untuk langka efek samping tak terduga obat, tidak dapat amemberikan informasi yang valid tentang tingkat komplikasi atau menginformasikan konsumen tentang risiko komparatif produk yang tersedia. Hal ini karena produk baru cenderung diresepkan untuk wanita yang sudah memiliki faktor risiko. Misalnya, drospirenone yang mengandung pil, yang efektif dalam mengurangi jerawat dan pertumbuhan rambut, cenderung diresepkan untuk wanita yang mengalami obesitas dan yang ada jelaslah sudah memiliki faktor risiko independen untuk bekuan darah. Laporan terisolasi efek samping yang serius dari OC tertentu dapat memotivasi penyedia layanan kesehatan untuk lebih waspada dalam mencari dan melaporkan kasus serupa (dirangsang pelaporan). Pembilang dalam pelaporan adverse event karena

itu selektif bias terhadap produk tertentu, yang dapat memberikan kesan menyesatkan risiko. Karena penyebut (jumlah wanita yang menggunakan produk tertentu) dan faktor risiko di seluruh populasi wanita diresepkan jenis tertentu OC tidak diketahui, laporan sukarela dari kasus-kasus individual tidak dapat memberikan informasi yang valid tentang risiko perbandingan untuk efek samping yang jarang namun serius. Lain metodologi yang disarankan adalah mencoba untuk mendapatkan data yang lebih komprehensif oleh retrospektif mencari database besar untuk penggunaan produk tertentu dan membangun hubungan antara penggunaan dan komplikasi seperti VTE. Teknik ini mungkin berguna jika set data asli mencakup informasi mengenai usia, berat badan, durasi penggunaan, dll, yang merupakan faktor risiko penting independen yang dapat mempengaruhi risiko untuk VTE. Dengan tidak adanya data yang berkualitas pada variabel seperti, adalah mungkin bahwa risiko yang tampaknya terkait dengan OC tertentu sebenarnya terkait dengan karakteristik wanita yang mengambil bahwa OC. Database, terutama yang dikembangkan untuk tujuan administratif, mungkin kurang validasi yang memadai diagnosa debit. Sebuah studi 2010 menunjukkan bahwa kondisi telah keluar sebagai VTEs dalam database administrasi sering ditemukan sesuatu yang lain ketika pengujian completed.14 Sebuah perbandingan yang valid risiko VTE dengan kontrasepsi oral yang berbeda harus mempertimbangkan fakta bahwa risiko VTE adalah terbesar dalam bulan pertama penggunaan dan menurun setelahnya. 9,2224 ini efek yang sama tercatat dalam uji klinis acak terbesar untuk memeriksa VTE pada wanita menopause yang menerima terapi hormon pada saat menopause.25 Perbandingan risiko VTE untuk kontrasepsi oral yang berbeda harus memperhitungkan durasi penggunaan dan memastikan bahwa baru pengguna dari satu pil benar-benar sedang dibandingkan dengan pengguna baru dari pil lainnya. TERKINI PENELITIAN Informasi yang sah atas risiko langka kemungkinan besar berasal dari penelitian yang menggunakan pendekatan prospektif dengan subyek yang semua pengguna baru kontrasepsi oral berbagai. Hati-hati menindaklanjuti oleh surveilans aktif (kontak dengan pasien biasa) dan validasi dari semua kasus yang dicurigai (melalui pemeriksaan catatan medis) sangat penting. Studi Pengawasan Eropa Aktif dilakukan oleh produsen dari drospirenone yang mengandung OC baru dengan dewan penasehat independen dan setelah persetujuan

oleh otoritas pengawas Eropa. Ini penelitian surveilans prospektif non intervensi aktif diikuti 59 674 pengguna baru kontrasepsi oral yang berbeda untuk total 142 475 tahun wanita, dengan kerugian untuk tindak lanjut dari hanya 2,4%. Studi ini menunjukkan

bahwa drospirenone yang mengandung kontrasepsi oral yang diresepkan lebih sering pada perempuan lebih berat dan bahwa meskipun ini tidak ada perbedaan dalam tingkat VTE antara pengguna ini drospirenone yang mengandung baru OC dan kontrasepsi oral lainnya. Studi lain prospektif besar menggunakan kecenderungan (faktor risiko) sistem penilaian untuk mencocokkan pengguna baru pil yang berbeda sesuai dengan risiko VTE dasar .26,27 Penelitian ini cocok baru resep OC (drospirenone yang mengandung kontrasepsi oral vs kontrasepsi oral lainnya dalam

02:01 Ratio) dan mengevaluasi catatan medis dari semua episode VTE potensial. Tidak ada perbedaan dalam tingkat VTE yang ditemukan antara drospirenone yang mengandung kontrasepsi oral dan kontrasepsi oral lainnya. Publikasi terbaru tentang litigasi class action di Amerika Serikat dan Kanada selama komplikasi yang berhubungan dengan drospirenone yang mengandung kontrasepsi oral telah kembali menimbulkan pertanyaan tentang apakah tingkat VTE lebih tinggi dengan drospirenone yang mengandung kontrasepsi oral. Analisis kritis dari 2 studi bertanggung jawab atas publisitas negatif ini, 13,28 Namun, menunjukkan bahwa kesimpulan bisa diakibatkan kelemahan methodologic dan / atau salah tafsir temuan, pandangan bersama oleh FDA.29 Studi mega Belanda, 28 studi kasus-kontrol retrospektif, dirancang untuk mengevaluasi faktor lingkungan dan genetik mempengaruhi VTE dan efek kontrasepsi oral yang berbeda pada VTE. Kontrol ditemukan dalam cara yang tidak biasa: banyak adalah mitra laki-laki yang terlihat di klinik trombosis, dan sisanya direkrut melalui random-digit panggilan. Para penulis menunjukkan rasio bahaya untuk kontrasepsi oral dengan berbagai lebar dan tumpang tindih interval kepercayaan 95% menunjukkan tidak signifikan secara statistik perbedaan antara drospirenone dan disebut progestin generasi kedua. Durasi informasi penggunaan tidak tersedia pada semua wanita, sehingga tidak jelas bahwa semua adalah pengguna baru. Selain itu, perkiraan resiko tidak disesuaikan untuk faktor risiko penting (seperti obesitas). Meskipun ini penulis menyimpulkan bahwa kontrasepsi oral generasi kedua yang lebih aman daripada generasi ketiga sejauh VTE prihatin. FDA baru-baru ini merevisi label produk untuk drospirenone yang mengandung OC, dan sehubungan dengan catatan Studi Belanda Mega "Jumlah [drospirenonemengandung OC] kasus (dalam Studi mega Belanda) adalah sangat kecil (1,2% dari semua kasus) membuat risiko estimatesunreliable "29. Pelaporan Studi lainnya meningkat tingkat VTE dengan drospirenone yang mengandung dan generasi ketiga adalah kontrasepsi oral kohort nasional besar Denmark study.13 Ini terdiri dari sebuah retrospektif pemeriksaan wanita Denmark yang memiliki resep untuk kontrasepsi hormonal dan kode rumah sakit berikutnya diagnostik untuk deep vein thrombosis antara 1995 dan 2005 di sejumlah database terkait dikelola oleh layanan kesehatan nasional Denmark. Ini set data yang komprehensif termasuk tahun 3,4 juta wanita dari penggunaan kontrasepsi hormonal. Para peneliti mengidentifikasi 2.045 hormonal kontrasepsi terkait VTEs selama periode ini. Sesuai dengan laporan sebelumnya, mereka menemukan bahwa risiko VTE menurun dengan durasi penggunaan dan dengan pil yang mengandung estrogen dosis rendah. Berbeda dengan studi prospektif dilaporkan di atas, mereka menemukan bahwa drospirenone yang mengandung kontrasepsi oral dan generasi ketiga lainnya kontrasepsi oral (yang mengandung desogestrel, Gestodene) membawa peningkatan risiko VTE dibandingkan dengan levonorgestrel mengandung kontrasepsi oral. Beberapa signifikan nesses lemah metodologis telah diidentifikasi sejak publikasi informasi itu, report.13 Pertama rinci tentang pembaur seperti obesitas tidak tersedia untuk analisis. Hal ini penting: tingkat obesitas dalam populasi Denmark telah hampir tiga kali lipat dalam dekade terakhir, dan bukti dari penelitian lain

menunjukkan bahwa wanita gemuk lebih mungkin diresepkan drospirenone yang mengandung kontrasepsi oral karena efek menguntungkan pada gejala yang dirasakan androgenik yang mempengaruhi banyak wanita gemuk dan berat badan

(efek diuretik). Selain itu, para peneliti tidak memiliki informasi mengenai penggunaan kontrasepsi oral sebelum 1995. Oleh karena itu, mereka diklasifikasikan semua menggunakan levonorgestrel pada tahun 1995 sebagai penggunaan jangka pendek, tetapi yang lain telah memperkirakan bahwa 60% dari para pengguna levonorgestrel seharusnya diklasifikasikan sebagai pengguna jangka panjang. 30 Mendukung premis ini adalah temuan bahwa elevasi tahun pertama diharapkan risiko VTE terlihat dengan semua kontrasepsi oral kecuali produk levonorgestrel. Lebih penting lagi, kejadian VTE tidak bisa dipercaya dapat dinilai dalam registri Denmark .14 Severinsen et al.14 memeriksa rekam medis pasien dengan diagnosis VTE dalam registri Denmark yang sama digunakan untuk studi et Lidegaard al.13 dan bisa mengkonfirmasi hanya 31% dari diagnosis dilakukan melalui kunjungan ruang gawat darurat dan hanya 71% dari mereka yang dibuat pada wanita dirawat di bangsal untuk tes diagnostik. Database Denmark dirancang sebagai database administratif daripada sebagai database penelitian medis, dan kode diagnostik yang terutama ditujukan untuk menangkap biaya terkait dengan rawat inap. Banyak dokter yang salah memasukkan kode diagnostik untuk VTE daripada kode yang ditujukan dari 14 "mengakui untuk evaluasi VTE mungkin." Rasio tingkat peningkatan VTEs dengan drospirenone kontrasepsi oral yang mengandung levonorgestrel dibandingkan dengan kontrasepsi oral yang mengandung adalah 1,64 (95% CI 1,27-2,10). Dengan potensi metodologis isu yang disebutkan di atas dan dengan rasio tingkat bahwa dalam hal epidemiologi sangat kecil (risiko relatif 2), adalah sangat sulit untuk mengecualikan bias atau sisa yang memalukan sebagai penjelasan atas temuan. 30-33 Meskipun tuduhan serius terbaru tentang validitas kode diagnostik VTE dalam database Denmark, penulis penelitian ini belum mengakui kemungkinan bahwa data mereka tidak valid dan kesimpulan mereka yang salah. 34 baru FDA-mensahkan produk pelabelan untuk drospirenone yang mengandung OC alamat Lidegaard et al. belajar dan menyimpulkan, "Perkiraan resiko mungkin tidak dapat diandalkan karenaanalisis dapat mencakup wanita dari berbagai tingkat risiko "29. KESIMPULAN Studi kualitas tertinggi ilmiah mengevaluasi risiko VTE pada pengguna OC menunjukkan risiko dasar sekitar 4-5/10 000 tahun wanita pada wanita yang tidak menggunakan hormonal kontrasepsi. Dengan tidak adanya ception kontra dapat diandalkan, perempuan menghadapi risiko usia reproduksi VTE berhubungan dengan kehamilan hingga 29/10 tahun 000 wanita, dan dalam periode pasca-melahirkan risiko ini setinggi 300-400/10 000 tahun wanita. Studi observasi prospektif telah menunjukkan bahwa semua kontrasepsi oral yang tersedia saat ini meningkatkan risiko VTE pada kisaran 9-10/10 000Wanita tahun penggunaan dan bahwa risiko ini adalah tertinggi dalam bulan-bulan pertama pemakaian, dengan penurunan terhadap resiko dasar setelahnya. Modern kontrasepsi oral menawarkan kemanjuran kontrasepsi sangat baik, dan kepatuhan yang baik karena theirmany non-kontrasepsi manfaat. Terjadinya risiko serius seperti VTE, termasuk emboli paru, jarang terjadi dengan kontemporer kontrasepsi oral, namun penilaian risiko individual harus selalu unertaken untuk mengidentifikasi wanita yang akan lebih baik disarankan untuk menggunakan bentuk-bentuk lain dari kontrasepsi. Bagi sebagian besar wanita sehat usia reproduksi, manfaat kontrasepsi oral akan lebih besar daripada risiko.

Ringkasan Laporan 1. Kontrasepsi oral kontrasepsi modern menawarkan sangat efektif dan berbagai non-kontrasepsi manfaat. (I) 2. Tromboemboli vena, meskipun jarang, tetap menjadi salah satu konsekuensi yang merugikan serius kontrasepsi hormonal. Bukti terbaik menunjukkan bahwa vena tromboemboli tingkat non-pengguna usia reproduksi perkiraan 4-5/10 000 wanita per tahun, harga di pengguna kontrasepsi oral dalam kisaran 9-10/10 000 wanita per tahun. Sebagai perbandingan, tingkat tromboemboli vena dalam pendekatan kehamilan 29/10 000 secara keseluruhan dan dapat mencapai 300400/10 000 pada periode pasca-melahirkan. (II-1) 3. Penelitian menunjukkan bahwa kontrasepsi oral kuramg lebih 35 mg estradiol etinil membawa risiko yang lebih rendah dari tromboemboli vena dibandingkan kontrasepsi oral dengan 50 mg. (II-2) Meskipun data awal menunjukkan pengurangan lebih lanjut mungkin tromboemboli vena dengan kontrasepsi oral dengan <35 mg etinil estradiol, data yang kuat untuk mendukung kesimpulan ini saat ini kurang. 4. Bukti yang bertentangan terakhir dan liputan media berikutnya dari risiko tromboemboli vena dikaitkan dengan komponen progestin tertentu produk baru kontrasepsi oral telah menyebabkan ketakutan dan kebingungan tentang keamanan kontrasepsi oral dalam kontrasepsi oral umum dan drospirenone yang mengandung pada khususnya. "Pil takut" alam ini telah terjadi di masa lalu, dengan panik menghentikan pil, meningkatkan tingkat kehamilan yang tidak direncanakan, dan tidak ada penurunan berikutnya dalam vena tromboemboli tingkat. (II-3 5. Dua studi penelitian berkualitas tinggi yang membahas risiko tromboemboli vena yang berhubungan dengan kontrasepsi oral berbagai menemukan tingkat tromboemboli vena sebanding dengan drospirenone yang mengandung kontrasepsi oral dan produk lain yang disetujui. (II-1) 6. Dua laporan yang menunjukkan peningkatan risiko tromboemboli vena dengan drospirenone yang mengandung kontrasepsi oral memiliki kelemahan metodologis yang signifikan yang membuat kesimpulan mereka menduga. Tampaknya mungkin bahwa sisa pengganggu bisa terdistorsi baik hasil dan kesimpulan dari laporan ini. (II-3)