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Lautodiagnostic et lautomdication comportent des risques. Les informations et les apprciations fournies dans cet ouvrage ne vous dispensent pas de consulter un professionnel de sant.
Note de lditeur
Le code de lecture des tableaux sur les 24 classes de mdicaments des pages 529 833 est indiqu en page 531.
ISBN : 978-2-7491-3001-9
Ralisation numrique
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Foin de ces Messieurs Purgon qui ont en nous de bonnes vaches lait pour nous faire des remdes et nous donner des mots pour des raisons et des promesses pour des effets. Le Malade imaginaire, 1673
... Rien na chang depuis trois cent quarante ans, toujours la mme confusion, des mots plutt que des raisons, des promesses plutt que des effets.
EXERGUE
Disons-le demble : ce guide nest pas un livre. Il nest pas fait pour tre lu du dbut la fin, mais pour tre consult, comme un dictionnaire, pour obtenir des rponses des questions ponctuelles sur un mdicament, une maladie ou des questions gnrales concernant les dpenses, les risques des mdicaments ou lindustrie pharmaceutique. Destins tre lus sparment, les diffrents chapitres comportent invitablement des redites. Il ne faudra pas sen tonner. Chacun sait que tous les mdicaments ne se valent pas. Certains sont trs efficaces, dautres beaucoup moins ou pas du tout, beaucoup sont potentiellement dangereux et chaque malade y ragit sa faon. Pourtant, les grands mdicaments, invents pour la plupart par lindustrie pharmaceutique dans ses annes dor, de 1950 1980, ont, avec lamlioration des conditions de vie, de logement, de travail, de nutrition et denvironnement, rduit bien des souffrances et contribu allonger la vie de prs de 40 ans depuis 1900, de 15 ans depuis 1950, de 7 ans depuis 1985 et encore de 2 ans depuis lan 2000, soit de 3 4 mois par an, jusquau dbut du sicle et 2,5 depuis. Mme si la courbe ascendante se ralentit (elle vient mme de sinverser aux tats-Unis), on devrait atteindre une dure de vie moyenne en France de 85 86 ans en 2025 ou 2030. Les antibiotiques et les vaccins y ont initialement jou le rle essentiel en annulant presque la mortalit infantile. Les autres mdicaments, contre les cancers, lhypertension artrielle, le diabte, etc., et les divers dispositifs mdicaux stents, coronaires, pacemakers, etc. nont contribu allonger la vie des adultes que de 5 8 ans et ceux invents depuis 15 ans, de seulement 18 mois. Comme nous le verrons plus loin, nous sommes dsormais devant un mur. Il faut bien comprendre que : La plupart des mdicaments visent soulager des symptmes, cest--dire les consquences des maladies, et une minorit seulement sattaque leur cause et parvient gurir ou prvenir. Tout mdicament est une drogue capable de crer une dpendance et le mot est dailleurs le mme, drug , dans les pays anglo-saxons. Leffet principal de tous les mdicaments, mme ceux dont lactivit est scientifiquement dmontre, est un effet subjectif, dit placebo (en latin, je plais ), dont lampleur surprend encore aprs cinquante ans dexercice mdical. tre pris en charge et absorber quelques pilules de perlimpinpin suffisent entraner un certain degr daccalmie des symptmes. Tous les mdicaments, surtout les plus actifs, mais parfois les plus anodins, comportent des risques, surtout sils sont : associs plusieurs : plus ils sont nombreux, plus les risques augmentent ; donns trop longtemps ; trop fortes doses ; surtout chez les enfants, les personnes ges et les personnes fragilises par une ou deux maladies concomitantes. Surtout, la mdecine ne se rsume pas aux mdicaments. Ils ne sont souvent quun manteau de No ou une tunique de Nessus. La qualit de la relation personnelle de confiance entre malade et mdecin joue, doit jouer, devrait toujours jouer le rle essentiel. On ne peut accepter plus longtemps que circulent : 40 % de mdicaments risque, responsables dau moins 100 000 dcs depuis 1985 et de dizaines de milliers de complications graves chaque anne. 40 % de mdicaments inefficaces, qui rapportent la trs puissante industrie pharmaceutique des bnfices en or massif et bien peu thiques, trs suprieurs ceux des autres industries, mais qui reprsentent pour le pays une dilapidation de 10 15 milliards deuros par an, des milliards qui seraient plus utiles la rduction de la dette sociale (200 milliards deuros) et/ou aux hpitaux aujourdhui exsangues, aux maternits, la protection maternelle et infantile, la prise en charge de la dpendance, de la vieillesse, de tous les handicaps physiques ou mentaux et des maladies psychiatriques. Il faut un grand ministre de la Sant indpendant et matre de son budget non pas dissous dans un super ministre du Travail, de lEmploi, de la Solidarit ou des Affaires sociales et au budget gr Bercy, comme cest aujourdhui le cas. La sant, la leur et celle de leurs enfants et de leurs proches, est la premire proccupation des citoyens. Son cot dpasse de loin le budget de ltat et de tous les autres ministres runis et, avec 230 G, elle consomme 12 % de la richesse nationale (PIB). Il est aberrant de confier la sant des secrtaires dtat ou des ministres dlgus de second rang, dpourvus de tout pouvoir, les uns cambrs, rutilants et mdiatiques, les autres virevoltants ou vanescents. Quelles que soient les qualits des super ministres dhier et daujourdhui, et le dernier en a montr plus que dautres, il est inconcevable de les placer dans des conditions ingrables, qui, avec le chmage, la solidarit et la sant, concentrent les plus grandes difficults du pays. Comment ds lors stonner que la lucidit, le courage et la dtermination se traduisent plus par le discours et les rformes ponctuelles, que par des actions rellement dterminantes, qui exigeraient de briser lintrieur les rsistances des administrations et, lextrieur, celles des puissants lobbies industriels ? Qui peut y croire ? Mais limportant nest pas de russir, mais de savoir chouer avec bonne humeur (R. L. Stevenson).
LES AUTEURS
Bernard Debr, n en 1944, petit-fils du grand pdiatre Robert Debr et professeur de chirurgie urologique depuis 1985, dput et conseiller de
Paris, ancien ministre, il a dirig jusqu aujourdhui le plus important service franais de cette discipline lhpital Cochin. Il a publi un grand nombre douvrages et de CD denseignement post-universitaire et dirig aussi le service de chirurgie urologique de luniversit de Shanghai-Est. Il a circul, en particulier en tant que ministre de la Coopration, dans de nombreux pays dAfrique et dAsie. Il joue lAssemble nationale un rle important pour les questions de sant. Bernard Debr sest particulirement intress aux questions sur le sida. Il a cr le comit dtudes sur cette maladie en 1986 puis il a t nomm, par le Premier ministre, prsident du comit mixte France/OMS pour lorganisation du sommet des chefs dtat et de gouvernements sur le sida en 1994.
Philippe Even, n en 1932, nomm professeur de mdecine interne et de thrapeutique en 1966, dans la chaire de thrapeutique de la facult
de mdecine de Paris, et ensuite pass en pneumologie. Il a dirig des annes un laboratoire de recherche de physiologie cardio-respiratoire et a t, ce titre, membre du conseil scientifique du MMRI britannique. Il a ensuite pris la direction, lhpital Laennec, dun service multidisciplinaire runissant sept units de ranimation, pneumologie, cathtrisme cardiaque, cancrologie, sida, immunologie et diabtologie et a enseign dix ans la thrapeutique la facult Necker, avant den tre douze ans le doyen. Il a t aussi membre des commissions scientifiques de lInserm, membre de la Commission dAMM des mdicaments et reprsentant de la France la Commission europenne pour les questions de formation des mdecins.
Philippe Even et Bernard Debr, lun de gauche et lautre de lUMP, sont aussi prsident et vice-prsident de lInstitut Necker et dAction
pour la Sant. Ils ont publi ensemble ou sparment plusieurs ouvrages au cherche midi diteur, touchant au systme de sant, aux mdicaments et la recherche. Ils ont t les auteurs du premier rapport sur le Mediator, demand par le prsident de la Rpublique et remis en mars 2011. Lun et lautre nont, et nont jamais eu, de lien financier avec lindustrie pharmaceutique, mais non seulement ils ne critiquent pas ceux qui cooprent avec elle, mais au contraire les encouragent le faire. Seule la coopration public-priv des mdecins, des chercheurs et de lindustrie peut conduire lmergence de nouveaux mdicaments, aux progrs de la mdecine et au renouveau de lindustrie franaise des mdicaments. Mais il leur semble impossible dtre au four et au moulin, et les experts qui valuent les mdicaments pour les agences de ltat ne peuvent tre les mmes que ceux qui ont contribu les mettre au point et doivent, par consquent, navoir et navoir eu aucun lien financier personnel avec les industriels.
Informer et rveiller
Cest dabord de rveiller les mdecins et dinformer les dcideurs quil sagit. Les drames de sant de ces dix dernires annes, 100 000 accidents thrapeutiques graves chaque anne et 20 000 morts, 15 milliards deuros gaspills, o leur responsabilit est engage, ne les ont pas rveills. Les politiques commentent mais nagissent gure. Les mdecins restent tonnamment absents, murs dans un silence si assourdissant quon entendrait voler une mouche sous la coupole immense de Saint-Pierre de Rome, comme sils ntaient pas concerns. Acadmie de mdecine, conseil de lordre, socits savantes, tous silencieux, un air rpandu dinnocence sur le visage, terrs comme des lapins pendant lorage de peur de se mouiller en condamnant certaines drives de lindustrie et les accommodements financiers de trop dentre eux, devenus les porte-voix couverts dor des firmes pharmaceutiques. (Les deux tiers des experts de lAFSSAPS sont lis par 2 50 contrats avec lindustrie et la quasi-totalit de ceux de lAgence nationale de recherche sur le sida par 1 10 contrats avec les firmes qui produisent les mdicaments contre le sida, quils sont amens valuer... et promouvoir. Autant dire que lindustrie se contrle directement elle-mme).
Ce guide nest quun premier essai, une premire dition. Il y en aura dautres. Il a t crit en huit mois par deux universitaires. Il aurait d ltre
depuis vingt-cinq ans, par les mdecins, les experts et les centaines de fonctionnaires de nos agences du mdicament et de la sant. Il est incomprhensible quil ne lait pas t. Les uns et les autres en avaient implicitement la mission. Patients et mdecins ont besoin de consulter des rfrences peu prs fiables et indpendantes sur des sujets qui les concernent au premier chef. Notre premier but a donc t dinformer, le plus objectivement possible, malades et mdecins, sur les mdicaments efficaces, sur ceux qui ne le sont gure ou pas du tout, et sur ceux qui sont potentiellement dangereux, de faon susciter les interrogations et les questions des uns et faciliter la rponse des autres, afin de favoriser et denrichir leur dialogue pour des dcisions thrapeutiques plus rflchies et mieux informes quaujourdhui. Seul leur mdecin peut informer exactement les malades et les rassurer. Il faut donc les aider le faire. La difficult a t grande dcrire pour les uns et les autres, pour les profanes et les professionnels, et cela dautant plus que le langage de la mdecine et de la biologie est le plus riche et le plus complexe de tous les langages scientifiques. Raconter la physique thorique la plus pointue se fait aisment dans le langage de tous les jours. Nous lavons fait. En physique, ce sont les concepts qui sont parfois difficiles faire passer, tant ils tonnent, mais en mdecine et biologie, o les concepts sont encore infiniment plus simples, ce sont les mots qui embarrassent. La physique parle dans la langue de tous les jours d peu prs 2 douzaines de particules et 4 ou 5 forces lmentaires, tandis que la biologie est devenue une science quasi impossible raconter, qui met en jeu 100 000 molcules et 10 000 circuits parallles ou en srie ou entrecroiss, qui tous portent des noms barbares ou des numros, souvent doubles quand ils ne sont pas triples, tandis que chaque pathologie vient d1 5 ou 10 anomalies molculaires intriques, qui en rendent la description particulirement difficile. Chaque mdecin spcialiste est devenu un sur-spcialiste non plus dune maladie, mais dune forme de maladie ou dune technique complexe, mais ponctuelle, et chaque chercheur est de son ct devenu spcialiste quasi exclusif dune molcule ou dun circuit, et a lui-mme bien du mal dialoguer avec ses collgues. Chacun est seul et creuse sa galerie de mine la recherche du Graal. Une tour de Babel o la plupart ne se comprennent plus. Expliquer la mdecine des profanes, mme si leur attention est mobilise par lintrt quils portent la maladie qui les touche, nest pas chose facile. Nous en avons tent le pari. Malgr ces difficults, que, nous le savons, nous avons souvent chou surmonter, en passant dune trop grande complexit pour les profanes une schmatisation excessive pour les professionnels, il nous a sembl utile dactualiser les connaissances et de stimuler la lecture critique des mdecins praticiens, seuls capables de rpondre aux questions des malades et qui sont bombards dinformations inexactes ou orientes par lindustrie pharmaceutique, ses journaux ils lui appartiennent tous , ses visiteurs mdicaux et les universitaires quelle emploie son service. Nous avons donc tent dclairer les uns et les autres, non seulement en analysant tous les mdicaments, mais en tentant de faire le point sur un certain nombre de grandes pathologies, dont les mdecins gnralistes assument au quotidien la responsabilit directe ou en relais de lhpital ou des spcialistes, et dont certaines sont actuellement lobjet de grandes controverses, qui ne leur facilitent pas la tche.
2. Une tude synthtique des 2 200 spcialits (place en seconde partie) montre que : 60 % des spcialits ont une efficacit importante (E1 E3), mais 40 % une efficacit faible ou nulle (950) et plus prcisment 18 %
(450) sont defficacit faible (E4) et 22 % (500), sans la moindre efficacit scientifiquement dmontre (E5). 19 % (440 spcialits) comportent des effets secondaires notables souvent pnibles et parfois des risques (R3), au moins dans certaines conditions dutilisation ou pour certains malades et 120 (5 %) des risques majeurs (R4), soit au total 550 spcialits (25 %) risque de degr divers. Les mdicaments les plus actifs sont aussi les plus risque (53 % parmi les mdicaments de classe E1) et environ 30 % pour les mdicaments de classe E2 E4, mais encore 5 % (25 spcialits) pour les 470 mdicaments compltement inefficaces, du type du Mediator. Linefficacit ne protge pas des risques. Enfin, si prs de 90 % des mdicaments efficaces (E1 E3) sont rembourss pour la plupart 65 % ou 100 %, 70 % des spcialits peu efficaces (E4) le sont aussi et encore 28 % des spcialits rigoureusement sans la moindre efficacit (E5). Soit un total de 73 % des spcialits rembourses et 27 % qui ne le sont pas. Il ny a pas de rapport troit entre efficacit et remboursement.
3. La troisime partie est consacre aux grandes pathologies et destine aux mdecins gnralistes et spcialistes, et aux patients qui en
souffrent. Elle fait la synthse de certains des plus grands problmes thrapeutiques actuels et concerne une quarantaine de grandes pathologies (cancers, ostoporose, obsit, cholestrol, diabte, maladies immunologiques, asthme, HTA, dpressions, contraception, IVG, mnopause) et certaines des thrapeutiques les plus controverses (Vi oxx, Mediator, Avastin, Actos, Plavix, statines, Protelos, dsensibilisation) ou prometteuses (anticorps monoclonaux, baclofne, artmisine, Glivec, Iressa, etc.). Les avis donns ici vont souvent contre-courant des ides reues, cest--dire des positions commerciales des firmes pharmaceutiques. Ils sont tous fonds sur des bases scientifiques qui nous semblent solides et qui remettent en cause beaucoup doptions thrapeutiques, en particulier concernant certains anticancreux, anti-ostoporose ou anticholestrol. 4. La premire partie, place en tte du guide, concerne les aspects conomiques du mdicament et rpond au deuxime objectif clairement politique de ce livre. Elle rappelle dabord ce qui concerne les dpenses de sant, les dpenses de mdicaments, la consommation des mdicaments, leurs prix, leur taux de remboursement et la question des gnriques. Elle le fait la fois globalement, mais aussi en corrlant ces donnes, consommation, prix, dpenses et remboursements, leur efficacit et leurs risques, et elle montre : que les dpenses sont trs excessives ; que, dans ces dpenses, les excs de consommation surpassent encore les excs des prix ; que les prix nont aucun rapport avec lefficacit ; que beaucoup de spcialits inutiles sont cependant rembourses ; que le dveloppement des gnriques est volontairement frein. Cette partie du guide se termine par une longue description de ce que sont les industries pharmaceutiques internationales et franaises, des industries quil vaut mieux connatre et comprendre avant de ngocier avec elles, avec une longue cuillre. Le guide consacre ainsi une tude approfondie lindustrie pharmaceutique franaise. Une industrie assiste, sans lien avec notre recherche acadmique, qui vit en vase clos et na rien invent depuis trente ans, et se borne ne fabriquer prix dor que des copies des molcules trangres et des mdicaments bien franais, sans la moindre efficacit (classe E5) ou de peu defficacit (classe E4), vivant ainsi aux dpens de la nation, soutenue artificiellement par les finances publiques, prtendument pour prserver lemploi, mais si mdiocre, que sa disparition complte naffecterait en rien la sant des Franais. Il ne sagit pas l dune opinion, mais dinformations quexplicitent les tableaux D-30 D-32. Son redressement sera trs difficile et laissera quelques victimes sur le carreau, mme si un certain frmissement apparat grce laction nergique de C. Viehbacher chez Sanofi.
22 questions
De cette double analyse mdicale et conomique rsultent 22 questions abruptes, mais quil faut dsormais poser en clair et en bloc aux pouvoirs publics, en souhaitant quils y rpondent par laction, plutt que par les mots. Pourquoi chaque anne des dizaines de milliers daccidents mdicamenteux graves et souvent mortels en ville et lhpital et qui ne sont scandaleusement mme pas recenss ? Ils reprsentent 15 % des hospitalisations des plus de 65 ans et 100 000 dcs par an aux tats-Unis, 10 000 en Angleterre, 15 000 en France avec 130 000 hospitalisations responsables de 1,2 million de journes (voir chapitre Risques des mdicaments ). Pourquoi des dpenses de mdicaments 2 fois plus leves que dans les autres pays europens ? Pourquoi une consommation de mdicaments 1,5 2 fois plus leve que celle des autres pays, qui fait de la France le 3e march mondial, derrire les tats-Unis et le Japon, sans que la dure de vie et ltat de sant en soient modifis ? Pourquoi des prix des mdicaments en moyenne 30 % plus levs quailleurs ? Pourquoi 40 % de mdicaments inefficaces sont-ils autoriss ? Pourquoi 25 % de mdicaments risque potentiel, dont 5 % risque majeur ? Pourquoi 70 % de me too , quasi-copies inutiles des molcules princeps originales vendues au mme prix que les originaux ? Pourquoi des Agences du mdicament trop souvent appeles, probablement par antiphrase, autorits comptentes , sont-elles notoirement incapables et parfois corrompues ? Pourquoi les prix sont-ils sans rapport avec lefficacit des mdicaments, aussi ou plus levs pour les spcialits inefficaces que pour celles qui le sont le plus ? Pourquoi les prix ne cessent-ils daugmenter, alors que les nouvelles molcules sont de moins en moins efficaces ? Pourquoi 70 % des spcialits peu efficaces (E4) et prs de 30 % des spcialits inefficaces (E5), la plupart franaises, sont-elles rembourses ? Pourquoi les taux de remboursement sont-ils souvent sans rapport avec la qualit des molcules ? Pourquoi les prix et les remboursements accords aux firmes franaises sont-ils plus levs que pour les autres firmes ? Pourquoi le CEPS (Comit conomique interministriel des produits de sant), qui dcide des prix et des remboursements et o ne sigent ni mdecins ni patients, obit-il aux orientations donns par les ministres des Finances et de lIndustrie et aux pressions de lindustrie pharmaceutique et de son syndicat, et non exclusivement aux avis scientifiques de la Commission dvaluation des mdicaments de la Haute Autorit de sant (HAS) et cela aux dpens de la Caisse nationale dassurance-maladie (CNAM) des malades et des finances publiques ? Pourquoi le dveloppement des gnriques est-il entrav en France, avec 13 % seulement du march, contre 50 75 % partout ailleurs en Europe ? Pourquoi les prix des gnriques sont-ils 3 10 fois suprieurs ceux des autres pays et seulement infrieurs de 30 % aux molcules princeps, et non de 80 %, comme par exemple en Angleterre ? Pourquoi laisse-t-on filer chaque anne le dficit de la CNAM de 10 15 milliards deuros, quand plus du tiers des 38 milliards dpenss en mdicaments (dont 27 rembourss par la CNAM), soit 12 15 milliards, sont gaspills en pure perte dans le seul intrt de lindustrie pharmaceutique et de ceux nombreux, parmi les mdecins, qui ont avec elle des liens, disons de connivence ? Pourquoi ne pas dfinir avec les firmes lorganisation, le design des essais cliniques, de telle sorte que les nouvelles molcules soient toujours, et non pas seulement dans 50 % des cas, compares aux traitements dj disponibles et non de simples placebos, de faon nautoriser que les molcules qui apportent une valeur ajoute et non pas celles qui sont seulement suprieures un placebo, cest--dire rien, et qui savrent souvent lusage infrieures, ou mme trs infrieures aux mdicaments dont on disposait dj (par exemple dans lasthme ou le diabte 2) ? Pourquoi ne pas contrler de faon indpendante chaque tape des essais cliniques : slection des malades, critres defficacit signifiants et pertinents (et non simples marqueurs de remplacement, surrogate markers ), transparence des donnes, publication de tous les rsultats, mme ngatifs, sans dissimuler les checs et les accidents, comme cela est couramment le cas ? Pourquoi accepter les yeux ferms la politique daccroissement systmatique de ses marchs par lindustrie, par le triple jeu de la prescription hors indication, de llargissement du primtre des maladies aux prtendues pr-maladies (pr-HTA, pr-diabte, etc.) et par linvention de maladies moliresques qui nexistent pas, le disease mongering (phobie sociale, syndrome dysphorique menstruel, fibromyalgie, jambes lourdes ou sans repos, troubles musculo-squelettiques, clon irritable, dyspepsie fonctionnelle, anorgasmie, fatigue chronique, nvralgies pudentales, etc.) ? Pourquoi ne pas dissuader les firmes, par des contraintes financires et des refus de remboursement, de sengager vers les seuls grands marchs curatifs et surtout prventifs trs rentables des maladies frquentes et chroniques des pays riches, au dtriment des maladies aigus, en particulier de celles qui dciment des pays du tiers-monde et les orienter vers la mise au point des nouveaux antibiotiques que ncessite la monte des rsistances bactriennes ou vers celle des antiviraux, car grippe, hpatites, rotavirus, herps virus, etc., sont aujourdhui encore bien loin dtre matriss ? Pourquoi maintenir en survie artificielle par des AMM, des prix et des remboursements injustifis, une grande part des firmes hexagonales qui ont failli, au lieu de concentrer tous les moyens financiers disponibles sur quelques-unes qui souhaiteraient relever le challenge dune vraie rnovation, par des interventions mieux cibles du CIR, dOso Industrie, de la CDC, du FSI, et un renforcement effectif des cooprations publicpriv, quaujourdhui Alliance Biologie (universits, INSERM, CNRS) et le CSIS, qui semblent ntre encore que des dcors, ne parviennent pas mettre effectivement en place ? Ces questions exigent des rponses rapides dans un pays en grande difficult conomique, avec une dette de 1 900 milliards deuros
(29 000 /Franais), 87 % du PIB, accumule depuis trente ans et double en moins de dix ans, obligeant rembourser chaque anne 50 milliards deuros, quivalant limpt sur le revenu, avec un dficit du commerce extrieur de 70 milliards en 2011. Il sagit dune vidente priorit nationale, qui simpose tous les partis que de rduire toutes les dpenses inutiles et, en particulier, les 15 milliards jets par les fentres pour des mdicaments inutiles et/ou dangereux (15 milliards, cest 700 000 salaires de 1 800 /an). Rien ne peut cautionner une augmentation des dpenses de sant 2 fois plus rapide que celle de toutes les autres dpenses, non seulement sans rsultat mesurable sur la dure et la qualit de vie, mais qui accroissent les risques daccidents thrapeutiques. Ces dpenses dpassent aujourdhui 230 milliards deuros (dont 176 pour la CNAM), sans que la sant des Franais en soit amliore, soit 12 % de la production de la richesse nationale de 1 950 milliards deuros, mesure par le PIB, contre 9,5 % il y a cinq ans encore, 9 % en Angleterre et 10,5 % en Allemagne. Le dficit annuel de la Scurit sociale varie, depuis 2005, de 10 30 milliards deuros par an, et celui des caisses dassurance-maladie de 9 15 milliards et la dette de la Scurit sociale atteint 200 milliards, soit 1/8e de celle de ltat, laquelle elle sajoute, portant lensemble rembourser plus dune anne de PIB. Enfin, les dpenses de mdicaments lhpital et en ville atteignent 37 milliards, dont 27 rembourss par la CNAM et 6 par les complmentaires et mutuelles, tandis que 2 3 milliards restent la charge directe des patients (9 %), un pourcentage qui ne cesse daugmenter, le remboursement moyen tant aujourdhui de 75 %, 90 % lhpital, 85 % pour les 9 millions de patients atteints daffections de longue dure (ALD : hypertension, cancers, asthme, sida, diabte, etc.) qui consomment 6 fois plus de soins que les hors ALD, mais seulement 55 % pour les autres. Le dficit saccrotra dautant plus que les plus de 60 ans passeront de 13 17 millions entre 2010 et 2020, et le nombre des ALD de 9 13 millions (Cour des comptes, 2012). Il est donc temps dagir fermement et mme brutalement pour protger les patients des mdicaments risque, pour stopper le remboursement ou retirer du march les mdicaments inutiles, pour rduire le prix trs excessif des mdicaments commercialiss depuis 2000, pour annuler le dficit de lassurance-maladie, pour aider au redressement de notre industrie pharmaceutique et pour amliorer ltat des hpitaux, la situation des infirmires et la prise en charge de la vieillesse, de la dpendance, de tous les handicaps physiques et mentaux, etc. Lheure des retouches de ces dernires annes est passe, sauf torpiller la couverture solidaire de notre systme de sant et accepter une mdecine plusieurs vitesses, dj en place, mais qui ne demande qu se dvelopper travers les cliniques et assurances prives. Lheure est venue de la pdagogie lgard des citoyens et dun Grenelle de la sant. On ne remettra videmment pas sur les rails un systme qui sombre et accumule les dettes et les retards depuis quarante ans, mais on peut, donc on doit, en stopper la drive, autrement quavec des plans, comme celui prvu dans la loi de financement de la Scurit sociale 2012, qui nest quune collection de mini-mesures, dont la plupart ne seront mme pas appliques, parce que, ainsi formules, elles ne peuvent mobiliser les acteurs de sant. Quant la loi Bertrand de dcembre 2011, rformant (un peu) le contrle de la scurit des mdicaments et dispositifs mdicaux, sera-t-elle applique ? Dj, selon la revue du LEEM, les nouveaux prsidents de lAFSSAPS et du CEPS prennent leurs distances avec le ministre qui les a nomms. Il va partir, eux croient rester (Pharmaceutiques, mars 2012).
Pourtant, lorsquelles sont lgitimes et voulues par la plupart, les grandes rformes ne sont pas plus difficiles faire passer que les petites. Pourquoi alors hsiter ?
C. Prsentations[5] : 5 260
Prsentations des spcialits sous brevet : 4 500[6] Prsentations des gnriques : 760[7]
[1]. Cardiologie : 62 ; ORL : 30 ; gyncologie : 18, etc. [2]. Elles font partie des 1 525 molcules recenses ici. [3]. Cardiologie : 83 ; ORL : 41 ; gyncologie : 34 ; anti-inflammatoires : 29, etc. [4]. Dans beaucoup de tableaux analysant les diffrentes disciplines mdicales, le nombre est plus lev (jusqu 2 350), parce que les mmes spcialits sont utilises dans plusieurs disciplines. [5]. Comprims, glules, pastilles, glules sublinguales, gouttes, ampoules buvables, spray, inhalations, nbuliseurs, collutoires, collyres, suppositoires, crmes, pommades, lotions, shampoings, mousses, teintures, patchs, injections SC, IM, IV, perfusions, etc. [6]. Soit en moyenne 2,9 prsentations par molcule. [7]. Soit en moyenne 2,6 prsentations par molcule gnrique.
Le dremboursement et/ou la suspension et les taxes ou diminutions de prix que nous proposons plus loin pourraient seuls y parvenir.
La sant des Franais nest pourtant pas meilleure quelle ne lest dans ces pays (voir le rapport 2012 du Haut Conseil de la sant
publique). La dure de vie moyenne des Franais (81 ans) est identique celle des autres nations, qui va de 80 (Angleterre, Allemagne) 82 ans (Japon, Italie) et aucune des grandes enqutes pidmiologiques internationales publies en 2010-2011 par la revue Lancet nindique que les soins, les mdecins, limpact et les consquences des maladies, y soient meilleurs quailleurs, mais plutt quils y sont parfois un peu infrieurs, quil sagisse des divers types de cancers, de lhypertension artrielle, des maladies coronaires, de la mortalit prinatale (nous sommes le n 1 en Europe) infantile (17e sur 27), de la mortalit des femmes laccouchement, du sida, des greffes du rein, du diabte, des infections svres, de lalcool n 4 en Europe, mais dpass seulement par de trs petits pays (Estonie, Tchquie, Irlande), etc. Avec des dpenses de mdicaments 1,5 2 fois plus leves quailleurs et des prix en moyenne de 30 % plus levs, cest la consommation qui est le facteur essentiel du surcrot des dpenses. Ce sont les prescriptions et la multiplication des molcules inutiles, plus encore que les prix, quil sagit de matriser. Les Franais ne cessent pourtant de sautofliciter de leur systme de sant, sans sinformer exactement. Comme dhabitude, la fameuse exception franaise leur parat aller de soi. Rien ne prouve pourtant que notre systme soit suprieur celui des autres pays europens, sauf, et cest de la plus grande importance, en termes daccs aux soins pour tous et de quasi-gratuit des hpitaux publics, qugalent seuls les pays scandinaves, mais les Pays-Bas, lAllemagne ou la Suisse nen sont pas loin. Les optimistes soulignent sempiternellement la mdiocre qualit du systme de soins anglais en se rapportant aux annes 1980. Mais depuis, lAngleterre a consenti des investissements massifs et surtout rationnels, avec 2 rformes successives du NHS (National Health Service), tandis que son budget sant est pass de 7 9,4 % de son PIB (33 % de plus) et ses mdecins, comme ceux de toute lEurope du Nord, de la Suisse et de lAllemagne, sont beaucoup mieux rmunrs que leurs homologues franais (selon lOCDE, le revenu moyen avant impts et cotisations leur caisse de retraite (CARMF) des mdecins gnralistes franais 84 000 , pour 50 60 heures par semaine les place au 8e rang mondial, 57 % des Amricains, 69 % des Anglais, 75 % des Allemands. cart plus grand encore pour les spcialistes, dont le revenu moyen est 1,7 fois celui des praticiens). Ils le sont en Angleterre grce une rpartition quilibre des moyens mis disposition des hpitaux, des mdecins, des infirmires et des mdicaments, et grce la politique dvaluation austre et sobre du NICE (National Institute of Clinical Excellence) dune tout autre qualit que notre HAS. Cela a permis aux Anglais de freiner et de drembourser les mdicaments peu efficaces, comme les statines, et dencadrer les dpenses des mdicaments anticancreux rcents, aux prix dlirants pour des rsultats minuscules, qui ruinent les budgets hospitaliers franais. Ce serrage de boulons a t fait avec lappui des mdecins universitaires britanniques, dont la valeur en tant que chercheurs est dassez loin suprieure la ntre, comme le montrent toutes les analyses comparatives de leurs travaux, tandis que, chez nous, trop duniversitaires ne marquent aucun intrt pour les prix de mdicaments, quils laissent filer, les yeux ferms, dans leur service, et quils ne connaissent souvent mme pas, montrant depuis toujours le plus ostentatoire ddain pour le prix de la sant. La mise lcart des pseudo-mdicaments de 3e ordre en Angleterre, alors quils font flors chez nous, tient aussi la diffrence de leur industrie pharmaceutique, qui est dexcellence, quand la ntre na pas mis 3 grandes molcules sur le march depuis trente ans. Au contraire, lindustrie anglaise est depuis soixante-quinze ans du plus haut niveau mondial, grce aux laboratoires Glaxo-SmithKline (GSK), hritier de Wellcome et de Beecham, et Astra-Zeneca (anglo-sudois), hritier de lICI (Imperial Chemical Industry), qui, lgal des industries
pharmaceutiques amricaine et suisse, ont t lorigine des trs grandes perces qui ont rvolutionn la vie des malades (1ers antibiotiques, bloquants, 2-stimulants, antiacides antiulcreux, anti-inflammatoires par exemple, couronns par 5 Nobel). Nous sommes cent lieues derrire. Il faut cesser de regarder lAngleterre comme un parent pauvre de la mdecine. Elle est au contraire, et de loin, en termes de choix thrapeutiques rationnels en clinique, lun des 2 leaders mondiaux avec les tats-Unis, et elle fait au moins jeu gal avec lAllemagne, la Suisse, les Pays-Bas, la Belgique et les pays scandinaves, pour la prise en charge clinique des malades. Rien dobjectif nindique que nous soyons au-dessus de ce niveau, ni mme ce niveau. Ce sont aussi les journaux anglais, le Lancet et le British Medical Journal, qui sont les journaux de rfrence de lEurope. Eux seuls sont porteurs des grandes perces et des grandes orientations thrapeutiques, au mme niveau dexcellence que le New England Journal of Medicine amricain et devant tous les autres, et en particulier les journaux franais, o il ne viendrait lide de personne, mme en France, de rechercher des arguments rationnels de choix thrapeutique. Deux fois plus chers que les Anglais pour un rsultat, au mieux identique. Des pourcentages abstraits, passons aux ralits, avec lespoir de rveiller enfin lattention des dcideurs (?) politiques. Deux fois plus que lAngleterre, cela veut dire 30 milliards deuros au lieu de 15, 15 milliards gaspills, plus que tout le dficit de lassurance-maladie. De mme, en dpensant par habitant 30 % de moins que nous, les Allemands conomisent 10 milliards deuros et, dailleurs, les caisses des Lnder ne sont pas en dficit, parce quelles nont pas le droit de ltre. Depuis dix ans, lAllemagne ne laisse plus filer les dficits de faon draisonnable, cest--dire impossible rembourser. Ces 15 milliards perdus pourraient aller aux hpitaux, aux maternits, aux urgences, laccueil des vieux, des handicaps, des Alzheimer, des autistes, des maladies psychiatriques et au soutien de la recherche de nos laboratoires pharmaceutiques entirement reconstruire. En ayant maintenu plus de 430 spcialits inutiles (E5 dans notre classification), dont 80 % issues des laboratoires franais (+ 470 molcules peu utiles de classe E4, dont 53 % franaises), en ne contrlant pas le march du mdicament, dont le cot augmente 2 fois plus vite que celui des hpitaux, nos politiques condamnent le systme de sant tout entier la pauvret, pour le plus grand bnfice, non seulement des grandes firmes de lindustrie pharmaceutique trangres, qui produisent souvent dexcellentes et ncessaires molcules, mais aussi de dizaines de petites firmes franaises, qui ne produisent que de pauvres pastilles ou dcoctions et vivent aux crochets de la nation. loppos, les firmes trangres ont certes produit 10 20 % de molcules sans autre intrt que commercial, mais elles ont surtout invent et produit 70 % des 680 grandes molcules de classes E1 et E2, tandis quaucune na t dcouverte par les firmes franaises, qui se bornent copier les molcules inventes ailleurs, Sanofi compris. Les politiques se dfendent davoir autoris et rembours ces produits mineurs de classes E4 ou E5, en disant avoir soutenu lindustrie franaise et quelques dizaines de milliers demplois, mais ils nont fait que laisser survivre ces entreprises sous perfusion dans une routine sans ressort, sans volont de faire autre chose que vendre des boules de gomme, sans incitation progresser, slever au seul niveau qui aurait compt, celui de la comptition scientifique et technologique internationale avec les grands pays. Loin de soutenir lindustrie franaise, ils lont dfinitivement endormie.
Les faits[1]
Il faut vivre retir au fond dune grotte troglodyte pour ignorer ce que la presse ne cesse de rpter depuis trente ans. Kola, cat, chanvre, pavot, coca, tels les thiopiens, Ymnites, Indiens, Afghans ou Pruviens, les Franais sucent, croquent, avalent, dglutissent, inhalent, se piquent, se patchent, se badigeonnent, soignent, sanalisent, se vaginalisent, bref se droguent de beaucoup plus de mdicaments que les autres peuples et, de plus, en jettent le quart, 25 000 tonnes par an, parce que lindustrie leur vend habilement des botes contenant plus de mdicaments quils nen consomment ! (tableaux D-6 et D-8). Selon les maladies, relles, ressenties ou craintes, 1,5 8 fois plus que les autres pays, des ordonnances de 1 30 mdicaments, 3 7 en gnral, 41 en moyenne, le double du prix des consultations, contre 15 20 ailleurs, 48 botes de mdicaments par an de 30 g environ, soit 100 000 tonnes par an et environ 1 kg/an par foyer, 3 milliards de botes et 4 comprims par jour par Franais (42 il y a six ans), une par semaine, sans quil y ait la moindre diffrence de dure de vie et dtat de sant de la population, avec les pays comparables et voisins, Angleterre, Allemagne et Italie. Pourquoi ? Dabord parce que le march est envahi par des centaines de molcules inutiles et rembourses. Depuis trente ans, les politiques disent, prconisent, annoncent, menacent et ne font rien que de marginal pour que cela cesse. De 1997 2002 (tableau D-16), M. Aubry, B. Kouchner, E. Guigou listent 835 mdicaments inutiles drembourser, mais ne parviennent le faire pour aucun. Le Conseil dtat sen mle : les ministres nont pas apport la preuve de linefficacit de ces mdicaments. Cest que, pour accder au march, il suffit dune probabilit tnue defficacit, mais pour en tre cart, il faut une preuve irrfutable de risque. Les intrts des industriels passent toujours avant ceux des patients. Entre libre, sortie condamne. Tel est notre droit, et cest en droit que juge le Conseil dtat. Trois ans plus tard, J.-F. Mattei annonce en drembourser 400 et doit reculer pour 100 dentre eux. J. Servier sest mobilis et il a eu gain de cause, toujours devant le Conseil dtat, qui oblige aussi ltat rintroduire le Ketum quil venait dinterdire et condamne lAFSSAPS ddommager le laboratoire Menarini (dont on apprendra ensuite, preuves en main, quil a menti sur tous les points), et le Ketum est toujours sur le march, continuant dentraner au soleil des brlures trs graves, spcialement chez lenfant. Il faudra attendre 2008 pour faire enfin tomber les veinotoniques et les expectorants, mais les artrio-dilatateurs, piliers de lempire Servier, sont toujours l et rembourss. Ce sont pourtant des mdicaments, non pas drembourser, mais interdire, car ils sont la fois inefficaces et dangereux. Lun deux vient de ltre (Buflomdil) ; quand les autres, qui au mieux ne font rien et, au pire, dilatent exagrment les artres saines et provoquent infarctus et accidents vasculaires crbraux, mais ne dilatent pas les artres athromateuses, rigides comme des tuyaux de pipe ? Il y a la fois surconsommation des mdicaments efficaces et chers et consommation massive de mdicaments inefficaces. La consommation des mdicaments les plus chers est 2 fois suprieure celle des autres pays (tableau D-6). Quand 100 000 500 000 ont rellement besoin de tel ou tel mdicament, ce sont 200 000 1 ou 2 millions qui les avalent : antibiotiques, statines, antiacides, antiagrgants, antidpresseurs, antihypertenseurs chers, prils et sartans, de prfrence aux moins chers tout aussi actifs (voir note HTA ). Mais ils surconsomment aussi les mdicaments peu actifs ou inactifs, des pseudo-mdicaments, de simples produits , qui nexistent mme pas dans les autres pays, des produits qualit France , de classes E4 ou E5, antispasmodiques inactifs, antitussifs parfois dangereux, fluidifiants bronchiques qui ne fluidifient rien, veinotoniques pour des veines sans tonus, artrio-dilatateurs inactifs et parfois dangereux, hypnotiques, antinauseux, antivertigineux, dermoprotecteurs, vitamines inutiles, C, E, PP, magnsium, antiasthniques, mdicaments intestinaux, cholrtiques, sdatifs doux, stimulants cognitifs des sujets gs, parfois rembourss ou que les malades paient 0,5 /j, aussi chers que les plus grandes molcules, corticodes, antidiabtiques ou anti--bloquants, quoi sajoute une automdication croissante (10 % des dpenses), en passe de rejoindre celles de lAllemagne et de lAngleterre (30 50 %).
Dans tous les autres pays europens, les consommations sont bien moindres, les prix moins levs, les gnriques plus nombreux et infiniment moins chers que chez nous. Les tableaux joints (D-2 D-14) en disent long sur le sujet.
importantes par la CTHAS ou Prescrire. Elle parvient aussi chaque anne obtenir llargissement des indications, donc de ses marchs, des spcialits dj commercialises. Sans contrle rel, loffre ne cesse donc de crotre et stimule la plume des prescripteurs et les demandes des consommateurs, dautant plus quelles sont rembourses et en apparence gratuites. Loffre, surtout si elle parat gratuite, stimule la demande. Le professeur Montastruc vient de le redcouvrir. Trop souvent malades imaginaires , les Franais achtent ces molcules au caddy, sans mme regarder les factures, carte Vitale la main. Cest un droit, un acquis prtendument social, y compris pour des maladies quon na pas et qui souvent nexistent mme pas, en oubliant que cela se fait, un, aux dpens des malheureux qui, sans la CMU et lAME (beau sigle), sans cesse remises en cause, ne peuvent obtenir ceux dont ils ont rellement besoin ; deux, au dtriment des mdicaments vraiment utiles qui, hors ALD, ne sont rembourss au mieux qu 65 %, en dpit de leur efficacit ; trois, aux dpens des besoins de sant prioritaires, quipements et personnels des hpitaux, prise en charge de la dpendance et de la vieillesse, maladies graves et invalidantes, handicaps, etc. Trop de Franais privilgient leur accessoire l essentiel des autres. Il est dmagogique de ne pas le leur dire et de laisser faire. Le mdicament, cest 36 milliards deuros/an, 600 /an par Franais, 3 000 pour les plus de 60 ans, dont au moins 12 G gaspills aux dpens des autres priorits de sant. Patients et mdecins doivent comprendre que tout nest pas possible. Il est dmagogique, il nest ni utile, ni juste de prescrire et encore moins de rembourser, mme seulement 35 %, des mdicaments inefficaces et quelquefois dangereux, ou prescrits, hors de propos ou hors indication (ce patient, vu hier, voit son gnraliste pour un mal de gorge sans fivre. Il sort avec une ordonnance associant un collutoire OK , un antibiotique inutile et pour prvenir toute complication, un antiallergique inefficace , un AINS (anti-inflammatoire antidouleur) et un Mopral, au cas o... Et cela, cest tous les jours, dans tout le pays, lordonnance 50 , quand un grog aurait suffi !). Les cotisations sociales sur les salaires et la CSG qui taxe tous les revenus de tous sont assez lourdes pour ne pas tre utilises pour convenance personnelle, aux dpens des priorits collectives. Mais do vient cette frnsie ? Des malades ? Mais pourquoi ? La fin des Trente Glorieuses, la mondialisation qui oblige enfin partager plus quitablement les ressources de la plante entre 7 milliards dhommes et non plus 2, le renchrissement de lnergie et des matires premires, la monte en puissance des grandes nations mergentes, les diffrences de cot du travail Nord-Sud et Est-Ouest, un capitalisme de traders, non plus investisseur, mais financier et spculatif, multipliant les paradis fiscaux et chappant au contrle des nations, qui ne cherchent dailleurs gure le contraindre et en viennent emprunter 4 %, que paient in fine les citoyens, pour prter aux banques 0,1 %, qui prtent en retour aux mmes citoyens et aux entreprises 6 %, voire 15 %, ce qui leur permet dempocher la fois marges avant et marges arrire. Tout cela nest pas une crise, mais un tournant. La diffusion quotidienne de nouvelles angoissantes, concernant la dette, les dlocalisations, les fermetures dentreprises, le dficit du commerce extrieur, lemploi, le logement, lavenir des enfants, la monte de la pauvret des pauvres et de lenrichissement des riches ont conduit un pessimisme crpusculaire de plus en plus noir, et, en attendant la rvolte, une dpression dautant plus gnralise, que personne ne montre aux Franais combien les autres pays, y compris les tats-Unis, la Grande-Bretagne et lAllemagne sont eux aussi en difficult (spcialement lAllemagne, qui vieillit et a tout jou sur des entreprises moyennes de mcanique, dont les pays mergents vont rapidement grignoter les technologies, alors quelle est presque absente dans le domaine des grandes perces technologiques et quelle aura moins dhabitants et dix ans plus vieux que la France ds 2040). Dautant plus que personne non plus nexalte les immenses atouts de la France, ses espaces, ses climats, sa dmographie, sa jeunesse, sa protection sociale, une nation qui, avec 1 % de la population mondiale, produit 5 % des richesses de la plante, avec un PIB qui dpasse nettement celui de lAngleterre et la place au 5e rang des conomies mondiales et qui est aussi lune des matresses internationales du nuclaire civil et militaire, de laronautique, des transports, des marchs du luxe (et tant que le capitalisme sera triomphant, cette niche persistera, qui permet la France de classer 4 de ces entreprises, LVMH, Herms, Dior, LOral, dans les 400 premires mondiales, bien avant Renault, Peugeot et Airbus), sans oublier sa langue, sa richesse et sa diversit culturelle nord-sud, est-ouest, nulle autre pareille et celle dune recherche de trs haut niveau, comme nous lavons montr, toujours pices en main, dans un livre rcent et qui ne demande qu tre libre des entraves des administrations de ltat hirarchises grontocratiques, immobiles, sclroses, programmatrices, lil fix sur le rtroviseur (si nos mathmaticiens sont au 1er rang mondial, cest quils ne cotent gure et chappent pour cela aux contraintes de ltat). Cest dentreprendre quil sagit. Yes, we can. Mais, dans le contexte daujourdhui, on peut comprendre que lhumeur dominante soit particulirement noire et que la maladie apparaisse comme un refuge identitaire, une tiquette, une officialisation dun tat dont on nest pas responsable et quelle requiert une protection. Ce qui en rsulte, ce sont la mdicalisation outrance de toutes les difficults de la vie et une rue sur les mdicaments (voir note Antidpresseurs ). Et cest l quintervient la responsabilit trs grande des mdecins. Beaucoup ont gard leur vocation, le sens du don deux-mmes, mais beaucoup aussi, faute de formation pharmacologique et thrapeutique suffisante et de formation continue indpendante, sont devenus des prescripteurs forcens, qui, loin dduquer les malades, les poussent au crime en rduisant leur rle celui dune machine sous robotise, jectant lordonnance ou larrt de travail aprs huit minutes de consultation courte. Ctait au contraire eux de canaliser la demande des patients, dexpliquer, de rassurer, dviter des drives. Au lieu de cela, ils prescrivent 19 fois plus de vasodilatateurs inefficaces que leurs collgues anglais, 15 fois plus dhypolipmiants, alors que les maladies artrielles sont 2 fois moins frquentes chez nous, 4 fois plus dantidpresseurs, de prils et de sartans contre lhypertension artrielle, 2 fois plus de calmants, 1,3 fois plus danti-inflammatoires. Les gnralistes prescrivent trop, trop cher, trop souvent et trop longtemps. Chacun deux est responsable denviron 1 000 prescriptions par mois, une ordonnance de 3 mdicaments par consultant en moyenne et souvent hors indications, alors quil ny a que trs rarement de bonnes raisons pour le faire, comme ils le font pour les statines (voir note Statines ), et comme ils lont fait pour le Mediator, prescrit comme coupe-faim pendant trente ans et pour le Mopral et ses gnriques, prescrits des millions de patients, bien au-del dindications dj laxistes, alors que les vrais ulcres gastriques sont des maladies rares (50 000/an) et que les reflux avec hernie hiatale le sont aussi. Les autres ne relvent que de traitements brefs, voire de simples pansements gastriques. La drive des prescriptions dpasse dailleurs de beaucoup le domaine des mdicaments et stend aux examens biologiques et radiologiques, aux hospitalisations inutiles et inutilement prolonges, aux gestes interventionnels ou aux interventions chirurgicales, dont les enqutes montrent aux tats-Unis, et quelques-unes ponctuelles en France, que 30 % dentre elles ntaient pas ncessaires, tel ce Marc Midei, qui, dans le Maryland, pose 30 stents coronaires en un aprs-midi, avant dtre radi, et qui nest pas sans mules en France. Sans tre radis. La politique de matrise mdicalise des dpenses mene depuis trois ans na jusquici donn que des rsultats mineurs, mais qui
progressent. Elle doit tre renforce et, sil le faut, contraignante, visant ne prescrire que ce qui est efficace et utile au malade, dans chaque cas, et seulement pour le temps ncessaire. Au-del, que chacun absorbe ce quil veut, mais ses frais. Ce nest plus de la mdecine.
accords aux firmes trangres. Le tableau D-13 analyse la structure des prix et les parts respectives des grandes firmes, des grossistes rpartiteurs (7 %) et des
22 000 pharmacies dofficine (27 %). Le tableau D-15 analyse les taux de remboursement des 2 200 spcialits tudies : 6 % sont rembourses 100 % ; 8 % sont prises en charge par les hpitaux ; 44 % sont rembourses 65 % ; 15 % rembourses 35 % ; 27 % ne sont pas rembourses. Les remboursements en fonction de la qualit sont analyss plus loin. Disons cependant ici que les spcialits efficaces devraient donner lieu remboursement 100 %. Mais il ny a aucune raison de rembourser 65 %, 35 % ou mme 15 % les molcules inefficaces. De deux choses lune, ou un mdicament efficace et il doit tre rembours 100 %, ou il ne lest pas et il ny a aucune raison de le rembourser, mme 15 %. Si tant de personnes souhaitent avaler, mchonner, suoter ou boire des poudres ou dcoctions de plantes, dailes de scarabe, de pnis dours ou de ppins de courge, cest leur affaire. Ils bnficient au moins de leffet placebo, qui nest pas rien, mais il nest pas juste de rembourser des placebos de quelques-uns avec les cotisations de tous. Il ny a pas non plus de raison de cder au chantage lemploi et au dveloppement conomique brandis sans cesse par les firmes pharmaceutiques installes en France, mme si certaines dentre elles emploient des centaines et parfois des milliers de personnes. Mieux vaut verser 4 000 bruts par mois 30 000 licencis conomiques, pour se recycler et se rorienter pendant 3 4 ans, soit 2 G/an, que gaspiller 10 G/an rembourser des mdicaments inutiles. Lavenir conomique dun pays ne peut se fonder sur la fabrication dillusions peu exportables, sauf dans les pays les plus pauvres ou en voie de dveloppement, o cela pose un problme dthique. On ne sauve pas lindustrie et lemploi en fabriquant des poudres de perlimpinpin usage interne, quon exporte, comme autrefois les verroteries.
Prix et remboursements
Les prix chappent peu prs compltement la puissance publique et sont imposs par les firmes, sur la base des prix quelles dcident unilatralement, sans contrle, aux tats-Unis et dsormais dans la plupart des pays europens, du moins pour les mdicaments efficaces des classes E1 E3 et parfois E4, qui sont des mdicaments de diffusion internationale et cest pourquoi le prix de ces molcules se rapproche peu peu, mais la hausse, dans tous les pays europens, avec des carts moyens de 1 1,5 et non 1 3, comme il y a quinze ans. Cela tend limiter les achats dans les pays bas prix et la revente dans les pays prix levs.
En revanche, le taux de remboursement est une dcision nationale. Le remboursement est larme absolue pour contenir les exigences des firmes. Un mdicament non rembours est 9 fois sur 10 un mdicament mort, car trs peu de mdecins le prescrivent et peu de personnes lachtent leurs frais. Les prix imposs par lindustrie importent peu. Seul compte le taux de remboursement pour dfinir le march et par consquent les dpenses. Ltat a donc tous les moyens de contrler le march. linstant. Sans recours juridique possible. Mais il ne le fait pas.
Les AMM
LAMM des mdicaments est accorde sur la seule base des dossiers plus ou moins complets, masqus et parfois mensongers, remis par les
firmes, sans aucun contrle et aucune contre-expertise, mme ponctuelle. Schmatiquement, deux niveaux dAMM depuis dix ans : LAMM europenne accorde par lAgence europenne de Londres, largement soumise aux firmes pharmaceutiques qui la financent directement et indirectement par le jeu de connivences et de corruptions, plusieurs fois montres au grand jour. Elle autorise, pour les 27 pays europens, les molcules importantes de diffusion internationale aux tats-Unis, au Canada, au Japon, en Australie, etc. LAMM nationale est dcerne par la commission dAMM de lAFSSAPS aux molcules de 2e ou 3e rang, gnralement issues de laboratoires franais et destines au seul march intrieur, mais qui, autorises en France, sont exportables dans tous les pays mergents dAsie, du MoyenOrient, dAfrique, dAmrique du Sud qui font (encore) confiance au label France. En pratique, lAMM de lAFSSAPS est une affaire purement franco-franaise. Les firmes savent que ces molcules seraient invariablement retoques par lagence de Londres et, a fortiori, par la FDA, et ne cherchent mme pas obtenir une diffusion europenne et encore moins mondiale (pour plus de prcisions, voir P. Even et B. Debr, Les Leons du Mediator, le cherche midi diteur, 2011).
Le SMR (service mdical rendu) des mdicaments est dfini sur la base de leur rapport bnfice/risque avec une chelle 4 degrs majeur,
modr, faible et insuffisant (grade 1, 2, 3 et 4), jugeant : quel degr le mdicament est plus efficace quun placebo (cest--dire que rien) ? et si le mdicament est plus, moins ou beaucoup moins dangereux que la maladie quil est cens traiter ? Or, ces deux points sont dj la base de lAMM, qui rcuse, au moins en thorie, les mdicaments inactifs ou dangereux. La chose est donc dj juge. Ds lors, avec une indulgence incomprhensible, la CTHAS considre que 90 % sont suprieurs ou trs suprieurs aux placebos, cest--dire un verre deau, et les classe comme excellents ! quoi sert donc cet indicateur non slectif ? Ne servirait-il rien ? Pas du tout. Il est l dessein, car cest sur la base du SMR quest thoriquement dfini le remboursement des mdicaments, et comme ils ont tous peu prs le mme SMR, grade 1 ou 2, cet indicateur nest quun dcor qui nintervient en rien dans la fixation du taux de remboursement, ce qui explique que tant de spcialits sans intrt soient bien rembourses alors quelles ne sont pas efficaces.
Le SMR est donc fabriqu trs intentionnellement pour tromper, pour que les remboursements soient dcids non en fonction de la valeur
des mdicaments et de lintrt des finances publiques, mais en fonction des seuls intrts des firmes. Ces SMR de complaisance privent ltat de son arme absolue, le taux de remboursement. Le deuxime indicateur tabli par la CTHAS est lASMR (amlioration du SMR apporte par les nouveaux mdicaments), qui devrait tre lunique dterminant du remboursement mais ne sert qu la fixation des prix. LASMR dtermine sur une chelle allant de I (excellence) V (inutilit) si le mdicament nouveau est ou non suprieur aux mdicaments dj sur le march, autrement dit, sil reprsente ou non un progrs, sil a ou non une valeur ajoute , par comparaison aux molcules dj disponibles. Excellent principe, mais deux limites. Premire limite : les prix des molcules efficaces des classes E1 E3 sont fixs internationalement, en pratique aux tats-Unis, et la France ne peut gure que saligner. LASMR ne sert donc rien lui non plus ! Deuxime limite : lASMR ne dit pas si le nouveau mdicament ne serait pas infrieur aux traitements antrieurs. Il sagit pourtant dune situation non pas frquente, mais trs frquente, par exemple ces dernires annes, avec les nouveaux antidiabtiques oraux, trs infrieurs en efficacit et beaucoup plus dangereux que la Metformine et les sulfamides hypoglycmiants utiliss depuis trente ans (Glitazones, Novonorm, Galvus, Januvia, Xelevia, Byetta, Victoza, Glucor, etc.), ou encore les antiasthmatiques (Montlukast, Atrovent, Spiriva, tous trs infrieurs aux 2-stimulants et corticodes inhals), ou les anti-ostoporose (Protelos, trs infrieur aux bisphosphonates, depuis longtemps sur le march) ou les pilules anticonceptionnelles, dites de 3e et 4e gnrations, qui comportent des risques beaucoup plus grands que celles de 2e gnration pour une efficacit identique, ou encore les coxibs, non pas suprieurs, mais infrieurs, aux AINS antrieurs, etc. Nanmoins, tel quil est, lASMR est un indicateur de grand intrt. La comparaison des classements selon le SMR et selon lASMR est cet gard vritablement renversante (tableau D-27). Voici les donnes 2010 de la CTHAS sur 300 mdicaments : selon le SMR, 95 % des mdicaments seraient efficaces, mais selon lASMR, 92 % de ces mmes mdicaments ne marquent aucun progrs (!!!!) et ne devraient
donc avoir aucune raison dentrer sur le march et encore moins de sy voir accorder des prix et des taux de remboursement levs. Ainsi disposons-nous de deux indicateurs : lASMR, excellent et slectif, mais qui ne sert rien, puisque les prix sont fixs et imposs par les firmes, et le SMR, qui ne vaut rien et permet toutes les complaisances au niveau des remboursements 15, 30, 65 ou 100 %. Le SMR doit disparatre. Mme lHAS parat lavoir enfin compris aprs 7 ans dexistence, son actuel prsident envisageant depuis peu un nouvel indicateur prenant en compte la valeur ajoute des nouveaux mdicaments par rapport aux anciens et leurs risques compars ceux de la maladie traiter.
Comment se prennent les dcisions du CEPS ? En proposant aux ministres exactement ce quils souhaitent sentendre proposer !
Auditionn par notre commission en mars 2011, N. Renaudin, administrateur de haut rang et homme de caractre, de conviction et de vertu, mais sans exprience mdicale et qui porte aujourdhui lcrasante responsabilit davoir prsid vingt ans le CEPS jusquen juin 2011, nous disait, impermable toute critique, avoir propos souverainement aux ministres les prix et les taux de remboursement, largement en fonction, non certes des ordres, mais des indications et des orientations (sic), que ces ministres, et en particulier ceux des finances et de lindustrie, lui avaient eux-mmes pralablement suggr de leur proposer ! Bref, un systme fonctionnant en boucle, avec retour lenvoyeur. Pas un mot de mdecine dans ce discours dun juriste et dun administrateur intgre, mais qui pensait de bonne foi connatre les mdicaments, parce quil dcidait de leur prix depuis vingt ans, la satisfaction gnrale de lindustrie, des mdecins quelle emploie et des politiques, et dans lindiffrence des autres. Une action qui a (comme tous les tableaux joints lindiquent) protg les copies, les me too , souvent vendues aussi cher, et parfois plus cher, que les molcules princeps originales et dailleurs bien plus nombreux quelles (tableau D-29). La dcision daccorder aux copies des prix identiques aux princeps peut tre considre comme acceptable quand de grandes firmes internationales concurrentes arrivent, quelques mois prs, aprs des efforts identiques, aux mmes rsultats que celles qui le hasard a permis darriver les premires, tels Pfizer juste avant MSD, ou linverse, comme cela a t le cas pour les coxibs ou les statines. Mais cest une dcision inacceptable lorsquil sagit, comme trop souvent, de petites firmes franaises, tels Servier ou Fabre, qui se pointent sur le march avec quatre, cinq ou dix ans de retard, uniquement pour faire du bl. Cas unique dans lhistoire des sciences et des arts, o le prix des copies gale ou
un dix ans aprs les molcules princeps trangres, bnficient de prix suprieurs en moyenne de 48 % aux leurs. Les taux de remboursement, qui devraient servir limiter le march des molcules inutiles, sont au contraire utiliss pour soutenir les firmes franaises, incapables dinnover, mais seulement de copier leurs homologues trangers. N. Renaudin est aujourdhui remplac la tte du CEPS par Gilles Johanet, narque, magistrat de la Cour des comptes, ancien conseiller de Pierre Mauroy, ancien directeur de cabinet de Georgina Dufoix la Famille, ancien directeur gnral de la CNAM (2 fois trois ans sous des gouvernements de gauche), mais dmis de ses fonctions par sa ministre, E. Guigou, personnalit forte et brillante, mais qui nest pas sans lignorer, et qui stait illustr en voulant trop brutalement couper court aux vidents abus des mdecins, en proposant dun coup la fermeture de 55 000 lits dhpitaux, la radiation de 2 000 mdicaments, la rduction du nombre dtudiants en mdecine de 3 700 2 000 (depuis, on est pass de 3 700 7 500 par ncessit), la diminution du nombre des mdecins libraux de 120 000 100 000, en esprant parvenir des conomies quil valuait 10 milliards deuros. Un tsunami ! Aussitt, le gouvernement, qui ne voulait pas prendre un tel risque politique, chargeait lOCDE dvaluer les consquences du plan Johanet et concluait la perte de 100 000 200 000 emplois, une diminution de prs de 2 % de la consommation des mnages, une rduction de 0,7 % du PIB (69 milliards deuros). Une rcession cataclysmique. Exit le plan et G. Johanet, qui passe alors dans le secteur priv, aux AGF, puis retourne la Cour des comptes. Mais le revoil. Et nous voici avertis, si lon en croit ce quil dit, que rien ne changera, au contraire : nous resterons leader europen incontest des dpenses inutiles de mdicaments, car dj G. Johanet dclare dans la revue Pharmaceutiques : Les baisses de prix ont atteint le fond de cuve , ce qui est oublier que ces cuves ont un double fond. Voici encore le message quil confie au journal du syndicat de lindustrie pharmaceutique, o il choisit de sexprimer en premier lieu, peine nomm et avant davoir reu sa lettre de mission : Le CEPS devra respecter limpratif du dveloppement industriel (ce qui, dit-il, doit tre dit noir sur blanc). Et dajouter : Nous avons en France une pratique subtile (?) de la dfinition des prix, si on la compare lAllemagne, qui a pu (rien ne nous linterdit) rduire dun coup par dcret les prix de 16 % en moyenne (heureuse Allemagne ! Si nous en venions, l aussi, au modle allemand ?) . Et dajouter encore : quand la Cour des comptes (do vient G. Johanet) propose dunifier la baisse les prix des princeps, des me too et des gnriques, comment serait rcompense linnovation ? Mais, M. le prsident du CEPS, il y a trente ans que le CEPS a renonc privilgier linnovation, en accordant justement aux me too des prix et des taux de remboursement identiques ceux des molcules originales ! Quant aux gnriques, aucun autre pays que la France ne leur accorde des prix aussi peu dcots , aussi proches du prix des originaux. Depuis trente ans, le CEPS mne exactement la politique de G. Johanet. Le voici assur de pouvoir la continuer. Toute ladministration du ministre baigne dans les mmes fantasmes et, loin de battre sa coulpe et de regretter la croissance ininterrompue des dpenses, elle senthousiasme de leur irrsistible envole. Lisez : Les nouveaux produits contribuent une croissance trs dynamique de certaines classes thrapeutiques (rapport 2008 de la DREES, Direction de la recherche des tudes, de lvaluation et des statistiques du ministre de la Sant). Et comme la dette de la CNAM ne cesse de crotre, atteignant 190 milliards deuros aujourdhui, soit 12 % de la dette de ltat, la CNAM demande la CADES (Caisse damortissement de la dette sociale, cre tout exprs pour cela il y a douze ans) demprunter pour elle sur les marchs trangers. Et a marche, 3 ou 4 % dintrts, et son prsident est fier de ce tonneau des Danades : Forte de sa position sur le march (??), la CADES a lev avec succs 11 milliards deuros en 2010 et, continuant bnficier de cette dynamique (!!), 17 milliards pour 2011. Nouveau concept pouvant conduire Moodys, aprs Standard & Poors, nous faire perdre le AAA que nous ne mritons plus depuis dix ans : le
Les deux gagnants, ce sont les gnriqueurs et les tats, cest--dire les citoyens qui paient ou remboursent les mdicaments beaucoup moins
cher. Le bnfice des uns et des autres dpend des prix accords aux gnriqueurs, fixs par les caisses dassurance en Allemagne, dcids par appel doffres par le NHS (National Health Service) en Angleterre et tablis en France par ngociations directes entre les gnriqueurs et les pharmaciens qui se partagent les recettes. Dans ce domaine, la France se caractrise (tableaux D-15 D-17) par la trs faible part des gnriques sur le march, leurs prix beaucoup plus levs quailleurs et le recul des gnriques ( 3 % en volume) en 2011, cas unique dans le monde. Non seulement, hormis de grands discours, aucun effort na t fait pour tendre rellement le march des gnriques et rduire les dpenses de sant, mais tout a t fait pour en freiner le dveloppement. En valeur, les gnriques reprsentent 70 % des mdicaments vendus en Grande-Bretagne, 50 % en Allemagne et 13 % seulement en France (pour 2,6 milliards deuros) et 25 % en volume. Cette pntration moyenne de 13 % du march varie beaucoup selon les classes de mdicaments. Elle est plus leve pour les plus anciennes qui ne cotaient gure, atteignant 92 % pour les pnicillines, 82 % pour les -bloquants, 70 % pour les antiacides, la metformine et les cyclines, 65 % pour les hypnotiques, 35 % pour les prils et les sartans. Nous avons donc beaucoup de gnriques quand ils ne servent gure pour rduire les dpenses, puisque le prix des princeps tait dj trs bas. Autrement dit, nous en avons beaucoup l o cela ne gne pas les grandes firmes. En outre (tableau D-19), les prix des gnriques sont en France 2 4 fois suprieurs aux prix allemands et italiens, 3 6 fois aux prix anglais, 4 7 fois aux prix espagnols et 5 14 fois aux prix hollandais avec une dcote de 25 40 % par rapport aux princeps, contre 78 % en Angleterre, o les princeps sont dj 25 % moins chers quils ne le sont en France. Nos gnriques permettent actuellement une rduction de 1,7 milliard deuros des dpenses de mdicaments, mais si les prix taient aligns sur les prix anglais, il y aurait une conomie supplmentaire dau moins 1 milliard deuros et de 3 milliards, si leur nombre tait accru (150 000 SMIC bruts annuels). Aux prix levs actuels, la France est donc le paradis des gnriqueurs, du moins de ceux qui parviennent entrer sur le march (cette anne, 7 brevets tombent : Tahor, une statine, Pariet, un IPP, Aprovel, Hytacand et Atacand, 3 sartans, Aricept, un anti-Alzheimer inefficace, et Zomig, un antinauseux, mais, mme l, gure despoir pour les gnriques, tant le march est encombr de me too protgs encore pour des annes et qui vont se dfendre) ! Alors que les pharmaciens se sont engags, primes aidant, comme en Allemagne, substituer les gnriques aux princeps, les mdecins qui reoivent galement des primes pour prescrire les gnriques en DCI (dnomination commune internationale) freinent au contraire de plus en plus leur dveloppement, en rcusant la DCI et en prcisant sur leurs ordonnances que leur prescription est NS (non substituable par un gnrique). Beaucoup de mdecins se refusent en effet encore prendre en compte la dimension conomique de la sant et quelques-uns sinterrogent, jusquici sans raison, sur lidentit ou lquivalence des gnriques avec les princeps. Les 5 premiers gnriqueurs sont dans le monde et dans lordre, lIsralien Teva (CA : 14 milliards de dollars), lIndien Ranbaxy, Sandoz, branche gnrique de Novartis (CA : 7,5 milliards de dollars), les Amricains Mylan (5 milliards de dollars) et Watson, et lAllemand Ratiophram, lun et lautre avec un CA de 1,6 milliard de dollars. En France, plusieurs firmes se sont lances dans le gnriquage de leurs propres produits, par exemple Servier avec sa socit de gnriques, Biogaran et Sanofi. Trente gnriqueurs ont pntr le march franais. Prs de 300 molcules princeps sont gnriques par 10 30 gnriqueurs chacune, mettant ainsi sur le march 2 600 spcialits gnriques, soit en moyenne 9 par molcule et de 1 30 (tableaux D-15 et D-16) ! Les gnriqueurs commercialisent de prfrence les molcules originales les plus vendues, qui ne sont plus protges par leur brevet initial, avec 1,4 spcialit
gnrique par spcialit princeps pour les molcules des classes E1 et E2, contre seulement 0,4 pour les classes E3 E5. Compte tenu du dficit majeur de la CNAM, tous les efforts devraient tre faits pour au moins tripler le march des gnriques et pour imposer aux gnriqueurs des prix identiques ceux de lAngleterre ou de lItalie, o les gnriqueurs survivent bien, malgr des prix 5 6 fois infrieurs aux prix franais. La fixation du prix devrait rsulter dappel doffres et non de ngociations donnant-donnant entre pharmaciens et gnriqueurs et encore moins tre confie au CEPS. Il sagit, on la dit, dune conomie potentielle dau moins 3 milliards deuros si 70 % des princeps taient gnriqus aux prix anglais. Naturellement, lindustrie pharmaceutique y est totalement oppose et use de tous les moyens pour retarder les gnriques, comme le dcrit le rapport denqute de la Commission europenne sur les comportements des compagnies pharmaceutiques lgard des lois antitrust (juillet 2009) et qui pointe plusieurs manquements graves lthique (Lancet 2009, 374 : 599 et 1819). Plaintes en non-respect de la premption des brevets suivies de procs au pnal retardant en moyenne de trois ans la commercialisation des gnriques (un an de vente supplmentaire dun blockbuster, cest 1 7 G$ de chiffre !). Accords de retardement de commercialisation avec les gnriqueurs, en partageant avec eux les revenus ainsi prolongs. Rachat des socits des gnriqueurs pour viter la commercialisation. Plaintes contre les autorits nationales de rgulation pour retarder les autorisations de commercialisation des gnriques. Formulations galniques nouvelles brevetes, tendant la dure de protection des molcules originales.
des contrats personnels et sigent pourtant dans les comits dvaluation des mdicaments proposs par les firmes mmes avec lesquelles ils sont sous contrat, et cela sans en informer le comit dans 25 % des cas, sans quitter la salle dans 50 % des cas et en participant aux discussions et en votant dans 30 % des cas. Exactement comme dans les commissions de lAFSSAPS et de lEMA. Le niveau des contrats personnels liant les firmes et les mdecins amricains a t publi par ProPublica , site cr par R. Steiger, exrdacteur en chef du Wall Street Journal, en liaison avec le Boston Globe et le Chicago Tribune pour 6 grandes firmes (Pfizer, GSK, Johnson & Johnson, Astra Zeneca, Merck, Lilly) : le nombre total des contrats signs avec les mdecins est de 31 000, pour une valeur de 292 millions de dollars, soit une moyenne de 9 000 $, avec 94 contrats de 60 000 600 000 $, en moyenne de 120 000 (dautres donnes plus leves encore sont cites dans la note Antidpresseurs ). Il est noter que ces sommes sont drisoires pour lindustrie, qui y consacre au total 400 millions de dollars, soit moins de 0,1 % de son CA. Les
boussole obstinment tourne vers le sud, qui lit le pass lenvers. Elle nous indique ainsi, dans un rapport davril 2004, que lindustrie du mdicament est fille de la mdecine et quelle bnficie dune longue tradition thrapeutique (?) duniversits reconnues (sauf Shanghai), de facults de pharmacies minentes (???) et dun corps mdical particulirement comptent et bien form (?) . Cest exactement linverse qui est vrai. Longtemps, les mdecins nont t que sorciers, prtres, exorcistes ou sacrificateurs, mais, au Ve sicle avant J.-C., limmense clinicien objectif et cartsien avant lheure qutait Hippocrate renverse les colonnes du temple dpidaure et ouvre la voie aux tudes anatomiques et physiologiques dAlexandrie, Damas, Cordoue, Salerne, Montpellier et Padoue, jusqu William Harvey, et, deux sicles plus tard, aprs Brhave et Osler, ce sera la naissance de la mdecine exprimentale avec Magendie et Claude Bernard, et lanalyse des causes des maladies avec Pasteur, Koch, Hansen, etc. La mdecine clinique observationnelle et descriptive, lart du diagnostic et du pronostic, la classification des maladies, la recherche de leurs causes, sont bien luvre des mdecins, mais la thrapeutique nest reste pendant des sicles que psalmodies, clystres, purgatifs et saignes. Moliresque. Jusqu la fin des annes 1930, elle se rsume aux alcalodes vgtaux du pavot, de la digitale, de la belladone, du saule ou du coca, etc., au bromure, au vronal, au salvarsan, linsuline, lther, au chloroforme, la saigne et aux sanatoriums mortifres.
Le tableau D-20, tir de Bloomberg et Standard & Poors, indique le rang des 15 plus grandes firmes pharmaceutiques dans le classement mondial des trs grandes entreprises, chiffre daffaires, bnfices et investissements en recherche et dveloppement. Nous y ajoutons ci-dessous sa place parmi les diffrentes industries, en termes de valeur boursire Wall Street en janvier 2012, parmi les 200 premires entreprises mondiales, dont lensemble reprsente une valeur de 16 000 milliards de dollars, soit les deux tiers de la capitalisation des 500 premires mondiales (24 000 milliards de dollars).
Banques et assurances Ptrolires Informatiques Pharmaceutiques Tlcoms Mines Grande distribution Automobile Boissons et alimentation Chimie Tabac lectricit et quipements lectriques Cosmtique et mode Aronautique et dfense 4 000 G$ (25 %) 3 400 G$ (22 %) 1 600 G$ (10 %) 1 600 G$ (10 %) 1 100 G$ (7 %) 1 000 G$ (6 %) 650 G$ (4 %) 550 G$ (3,5 %) 530 G$ (3,2 %) 370 G$ (2,2 %) 250 G$ (1,5 %) 240 G$ (1,5 %) 150 G$ (0,9 %) 130 G$ (0,8 %)
Ce classement en surprendra plus dun et dautres dtails sont plus frappants encore, qui montrent que Pfizer ou Johnson & Johnson, avec 162 milliards de dollars de valeur boursire, reprsentent chacun 3 fois Boeing, 7 fois EADS et prs de 50 % dExxon ou dApple, les 2 premires socits mondiales, tandis que, en recherche et dveloppement, Pfizer, qui annonce 9 milliards de dollars et Johnson & Johnson 7 milliards, suivis par Novartis, Roche, MSD et GSK, se placeraient au 1er rang mondial, devant Ford, Microsoft, Siemens, Toyota, EADS, etc. En termes demplois, les 10 premires firmes ptrolires, bancaires, informatiques et pharmaceutiques emploient respectivement en moyenne, par firme, 170 000, 290 000, 130 000 et 100 000 personnes. Le classement en termes de CA et de bnfices serait peu prs dans le mme ordre, ce qui nest pas surprenant, puisque les cours boursiers en sont par nature le reflet. Ainsi, les 10 premires socits ptrolires, bancaires, informatiques et pharmaceutiques annoncent des bnfices respectifs de 175, 130, 90 et 80 milliards de dollars en 2012. Lindustrie pharmaceutique tait mme au 1 er rang dans les annes 1998-2000, mais la rarfaction des dcouvertes de nouvelles molcules, les difficults et les cots de dveloppement des biomdicaments dun ct, la diminution de loffre ptrolire de lautre, qui a favoris les socits de carburant, lont rtrograde au 3e rang, peu prs galit avec les socits informatiques, pour le moment en plein boum. Lindustrie pharmaceutique a ainsi perdu, depuis 1999, 60 % de sa valeur boursire, qui dpassait alors les 3 000 milliards de dollars dont 25 % depuis 2006. Ses pertes pourraient bien saccentuer encore avec la monte en puissance des grandes socits de biotechnologie, Amgen, Gilead, Celgne, qui, avec des CA de 3 5 milliards de dollars, se classent aujourdhui entre le 150 e et le 450e rang mondial, et avec la monte des gnriques (Teva est aujourdhui 169 e mondiale, tous secteurs industriels confondus), acclre par lexpiration des brevets des grands blockbusters que lindustrie na pas su renouveler, tels que le Lipitor (Tahor), qui reprsentera une perte sche de 15 milliards de dollars pour Pfizer, ds 2012. Avec prs de 55 milliards de CA, dont 23 lexportation, la place de lindustrie pharmaceutique est comparable en France. Sanofi, 59e mondial et 3e firme pharmaceutique du monde, est lune des 40 entreprises du CAC 40, o elle se place en 2010 et en 2011 au 14 e rang en termes de CA (33 G, loin derrire Total 182 milliards, Axa, 86, BNP, 42, EADS, 47, EDF et GDF 60 et 90, mais hauteur de Renault et Peugeot, 42 et 59, et devant Bouygues, Veolia, Vivendi, 25-30 G, loin devant le Crdit agricole, la Socit gnrale, LOral, LVMH, Schneider et Michelin 2025, pour une moyenne du CAC 40 de 33 G), mais surtout Sanofi se classe au 3e rang en termes de bnfices en valeur absolue (5,6 G) et dassez loin au 1er rang, en termes de rsultat net exprim en pour cent du CA, avec 18 %, pour une moyenne du CAC 40 de 5,5 %, trs loin devant Total (6 %), les banques (BNP, Socit gnrale, 14 et 9 %, et Crdit agricole en dficit de 7 %) et les assurances (Axa, 5 %, par exemple), EDF et GDF-Suez et les btonniers, Bouygues et Vinci, 3 5 %, et trs loin devant lautomobile, 1 4 %. Sanofi, un grand financier, un nain scientifique.
Les industries de sant sont donc les plus rentables, les plus lucratives, celles qui sassurent les plus importants bnfices relatifs du
monde et elles sont parmi les premires en termes de bnfices en valeur absolue. Contrairement ce quimaginent les rveurs, la sant est donc un march comme les autres et mme beaucoup plus stable que les autres, car, en priode de crise, les pharmas sont des valeurs refuges, les investisseurs sachant que, sous la pression des citoyens, les tats soutiendront toujours directement ou indirectement lactivit de ces socits. Cette industrie est aussi une rente.
I DE 1950 1980, LGE DOR, LES QUARANTE GLORIEUSES , elle invente presque seule les 100 molcules qui ont chang la vie des
hommes, lont allonge de vingt ans et ont cr la mdecine moderne. La plupart des molcules salvatrices ont t dcouvertes cette poque : Soit par des hasards exprimentaux, en trouvant ce quon ne cherchait pas : trinitrine, pnicilline, INH, anticancreux, antidiabtiques oraux, diurtiques, lithium, anticoagulants oraux, Largactil, Ciclosporine. Soit au cours de recherches orientes par ce que lon savait de la physiologie des organes, cur, foie, rein, muscle, etc. : insuline, cortisone, strognes, thyroxine, -bloquants cardiaques, 2-stimulants dans lasthme, L-DOPA et antiparkinsonniens dopaminergiques. Soit par screening systmatique de molcules extraites des bactries, des champignons, des vgtaux, danimaux marins ou terrestres plus ou moins exotiques : aspirine, opiacs, antibiotiques, artmisine, antifongiques, etc.
mongering diseases ( monger : bonimenteur), pour lesquelles elle dispose des molcules quelle dit efficaces, puisque, prcisment, ces fausses maladies ont t inventes pour les vendre. Ninventant plus de mdicaments, elle invente des maladies. Avec la complicit des
mdecins qui y trouvent leur compte (voir plus bas). Bientt viendra la nouvelle tarte la crme : la pharmaco-gnomique. Votre gnome personnel plus ou moins erron indiquera que vous avez, statistiquement (!), 2 5 % de risque de dvelopper telle ou telle maladie, donc 95 98 % de chances de ne pas la dvelopper et, pour cela, on vous proposera de vous traiter prventivement, pendant cinquante ans, le plus souvent avec des mdicaments peu ou non efficaces, mais non sans danger, tels ceux utiliss contre lAlzheimer. Il y avait trois repas par jour. Il y en aura dsormais quatre, avec les nouveaux preventive drug brunches (ou lunches) ou les nouveaux pills times du soir. Pendant toute cette priode, lindustrie a donc non seulement maintenu son CA et ses bnfices, mais les a accrus aux dpens de la valeur thrapeutique des mdicaments, aux dpens des malades aux dpens des finances publiques, de sa propre image et aux dpens de lthique. III DEPUIS 2000, CEST LA TROISIME PRIODE. Lindustrie a compris la limite de cette politique des me too outrance, qui ne parviennent mme pas endiguer la progression des gnriques. Elle revient une politique de recherche de molcules vraiment nouvelles, mais dans des conditions bien diffrentes de celles qui rgnaient dans les annes 1970-1980. Elle a mang son pain blanc. Dsormais tout est plus difficile et ayant perdu elle-mme toute capacit de recherche fondamentale, lindustrie est condamne collaborer avec les laboratoires publics, qui ont invent la biologie molculaire, financer leurs recherches ou acheter leurs dcouvertes et leurs brevets, mais elle ne dcouvre plus rien elle-mme. Mais deux difficults apparaissent trs vite : Premire difficult, les scientifiques travaillent au service de la connaissance pure, mnent des aventures intellectuelles individuelles et, le plus souvent, ne songent gure aux implications possibles et encore moins aux applications thrapeutiques de leurs perces et ceux qui, linverse, ne pensent qu cela ne trouvent rien. Lindustrie doit les stimuler, les financer, tenter dorienter leurs dmarches, deviner, en multipliant les contacts avec eux, lesquels de leurs travaux pourraient se transformer en poule aux ufs dor. Les missaires de lindustrie sautent ainsi davion en avion, visitent tous les laboratoires, sniffent ce qui sy fait et reviennent informer leur boss. Qui dcide. Deuxime difficult : lhypercomplexit de la vie, les mmes circuits molculaires exerant des fonctions diffrentes selon les cellules et leur stade de dveloppement... et les mmes fonctions tant parfois exerces par des molcules et des circuits diffrents, qui tous mettent en jeu des dizaines de sous-circuits fonctionnels interconnects ou parallles, amplificateurs ou rpresseurs, remplissant autant de fonctions complexes et intriques, telles que la recherche est en chec : le nombre de publications ne cesse de crotre et celui des nouveaux mdicaments de diminuer, parce que toutes les nouvelles perces sont trop ponctuelles et de plus en plus souvent non confirmes. On dcouvre ainsi que la vie implique des dizaines de milliers de molcules dont chacune intervient dans des circuits, donc des fonctions multiples, naviguant dun organite lautre, mitochondries, phagosomes, protasomes, etc. Plus de 50, de sorte quagir sur une molcule, cest souvent perturber plusieurs fonctions et risquer des effets nocifs imprvisibles. Sur 100 000 protines, 3 000 seulement sont identifies comme des cibles thrapeutiques potentielles, mais les milliers de mdicaments actuels ne parviennent encore en atteindre que moins de 100 et le nombre des cibles possibles double tous les cinq ans ! Il faut tester 700 000 molcules pour en trouver une saccrochant une cible spcifique (2012) et testant 530 000 petites molcules par screening haut dbit sur 67 cibles molculaires, 530 000 cls pour 67 serrures, GSK ne dcouvre aucune interaction entre elles, pas plus que B. R. Stockwell en testant 16 000 contre le rcepteur du TGF, probablement parce que les petites molcules de formes simples sont trop peu spcifiques. En revanche, sur 200 extraits bruts dponges marines, lun bloque le TGF, mais, aprs lavoir dcompos en trois molcules, aucune ninteragit. Le screening napparat donc gure rentable. Il faudra plutt sorienter vers la synthse de molcules inhibitrices de structure adapte chaque serrure. Rve ? Diffraction X, RMN, modlisation sur ordinateur permettent de slectionner ou dorienter la synthse de molcules-flches capables de saccrocher spcifiquement des molcules-cibles, mais ces molcules sont flexibles, de conformations multiples, changeantes, alors quil faut un accrochage stable et rigide par une surface dau moins 5 10 nm, impliquant plusieurs ancrages atomiques lectrostatiques, liant des atomes avides dlectrons ceux qui en sont riches... et sans point de rpulsion. Quasi impossible prvoir. Aucun succs jusqu maintenant. Dcourageant. Il faut encore screener. Do les vues pessimistes de beaucoup de scientifiques : il y aura de moins
en moins de nouveaux mdicaments jusqu un tarissement total. Notre carquois est vide. Ce sont les flches quil faut dsormais inventer, plus que les cibles (lire sur ce sujet The Quest for the Cure de B. R. Stockwell, professeur luniversit Columbia de New York,
Columbia Press publ., 2012) Mais quand bien mme de nouvelles flches seraient dcouvertes, cela ne rglerait pas les problmes de lindustrie, car chaque laboratoire acadmique tant centr sur une molcule ou sur un circuit dactivation ou de rpression de telle ou telle fonction ponctuelle, les applications thrapeutiques sont elles aussi ponctuelles, concernant non pas de grandes pathologies, mais telle ou telle variante de ces pathologies. On ne dcouvre pas un anticancreux, mais un mdicament temporairement actif sur une forme particulire de certains cancers (temporairement, parce que les tumeurs ne cessent de muter et dchapper aux mdicaments !). Ces dcouvertes nouvrent alors que des marchs rduits, sans grandes esprances financires. Ds lors, les marchs tant 100 fois plus petits quautrefois, lindustrie dcide de vendre ses nouvelles molcules 100 fois plus cher, alors quelles ne lui cotent dvelopper que 5 10 fois plus quauparavant. Mais cette compensation a des limites et les tats et les finances publiques ne peuvent assumer les remboursements ou les prises en charge de 50 000 100 000 /an et par malade. Une question 400 milliards de dollars est pose (voir note Traitements des cancers ). Lheure est inluctablement la ngociation entre lindustrie et les tats pour mener une politique concerte associant recherches publique et prive soutenue trs puissamment par ltat, bien au-del de celle trs symbolique du Comit stratgique des industries de sant (CSIS) et de lAviesan (Alliance des sciences de la vie et de la sant). Cest en menant cette politique depuis 25 ans, coup de dizaines de milliards par an, que lAmrique domine le monde. Mais, pour cela, que lindustrie cesse de mentir, de prtendre quelle ne fait quaccrotre ses budgets de recherche, quand elle ferme la moiti de ses centres de recherche, quelle cesse de se plaindre des prix quon lui impose, 10 fois suprieurs ce que lui cotent les mdicaments, lui permettant des bnfices extravagants, quelle cesse de protester contre les poids des contraintes et des lenteurs administratives qui paralyseraient ses lans crateurs inexistants, au point de prtendre que ce sont les nouvelles rgles de laprsMediator qui lempcheraient dinnover (LEEM et P. Zagam, prsident de Novartis-France, Journal du LEEM, 2012).
mdicaments
1. La dcouverte
Autrefois, lindustrie pharmaceutique dcouvrait 80 % des nouvelles molcules, contre 20 % dans le milieu acadmique. Aujourdhui, cest exactement le contraire. Dsormais, les industriels ne sont plus des dcouvreurs, mais seulement des dveloppeurs. (J. Vonderscher, directeur de la recherche chez Roche, 2010.) La dcouverte vient donc toujours aujourdhui des laboratoires universitaires amricains, anglais ou suisses. Jamais franais. Les grandes firmes achtent leurs dcouvertes pour une bouche de pain, brevets compris, aux chercheurs et leurs universits, ou rachtent les petites socits instables de biotechnologie cres par les plus entreprenants des chercheurs, le plus souvent pour pas cher. Quelques-unes sont cependant devenues de grandes socits qui leur cotent alors des milliards (10 40 milliards exactement pour Chiron, Medimmune, Genentech, Serono ou Genzyme, absorbes depuis cinq ans par Novartis, Astra Zeneca, Roche, Merck et, bien tardivement, Sanofi, enfin rveill par C. Viehbacher). Jouant de la confusion smantique entre recherche et dveloppement, et tout en fermant un grand nombre de leurs centres de recherche en France, en Grande-Bretagne, en Italie, etc., les grandes firmes, Pfizer, GSK, Sanofi, MSD, prtendent poursuivre leurs recherches et affichent des budgets de recherche-dveloppement (R-D) de 3 11 milliards de dollars (voir tableau D-20) et annoncent des effectifs de chercheurs stupfiants. Ainsi, Sanofi revendique 14 000 chercheurs, dont 4 000 en France, soit autant que lINSERM et le CNRS-Biologie runis (!!!) et qui nont rien dcouvert depuis vingt ans. Qui sont ces chercheurs et qui appelle-t-on chercheur dans lindustrie pharmaceutique ???
Lindustrie pharmaceutique est donc irremplaable. Le dveloppement prclinique est un mtier. Cest son mtier.
Et cest une tape cruciale, o lindustrie connat beaucoup dchecs, avec des molcules qui ne tiennent pas leurs promesses et des toxicits inattendues qui conduisent labandon prcoce de 9/10e des molcules essayes. Plus les limites des molcules se manifestent tardivement, parfois aprs des annes deffort, plus lindustrie y perd dargent. Plus elle sentte esprer, plus les pertes saccumulent, non seulement directes, mais aussi indirectes pour son image, que les analystes financiers et les agences de notation, Fitch par exemple, suivent de prs, entranant parfois des chutes spectaculaires de leur valeur boursire, lorsquune molcule lessai est abandonne ou mme simplement suspecte de pouvoir ltre. Abandonner un et, a fortiori, plusieurs projets est une dcision toujours lourde de consquences. Dilemme : larrt de certains projets peut conduire la faillite et lobligation de se laisser racheter par une autre firme, mais, linverse, leur poursuite contre toute logique peut avoir les effets les plus dltres et lchec dune molcule aprs quelques mois de commercialisation est plus redoutable encore. GSK se trouve en difficult et a d provisionner 3 milliards de dollars pour son Avandia interdit en Europe et quil tente de maintenir aux tats-Unis, et le retrait du Vioxx par Merck en 2004 lui a cot 4 milliards de dollars et a failli condamner la firme qui ne sen est pas compltement remise aujourdhui, les accidents de lIsomride ont cot 14 milliards Wyeth, qui a d se vendre Pfizer, et le rejet de lAcomplia de Sanofi par la FDA et son retrait oblig en Europe aprs quelques mois de commercialisation ont condamn J.-F. Dehecq et G. Le Fur la dmission.
Le plus difficile est de bien discerner les risques ultrieurs et de les viter par des tudes plus approfondies. Devant les multiples checs des essais cliniques daujourdhui, beaucoup proposent dallonger la phase prclinique, daffiner les tudes de toxicologie cellulaire aujourdhui beaucoup trop rudimentaires et archaques, voire bcles, ce qui devrait permettre de raccourcir la dure des essais cliniques et den diminuer les checs coteux. Ces tudes prcliniques de lindustrie doivent tre dautant plus attentives que les travaux des chercheurs acadmiques sont souvent fonds sur des donnes partielles, lisses, slectionnes (on parle de massage ), ne portant que sur un modle, une ligne cellulaire par exemple, mais cest pour eux la seule faon de publier vite pour obtenir crdits, jobs ou promotions. Les diteurs et reviewers les poussent au crime, parce quils demandent des perfect stories pourtant rares en biologie. cause de cela, en 2008 et 2009, 82 % des essais prcliniques favorables chouent aux premiers tests cliniques de phase II et 10 % seulement parviennent en phase III et souvrir un march, 4 fois sur 5 sans raliser de vraies perces. Ainsi, selon Amgen, sur 53 publications prcliniques, 6 seulement ont pu tre confirmes et Bayer obtient des rsultats similaires. Il faut donc en venir plus de rigueur et dexigence pour viter des checs spectaculaires, par exemple ceux de la plupart des monoclonaux actuels, en particulier dans la SEP ou ceux des inhibiteurs des PARPs (peu importe ici le sens exact) dans les cancers du sein et de lovaire (Olaparib, Vliparib, Rucaparib, etc.), qui avaient t initialement au cours des essais de phase II les vedettes du clbre congrs-barnum de lASCO (Am. Soc. of Clinical Oncology) de 2010 et qui ont totalement chou au cours dessais plus vastes, aprs avoir cot des centaines de millions Sanofi et AstraZeneca, qui avaient rachet les start-up qui les produisaient (Nature, 2012, 483 : 509, 519 et 531)
Tout dans ces essais peu crdibles est biais, truqu et mme mensonger : Comparaison de la molcule des placebos plutt qu des traitements existants donns dose efficace (dans 60 % des cas). Essais trop courts pour valuer limpact clinique dans la pratique mdicale alors que seul devrait compter le rsultat distance, le final
outcome . Slection de patients idaux moins graves, plus jeunes que les malades rels et sans pathologies associes. Mdecins pays au nombre de malades quils incluent dans les essais (2 000 6 000 $ par malade, plus une prime de 5 000 sils sont recruts trs rapidement ou en grand nombre). Lindustrie achte des patients volontaires aux mdecins. Son problme nest pas le recrutement dinvestigateurs de qualit, mais celui du plus grand nombre possible de malades , crit M. Angell, do des critres dinclusion non respects de sorte que les mdicaments sont tests sur des malades diffrents et moins graves que ceux auxquels ils seront ultrieurement prescrits, situation trs aggrave depuis que lindustrie scarte des hpitaux universitaires aux comits dthique trop pointilleux ses yeux, pour recruter travers des socits de recrutement prives, peu exigeantes sur la qualit, dites CRO (Contract Research Organization). Le nombre des essais est renversant, plus de 100 000/an dans le monde, et tous ne sont pas enregistrs, malgr lobligation lgale de le faire. Plus de 2 millions dAmricains y sont inclus chaque anne (M. Angell). Le march mondial des essais est de 45 G, sous-trait 50 % aux CRO. Les essais se font de plus en plus en Asie, en Amrique du Sud, en Europe de lEst et les grandes CRO sont amricaines (Covance, Quintiles, PPD, Parexel) ou... irlandaise (Icon). Icon emploie ainsi 8 000 personnes (300 en France), avec un CA de 1 milliard. Extorsion de consentements informs aux malades quelle informe incompltement sur les chances et les risques des traitements protocoliss auxquels ils se prtent. Critres defficacit ( endpoints ) non pertinents, privilgiant le mesurable au signifiant, simples marqueurs de laction de la molcule, mais qui ne dmontrent en rien son utilit clinique ( surrogate markers ). Ce point est essentiel. Limportant nest pas de mesurer une chute de 30 % du cholestrol, mais de montrer une rduction des complications cardiaques (voir note Le ngoce du cholestrol ). Limportant nest pas de mesurer une rduction du volume tumoral ou une diminution des biomarkers ou un allongement de la survie sans symptmes, du free symptoms survival (mais qui dfinit et value les symptmes ?). Ce qui devrait seul compter, cest lallongement total de la vie (overall survival). Nous naurions aucun mal citer des centaines dessais publis dans les plus grands journaux, qui se prtent ce jeu malhonnte, ne montrant quun effet mesurable, souvent mineur, sans que la dure de vie soit allonge et au prix de complications svres et parfois mortelles. Les surrogate markers napportent rien aux malades, trompent les mdecins et ne servent que les firmes. Recueil de donnes sur des terrains dessai de plus en plus choisis dans les pays low cost , de niveau mdical bas ; observations recueillies par des mdecins peu exigeants, ne suivant chacun que peu de malades, et qui nauront ensuite jamais ni influence, ni mme informations sur le rsultat densemble de lessai (certains essais sont mens simultanment dans 50 pays, pour souvrir 50 marchs, et 100 ou 200 centres par des centaines de mdecins, qui chacun auront suivi 4 ou 5 des milliers de malades recruts et, par consquent, sans pouvoir se faire une opinion sur le mdicament test). Filtrage et falsification des donnes recueillies, mens dans le secret par les firmes elles-mmes ; changement aprs coup des critres dvaluation, de faon obtenir des rsultats plus favorables ; escamotage des checs et des complications mme graves (voir notes Vioxx , Avandia , Anti-dpresseurs ). Manipulation des statistiques par 100 artifices imagins par les excellents statisticiens-magiciens des firmes, dont les mdecins ne saperoivent mme pas, tant est grande leur ignorance de la statistique ; Fabrication aprs coup de sous-groupes de malades, qui rpondent au mdicament quand lensemble ny rpondait pas (on appelle cela la stratification secondaire, non prvue avant lessai). Arrt prmatur des essais, soit quils tournent mal, mais sans en faire connatre la raison, pour prserver lavenir, soit en prtextant sans preuve des rsultats initiaux si prometteurs, quil deviendrait non thique de laisser plus longtemps des patients sous placebo.
Mise en place dessais qui se contentent de dmontrer la non-infriorit , mais non la supriorit sur les traitements antrieurs. Promotion de molcules qui allongent la mdiane, ou pire, la moyenne de vie de seulement un ou deux mois dans les cancers, au prix de souffrances et de complications multiples et des prix exorbitants. Et finalement, prsentation des checs comme des checs de lessai, mais non du mdicament ! Pour beaucoup de mdecins lucides et attentifs, ces essais cliniques-l, qui reprsentent au moins 80 % des essais daujourdhui, ne sont que mensonges et tromperies et ne sont plus crdibles, que par les nafs ou par ceux qui y ont directement ou indirectement intrt, parce quils sont pays ou promus pour cela, en particulier les universitaires, qui se font les vecteurs, les porte-voix, les propagandistes de molcules inefficaces ou risque. Ces faits sont tablis, au-del de toute discussion. De nombreuses enqutes judiciaires, dinnombrables articles dans les plus grands journaux mdicaux amricains ou anglais, de nombreux ouvrages duniversitaires de ces deux pays et nous-mmes en France dans plusieurs livres crits ou traduits de lamricain, lont dit de nombreuses reprises. De svres sanctions fdrales ou judiciaires, en rponse aux class actions dclenches aux tats-Unis par les associations de malades victimes daccidents graves ou mortels, sont tombes sur le nez des entreprises pharmaceutiques, pour avoir dissimul les risques de leurs molcules (voir notes Antidpresseurs , Vioxx , Actos et Mediator ), allant de 1 15 milliards de dollars, par exemple pour Lilly, GSK, MSD et Pfizer et Wyeth... Mais que psent ces amendes par rapport des marchs de 1 15 milliards eux aussi, mais par an ? Rien ou peu sen faut. Il suffit aux firmes daugmenter leur prix de 1 ou 2 %. Pour tenter de corriger ces distorsions, la FDA amricaine sest engage dans une politique de contrle des essais plus svre quauparavant, non seulement en aval, mais en amont, dans lorganisation et le design des essais, et la France, depuis peu, envisage (la France envisage toujours beaucoup, mais passe rarement lacte) de, peut-tre, peu peu, sy engager son tour. Donc jamais et de toute faon, lorganisation des essais est dcide aux tats-Unis et trs peu impliquent la France, qui ny occupe quune place de plus en plus rduite. Presque nulle. Les grandes firmes prfrent la Pologne, la Roumanie, la Hongrie, la Tchquie et les autres continents moins chers, thiquement plus souples et administrativement plus rapides et moins contraignants. De son ct, lAgence europenne, soutenue et finance par lindustrie et longtemps rattache la direction Industrie de lUnion europenne et non pas la direction Sant , senfonce chaque anne un peu plus dans lopacit et la compromission et a perdu toute la crdibilit que sa cration avait laiss esprer la fin des annes 1990. Son bilan est aujourdhui la fois dsastreux et scandaleux. LEMA court-circuite les agences nationales, y compris la ntre, qui, il est vrai, sest jusquici laiss faire avec complaisance, ne serait-ce quen y dtachant ses lments les plus suspects, tels le Pr P. Lechat, directeur de lvaluation mdicale de notre AFSSAPS (il sera enfin remis la disposition de luniversit en septembre 2012) et surtout E. Abadie, brivement mdecin, attach lhpital Saint-Antoine, pass dans une firme pharmaceutique plusieurs annes, puis de nouveau pour une longue priode au service du syndicat de lindustrie, le LEEM, et ultrieurement recrut par lAFSSAPS, o il devient ladjoint, puis le successeur de J.-M. Alexandre, et qui prside aujourdhui la commission dvaluation de lEMA. Autant dire que, travers ce personnage, lindustrie dirige elle-mme lvaluation de ses propres molcules (on nous annonce linstant quil a enfin remis sa dmission avec effet immdiat). Bravo X. Bertrand et D. Maraninchi. Les essais termins sur le terrain aprs deux trente-six mois selon les molcules, le dossier, protg par le secret de la proprit industrielle et commerciale, est prpar par les analystes, les mdecins et les rdacteurs de la firme, qui ne prsentent aux agences de contrle que les lments positifs qui la servent, en les amplifiant par tous les moyens et en dissimulant les lments qui pourraient compromettre le succs de leur dossier, en particulier les complications observes (voir notes Risques des mdicaments , Vioxx , Avandia et Actos et Antidpresseurs ). Aucune autre industrie ne ment ce point. La concurrence entre les firmes lempche. Ici, pas de concurrence : ltat garantit les mmes prix (exorbitants) tous. Donc tous mentent. En toute impunit.
le sont (tels Alastair Woods ou Carl Furberg) ; experts externes invits, souvent reprsentants stipendis de lindustrie, voire de lindustriel mme dont la molcule est en discussion (comme P. Lechat pour le Lovenox de Sanofi), mais qui, la main sur le cur, jurent de leur indpendance de faon si convaincante quon pourrait penser quils y croient eux-mmes, si on ne dcouvrait, aprs coup, les factures de dizaines et parfois de centaines de milliers de dollars ou deuros que lindustrie leur a rgles.
dans 108 des 122 grands hpitaux universitaires amricains impliqus dans 10 000 essais cliniques, a conclu que les mdecins investigateurs ne rsistent pas aux pressions de lindustrie et ne respectent pas les critres thiques demands pour protger lintgrit et la fiabilit des recherches et les intrts des malades qui sont volontaires, parce quils croient navement participer au progrs de la mdecine (!). Ainsi, les cinq critres principaux ntaient observs qupisodiquement :
Comit excutif indpendant Accs des investigateurs la totalit des rsultats sans clause de confidentialit en faveur de lindustrie Obligation de publier la totalit des rsultats Contrle des publications par les investigateurs Accord de stocker les prlvements biologiques pour dventuelles publications ultrieures 3% 50 % 5% 75 % 0%
Il est donc indispensable de distinguer, parmi les essais cliniques, ceux qui sont sponsoriss par des organismes publics, NIH ou MRC aux tats-Unis ou en Angleterre, ou, mais trs rarement, faute de moyens donc de volont par les organismes publics franais (PHRC programme hospitalier de recherche clinique , du ministre de la Sant, pauvre comme Job, et INSERM), et ceux qui sont exclusivement financs, sponsoriss par les industriels eux-mmes. Le degr de crdibilit de ces publications est compltement diffrent dans lun et lautre de ces deux cas. Reste que la situation nest pas toujours si simple, puisque le quart des essais est soutenu la fois par un organisme public et par de grandes firmes. Il y a cependant lieu de penser que, dans ce dernier cas, la prsence des organismes publics offre de meilleures garanties de fiabilit.
8. Les cots et les prix des mdicaments. Le mensonge 800 millions de dollars
Les mdicaments sont chers parce que la recherche cote cher. Sans cela, plus de recherche, donc plus de mdicaments. Telle est la
sourate de lindustrie. Pure fiction. Les firmes prtendent ainsi que, en quinze ans, leurs budgets de RD ont doubl, passant de 10 % 20 % de leur chiffre daffaires, qui a lui-mme cr de 15 %. De 1990 2005, la RD serait ainsi passe de 13 70 milliards de dollars, 140 fois le budget de lINSERM, 2 fois celui des NIH ! Qui peut y croire ? Plus lindustrie investit en recherche, moins elle dcouvre ! La vrit est quil y a trois cots de recherche. La recherche initiale, mene dans les laboratoires acadmiques et qui ne cote lindustrie que le prix trs modr des rachats de brevets ou de mini start-up ou les subventions mineures quelle accorde aux laboratoires publics. Aumnes, les firmes empochant 1 000 10 000 fois ce quelles ont accord aux dcouvreurs (par exemple avec lpotine, les taxanes, les anti-HIV, le Glivec, lartmisine, le Trisenox, les anticorps monoclonaux, etc.). Vient ensuite le dveloppement prclinique, pour deux quatre dizaines de millions deuros sur trois ou quatre ans, et enfin le cot majeur des essais cliniques de 100 500 millions et trs rarement plus, sur trois cinq ans, en raison paradoxalement inverse de la valeur thrapeutique des molcules, car si elles sont efficaces, il suffit de 2-3 essais sur 100 malades et laffaire est boucle, mais si elles le sont peu ou pas du tout et quil faut transformer cette inefficacit en apparence defficacit, ce sont alors des essais gants sur des milliers de malades qui deviennent ncessaires, pour atteindre la puissance statistique suffisante afin de dmontrer des supriorits minuscules sur les molcules antrieures ou les placebos (noubliez jamais la rgle racine carre de n [n] : la prcision dune mesure, cest la racine carre du nombre de mesures : 100 mesures, prcision de 10 % en plus ou en moins, 1 000 mesures, comme les sondages politiques, cest une prcision de 33/1 000, soit 3 %.) Moins les molcules sont efficaces, plus elles cotent cher dvelopper et plus leurs prix sont levs. Les montagnes accouchent de souris ! Monde lenvers. Ne croyiez jamais un essai portant sur plus de 500 malades. Toutes les donnes recueillies aux sources amricaines les plus reconnues et souvent fdrales mettent mal la lgende sans cesse rpte par lindustrie et colporte, sans la moindre enqute, par la plupart des journaux franais, y compris les journaux conomiques, selon laquelle chaque molcule coterait aux firmes 800 millions de dollars, voire 1 ou 2 milliards, selon les valuations sans cesse rptes du Tufts Institute de Boston, financ par... lindustrie pharmaceutique elle-mme. Plus les mensonges sont gros, plus ils sont crus. Le chiffre rel recalcul par M. Angell ou Ralph Nader et appuy sur les donnes des services fdraux du fisc amricain, aboutit une somme moyenne 4 8 fois infrieure, de lordre de 100 200 millions de dollars, qui inclut une trs grande part de marketing dans le budget D de la R-D. Les firmes oublient, en outre, de soustraire des cots, les 50 % de dgrvements dimpts, dont elles bnficient pour la recherche de la part du fisc amricain et y ajoutent, comme un manque gagner, la perte des bnfices quelles auraient pu engranger en spculant avec largent quelles ont consacr la recherche ! Il suffit dailleurs au plus naf des enquteurs de diviser le budget R-D affich par les firmes par le nombre de molcules quelles sortent chaque anne, pour parvenir au mme rsultat, 4 8 fois infrieur ce chiffre magique de 800 millions de dollars, sans cesse rpt depuis dix ans et qui ne concerne que quelques-unes des molcules les plus vendues et dont les ventes annuelles surpassent de trs loin ce prix de revient allgu, puisque 800 millions de dollars sur les dix ans de dveloppement reprsentent bien peu de chose par rapport aux 10 50 milliards de retour sur investissement des blockbusters dans les dix annes suivantes. Le perptuel discours de lindustrie justifiant les prix trs levs des mdicaments par les ncessits de financement de la recherche de nouvelles molcules est donc bien un pur mensonge. Les prix levs des mdicaments sont l pour assurer une rentabilit annuelle de 15 30 % aux actionnaires et pas autre chose. Cela nest pas une opinion, mais une constatation. Faute de fermet des tats, les prix dcids par les firmes aux tats-Unis simposent ensuite partout dans le reste du monde, parce que dcouverte, dveloppement, essais cliniques, autorisation, tout se passe aux tats-Unis et que, de plus, le march amricain reprsente prs de la moiti du march mondial pour 5 % de la population de la plante (tats-Unis : 44 %, Japon : 12 %, France et Allemagne : 6 %, Chine : 4 %, Italie : 3 %, Grande-Bretagne : 2,9 %, tableau D-21). Cest donc dabord aux tats-Unis que les firmes imposent des prix 5 500 fois plus levs que le prix de revient rel. Le reste du monde suit. Les prix moyens se sont envols 3 fois (tableau D-11), dabord dans les annes 1990, puis dans les annes 2000, crant une situation paradoxale o les molcules les plus efficaces, qui sont de loin les plus anciennes, puisque lindustrie ne dcouvre plus grand-chose pour linstant, sont vendues de 0,5 1 /j (antibiotiques, corticodes, b-bloquants, antidiabtiques oraux, AINS), tandis que les nouvelles molcules des annes 1990,
dont la plupart sont bien moins actives, moins ncessaires et souvent plus risque (statines, coxibs, sartans, bisphosphonates par exemple), sont couramment vendues de 1,5 3 /j, soit 3 6 fois plus. Troisime tape, celle des annes 2000, o les molcules, tantt trs actives, tantt beaucoup moins, mais toutes appliques des pathologies limites, atteignent 10 15 /j, quand ce nest pas 20 100, comme pour la plupart des biomdicaments. Knock suggrait dj que moins un mdicament est efficace, plus son prix doit tre lev, pour crdibiliser son efficacit ! Le prix est un lment de leffet placebo et personne ne se sent vraiment guri par une camomille (voir tableaux D-9, 10 et 11). Les tats acceptent ces prix, tantt en croyant au mythe de la supriorit des 2es gnrations sur la 1re et de la 3e sur la 2e, etc., tantt par faiblesse devant les pressions de lindustrie, tantt par corruption, ignorance, lchet, incomptence, irresponsabilit, connivence ou impuissance. Ou les sept la fois.
formation continue des mdecins assure exclusivement par lindustrie pharmaceutique elle-mme, la corruption des grands experts
externes, ou mme des trs petits internes, de nos agences de mdicaments, la corruption des KOL, trs largement rmunrs (chacun connat les Prs MD, HL, JPO, PGS, MK, MM, DK, ND et CS dit Johnson & Johnson ou PJM, 2 ou 3 douzaines, particulirement dans les disciplines qui sont aussi de grands marchs, cardiologie, rhumatologie, psychiatrie, cancrologie, etc.). Une enqute de lIGAS en 2008 identifiait lun des bnficiaires hauteur de 600 000 dans lanne, soit plus de 6 fois le salaire hospitalo-universitaire et, sur 5 000 dossiers, des contributions moyennes de 8 000 (avec des carts de 2 000 600 000 ). Mais les KOL peuvent tre aussi des non-mdecins, tel ce professeur dconomie de la sant (pas dconomies de sant) de Dauphine, Claude Le Pen, qui, toujours bonhomme, familier et rassurant, feint de parler du haut dune chaire universitaire indpendante, quand il est avant tout le patron de CLP-Sant, li au groupe AREMIS Consultants et entirement financ par lindustrie, et qui se garde bien de le dire (voir chapitre Gnriques ). Situation exactement comparable celle qui existe aux tats-Unis, que nous avons voque plus haut (voir aussi note Antidpresseurs ), des faits publis et jamais controuvs. Ce nest pas pour rien que lindustrie pharmaceutique est partout dcrite comme une pieuvre, un octopus infiltrant ses tentacules tous les niveaux politiques et mdicaux, dans de multiples rapports trs officiels, lus en sances plnires, et publis lONU, la Chambre des reprsentants, au Snat amricain, la Chambre des communes anglaise, et repris dans dinnombrables livres qui nont jamais t condamns, mais au contraire repris par une presse amricaine, autrement incisive ou moins nave que ne la t longtemps la ntre, qui, quelque peu ahurie, semble toujours tomber de la lune quand survient un drame mdicamenteux : Mais ce nest pas possible , Mais comment cela est-il possible ? , et demployer le conditionnel pour des faits parfaitement dmontrs et de respecter la prsomption dinnocence et dattendre que la justice tranche , quand il arrive si souvent aux pouvoirs publics de tout faire pour la dessaisir, la paralyser, repousser linfini ses jugements, qui dans tous les domaines de prvarication, mme les plus graves, ninterviennent au mieux que quinze ou vingt ans aprs, quand la plupart des protagonistes sont morts ou gteux. Quand ils interviennent. Jacques Servier, qui nous a attaqu en diffamation (!), peut dormir tranquille. Peut-tre sera-t-il mme indemnis ! Pourtant, le Mediator a tout chang, ce que navaient pas fait les affaires du sang contamin et du Vioxx. La presse, cette fois, a compris. Elle ne lchera pas, dautant que les citoyens sinquitent juste titre. Plus rien ne sera jamais comme avant. Merci Irne Frachon (voir note Mediator ).
Conclusions
Les multinationales pharmaceutiques sont et ne peuvent pas ne pas tre limage du capitalisme moderne. Ce sont avant tout des entreprises industrielles et commerciales diriges par des managers et des financiers, ni mdecins, ni pharmaciens, au service des actionnaires qui les ont choisis. Le mdicament doit tre intgr dans sa dimension dentreprise, car il a DABORD une dimension industrielle (C. Lajoux, prsident du LEEM). Tout est dit : une dimension dabord industrielle. Oublions la sant et lthique. Merci Christian Lajoux. Tout est clair. Il ne faut donc pas se tromper sur les objectifs et les moyens de ces entreprises. Elles poursuivent une fin trs claire qui est, comme celle de toutes les entreprises industrielles ou non, de raliser le plus rapidement possible les bnfices les plus levs possible, par une politique de court terme ne laissant pas de place la recherche de mdicaments trop alatoire et de long terme.
Leur moyen dy parvenir est la commercialisation du plus grand nombre possible de mdicaments pour des marchs les plus vastes possible et pour des traitements les plus longs possible, grce au marketing et au lobbying de toutes les instances administratives, mdicales et politiques de rgulation accessibles leurs sductions. Telle est la ralit et non linverse, qui serait de mettre leurs moyens de recherche et de dveloppement et de production industrielle au service dun objectif de sant publique, visant produire les mdicaments les plus ncessaires et les moins dangereux au meilleur prix possible, au plus grand nombre de gens dans les pays du tiers-monde, autant que dans les pays occidentaux. Tableau trs noir, mais tableau vrai, qui montre la quasi-impossibilit pour les tats infiltrs tous les niveaux, en France comme dans tous les autres pays occidentaux, par une industrie dont la valeur boursire totale est gale celle des revenus dune grande nation. Contrairement ce quelle prtend, lindustrie pharmaceutique a depuis toujours abandonn toute thique. Elle ne se proccupe nullement des problmes de sant publique de la plante, elle ne songe qu ses retours sur investissement, et elle le fait avec un mlange dinconscience et de cynisme beaucoup plus grave que celui qui peut ventuellement arriver dans dautres industries, dans la mesure o sa mission nest pas de fabriquer des articles mnagers ou des iPhone, mais de lutter contre les maladies, au service des malades, et pas au service exclusif de ses actionnaires. Cest une grande industrie, qui a beaucoup apport dans le pass, qui apporte encore quelques molcules utiles chaque anne et une industrie trs professionnelle dont on ne peut se passer, mais elle trahit trop souvent la mission qui devrait tre la sienne. Son image devient et deviendra de plus en plus dtestable. Quelle y prenne garde. Des solutions quilibres seraient possibles, commencer par lacceptation par les tats de payer un peu plus cher les grandes molcules anciennes, vendues aujourdhui des prix drisoires, et dallonger la dure de protection par les brevets qui ne devraient courir qu partir de lAMM. condition, en contrepartie, dliminer du march les molcules inutiles et/ou dangereuses et les me too et de renoncer au remboursement des molcules placebos inutiles, et finalement de se contenter de bnfices de 5 10 % du chiffre daffaires comme les autres entreprises, et non de 15 25 %. thiquement, les industries de sant ne peuvent tre les plus lucratives. Il serait temps que le Comit de dontologie dont vient de se doter le LEEM (il est temps) intervienne en ce sens et que lindustrie cesse de proclamer que lthique est sa valeur montante (Le Monde, 16 dcembre 2003), au prtexte que quelques grandes firmes ont consacr des miettes de 20 300 millions de dollars des actions humanitaires, par exemple pour fournir des antibiotiques ou des anti-VIH en Afrique, soit peine 1 pour 10 000 de leur chiffre daffaires. Nous gardons lespoir, parce que nous savons que beaucoup dhommes de bonne volont le souhaitent au sein mme de ces entreprises. Leur salut peut venir de lintrieur, condition quils prennent conscience de la situation daujourdhui. Sanofi vient de se glorifier son de trompes dans Le Monde de ses efforts en liaison avec lOMS, pour radiquer la maladie du sommeil (trypanosomiase), qui compte encore 270 foyers en Afrique, par des traitements par injection et des recherches avec laide de la Fondation Bill et Melinda Gates sur de nouvelles molcules actives par voie orale. Bravo, car le nombre de cas (identifis) est pass de 350 000, il y a quinze ans, 6 500, mais, pour cela, Sanofi naura dpens que 100 millions deuros en vingt ans... soit 5 millions par an, soit moins de 1/1 000 de ses bnfices, comme si chacun dentre nous versait 5 10 euros par an. Ne pourrait-elle mieux faire ?
la pratique mdicale.
Elle dfinit ainsi quels sont les objectifs de la recherche de mdicaments, selon dautres priorits que celles dfinies par les experts
indpendants et elle finance 90 % des essais cliniques et 70 % de ceux qui sont publis dans les grands journaux. Elle dtermine ainsi, non seulement ce qui est rechercher, mais comment le rechercher et comment les rsultats sont interprts et publis. Et le rapport conclut : Linfluence de lindustrie pharmaceutique est hors de tout contrle. Ses tentacules sinfiltrent tous les niveaux, mdecins, patients, rgulateurs, chercheurs, associations caritatives, universits, mdias, soignants et politiciens. Ses multinationales planifient, sponsorisent, orchestrent et contrlent les publications sur tous les essais de mdicaments. Sa rputation est aujourdhui trs mauvaise. Il faut de grands changements (House of Commons Health Committee, Lancet, 2006, 367 : 97).
Rapport lAssemble gnrale des Nations unies en sance plnire, sur lindustrie pharmaceutique et le droit la sant (P. Hunt), New York, 2008
Les rapports de lAssemble nationale des Nations unies 2008 et 2009 concernent les responsabilits de lindustrie pharmaceutique lgard des droits de lhomme et abordent tous les sujets : le choix des marchs, les prix trop levs, la non-prise en compte des besoins du tiers-monde, la corruption, labsence de rigueur et de transparence des essais cliniques, linutilit des me too , linfiltration et les liens cachs avec les opinion leaders , les associations de patients, les partis politiques et leurs candidats, les dpartements universitaires et de recherche, par lesquels elle influence les politiques de sant. Il a t dit que lindustrie pharmaceutique tait un joyau de la couronne. En un sens, limage est justifie, mais elle reflte aussi une profonde incomprhension du rle des grandes firmes. Elles doivent assumer leurs responsabilits lgard de la sant publique et pas seulement lgard de leurs actionnaires et, aujourdhui, cela nest pas le cas, en particulier en ce qui concerne la clart de leurs politiques de R-D, leur acceptation des politiques anti-corruption et de lobbying, lthique des essais cliniques, la commercialisation des molcules napportant que des modifications triviales ou non significatives et la diffusion dinformations exactes sur lefficacit et les risques des mdicaments et sur les cots objectifs du marketing et de la R-D.
2321 Elections 2008 : Campaign contributions, lobbying and the US Health Section , New England Journal of Medicine, 2007, 357, 736 Transparency urged over research payments , Nature, 2007, 448, 738 Institutes in pharma cash probe , Nature, 2008, 453, 963 Des leaders dopinion coteux , Prescrire, 2009, 25, 777 Fake journals raise ethical questions , Nature Medicine, 2009, 15, 598 Ghostwriters of medical papers , New York Times, 4 aot 2009 European Commission takes on Big Pharma , Lancet, 2009, 374, 599 et 1819 Recommendations of the Institute of Medicine about conflicts of interest in Medicine , New England Journal of Medicine, 2009, 360, 210 Inaccuracy of conflict of interest disclosures reported by physicians , New England Journal of Medicine, 2009, 361, 1466 The Senators sleuth , Nature, 2009, 461, 330 Private money, Public disclosure , Science, 2009, 325 : 28 Serving two masters Conflicts of interest in Academic Medicine , New England Journal of Medicine, 2010, 362, 669 Big pharmas cut back drug research , Science, 2010, 329, 502 Confidential WHO reports illegally communicated to big pharmas , Nature Medicine, 2010, 16, 133 The perils of supplements publishing , Lancet, 2010, 375, 347 Sunshine Act dropped ? , Nature, 2011, 476, 17 Off label marketing , PLoS Medicine, 2011, 8, 1 United Kingdom Bribery Act (UKBA) 2011 , la plus svre des lois anti-corruption, Pharmaceutiques, janvier 2012, 30 Industry support of CME (formation mdicale continue amricaine) : The Tipping point ? , New England Journal of Medicine, 2012, 366, 1069 Financial association with industry : a pernicious and persisting problem , Center for ethics, Harvard and Tufts Universities. PLoS Medecine,
2012, 3, e1001
Post-marketing (phase IV) Trials and Ethics , Science, 2012, 336 : 544 Biomedical research gives no health advances , New England Journal of Medicine, 2011, 364 : 567 Increase of biomedical research papers and stagnation of drug development , Nature, 2011, 478 : 516
quatre ans encore et reste parmi les premires. Tel est ce dsordre que ltat cautionne et rembourse depuis quarante ans. Certains diront toujours, ou sobstineront croire, ou feindront de croire, quil sagit ici dune tirade, dune philippique trs dnigrante, trs exagre, trs excessive, trs dcliniste, et que notre industrie sait vendre et exporter ses produits et ses molcules demprunt. Certes, mais il sagit seulement dun savoir technico-commercial. Aucune cration. Il serait temps de regarder la ralit telle quelle est : toutes les grandes molcules dont nous avons besoin doivent tre importes ou fabriques sous licence.
est de 103 milliards) la balance commerciale. En vendant ltranger des mdicaments copis ou de la verroterie de second rang, nous finanons lachat des mdicaments de 1er rang dont nous avons besoin ! Nos mdicaments sont produits sur une trentaine de sites en France (Sanofi, 17 ; Fabre, Servier et Ipsen, 3 chacun ; Boiron, 4, etc.), mais beaucoup plus ltranger o Sanofi, qui y dispose de 23 usines, ralise 45 % de son CA lexportation et Servier 87 %, Ipsen 69 % et Fabre 54 %. Le faonnage, la galnique, le conditionnement sont raliss par des entreprises franaises (CMO, Contract Manufacturing Operations) sous-traitantes (Delpharm, Rcipharm, Famar, Synerlab, Unither, etc.), avec 60 usines et 10 000 emplois en France, mais de plus en plus dlocalises en Asie. Mme situation aux USA avec un march mondial de faonnage sous-trait de 30 milliards de dollars. Nos exportations se font 55 % vers les pays occidentaux, dans lordre Belgique (2,7 G), tats-Unis (2,4 G), Allemagne (1,7 G), Italie et Espagne (1,3 G), Angleterre (1,2 G), Japon et Suisse (0,7 G). Mais comme nous importons beaucoup de mdicaments indispensables de ces pays, nous sommes dbiteurs leur gard et 71 % de notre excdent commercial est ralis en Asie (16 % des ventes) et en Afrique (10 %), des pays o les exportations des pharmas franaises ont fortement augment depuis 2005 (doubles en Asie et plus 60 % en Amrique du Sud). Tableau commercialement positif, mais avec trois points noirs : Un, il nest gure thique de diffuser des molcules de peu dutilit dans les pays du tiers-monde ou en cours de dveloppement, auxquels manque lessentiel. Deux, faute de molcules nouvelles de qualit, notre supriorit seffrite chaque anne de plus en plus vite en Europe, o lAllemagne nous talonne dsormais et o lIrlande, surgie en quatre ans, nous domine largement. Trois, nous sommes totalement absents du champ des nouveaux biomdicaments. Pour ces trois raisons, il nest que temps de redresser la barre et cela ne peut passer que par le dveloppement de molcules nouvelles et le renouveau de notre industrie pharmaceutique nationale.
Sanofi sait copier, extraire, fabriquer techniquement, parfois amliorer (Taxotre), mais non inventer et il a rat la rvolution
biotechnologique et les biomdicaments. Compar aux 15 premires grandes firmes trangres prsentes sur le march franais, Sanofi se classe en queue de peloton. Il commercialise lui seul en France 215 spcialits, contre 700 aux grandes firmes, 7 amricaines, 2 suisses, 2 anglaises, 3 allemandes et 1 danoise, mais il se classe 14e sur 15 pour les molcules les plus importantes de classes E1 et E2, et malheureusement en tte pour les molcules peu ou non efficaces, de classes E4 et E5, surtout pour celles qui sont totalement inefficaces, 13 % de ses spcialits (E5). Plusieurs raisons cet chec. Dabord, la coupure de lindustrie et des milieux de la recherche acadmique, du CNRS, de lINSERM et des universits, deux mondes qui signorent, et le dsintrt, voire lhostilit encore aujourdhui, de beaucoup de chercheurs pour la recherche translationnelle du laboratoire au lit du malade, qui est devenue une priorit partout dans le monde depuis que la biologie sest complique, au
point de dcourager lindustrie de sy consacrer elle-mme. Oui, la recherche fondamentale, blanche, libre, conceptuelle, thorique doit imprieusement tre soutenue, protge, finance, car elle est la source unique des grandes perces, qui ouvrent lavenir long terme, mais il faut aussi soutenir la recherche applique et le dveloppement, source des innovations industrielles court terme, en collaboration avec lindustrie, car le progrs thrapeutique en dpend directement. Pourquoi ny parviendrions-nous pas ? Pourquoi un tel chec ? Pourquoi avons-nous 10 20 fois moins de socits de biotechnologie que les tats-Unis, la Grande-Bretagne ou la Suisse ? Autre dbat, que nous avons dvelopp dans notre livre sur la recherche biomdicale. Servier, qui ntait pas sans ambition scientifique, mais qui aprs 1980 na pas su sen donner les moyens quand est ne la biologie molculaire, est torpill par les affaires de lIsomride et du Mediator, les checs du Procoralan et du Protelos, les menaces sur les vasodilatateurs, Vastarel et Trivastal et sur le Vectarion, la stagnation des sulfamides hypoglycmiants, le dremboursement du veinotonique Daflon, les complications du Terutroban, encore sans AMM, le pitinement du Muphoran. Ce nest pas avec le Pneumorel, le Vitathion, le Pseudophage, le Stablon, quon maintient une entreprise et les campagnes TV quotidiennes sur les produits de sa filiale, Biogaran, ny changeront rien. Le laboratoire, tel quil est, est condamn. Ses seuls atouts sont son personnel et ses normes fonds propres. Reste revoir de fond en comble ses objectifs. P. Fabre, dispers entre cosmtologie, ditions et mdias et beaucoup moins scientifiquement ambitieux que Servier, se consacre presque exclusivement la pharmacie bobologique courante, avec, lui seul, 12 % des spcialits dermatologiques, presque toutes sous forme de petits traitements locaux. Il na peu prs aucune molcule intressante qui soit originale et les autres sont des copies trs tardives de molcules princeps trangres, dans lhypertension, le diabte et avec 2 pilules anticonceptionnelles bien cibles et une statine, pure copie sous licence conforme, mme pas un me too . Une seule molcule un peu originale, lanticancreux Navelbine, nime varit dalcalode de la pervenche, de qualit, mais dindications limites. Malgr les envoles de son nouveau P-DG, seulement 4 molcules intressantes chez Ipsen (proprit de la famille Beaufour), mais sur des petits marchs, le Dcapeptyl dans les cancers avancs de la prostate, la Somatuline (inhibiteur de la somathormone), le Dysport (un botox), Increlex (Mecasermine, pour les retards de croissance et en difficult dapprovisionnement), un me too de sartans (Nisis) et de grandes difficults pour se maintenir avec son partenaire amricain sur le march des facteurs anti-hmophiliques contre Biogen Idec et Baxter, et, pour le reste, de petits mdicaments fonctionnels digestifs. Mme les Chinois ne sen contenteront pas longtemps et il nest pas sr que lalliance avec la trs petite biotech amricaine Tercica change rellement la donne. Trop lger pour dcoller, trop dispers et en grande difficult en 2011 avec un recul de 6 % en Bourse. Plus petits, mais bien cibls, des labos comme Thea en ophtalmologie, relanc par la famille Chibret, ou Urgo, centr sur les pansements, ont de meilleures chances dexpansion, parce quils ont cibl leur dveloppement sur de bonnes solutions de vrais besoins.
Et demain ?
Situation inquitante pour les milliers demploys de ces firmes, qui ne sont en rien responsables de leurs checs. Se coordonner, et encore mieux sunir, pourrait tre une solution, au moins pour Servier et Fabre, qui sont deux structures familiales autour de fondations indpendantes dintrt public et qui, ensemble, auraient une taille mondiale, condition de dfinir de nouveaux objectifs de vraie sant publique et pas seulement des conqutes de marchs fabriqus, et de cooprer avec la recherche mdicale et en biologie molculaire publique avec lappui de ltat. Mais on ne voit pas qui, chez eux, pourrait les relancer aprs le dpart forcment prochain des grontes qui les gouvernent. Le cas de Sanofi est diffrent, coleader mondial des vaccins avec GSK, mais bien terne dans le champ des mdicaments. Il y a eu la priode dinertie, trs pesante aujourdhui, des annes 1980 2009 et il y a le nouveau Sanofi. Inutile de rappeler lhtrognit de cette grande firme, rsultat des fusions en cascade sur quinze ans de Roussel-Uclaf, Hoechst, Marion Merrel Dow, Rhne-Poulenc, Rohrer, Delalande, Delagrange, R. Bellon, Toraude et nous en passons, qui aboutirent finalement Aventis, tandis que Sanofi, parrain par Total et LOral, absorbe Winthrop en 1994, puis Synthlabo. En 2000, il ny a plus que 2 firmes : Aventis, qui dort sous la tutelle lgante dIgor Landau et Sanofi, commercialement bien plus actif, men par Ren Sautier, puis par le Jupiter tonnant , la force pas tranquille , lhomme aux bretelles et aux chaussettes tricolores (cest lui qui le dit), le colosse J.-F. Dehecq, ami de Chirac, qui fait trembler les politiques quil attaque frontalement dans lhmicycle mme de lAssemble nationale. Mais, en 2007, la guerre clate : offre publique dachat hostile du petit dynamique contre le mastodonte endormi. En Bourse, Aventis pse le double (17 milliards deuros vs 8), mais, en bnfice annuel, cest linverse, 11 % contre 26 % Sanofi, 1,9 contre 2,1 milliards. La bataille dure six mois. GSK et Novartis renoncent intervenir. I. Landau doit sen aller (trs bien lest), J.-F. Dehecq a gagn. Mais ce sera trs vite lchec pour avoir impos une culture ferme, avoir tout mis sur la seule recherche interne, archaque et endormie, avoir impos une atmosphre touffante et hirarchise lextrme, vit tout contact avec les autres grandes firmes et la recherche acadmique, ignor lexplosion des biomdicaments, stre entt dans le projet dun coupe-faim miraculeux, enfant chri de Grard Le Fur, directeur de la recherche, puis directeur gnral, lAcomplia ou Rimonabant, qui devait bloquer les rcepteurs endocannabinodes du plaisir, ceux du cannabis, et couper lapptit, mais qui, comme toutes les molcules modifiant les comportements, menaait lhumeur, pouvait dboucher sur la dpression ou lagressivit, les suicides ou les violences. Et la molcule, accepte comme dhabitude par lAgence europenne, est rejete par la FDA et, devenue invendable, doit tre retire du march. Exit le blockbuster 6 milliards deuros annonc depuis quatre ans dans les journaux conomiques de tous les pays. Aussitt, J.-F. Dehecq et G. Le Fur, peine nomm directeur gnral, doivent dmissionner (mais Le Fur recevra plus de 5 millions deuros de prime et 200 000 de salaire annuel pendant deux ans, et Dehecq, 3,8 millions deuros et gardera 600 000 de salaire. Cest ainsi quen France on rcompense les patrons qui chouent. Exactement comme sils avaient russi). Ces patrons quil faut payer trs cher pour les retenir tant ils sont remarquables, tant ltranger leur tend les bras (rires dans les tribunes). Chris Viehbacher, venu de GSK et rcemment lu la tte du grand syndicat international de lindustrie pharmaceutique (PhRMA), les remplace, constate que les 4 plus grands produits de Sanofi vont voir leurs brevets arriver expiration dici 2013 (Plavix, Lovnox, Taxotre, Eloxatine), ne laissant plus quun blockbuster 1 G (Lantus) et, plus grave encore, quaucun produit lanc na t un succs depuis dix ans, que le portefeuille de 427 projets de recherche interne (PRI) et de 65 projets en dveloppement (PRD) est vide despoirs, stoppe le tiers des PRI et 14 PRD dj en phase III condamnation radicale, la hache, de la politique de Dehecq et Le Fur (Xaliprodne pour lAlzheimer et les neuropathies, lAVE1625 contre la schizophrnie, lIdrabiotaparinux, anticoagulant, lEplivanserine (hypnotique), lAmibegron, antidpresseur hpatites, etc.) et surtout
bouleverse la culture interne, crant de petites mini-entreprises autonomes, centres sur un projet, ouvertes sur lextrieur et dveloppe la recherche externe, acquiert BiPar et Fova et des gnriqueurs au Mexique et en Tchquie, et surtout, aprs une bataille boursire homrique de six mois, rachte, pour 20 milliards de dollars, Genzyme, la 3e grande biotech amricaine (CA : 4 milliards de dollars, bnfices : 10 % du CA, valeur boursire : 19 milliards de dollars), spcialiste des monoclonaux pour la sclrose en plaques (Alemtuzumab) et des enzymes pour les maladies rares (Crzyme, Myozyme, Mipomersen, Eliglustat, pour les maladies de Pompe, de Gaucher et lhypercholestrolmie familiale), mais qui tait en difficult pour des problmes de contamination virale de ses bioracteurs dans son usine dAllston, prs de Boston. Coup de poker qui devrait tre gagnant avec la nouvelle usine de Framingham et de nouveaux produits pour la sclrose en plaques (Les chos, 12 mars 2012). Lavenir souvre avec peut-tre une grande perce dans les vaccins, mais il sera bien difficile de rveiller ce Booz endormi, avec un pareil retard biotechnologique, des molcules vieillies et un portefeuille vide. L encore, ltat doit y aider. Le CSIS, le Conseil stratgique des industries de sant, cr pour cela, mais qui sest runi 4 fois en cinq ans, ressemble fort un dcor, qui mouline des paroles, des gnralits, des promesses, comme dhabitude, sans embrayer sur laction. Il nest depuis cinq ans quun levier pour lindustrie, non pour entreprendre, mais pour faire croire quelle est prte entreprendre et protger la prennit de ses molcules, leur prix et leur taux de remboursement. Sans contrepartie. Il faudrait aujourdhui soutenir les entreprises moyennes innovantes et quelques-unes des grandes en difficult comme lest Sanofi, sinon notre industrie pharmaceutique est condamne, alors quil sagit dune industrie essentielle, au cur des proccupations de la population et o, dabandons en abandons, nous nous sommes placs dans un tat de dpendance totale lgard des autres nations, aussi totale que dans linformatique et les tlcoms. Appuys sur les grands axes industriels dfinis et financs par ltat dans les annes 1958-1970, nous sommes depuis lors absents de toutes les grandes perces qui ont chang la donne conomique mondiale, lasers, informatique, tlcoms, sant. Ce nest pas quun problme dagent, mais de lucidit, de comptence et de volont. Montebourg, vous de jouer !
33 TABLEAUX NUMROTS DE D-1 D-33 D-1. Budget prvisionnel 2012 de ltat et de la Scurit sociale (milliards d)[1]
tat
TVA Recettes Impt sur le revenu Impt sur les socits Taxes (ptrole, tabac, alcool) + amendes et jeux Total Enseignement primaire et secondaire Enseignement suprieur et recherche Rgions, dpartements Dfense Dpenses Social (travail, emploi, retraite, solidarit dpendance, logement, sant, agriculture) Divers et gestion (25) Intrieur et justice Service de la dette de 1 600 G d[3] Total Dficit et emprunt ( 3,1 %) 140 60 45 50 295 (15 % du PIB) [2] 65 25 50 40 45 70 30 50 375 (19 % du PIB) 80 (4 % du PIB)
Scurit sociale
Cotisations sociales (retenues sur salaires bruts) Recettes CGS (sur tous revenus) Reversement de taxes par ltat Transferts et autres Total Sant Dpenses Total Dficit et emprunt par la CADES (sajoutent une dette de 190 G) Retraite, vieillesse, chmage Famille et divers 270 80 60 20 430 175 50 445 (23 % du PIB) 15
1
220
1. Dont mdicaments rembourss : 27 G. Total sant avec complmentaires et 9 % pour les patients : 230 G (12 % du PIB) et total mdicaments : 36 G (1,8 % du PIB ; 600 /hab./an).
Dficits annuels 2 de lassurance-maladie 4,5 4,4 10,6 11,6 9,6 5,9 (?)
9,5 10 20 24 18 14 (??)
2. Transfre la CADES (Caisse damortissement de la dette sociale), qui emprunte long terme au nom de la CNAM. 11 milliards en 2010 et 17 en 2011. 3. Fin 2010, les chiffres officiels taient de 30 milliards au total et 15 pour la CNAM... ??
Un plan insuffisant et peu applicable de rduction des dficits de la CNAM pour 2012, de 9,6 5,9 milliards d ( 3,7) (en millions d) et a t
Baisse des gnriques de 15 %, dcote des nouveaux gnriques 2 de 55 70 % Diminution des marges des grossistes rpartiteurs Matrise des ordonnances mdicales (?)
3
Baisse des remboursements de certains professionnels 5 (radio ; kinsi ; orthopdie) Recours sur crances des assureurs Rduction des indemnits journalires pour maladie de 24 h Total 1. Antihypertenseurs, statines, anti-ulcres et reflux, anticancreux hospitaliers (il y aurait 10 milliards dconomies faire en dremboursement de molcules inefficaces !!). 2. La dcote des gnriques langlaise rapporterait 1 milliard d. 3. Il faudrait exiger beaucoup plus des mdecins. 4. Il y aurait beaucoup faire. 5. Et les dpassements excessifs dhonoraires ? 6. Inacceptable.
220 2 580
26
2,5 15 3 2 7 2 38
Rembourss par les autres caisses Assurances complmentaires et mutuelles de prvoyance Non remboursables Total
1. Dont 7 % non autoriss en ville, mais seulement aux collectivits et aux hpitaux, rembourss en gnral 100 %, parfois 65 % et prescrits par les mdecins hospitaliers la sortie des hospitaliss (processus dit de rtrocession) et pays initialement aux pharmacies des hpitaux, puis en ville, et alors rembourss 65 ou 100 %, bien que non encore autoriss hors de lhpital... 2. Les mdicaments utiliss lhpital relvent dun triple financement de la CNAM : soit inclus dans la T2A (remboursement forfaitaire par maladie quel que soit le traitement) ; soit en bnficiant dune ATU, autorisation temporaire dutilisation pour les mdicaments encore sans AMM et rembourss 100 % ; soit rembourss 100 % ou 65 %, les uns autoriss aussi en ville, les autres pas. 3. Affections graves (cancers, sida) ou de longue dure (ALD : 15 % de la population, soit 9 millions).
D-4. Chiffre daffaires de lindustrie et des intermdiaires et remboursement des mdicaments (milliards d)
* Non rembourss.
D-5. Dpenses de mdicaments (par habitant) : 12 milliards d gaspills, soit la totalit du dficit de la CNAM[4]
La France est, juste derrire les tats-Unis, le pays dont les dpenses de mdicaments sont de trs loin les plus leves en 2010, comme en 2001.
2 20 10
1. 2,6 par rapport aux Pays-Bas, mais selon le DG de la Sant : 3 fois la moyenne europenne. 2. 8 par rapport lAllemagne.
D-7. 21,2 milliards d de remboursements 2010 de la CNAMTS de 15 %, 50 %, 65 % ou 100 %, en moyenne 70 % (en millions d)
soit une dpense totale de 30,5 milliards (plus 2 milliards de mdicaments non rembourss, soit un total de 32,5 milliards)[8]
Disciplines Cardiologie HTA Hypolipmiants Statines Anticoagulants Antiarythmiques Artrio-dilatateurs Neurologie Antalgiques migraines pilepsie + Parkinson SEP Alzheimer Infections VIH + hpatites Antibactriens Autres anti-infectieux Vaccins Gardasil Cancrologie hmatologie maligne Anticancreux Avastin Glivec Antianmiques EPO Psychiatrie Antidpresseurs Antipsychotiques Psychiatrie Gastro-entrologie nutrition Antiacides IPP Divers Vitamines Nutrition (divers) Pneumologie ORL Antiasthmatiques Antiallergiques Antitussifs expectorants Rhumatologie Antiostoporose Antirhumatismaux Anti-TNF Anti-inflammatoires Diabte Endocrinologie gyncologie mdicale Hormones Hormone de croissance Aide a la procration Contraception Ophtalmologie otologie Anti-DMLA
Mdicaments particuliers
total 24 %
900
510 (2,7 %) 350 110 80 2 410 1 250 (7 %) 580 300 280 2 500 960 (5 %) 860 280 400 (2 %) 11 % 11 %
160 1 880 1 420 (7 %) 430 (2 %) 130 460 390 1 680 570 650 260 1 530 960 890 (5 %) 375 160 35 1 390 1 165 (6 %) 190 60 1 300 310 910 580 (3 %) 80 1 150 850 275 215 180 180 360 250 2,0 % 6% 4,5 % 6% 6,5 % 8% 8% 9%
110 290 160 650 300 120 230 21330 1,5 % 0,9 %
1. En 2012, le Directeur gnral de la Sant indique 3 fois la moyenne europenne. Les campagnes de publicit ont conduit une diminution de 2002 2008, mais la consommation est repartie depuis lors.
Taxotre (Sanofi) Doliprane (Sanofi) [ERROR] span "star-mol-cule-indispensable-" non reconnu! () Plavix[11] (Sanofi) Glivec (Novartis) Lovenox (Sanofi) Advate (Baxter) Erbitux (Merck Serono) Tgline (LFB Biomdic.) Symbicort (Astra-Zeneca) Insuline Lantus (Sanofi) Zyprexa (Lilly) Aranesp (Amgen) Truvada (Gilead) Neulasta (Amgen) [ERROR] span "star-mol-cule-indispensable-" non reconnu! () Inegy (MSD) Risperdal (Janssen-Cilag)
1995 1960 1998 2001 1998 2003 2004 1996 2001 2000 1996 2001 2004 2001 2005 1995
Cancers Analgsique Antipyrtique Antiagrgant Leucmies Prvention des thromboses veineuses Facteur VIII Cancers du clon Immunoglobulines Asthme Diabte Antipsychotique atypique Darbpotine Anti-VIH Granulopotique Cholestrol Antipsychotique atypique
E2 R4 E2 R1 E2 R2 E1 R1 E1 R3 E2 R3 E3 R3 E3 R2 E2 R1 E1 R4 E2 R3 E1 R3 E2 R3 E2 R3 E3 R2 E2 R3
D-10. 118 molcules les plus chres[12] (20 > 100 /j)
(15 en classe E4, aucune en E5)
/j 8 Antibiotiques (IV) 8 Antiviraux (anti-HBV et HCV inclus) 14 Antirtroviraux 3 Antifongiques 16 Anticancreux cytotoxiques[14] 9 Anticancreux cibls [15] (anticorps monoclonaux et inhibiteurs de synthse) 4 Hmatopotiques[16] 4 Antiangiogniques[17] 5 Antimtiques anticancreux 8 IFN a et b 4 Immunosuppresseurs
1
Remboursement CNAM 65 % 65 % 100 % 65 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 65 % 100 % 65 % 65 % 65 % 100 % 65 % 100 %
4 Anticorps monoclonaux 2 (hors cancers) 2 inhibiteurs cibls 3 de synthse (hors cancers) 14 Insulines 13 Hormones et antihormones hypophysaires 3 Neurologie (SEP, SLA) 4 Anti-DMLA
5
1. Ciclosporines, Rapamycine, Pro Adva et Modigraf. 2. Remicade, Humira, Kineret, Tysabri. 3. Enbrel, Orencia. 4. Hormones de croissance (8), Somavert, Octre et Lanr-otide, Alkonatrem, Mimpara. 5. Lucentis, Avastin, Visudyne, Macugen.
Tahor, crestor, lescol Plavix Inexium 11 molcules originales les plus chres ou les plus consommes Enbrel Arimidex Lucentis Tacrolimus, Prograf Glivec Moyenne Simvastatine (Zocor) Pravastatine (Elisor) Omprazole (Mopral) 7 gnriques rcents Lansoprazole (Lanzor) Pantoprazole (Inipomp) Clopidogrel (Plavix)
Anastrozole (Arimidex) Moyenne 1. S. Rader (ex-prsident de la Centrale dachat dle-de-France). France/Italie 65 spcialits (hors gnriques) Moyenne 42 gnriques 3 Moyenne 1,5 1,7 (1,5 2,4)
3 1
16 11
2
1. S. Rader (ex-prsident de la Centrale dachat dle-de-France). 2. Les gnriques anglais sont en moyenne 78 % moins chers que les molcules originales, elles-mmes 25 % moins chres quen France, ce qui explique les prix trs faibles des gnriques en Angleterre. 3. Sanofi (26), Astra-Zeneca (9), Pfizer (5), MSD (7), Novartis (4), Servier (3), divers (11).
D-13. Parts des prix des mdicaments de ville et parts des payeurs
Total (31 milliards d = 31 G)
Structure du prix des mdicaments de ville (hors hpital) Industriels Taxes de ltat
2
65 % 5%
3
23 G 1 G 1,5 G 5 G 31 G
7 4
7,2 % 25 %
6
CNAMTS
73 %
9
7% 11 % 9%
Assurances complmentaires
1. Prix de vente HT aux grossistes et aux officines, des centrales dachat ou aux hpitaux. Lindustrie encaisse 28 G avec lhpital et 51 G avec les exportations. 2. TVA 2,1 % et taxes circonstancielles variables selon les annes. 3. Et short liners . 4. En moyenne ; en 2012, 6,7 % tarif unique. 5. 22 000 en France (10 000 en Angleterre). Leur marge en fonction du prix est dautant plus leve que le prix est plus faible : 50 % si < 23 ; 20 % de 23 150 ; 5 % au-del de 150 . Ds lors, les des revenus viennent des petits mdicaments de lindustrie franaise. 6. Le chiffre daffaires est assur 80 % par les mdicaments remboursables ; 74 % viennent des spcialits ; 9 % des gnriques ; 5 % des mdicaments sans ordonnance et 12 % de la parapharmacie. 7. + 5,5 G pour les mdicaments hospitaliers, soit 35,5 milliards d au total. 8. La couverture moyenne varie de 73 68 % et diminue au fil des annes. Elle est de 85 % pour les patients en maladie de longue dure (ALD, 15 % des Franais, soit 9 millions), mais de 55 % pour les autres. Avec lhpital, la CNAMTS rembourse 25,5 G. 9. La CNAMTS des travailleurs salaris couvre 83 % des Franais. Les autres caisses, dites autonomes, concernent les artisans et travailleurs indpendants (CANAM), les agriculteurs (Mutuelle sociale agricole, MSA), les armes, les mines, les marins, la RATP, la SNCF, la Banque de France, la chambre de commerce de Paris, les clercs de notaire, le port autonome de Bordeaux et les cultes !! Le dficit de ces rgimes privilgis est combl par la CNAMTS, donc par les salaris !
D-14. Les prix accords par le CEPS aux firmes franaises pour 103 mdicaments de grande diffusion ( /j)[18] sont de 48 % suprieurs ceux accords aux firmes trangres
Firmes franaises (FF) 25 AINS 16 Btabloquants 16 IEC (prils) 14 Tranquillisants 16 Antidpresseurs (IMAO Tricycliques) 16 Hypnotiques 0,54 0,45 0,66 0,99 1,32 0,29 Firmes trangres (FE) 0,4 0,29 0,56 0,79 0,78 0,23 Ratio FF/FE 1,35 1,55 1,20 1,25 2,30 1,25
D-15. Remboursements de la CNAM selon lefficacit des 2 200 spcialits classes de E1 (efficacit maximale) E5 (sans efficacit)
(en pourcentage des spcialits de chaque classe) 10 % des mdicaments dexcellence ne sont pas rembourss. 28 % des mdicaments inefficaces (E5) et 69 % des mdicaments peu efficaces (E4) sont rembourss.
Efficacit 115 E1 (5 %) 590 E2 (27 %) 625 E3 (28 %) 1 330 E1 E3 (60 %) 430 E4 (20 %) 440 E5 (20 %) 870 E4 + E5 (40 %) Total 2 200 Hop 12 7 15 11 3 1 1 8
1
100 % 2 15 5 10 2 0 1 6
65 % 75 63 55 59 36 6 22 44
35 % 0 4 14 8 28 21 26 15
NR
90 89 89 88 69 28 50 73
10 11 11 12 31 72 50 27
1. Pris en charge par les hpitaux sur le T2A ou rembourss 100 % ou parfois 65 % (avec souvent rtrocession). 2. Remboursements totaux ou partiels 65 % ou 35 %. 3. Non rembourss.
D-16. Impuissance des politiques pour drembourser les mdicaments non ou peu efficaces[19]
1977 1980 1985 1987-1991 juin 2001 Cration du remboursement seulement 35 % pour 730 spcialits et/ou prsentations. Extension 970 spcialits et/ou prsentations. Extension 2 600 spcialits et prsentations sur 4 500. Dremboursement des vitamines (except D et K) et des anti-asthniques (400). Annonce du dremboursement des 835 mdicaments SMR-V (E. Guigou) (fluidifiants bronchiques, pseudo-immunostimulants, thophyllines, veinotoniques,
anxiolytiques mineurs, artrio-dilatateurs, etc. (conomie : 1,5 milliard de F). Non appliqu. septembre 2001 Diminution autoritaire ( 5 15 %) par E. Guigou du remboursement de mdicaments actifs, chers et surprescrits des classes E2, E3 et E4, statines, Mopral, Prozac, etc.). 2001-2003 juillet 2003 aot 2003 Plainte de Servier au Conseil dtat qui gagne et sauve les artrio-dilatateurs (surtout les siens). Le Parlement interdit les plaintes des firmes au Conseil dtat. Rduction de remboursement des 835 mdicaments qui devaient tre drembourss et plan de dremboursement de 650 des 835, tal sur trois ans (J.F. Mattei)... Plan jamais appliqu. Cration dun taux de remboursement 15 % pour 221 mdicaments de classe E5. Le prix des mdicaments drembourss senvole (les firmes compensent la baisse des ventes par laugmentation des prix : Daflon de Servier, + 35 %, Pneumorel de Servier, + 294 %). Diminution de 35 15 % du remboursement de 170 mdicaments supplmentaires.
D-17. Les 105 molcules de 18 classes thrapeutiques les plus gnriques[20] et [21]
Mdicaments 17 Antibiotiques 11 Antihypertenseurs 12 Antidpresseurs 10 Anti-inflammatoires non strodiens (AINS) 10 Anticancreux 6 Antilipmiants 5 Antitussifs 4 Antiacides 4 Antidiabtiques 4 Antipileptiques 4 Antihistaminiques 4 Corticodes 3 Vasodilatateurs artriels 3 Antipsychotiques 3 Expectorants 2 Antinauseux 2 Anti-adnome prostatique 1 Antiagrgant Total : 104 (sur 291 : 36 %) Gnriques 270 (16/molcule) 200 (20/molcule) 180 (15/molcule) 160 (16/molcule) 100 (10/molcule) 100 (17/molcule) 50 (10/molcule) 90 (23/molcule) 80 (20/molcule) 60 (15/molcule) 50 (13/molcule) 50 (13/molcule) 50 (17/molcule) 50 (17/molcule) 40 (13/molcule) 30 (15/molcule) 30 (15/molcule) 10 1 590 (sur 2 577 : 62 %)
D-18. Les 105 principales molcules gnriques[22] sous 1 691[23] marques de gnriqueurs
Soit 16 marques par molcule !!!
Molcules CARDIOLOGIE HTA (E2) -bloquants Prils (IEC) Sartans Diurtiques Inhibiteurs calciques Arythmies (E3) Amiodarone Vasodilatateurs artriels (E5) Buflomdil (Fonzylane) 20 10 1 6 1 1 1 1 1 3 1 Gnriqueurs 368 167 16 90 28 2 31 18 18 48 15
Molsidomine (Corvasal) Trimtazidine (Vastarel) Veinotoniques (Diosmine) (E5) Antilipmiants (E3) Fnofibrates Statines Antiagrgants (Clopidogrel) (E2) ANTI-INFECTIEUX Antibiotiques (E2) Pnicillines Cphalosporines Floxacines Macrolides Acide fusidique Antiviraux (Aciclovir) (E3) Antifongiques (Terbinafine, Fluconazole, Econazole) PSYCHIATRIE Antidpresseurs Anxiolytiques Fluoxtine (Prozac) Venlafaxine (Effector) Paroxtine (Droxat) Olanzapine (Zyprexa) Sertraline (Zoloft) Diazpam (Valium) Bromazpam (Lexomil) Midazolam (Hypnovel) Citalopram (Seropram, Seroplex) Alprazolam (Xanax) Autres Antipsychotiques Amisulpride (Solian) (E4) Sulpiride (Dogmatil) (E4) Rispridone (Risperdal) (E2) GASTRO-ENTROLOGIE Inhibiteurs de la pompe protons (Mopral) (E1) Ranitidine (Azentac, Raniplex) (E3) Antinauses (Ondanstron, Motilium) (E2) Autres (Ercfuryl, Dbridat) (E5) Phloroglucinol (Spasfon) (E4) ANTALGIQUES, ANTI-INFLAMMATOIRES Antalgiques (E2) Paractamol + Dextropropoxyphne (Di-Antalvic) Tramadol Fentanyl (Durogesic) Corticodes (E1) Prednisone (Cortancyl) Prednisolone (Solupred) AINS (E2) Ibuprofne (Advil, Nurofen, Nureflex, Brufen) Piroxicam (Feldne) Diclofnac (Voltarne) Ktoconazole (Ktoderm) Ktoprofne (Profnid) ANTICANCREUX Platine (cis, carbo, oxali) (E2) Paclitaxel (Taxol) (E2)
1 1 1 3 4 9 1 21 17 3 5 2 5 1 1 3 15 12 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 3 1 1 1 9 3 1 2 2 1 10 3 1 1 1 2 1 1 5 1 1 1 1 1 9 3 1
Vinorelbine (Navelbine) (E3) Irinotecan (Campto) (E3) Gemcitabine (Gemzar) (E3) Autres (E3) DIABTE Metformine (Glucophage) (E1) Glibenclamide (Daonil) (E2) Gliclazide (Diamicron) (E2) Glimpiride (Amarel) (E2) UROLOGIE Finastride (Propcia) (E4) Bicalutamide (Casodex) (E3) Cyprotrone (Androcur) (E3) Alfuzosine (Xatral) (E3) NEUROLOGIE Gabapentine (Neurontin) (E3) Topiramate (Epitomax) (E4) Lamotrigine (Lamictal) (E3) Ropinirol (Requip) (E2) ANTIALLERGIQUES (Ctirizine et Loratadine) (E4) PNEUMOLOGIE Expectorants (E5) Cromoglycate (E5) Salbutamol (E1) Budsonide (E1) RHUMATOLOGIE Alendronate (Fosamax) (E2) Allopurinol (Zyloric) (E3)
1 1 1 2 4 1 1 1 1 4 1 1 1 1 4 1 1 1 1 2 5 2 1 1 1 1 1 1
12 10 15 9 82 34 8 17 23 62 20 23 12 7 57 20 11 16 10 45 39 20 7 7 5 31 16 15
D-19. Le prix des gnriques en France[24] est de 2 14 fois suprieur celui des autres pays[25]
Rapports prix franais/prix trangers Statines Allemagne[27] Italie Espagne GB[28] Pays-Bas[27] 2,2 3 3,7 5,6[29] 14 Antiacides 1,1 1,9 6,9 3,2[29] 9 Anti-hypertenseurs[26] 4,5 2,8 5,8 3,9 5,4
17 120
Les 8 pays de tte reprsentent 2 milliards dhabitants avec 480 milliards d de dpenses de mdicaments, soit 240 /an/habitant. Les autres pays reprsentent 5 milliards dhabitants avec 120 milliards d de dpenses de mdicaments, soit 24 /an/habitant, soit 10 fois moins...
D-21. Les 15 pharmas classes dans les 200 premires socits mondiales en termes de valeur boursire [30] et [31]
en milliards de dollars (G$) 2010
Sanofi est 6e en valeur boursire (en rtrograndant Johnson & Johnson son seul secteur pharmacie, soit 36 % de son CA total), 9 e en CA, 3e en bnfice, 5e en investissements en R et D.
Valeur boursire et rang mondial Pfizer (tats-Unis) Novartis (Suisse) Roche (Suisse) MSD (tats-Unis) GSK (GB) Johnson & Johnson (tats-Unis) Sanofi (France) Abbott (tats-Unis) Astra-Zeneca (GB) BMS (tats-Unis) Lilly (tats-Unis) 162 (25) 144 (32) 127 (40) 102 (51) 100 (53) 162 (26)[32] 92 (59) 76 (88) 63 (111) 45 (177) 41 (197) Chiffre daffaires (CA) 58 50 39 46 40 62[32] 30 35[33] 33 19 23 Bnfices (G$) 8,3 10 8,9 8,6 2,4 13,2[32] 9,2 4,6 7,9 3,8 5 Bnfices en % du CA 14 20 19 19 6 21[32] 30 13[33] 24 20 22 R et D (G$) 9,4 9,1 8,0 11,0 4,0 6,8 5,0 3,7 4,2 3,6 4,9 R et D en % du CA 16 18 17 24 14 30[32] 17 18[33] 13 19 21
D-22. Le march franais du mdicament est domin par les firmes trangres
(% en valeur)
Ce sont elles qui ont invent 95 % des molcules efficaces. Les firmes franaises ne commercialisent quune minorit de spcialits importantes (E1, E2 et E3) et la grande majorit de spcialits peu ou non efficaces (E4, E5).
Sanofi
1
26 %
2
Autres firmes franaises Firmes amricaines Pfizer Wyeth MSD-Schering Janssen-Cilag Firmes anglaises Astra-Zeneca GSK Firmes suisses Roche Novartis Firmes allemandes
4 3
12 % 25 % 9% 7% 5% 4% 12 % 6% 6% 11 % 6% 5% 8% 4%
1. Actionnariat tranger 60 %. 2. Servier (4,5 %), Pierre Fabre (3 %), Ipsen (1,8 %) en tte. 3. Filiale de Johnson & Johnson. 4. Boehringer, Bayer, Merck Serono, Grnenthal.
D-23. CA des firmes et efficacit des spcialits trangres et franaises (classes de E1 E5)[34]
(sur le march franais)
CA France Export[35] 15 grandes firmes trangres 55 firmes trangres moyennes Total des 70 firmes trangres 4 plus grandes firmes franaises 100 petites firmes franaises Total des 104 firmes franaises Grand total de 174 firmes 15,5 3,5 19 12 23 4 16 23 35 N % 630 28 % 390 17 % 1 020 45 % 320 14 % 920 41 % 1 240 55 % 2 250 100 % Spcialits E1-E2 % 48 % 30 % 41 % 30 % 15 % 20 % 30 % Efficacit des mdicaments (E1 E5) E1-E3 % 77 % 69 % 74 % 58 % 40 % 47 % 60 % E4-E5 % 23 % 31 % 26 % 42 % 60 % 53 % 40 % E5 % 7% 10 % 8% 19 % 36 % 30 % 20 %
Pnicilline
1940
Antibiotique
Rapamycine, Tacrolimus Mycophnolate potine 1ers anticorps monoclonaux humains (Mabthera) Clopidogrel
2001-2011 : 4 (0,36/an)
Molcule Herceptine Glivec Iressa Pentasaccharide hparinique Laboratoire Roche Novartis Astra-Zeneca GSK Date 2001 2001 2002 2002 Maladie traite Anticorps monoclonal anticancreux Inhibiteur de synthse cibl antitumoral Inhibiteur de synthse cibl antitumoral Anticoagulant
D-25. 14 firmes ont developp 90 % des 100 grandes perces thrapeutiques 1950-2011 sur le march franais
(en italique, socits de biotechnologie achetes)
Laboratoires Roche + Genentech (Suisse) Pfizer-Wyeth (tats-Unis) + Cephalon (tats-Unis) Boehringer (Allemagne) + Actinus Pharm. (tats-Unis) Merck + Serono (Allemagne-Suisse) Amgen (tats-Unis) Janssen-Cilag (filiale de Johnson & Johnson, tats-Unis) Merck-Sharp-Dome (tats-Unis) (+ Schering-Plough) Astra-Zeneca + Medimmune (tats-Unis) et CAT (GB) (Ici, Astra) (GB, Suede) Eli Lilly (tats-Unis) Sanofi (Aventis-Synthlabo Rhone-Poulenc-Rohrer Roussel-Uclaf, Hoechst) Glaxo-SmithKline (GB) (+ Beecham + Wellcome) Novartis + Chiron (Sandoz, Ciba, Geigy) (Suisse) Bristol-Myers-Squibb (tats-Unis) Bayer (Allemagne) 1950-1990 3 6 0 1 0 1 4 3 2 12 11 5 5 3 1990-2011 7 9 3 3 2 2 4 2 2 1 3 2 1 1 Total 10 15 3 4 2 3 8 5 4 13 14 7 6 4
Remarquer la monte en puissance des firmes qui ont jou les biotechnologies et les traitements molculairement cibls : Roche, Pfizer, Amgen, Serono, Genentech (lie Roche) et, en sens inverse, le recul de Glaxo et surtout Sanofi, qui vit sur le capital hrit de Roussel-Hoechst (le rachat de Genzyme pourra, peut-tre, inverser la tendance).
VTR 13 10 8 2
3
VTM 3 11 9 4
GM 18 20 10 6
Total 1. Grands marchs. 2. 1,8/an de 1945 2000, 1,5 de 2000 2011. 3. 0,62/an de 1945 2000, 0,18 depuis 2000, soit 3,4 fois moins. 4. 0,96/an de 1945 2000, 0,54 de 2000 2011, soit 1,8 fois moins.
108
33
20
54
D-27. Tromperie de lvaluation des mdicaments par le SMR[38]. LASMR[39] est seule fiable
Selon le SMR de la CTHAS[40] 1980 2002 et 2010, presque toutes les spcialits sont dexcellence (I-II)... Selon lASMR de la CTHAS 2002 et 2010, elles ne sont pas suprieures (75 94 %) ou peu suprieures (5 %) aux molcules dj commercialises (mme jugement de la revue Prescrire). Le prsent guide comporte 57 % de molcules de qualit (I-III), parce que, contrairement aux valuations prcdentes, il intgre les grandes spcialits des annes 1950 2000.
SMR CTHAS 3 1980-2001 4 500 Classes I-II Classe III Classes IV-V Classe V 63 19 18 1 2002 220 87 6 7 5 2010 290 89 6 5 1 CTHAS 3 2002 220 8 6 74 66 ASMR CTHAS 3 2010 290 1 3 94 92 Prescrire 2003 1 150 5 14 81 Guide 1950-2010 2 200 32 26 43 23
D-29. Les copies ( me too ) sont beaucoup plus nombreuses que les molcules originales et deux fois plus depuis 1990
en moyenne 1,7 fois mais 2,4 fois de 1990 2011 et 3,4 fois pour les molcules les plus efficaces des classes E1 et E2 concernant les grands marchs[44]
1
1,70
1. Dites aussi me too ou quasi-copies. 2. Les associations permettent de renouveler les brevets et de contrecarrer les gnriqueurs. Elles sont de vritables bicopies . 3. Beaucoup de ces me too sont des copies de molcules originales de la priode 1950-1990.
D-30. Les firmes trangres (FE) et non les firmes franaises (FF) commercialisent 70 % des spcialits dexcellence (E1 et E2) et 60 % de spcialits defficacit importante (E3)
E1 et E2 Spcialits Antiviraux Immunologie Pneumolologie Neurologie Gastro-entrologie Rhumatologie Cancrologie Psychiatrie Cardiologie Gyncologie Endocrinologie Diabte Hpatologie Antiinflammatoires ORL-Allergie Ophtalmologie Antibiotiques Antifongiques Parasitologie Dermatologie Urologie Nutrition Total 4. Mmes proportions pour les classes E1 et E2. 22 21 27 14 17 15 28 4 135 53 29 30 0 102 11 15 57 13 11 38 15 9 666
4
D-31. Les firmes franaises (FF) et non les firmes trangres (FE) commercialisent 53 % des spcialits peu efficaces (E4) et 78 % des spcialits inefficaces (E5)
Les grandes firmes trangres (GFE) ne commercialisent que 23 % des spcialits E4 et 10 % des spcialits E5. Les FF reprsentent 78 % de la classe E5 et 56 % de la classe E4 et de 50 90 % dans les disciplines o dominent les traitements symptomatiques .
E4 Spcialits Ophtalmologie Rhumatologie Dermatologie Urologie Nutrition Gyncologie ORL Pneumologie Gastro-entrologie 28 13 76 12 9 9 38 48 69 FF (%) 89 % 69 % 68 % 67 % 67 % 67 % 61 % 58 % 54 % GFE (%) 7% 15 % 17 % 17 % 22 % 33 % 11 % 10 % 22 % Spcialits 28 25 36 7 52 1 35 48 65 E5 FF (%) 93 % 88 % 75 % 100 % 69 % 89 % 69 % 82 % GFE (%) 4% 20 % 22 % 25 % 11 % 10 % 5%
32 22 2 52 15 13 11 6 455
53 % 41 % 38 % 33 % 31 % 18 % 17 % 56 %
22 % 32 % 33 % 33 % 54 % 73 % 50 % 23 %
26 62 14 28 5 1 0 0 433
69 % 76 % 86 % 68 % 100 % 78 % 11 % 7% 21 % 10 %
NB : pas de spcialits de classe E4 et E5 parmi les antalgiques, anti-inflammatoires, les antibiotiques, les antiviraux, les antifongiques et les antiparasitaires.
D-32. Firmes franaises ou trangres commercialisant des spcialits defficacit modeste (E4) ou nulle (E5)
Dans le groupe defficacit E4, les 7 premires disciplines comptent de 60 80 % de spcialits trangres correspondant des molcules nouvelles ambitieuses, dont le succs nest pas encore complet (anticorps monoclonaux, molcules de synthse cibles, etc.). Dans les 2 groupes defficacit E4 et E5, les firmes franaises reprsentent respectivement 52 et 73 % des spcialits et ces spcialits correspondent des molcules mdiocres, souvent anciennes, drembourser ou radier.
442 E4 F Cancrologie Cardiologie Diabtologie Hpatologie Endocrinologie Psychiatrie Allergie Gyncologie Urologie Dermatologie ORL Pneumologie Gastro-entrologie Nutrition Neurologie Ophtalmologie Total 1. Laboratoires franais. 2. Petits laboratoires trangers. 3. Grandes firmes trangres.
1
PE 2 6 1 0 2
PE 0
GE 0 5 0 1 0 4 0 0 0 8 4 5 3
4 9 2 1 1 20 5 6 8 52 23 28 37 6 17 25 244 55 %
1 47 0 12 0 19 5 1 7 27 31 33 53 36 18 26 316 77%
10 0 1 0 5 0 0 0 1 0 10 9 3 8 1 48 12%
15 5 0 2 11 11 15 17 1 8 1 97 22 %
13 0 1 44 11%
tats-Unis (8)
BMS (Bristol-Myers-Squibb) (45, 15) Abbott (76, 17 ; A+) Baxter (31, 10) Amgen (50, 11 ; A-) GSK (100, 29 ; A+) Astra-Zeneca (anglo-sudois) (63, 24 ; AA-) Roche (127, 29 ; AA-) Novartis (144, 38 ; AA) Bayer (A-) (valeur boursire : 64) Boehringer Ingelheim
Allemagne (5)
Grnenthal Merck Serono Fresenius (valeur boursire : 20) Sanofi (92, 35 ; AA-) Servier (CA : 3,5) Pierre Fabre (CA : 2,0, mais 0,6 seulement en pharmacie) Ipsen (CA : 1,1) Takeda (CA : 8)
France (4)
Japon (3)
Daiichi Sankyo (CA : 7) Otsuka Chiesi Menarini Leo Astra-Zeneca (voir Angleterre) Novo Nordisk (valeur boursire : 62) Lundbeck (14) Teva (surtout gnriques) (CA : 14)
Effik (F) EG Labo (F) Esa (Japon) Elert (F) Erempharma (F) Eumedica (Belgique) Europhta (Monaco) Euthrapie (Servier) (F) Expanscience (F) Ferring GmBH (Allemagne) Galderma (F) Genvrier (F) Genopharm (F) Gerda (F) Gifrer (F) Gilbert (F) Gomenol (F) Grimberg (F) HAL Pharma (Allemagne) Hepatoum (F) Horus Pharma (F) HRA Pharma (F) Immunotech (F) Innotech (F) Iprad (F) Jolly-Jatel (F) Juvise (F) Kreussler (F) Labcatal (F) Latran (F) Legras (F) Lehning (F) Lesourd (F) Leurquin (F) LFB (F) Lipomed (Suisse) Lisapharm (F) Lyocentre (F) Mayoly Spindler (F) McNeil (tats-Unis) Meda Pharma (Sude) Mundipharma (tats-Unis) Mylan (tats-Unis) (Gnriques) Negma (F) Neitum (F) Nepalm (F) Nogues (F) Norgine Pharma (Pays-Bas) Novaxo (F)
Nycomed-Amersham (Suisse, Norvge) Omga Pharma (F) PharmaMar (Espagne) PharmaDEV (F) Pharma 2000 (F) Pharmastra (F) Pohl Boskamp (F) Portalis (F) Procter & Gamble (tats-Unis) ProStrakan (GB) Ranbaxy Pharma (Inde) (Gnriques) Reckitt-Benckiser (GB) Renaudin (F) Richard (F) Rosa-Phytopharma (F) Rottapharm (Italie) Sandoz (Suisse, division gnrique de Novartis) Sciencex (F) SERP (Monaco) Sevene Pharma (F) Shire (GB) Sigma-Tau (Italie) Sinclair (F) Stiefel (tats-Unis) Sofibel (F) Solvay (Belgique) Super Diet (F) Techni-Pharma (Monaco) Teofarma (Italie) Thea (F) (ophtalmologie H. Chibret) Thrabel-Lucien (F) Thramex (F ; repris par Teva) Therakos (tats-Unis) Therval (F) Tonipharm (F) Toulade (F) Tradipharm (F) UCB Pharma (Pfizer) (Belgique) Upsa (F) Urgo (F) Vernin (F) Vifar (Suisse) Weleda (Suisse) Yamanouchi-Fujisawa (Japon) Zambon (Italie)
[1]. Valeurs arrondies 5 % et avant rvision de fvrier 2012... et juillet 2012. [2]. PIB : 1 950 G.
[3]. 1 720 en mars 2010. Dtenue 71 % par ltranger, avec en tte lAllemagne (8 %) et... le Luxembourg (8 %) ! [4]. Sources : IMS Health, CNAM, LEEM, OCDE, Le Monde Mag. [5]. Selon S. Rader. [6]. La comparaison des dpenses pour les 10, les 150 et la totalit des mdicaments montre que la France paie plus cher les 10 mdicaments de pointe, gure plus les 150 mdicaments de qualit, mais beaucoup plus lensemble des mdicaments, parce quelle autorise un trs grand nombre de mdicaments inutiles, spcifiquement franais venus des laboratoires franais et exclus des autres pays. Elle surdpense le haut et le bas de la gamme. [7]. Japon : 82,2 et tats-Unis : 78,4. [8]. Ces dpenses incluent les revenus HT des firmes, celles des distributeurs et des pharmaciens. [9]. Soit 23 % du total de 21 G rembourss. [10]. Efficacit sur une chelle de E1 (excellence) E5 (inefficacit). Risque sur une chelle de R0 (aucun risque) R4 (risque important). [11]. Numro 1 de 2000 2009. Gnriqu en 2010. [12]. Aucune en cardiologie, gastro-entrologie, pneumologie, rhumatologie, nutrition, dermatologie et dans le domaine des anti-inflammatoires sauf anticorps monoclonaux ou inhibiteurs cibls de synthse, dans les pathologies auto-immunes. [13]. Fuzon : 3 300 . [14]. 3 platines, 3 taxanes, 2 tecans (Campto, Hycamtin), Blomycine, toposide, Fote et Estra-mustines, Targretin, Trisenox, Zavedos, Xeloda. [15]. Mabthera, Herceptine, Erbitux, Glivec, Iressa, Tarceva, Tasigna, Sprycel, Velcade. [16]. EPO, Neupogen, Neulasta, Granocyte. [17]. Avastin, Sutent, Nexavar, Votrient. [18]. Presque toutes les spcialits franaises sont des quasi-copies ( me too ) de molcules trangres et sont apparues sur le march un dix ans aprs les molcules originales, toujours trangres. Dans beaucoup de classes de mdicaments grande diffusion (statines, antiulcreux, sartans, anticancreux, antidpresseurs du type ISRS), la France est quasi absente et nobtient alors que des prix gaux aux spcialits trangres. [19]. Certaines spcialits sont drembourses sous certaines formes, crmes, pommades et non sous dautres formes. [20]. De 10 40 laboratoires gnriqueurs concurrents par molcule ! [21]. Les prsentations galniques diffrentes de chaque spcialit sont beaucoup plus nombreuses encore : lAmoxicilline existe sous 101 prsentations gnriques, lAugmentin sous 87, la Carbocistine sous 54, etc. [22]. Sur 291 au total (36 %). [23]. Sur 2 577 (66 %), soit 16 gnriqueurs par molcule (pour lensemble des 291 molcules gnriques, le nombre de gnriqueurs par molcule est seulement (!) de 6,5). [24]. Prix tabli par ngociation entre industriels et pharmaciens qui partagent ensuite les conomies dgages. [25]. CNAM, 2010. [26]. Prils (IEC), sartans. [27]. Prix fixs par appel doffres des caisses dassurance. [28]. Prix dcids par le NHS. [29]. 10 pour S. Rader (de 7 13 selon les spcialits). [30]. Bloomberg et Standard & Poors. Sy classent aussi Bayer (108e) et Novo Nordisk (115e) aux activits extra-pharmaceutiques importantes, une start-up, Amgen (156e) et un gnriqueur, Teva (169e). [31]. Pharmacie humaine. [32]. Mais 36 % seulement en pharmacie, soit un CA de 22 G$ et non 62 et des bnfices en pharma denviron 22 %. [33]. Mais 57 % seulement en pharmacie, soit un CA de 20 G$ et non 35. [34]. Valeur dcroissante de E1 (excellence) E5 (inefficacit). [35]. Exportations franaises. [36]. Slectionnes sur leur efficacit et la frquence des maladies auxquelles elles sadressent (infections, tuberculose, HTA diabte, cancers frquents). (Voir liste.) [37]. Souvent cibles sur des maladies relativement peu frquentes. [38]. Service mdical rendu fond sur la seule supriorit sur un placebo, donc sur rien. [39]. Amlioration du SMR : valuation des mdicaments par comparaison, non avec un placebo, mais avec les thrapeutiques antrieures. Il mesure la valeur ajoute des nouveaux mdicaments. [40]. Commission de transparence de la Haute Autorit de sant. [41]. Hors nouvelles indications. [42]. Dont 3 premiers antiviraux, premier IEC (Pril), vaccin anti-hpatite B, potine, Dcapeptyl, surfactant, Mefloquine. [43]. Dont Augmentin, Clarithromycine, Pirilne, Diltiazem, 2 antirtroviraux, Remicade, Glivec, Herceptine, IFN-, 2 statines, 2 bisphosphonates, Omprazole, Roaccutane, Ktoconazole (retirs depuis), octrotide, somatorline, Norlevo, calcipotriol, Viagra, Botox, Moscontin, mthadone, Subutex, naloxone, vaccin antivaricelle, trtinone, Etidronate et facteur VIII rec. [44]. 428 pour 127 molcules originales de classe E1 et E2 (antibiotiques, rtroviraux, AINS, antihypertenseurs (98/7, soit 14), statines, fibrates, antiagrgants et anticoagulants, antidiabtiques, IPP, endocrinologie, gyncologie, etc.).
LEFFICACIT TRS INGALE DES MDICAMENTS 26 % risque, dont 5 % risque majeur, 40 % non ou peu efficaces, et pourtant rembourss une fois sur deux
Les Franais absorbent plus de 1 500 molcules, soit 2 000 spcialits, sous 10 000 formes diffrentes, 1 3 fois de plus que les autres Europens et alors que lOMS ne classe que 500 molcules comme ncessaires. Mais la moiti ne sont pas des mdicaments. Ce sont des produits. peine comestibles. peine des cosmtiques et, de ces cosmtiques, 80 % sont issus du gnie franais. Bilan de quarante ans de laxisme, de lenteurs, de dmagogie, aujourdhui presque impossible redresser. Comme une dette. Cest une dette. Active. Qui se creuse tous les ans. Depuis vingt-cinq ans. Irrsorbable. Elle plombe tout lquilibre financier du systme de sant et compromet le traitement des malades. Les 2 200 spcialits analyses ici, une par une, drivent de 1 500 molcules originales (sy ajoutent 2 600 spcialits gnriques , drives de 300 des mmes 1 500 molcules originales), soit 1,5 spcialit par molcule originale, dite princeps (et 3,2 en y incluant les gnriques). Commercialises sous de multiples formes, dites prsentations , comprims avaler ou croquer, glules, pastilles sucer ou sublinguales, ampoules buvables, gouttes, sirops, injections sous-cutanes, intramusculaires, intraveineuses, perfusions, sprays, patchs, crmes et pommades, lotions, teintures et shampoings, inhalateurs, collyres, voies nasale, bronchique, rectale ou vaginale, etc., soit 10 000 prsentations diffrentes de ces 1 500 molcules de base. Nous les avons rparties ci-dessous en 5 classes defficacit dcroissante de E1 E5, comme le fait en France la CTHAS, en fonction du SMR, cest--dire du service mdical rendu qui value la supriorit du mdicament sur les placebos, cest--dire sur rien, ce qui na aucun intrt, et sur lASMR, lamlioration du service mdical rendu , qui mesure la valeur ajoute, cest--dire la supriorit ventuelle sur les traitements antrieurs, qui est lindice essentiel. La FDA amricaine procde de mme et classe les mdicaments en termes doriginalit, dinnovation et dASMR, le top tant les nouvelles entits innovantes de plus en plus rares au fil des annes. Les efficacits juges ici sont : lefficacit oprationnelle apprcie en fonction de lobjectif : gurir les maladies ou soulager les symptmes (ainsi les meilleurs anticancreux ne sont classs que E2 ou E3, car ils ne gurissent que rarement, mais prolongent seulement, et, linverse, linsuline est classe E1) ; lefficacit optimale , qui suppose que le mdicament soit donn de faon pertinente en respectant les indications autorises, les doses et la dure dutilisation prconises, en vitant les associations avec des mdicaments susceptibles dinterfrer de faon ngative et en tenant compte du terrain, de lge et de la gravit de la maladie traiter, sans oublier qu efficacit nest pas utilit. Lefficacit des mdicaments dpend aussi des caractres ethniques et gntiques des malades. Chaque malade est diffrent. Chacun ragit sa faon. On ne peut parler que defficacit en moyenne , tester dans chaque cas. Voici les rsultats de cette analyse plutt indulgente :
E1 E2 E3 E1 E3 E4 E5 E4 et E5 Total Efficacit modeste, incertaine, inconstante, souvent marginale Aucune efficacit dmontre, aucune supriorit sur les placebos Efficacit exceptionnelle Efficacit trs importante Efficacit souvent importante 112 566 657 1 335 473 433 906 2 241 5% 25 % 29 % 60 % 21 % 19 % 40 %
(Le tableau E-2 donne la liste des principales classes de mdicaments rvolutionnaires de classe E1, qui ont allong la vie de vingt ans et qui reprsentent 112 spcialits commercialises.) Ce classement est fond sur lexprience personnelle forcment limite des auteurs et sur une valuation exhaustive de la littrature internationale. Notre classification ne peut tre une balance de prcision et personne, ni homme ni commission, ne peut y prtendre exactement. Dautres, aussi comptents, et quelques-uns aussi et sur certains points, mieux informs, auraient parfois des avis divergents. Ds lors, 5 et peut-tre 10 % des spcialits ranges dans une classe donne pourraient ltre dans celle du dessus ou du dessous, mais aucune molcule de la classe E5, telle que nous lavons dfinie, ne peut prtendre slever E4. Toutes sont cloues au sol. La distinction entre E1 et E2 est la plus fragile et il aurait peut-tre mieux valu les fusionner. Les classes E1 E3 reprsentent 60 % des spcialits. Elles constituent le noyau dur de la thrapeutique. Les classes E4 et E5 reprsentent 40 % des spcialits. Elles sont non ou peu efficaces. Il y aurait tout intrt pour les patients et les finances publiques drembourser ou radier une grande partie de la classe E4, ainsi que toutes les molcules E5, qui, pour la plupart, ne sont que des placebos vendus par des marchands dillusions et prescrites sans beaucoup dillusions par les mdecins. Reste quutilit et efficacit ne sont pas synonymes. Des molcules pharmacologiquement efficaces peuvent tre sans grande utilit clinique (statines) et des molcules en gnral peu
efficaces peuvent tre utiles certains malades. Autre restriction ce classement. Une vingtaine des 470 molcules classes E4 reprsentent des efforts majeurs de certaines firmes et des socits de biotechnologie pour tenter de vaincre de grandes pathologies qui rsistent encore aux traitements antrieurs, en particulier dans le domaine des cancers, des maladies virales, auto-immunes et neurologiques. Elles napportent encore gure de solutions dcisives. Ce sont presque toutes des biomdicaments, anticorps monoclonaux ou petites molcules de synthse cibles sur les molcules gntiquement devenues pathologiques par mutation, ou grosses molcules obtenues par gnie gntique dans de vastes incubateurs et dites molcules recombinantes (rec). Elles sont probablement lavenir de la thrapeutique des cancers et des maladies auto-immunes (polyarthrites, diabte I, lupus, SEP, etc.). Leurs rsultats actuels encore limits et leurs risques majeurs les ont fait classer ici comme E4, mais ce sont des molcules qui prfigurent lavenir. Elles sont donc bien diffrentes de limmense majorit des molcules E4, molcules anciennes et sans intrt quil y aurait souvent intrt liminer. Il y a molcules E4 et molcules E4. Les anciennes et les nouvelles. Celles qui promettent et celles qui nont jamais tenu.
Ces spcialits E4 et les spcialits E5 sont avant tout des productions franaises ou de petits laboratoires trangers, mais presque jamais du wonder team des grands laboratoires internationaux (tableaux E-4 et D-30, 31 et 32). La liste des plus inutiles de ces spcialits est
donne dans le tableau E-5. Ceux qui les fabriquent prtendent que ces spcialits visent le march de la mdecine gnrale, quelles sont destines la mdecine symptomatique quotidienne assure par les mdecins gnralistes. Discours rducteur. Les gnralistes sont en effet en premire ligne pour assumer, certes la bobologie, et cest une tche prenante et difficile, parfois un sacerdoce, qutre expos au feu incessant des plaintes. Mais les gnralistes sont bien plus que cela : ils rassurent, conseillent, orientent, prennent les dcisions parfois lourdes de consquences. Le tri de ces plaintes est difficile, avec toujours en contrepoint la crainte de se tromper, de passer ct du signe prcurseur dun accident grave, den souffrir et mme dtre tran devant les tribunaux. Beau mtier et lourde responsabilit. Bien mal rcompense. Le malade sait que toutes les maladies ne sont pas curables, mais il croit que tous les symptmes peuvent tre soulags. bien des gards, la tche des spcialistes est plus simple, plus focalise, plus facile apprhender. Ces petits laboratoires jouent sur du velours en exploitant les craintes et les demandes des patients et en les y poussant par tous les moyens de marketing possibles. Pour 4 5 laboratoires franais qui commercialisent quelques molcules utiles ou mme trs utiles, mais toujours copies sur des molcules trangres, tels Sanofi (tableau E-4) et, loin derrire, Servier, P. Fabre ou Ipsen, la plupart des 100 autres, une demi-douzaine dexceptions prs, commercialisent 60 100 % de produits inutiles (voir note Industrie pharmaceutique franaise ) et poussent une consommation ruineuse pour les Franais, quils soient rembourss ou non, car, in fine, ce sont toujours eux qui paient en finanant la CNAM, ltat et les assurances complmentaires ou de leur poche.
ORL et pulmonaires, avec des rpercussions psychologiques ou psychosomatiques et une liste interminable de souffrances, de symptmes pnibles le jour, angoissants la nuit et toujours rodants, dstabilisant les vies personnelles, sociales et professionnelles. Lindustrie pharmaceutique a su riger une part de ces symptmes en maladies inventes par elle, des maladies qui nexistent dans aucun trait de mdecine, les mongering diseases , troubles musculo-squelettiques, pour le mal de dos, fibromyalgies (pas la moindre fibrose dans les muscles), jambes lourdes aux varices invisibles, syndrome dysphorique prmenstruel, phobie sociale, dysfonction rectile, anorgasmie, perte de la libido masculine et fminine, fatigue chronique, jambes sans repos, etc., allant jusqu commercialiser la testostrone pour renforcer les dsirs sexuels fminins, chacun connaissant le volcanisme des brunes au systme pileux luxuriant (brunes : plus chaudes que les blondes, disait Bouvard Pcuchet... mais il le dirait aussi lenvers pour les blondes et les rousses), liste sans fin, pour lesquelles lindustrie a toujours une ou de prfrence deux ou trois spcialits inutiles et trs chres proposer. Ninventant plus de mdicaments, elle invente des maladies pour lesquelles elle dispose justement de mdicaments tout prts, puisque, prcisment, elle invente ces maladies pour les couler, en les rebrevetant sous un nouveau nom et pour les vendre plus cher, pour des nouvelles indications (voir le cas du Prozac et du Sarafem dans la note Antidpresseurs ). Ainsi a-t-elle russi rassembler, structurer, coordonner les innombrables plaintes des patients, un jackpot et un coup de gnie commercial. Ainsi sont en quelque sorte anoblies, en passant du rang de symptmes celui de maladies, toutes les difficults de la vie quotidienne exprimes par des symptmes trs divers, toux, sche et irritante, pnible pour lentourage, oppression, douleurs de tous types et de tout sige, articulaires, squelettiques, musculaires, thoraciques ou abdominales, cphales, vertiges, dpression, anxit, troubles de lattention, de la mmoire, nauses, constipation, diarrhe, fatigue chronique, mal-tre, manifestations dhypocondrie gnralise qui inquitent, le plus souvent sans cause dfinissable, hormis les contraintes physiques ou morales du travail et de la vie. Un domaine immense, o rgne une concurrence effrne, sur les mmes crneaux, entre des firmes de 3e ordre, qui savent mieux que personne que leurs molcules ne valent rien (on dit dailleurs quelles sont utilises ou traditionnellement utilises , sans demander dautres preuves).
Mais notre analyse na pas ici le mme degr de scurit que pour valuer lefficacit. tout instant, une molcule quon pensait jusque-l sans risque peut se rvler dangereuse, au moins dans certains contextes. Il est ais de prvoir les risques de linsuline ou des anticoagulants, et si les risques cardiaques du Vioxx taient prvisibles ds le dpart, ils taient inscrits dans son mcanisme daction et ils ne pouvaient pas ne pas se produire, on ne pouvait en aucun cas prvoir les accidents du Distilbne ou de la Thalidomide et les valvulites du Mediator taient impossibles anticiper avant 1997. Globalement, 75 % des spcialits ne comportent aucun risque et seulement des effets secondaires mineurs (R0 R2), mais 25 % comportent des risques modrs ou mme majeurs (5 %) de frquence dite rare, par exemple 1/1 000 ce qui veut dire 1 000 par million de malades ! Le tableau E-6 analyse les divers degrs de risques en fonction de lefficacit des mdicaments. Les pourcentages des spcialits risque (R3-R4) sont trs levs parmi les 112 spcialits les plus efficaces (E1) et ils sont moindres dans les classes E2, E3 et E4 (30 % dans chacune), mais ils sont encore de 5 % dans le groupe des spcialits sans la moindre efficacit et cest ce groupe quappartenait le Mediator. Les risques vont de pair avec lefficacit, mais linefficacit nen protge pas. Les pourcentages des spcialits les plus dangereuses (R4) sont de 13 % dans le groupe E1 (15 spcialits), 7 % (82 spcialits) dans les classes E2 et E3, 3 % (12 spcialits) dans le groupe E4 et encore 1,5 % (7 spcialits) dans le groupe E5. Le tableau E-9 montre que les risques sont surtout observs en cancro-hmatologie, immunologie, virologie, diabtologie, anti-inflammatoires et psychiatrie et trs rares en gastro-entrologie, dermatologie, nutrition, ORL et maladies allergiques, mais un peu plus frquents en endocrinologie, neurologie, urologie et antibiotiques. Les autres disciplines, pneumologie, gyncologie, etc., tant en position intermdiaire avec 20-30 % de molcules risque modr ou majeur.
anticoagulants, et, dans 3 % seulement, de prescriptions juges inappropries (seulement ? Nous en doutons). Les anticoagulants et antiagrgants oraux taient en cause dans 45 % des cas, linsuline et les antidiabtiques oraux dans 25 %, les opiacs et neuroleptiques dans 8 %. Ils taient la source de 42 % dhmorragies, en gnral gastro-intestinales ou crbrales, 23 % dhypoglycmies avec ou sans coma, 20 % darythmies, 42 % de dficits mentaux et 15 % de chutes avec fracture. Tout cela tait connu, prvisible... mais rien ne nous claire sur les accidents imprvisibles.
80 % dentre eux ne sont dclars ni par les mdecins, ni par les pharmaciens, ni par lindustrie pharmaceutique, ni par les hpitaux
lorsquils ont en connatre, alors quils ont lobligation lgale de le faire, et au moins 50 % ne sont pas mme perus. Seraient-ils dclars que rien ne serait rsolu, lAFSSAPS (aujourdhui ANSM) nayant pas les moyens techniques de traiter les donnes qui, par hypothse, lui parviendraient. Elle recevait ainsi, en 2009, 25 000 dclarations des mdecins et des pharmaciens, trs peu des malades, et 160 000 issues de lindustrie, soit 185 000 au total, soit une toutes les trente secondes ! Situation ingrable sans une informatique de pointe puissante, que lAFSSAPS est loin de possder. Elle na pas mme de rseau interne interconnect et aucune base de donnes, mme rudimentaire. Aussi son comit technique de pharmacovigilance , CTPV, qui contrle une trentaine de commissions et groupes de travail ne parvient-il tablir que 75 dossiers dAT par an, dont 20 seulement remontent la Commission nationale de pharmacovigilance (CNPV). Aprs dcision de la CNPV, si elle parvient se dcider, le dossier est soumis la commission dautorisation de mise sur le march (CAMM). Si celle-ci est daccord sur la proposition de la CNPV, elle soumet une proposition de retrait au prsident de lAFSSAPS, qui, sil en est daccord, la transmet lAgence europenne de Londres, qui, si elle en est daccord, la soumet la direction sant de la Commission europenne de Bruxelles, dont le prsident a seul le pouvoir dcisionnel de retrait. Qui peut avoir envie de perdre son temps faire tourner un systme, qui, tel un cureuil dans sa cage, tourne sans fin et sans rsultat ? Ainsi, les mdecins ne dclarent-ils que 5 % des accidents quils suspectent. Il y a 200 millions de consultations de ville par an et seulement 25 000 dclarations issues de 150 000 mdecins et pharmaciens de terrain, qui ne reprsentent quune dclaration pour 8 000 consultations et une par an pour 7 mdecins ou pharmaciens, donc chaque mdecin ou pharmacien dclare 1 accident... tous les sept ans.
Et cela se comprend bien. Les mdecins savent que leurs dclarations ne sont pas prises en compte, quelles ne servent rien. Aucun retrait de mdicament nen a jamais rsult. Il y a aussi pour les mdecins de grandes difficults dinterprtation de ce quils pensent observer et de ce que leur disent les malades, avec le risque de transmettre comme AT ce qui ne relve que de la subjectivit et de langoisse des malades (il ne serait peut-tre pas inutile de rappeler ici que le malade, qui se connat mieux que personne, a toujours raison. Cest en les coutant que la mdecine clinique est ne et quelle continue senrichir). Cela dit, beaucoup de plaintes ne se traduisent pas par des signes objectifs et beaucoup sont mal exprimes ou dordre psychosomatique. Il faut avoir entendu les mmes remarques de plusieurs malades pour faire le rapprochement entre les symptmes et le ou les associations de mdicaments quil absorbe. La crainte est relle de passer pour un naf ou un ignorant et de se faire taper sur les doigts par telle ou telle instance, ce qui est arriv au cardiologue marseillais Georges Chiche, lorsquil a identifi la premire valvulopathie du Mediator, ou Irne Frachon tout au long de sa longue marche pour faire reconnatre les dangers du mdicament (voir note Mediator ). Raison supplmentaire de reculer devant une dclaration, la complexit des formulaires, qui demandent plusieurs heures pour rpondre 30 questions prcises, incluant toute la vie mdicale ou non du patient jusquau numro du lot du mdicament suspect ! La crainte de se tromper, la crainte de se faire critiquer, le temps perdu et linefficacit du systme ne jouent pas pour amliorer la situation. Cette obligation doit tre pourtant maintenue et la fois renforce et allge. On ne peut demander aux mdecins de faire la preuve de ce quils dclarent. Ils sont l pour alerter, non pour dmontrer. Les commissions rgionales de vigilance sont l pour cela. Il serait aussi souhaitable de demander aux mdecins de se connecter, se runir, discuter entre eux, pour identifier des complications jusque-l mal connues. Il faut les y aider.
Voici, titre dexemple, pour quels mdicaments leaders de lanne, votaient, non pas les , mais des mdecins gnralistes, pour le Grand prix thrapeutique de ces feuilles de chou : 2003, Actos, Avandia, Ketek et Vioxx, dont 3 interdits aujourdhui aprs beaucoup de morts ; 2004, mmantine, radicalement inefficace dans lAlzheimer et Ixprim et Zaldiar cest la mme molcule, mlange de paractamol et de tramadol exactement aussi dangereux que le Di-Antalvic (cest--dire aux doses normales, pas du tout), interdit tort hier, tandis queux sont rests sur le march. Ne parlons pas du prix Galien accord successivement au Vioxx des milliers de morts et au Dabigatran, en passe dtre retir aujourdhui, aprs 250 dcs dans le monde. Un mot encore du grand prix dImpact mdecine, dont le classement des 10 premiers mdicaments tait en 2005 linairement proportionnel au nombre de pages de publicit de ces mdicaments dans le journal ! Une seule exception, la revue Prescrire, 30 000 abonns, dont seulement 15 000 des 60 000 gnralistes. Un guide austre, rigoureux, sans concession, sans erreur dapprciation, sauf parfois une svrit excessive pour certaines molcules nouvelles, pour lesquelles la revue ne laisse peut-tre pas le temps au temps. Mais lexercice est difficile et Prescrire, a a t trente ans de vrits, parfois dures entendre, mais de vrits tout de mme, alors bravo et merci. Ils sauvent lhonneur de lvaluation franaise des mdicaments. On peut, pour lessentiel, les croire les yeux ferms. LAgence du mdicament, ce sont eux, et ils ne sont pas 1 000 avec un budget de 110 millions deuros. Il leur a fallu pour ne jamais dvier, ne jamais se dcourager, beaucoup de travail et de rigueur, parce que aller sans relche, contre-courant du buzz-marketing des firmes et de lindiffrence de lestablishment mdical qui les ignore ou les trouve excessifs , sans dailleurs les lire, professeurs de thrapeutique compris et, ne les citant ni ne les aidant jamais et qui sont de facto complice de lindustrie, et parviennent finalement tre aussi aveugles que lAFSSAPS, ce qui nest pas ais ! Et puis, il y a aussi laction de petits groupes autonomes, fiers et convaincus, tel FORMINDEP derrire Ph. Foucras, son leader infatigable, et quelques bases de donnes comme Thriaque ou celle du Syndicat des gnralistes. Tout cela serait sans gravit si les mdecins avaient reu une formation thrapeutique approprie, qui leur aurait donn lhabitude dune vraie lecture critique des meilleurs journaux, leur permettant de dcoder sur le double plan scientifique et statistique les rsultats publis des grands essais cliniques, financs par lindustrie. Mais qui pourrait bien le leur apprendre, puisque leurs enseignants sont tout aussi gobe-mouches queux, la plupart sans aucune exprience du trucage des essais cliniques et le reste participant activement ou passivement ces trucages permanents ? Des borgnes enseignant des aveugles. Au lieu de cela, lenseignement se limite lapprentissage thorique mmoriel et quasi exclusif des maladies graves, celles qui sobservent lhpital, celles des spcialistes , mais rien sur la prise en charge de maladies courantes, des symptmes ressentis du quotidien, cest--dire de ce dont se plaignent 250 des 300 millions de patients venant consulter chaque anne et dont chacun peut tre bnin ou annonciateur dune pathologie grave. Mme chose pour lexprience clinique limite aux stages hospitaliers, o ltudiant ne rencontre que des malades graves, mais, l encore, aucun apprentissage de lexercice pratique, praticien, de la mdecine de ville. cela sajoute la carence de lenseignement de la pharmacologie et de la thrapeutique, limit cinquante heures en six ans pour les deux, et que ne complte pas ltude des traitements de chaque maladie exposs dans le cadre de lenseignement des spcialits, cardiologie, rhumatologie, etc., car laspect thrapeutique y est toujours rduit quelques mots la fin des cours et des textes remis aux tudiants. Bcl. Lenseignement en est rest ce quil tait il y a cinquante ans, quand la thrapeutique nexistait pas, entirement centr sur la description des maladies et sur les dmarches diagnostiques visant les identifier. Longtemps, le diagnostic a t roi, considr comme la cl de vote de la mdecine. Tout a chang. Les programmes ne sen sont pas aperus. Aujourdhui, le diagnostic est une dmarche simple, tant les examens biologiques et dimagerie lont facilit. Dans 95 % des cas, le dernier des mdecins parvient rapidement au diagnostic, mme celui qui aurait t autrefois le plus difficile et aurait ncessit beaucoup dexprience. En pratique, il suffit de pianoter quelques questions et de demander des listes interminables et exhaustives dexamens complmentaires ruineux, dont la plupart sont inutiles, mais qui balaient toutes les possibilits, et le diagnostic tombe tout rti sur lcran ou peu sen faut. Il faut, pour se tromper, y mettre beaucoup du sien et un vrai talent dimagination dbride. Quelques-uns y parviennent encore. loppos, la thrapeutique sest extraordinairement enrichie et complique et les grandes difficults sont le choix du ou des mdicaments, le choix des doses, de la dure, des associations de molcules, tenant compte de ce que lon sait, trs mal, des interactions mdicamenteuses et le suivi thrapeutique, lafft des rsultats, mais aussi de ce qui pourrait tre lindice de complications attendues ou inattendues. Aujourdhui, lart du traitement a remplac lart du diagnostic, et cela nos tudiants ne sont pas forms. Il faut compltement revoir lenseignement et passer dun enseignement centr sur le diagnostic un enseignement centr sur la prise en charge du malade et en particulier sur les mdicaments. Limportant nest plus le diagnostic quon prononce, mais le traitement quon applique. Cest dun vrai bouleversement quil sagit, qui suppose dabord de comprendre sa ncessit sans attendre que se multiplient les accidents thrapeutiques graves.
pouvant tre trs toxique chez lhomme et vice versa, ce qui a parfois conduit interrompre le dveloppement de molcules sans danger pour lhomme. Une situation si archaque que Mme le docteur Margaret Hamburg, directrice de la FDA amricaine, vient dobtenir des crdits importants pour lamlioration de la toxicologie exprimentale prclinique et clinique. De grands progrs sont faire. Mais surtout, beaucoup plus grave encore, les tudes de toxicit clinique ne sont pas au cur des proccupations des firmes et sont menes sans la volont de reprer les anomalies qui pourraient inquiter et interrompre le dveloppement du mdicament. Le recensement des complications, dites effets secondaires , se borne alors des questionnaires superficiels, non quantitatifs, sans analyse approfondie des symptmes ou des anomalies biologiques observes, trop souvent remplis en faisant seulement cocher des cases prtablies par les malades et/ou par les mdecins de terrain, ce qui explique quon ne retrouve alors que ce quon cherche davance et non ce qui pourrait surprendre. Ainsi, les effets indsirables sont-ils presque aussi souvent mentionns par les malades sous placebo, quils le sont par ceux qui sont traits (effet nocebo ), au point quil faille des tests statistiques pour savoir si oui ou non le mdicament est plus dangereux que le placebo ! Exemple : lessai sur le Torcetrapib, un parmi mille. Voici les frquences releves sous placebo et sous traitement : total des effets secondaires : 83 vs 86 % ; dmes, 6 vs 4 % ; angor, 5 vs 6 % ; mort subite (?), 25 vs 26 % ; infarctus, 6 vs 8 %, etc. Et encore plus renversant, un essai sur une statine relve des troubles hpatiques (?) dans 1,3 % des cas avec le mdicament et 1,1 % avec le placebo et, plus tonnant encore, 8 cas de rhabdomyolyse mortelle avec la statine... et 5 avec le placebo ! Un placebo qui tue ! Il faut bien comprendre limportance de cette remarque. Pour dfendre son mdicament, lindustrie a tout intrt ce que le placebo donne le maximum deffets secondaires. Il est donc ncessaire de ne pas dfinir quantitativement, ni qualitativement, ces effets et den abaisser le seuil, alors quil y a cphales et cphales, nauses et nauses, ruptions cutanes et ruptions cutanes, hypotension et hypotension. Ainsi, les cphales, les nauses, les vomissements, la diarrhe semblent-ils presque aussi frquents chez les malades qui ne reoivent quun placebo inactif, que chez ceux effectivement traits. Un interrogatoire attentif et personnalis par le mdecin en charge de mener les essais devrait permettre de mieux juger la ralit et surtout le degr des symptmes, mais lindustrie ny a pas intrt. Comment accepter que les effets secondaires soient aussi mal dcrits ? Lisez les notices destines aux malades et tout autant aux mdecins, rdiges par les firmes et publies dans le dictionnaire Vidal. Vous trouverez une cascade de mots qui, faute de quantification, de description prcise, sont vides de sens, masquent la gravit de certaines ractions derrire un vocabulaire volontairement imprcis. Que veulent dire troubles cardiaques, tachycardie (supraventiculaire ? sinusale ? rgulire ? ventriculaire ?), troubles du rythme (lesquels ? blocs ? allongement de QT ? fibrillation ? dix autres !), hypotension (quel degr ? quelle frquence ? avec ou sans chute ?), pousses tensionnelles, altrations du rseau veineux, troubles (!) hpatiques, fatigue, agitation, insomnie, dpression, anxit, paresthsies, urticaire, cphales, migraine, convulsions (!), ractions allergiques ? Et que signifient des priphrases du genre des neutropnies et thrombopnies ont t rapportes , sans en dire, non seulement la frquence, mais le degr, la dure et lvolution ? Des salmigondis, des inventaires la Prvert. Nuls. Trs volontairement nuls. Et les frquences rapportes de ces accidents nont pas beaucoup plus de sens, ds lors quils sont aussi mal dfinis. Elles dnombrent sans savoir ce quelles dnombrent. Ces comptages ont une double source, les essais cliniques de phase III et ceux de phase IV (voir chapitre Industrie pharmaceutique internationale ). Les essais de phase III sont les essais mens pour obtenir lautorisation de mise sur le march. Ils ont trois limites majeures. Dabord, ils ne portent que sur quelques centaines, ou parfois milliers, de malades, de sorte que les accidents trs rares ou peu frquents passent inaperus. Ensuite, TOUS ces essais, sans aucune exception, sont au minimum biaiss et au maximum truqus. La liste des complications recherches nest pas ouverte, mais ferme et lacunaire (certains essais du Vioxx nvoquaient mme pas le risque dinfarctus, pourtant TRS prvisible voir note Vioxx . Ne les cherchant pas, ils navaient gure de chance de les dcouvrir). Les malades soumis aux essais sont plus jeunes et moins malades que ne le seront les malades rels auxquels on proposera ultrieurement le mdicament, une fois commercialis. En particulier, ils ont le plus petit nombre possible de maladies et donc de traitements associs, susceptibles dinterfrer avec les rsultats. Ensuite, les listes deffets secondaires quittent les sites dexprimentation et sont centralises par les firmes et analyses par leurs mdecins et non par ceux qui, sur le terrain, ont ralis les essais dont ils nentendront plus parler. Enfin, les listes aprs filtrage sont soumises aux mdecins qui rdigeront le dossier et les articles publier dans les journaux scientifiques, sans avoir jamais vu les malades, ni avoir eu en main les relevs originaux des rsultats, et, pour finir, les firmes ne soumettent aux agences qui accordent les AMM et aux journaux qui les publient que les rsultats qui leur conviennent et conservent les autres dans le secret de leurs archives. Depuis dix ans, chaque fois que des plaintes suivies de commissions rogatoires ont permis davoir accs ces archives, on a dcouvert des dossiers cachs, des rsultats ngatifs, des complications trs graves, dont la firme navait pas fait mention. Ce nest pas une, mais des dizaines daffaires de ce type qui ont dfray la chronique et condamn les firmes des amendes de centaines de millions ou de milliards de dollars (voir note Industrie pharmaceutique ). S e lo n Prescrire (2005), une quipe franaise a recens les essais cliniques comparatifs randomiss ayant valu des traitements mdicamenteux de la hanche ou du genou, publis de janvier 1999 janvier 2005. 193 publications ont t analyses. 55 (28,5 %) ne rapportaient pas les effets indsirables. La mthode de recueil des effets indsirables na pas t rapporte dans 51 %, les arrts de traitements lis un vnement indsirable nont pas t rapports dans 33 % et leur gravit dans 57 %. Une fois le mdicament commercialis, le type et la frquence des complications sont mal identifis pour deux raisons. La premire est que les alertes de pharmacovigilance des mdecins, des pharmaciens, des malades et de lindustrie sont lacunaires, avec un taux de dclaration de lordre de 10 ou 20 % seulement, comme nous lavons vu plus haut. La seconde raison est que les tudes de phase IV et les plans de gestion des risques thoriquement imposs aux firmes ne sont pas mens, ou le sont de faon plus lacunaire encore que les essais de phase III, lindustrie ne menant les essais de phase IV que dans son intrt, pas du tout pour recenser les complications, mais pour obtenir un largissement des indications initialement autorises par lAMM. Le but constant de lindustrie nest pas seulement dobtenir lAMM, toujours restreinte une ou deux indications, mais de revenir sans cesse la charge pour tendre les indications des marchs de plus en plus vastes et cela dans tous les cas, avec tous les mdicaments. Lhistoire des statines (voir note Le ngoce du cholestrol ) vous montrera que lindustrie a tent den largir les indications la prvention primaire des coronarites, des maladies inflammatoires, des cancers, etc. On cite aussi souvent lhistoire du Ticlid de Sanofi, autoris dabord pour viter lagrgation des plaquettes dans les seuls circuits de pompe cardiaque ou de dialyse rnale, mais tendu ensuite aux migraines vraies, puis tous les maux de tte, ou celle dantipileptiques de 2e ligne, tendus ensuite aux dpressions, puis aux migraines, puis, l encore, toutes les cphales. Ces
histoires ne sont pas des exceptions, elles sont la rgle. Lindustrie ne finance les phases IV que dans cet objectif et elle ne ramasse au
passage le comptage des complications que comme un sous-produit obligatoire, mais bcl, qui napporte rien sur lessentiel, non pas la frquence, mais la caractrisation qualitative, les circonstances de survenue et le mcanisme des complications. Leur seul chiffrage en termes de frquence nest par lui-mme gure utilisable. Ds le dpart, on sait bien que les mdicaments ne donnent que rarement des complications svres, sinon ils nauraient pas t accepts sur le march. Les distinctions en accidents : trs frquents ( 10 %) frquents (de 1 10 %) peu frquents (de 1 % 1 pour 1 000) rares (de 1 10 pour 10 000) trs rares (< 1 pour 10 000) napportent rien. Les complications mineures, gnantes, pnibles, mais sans gravit, sont par nature dans les trois premiers groupes et les accidents graves dans les deux derniers, et on nest gure avanc de savoir quune hpatite fulminante ncessitant la greffe de foie ou laplasie de la moelle ou lhmorragie crbrale se produisent dans 1 cas sur 10 000. On le sait davance et la raret de ces accidents nest une raret que statistique, mais pas une raret clinique, car les mdicaments sont utiliss par 100 000 1 million de personnes en France et 10 fois plus dans le monde. Un dcs pour 10 000, cela fait de 10 100 dcs par an en France, et 100 1 000 dans le monde. Et le Mediator na tu que 1 000 personnes pour 700 000 qui en avaient pris (1/700). Un accident sur 10 000, cest certes trs rare, mais cest aussi considrable. Ce quon voudrait connatre, ce nest pas la frquence des complications, mais : leur exacte nature ; leur mcanisme ; les facteurs qui les favorisent (polypathologies, mdicaments associs, facteurs ethniques, mode de vie, ge) ; et finalement comment les prvoir.
Cest une analyse qualitative qui est ncessaire, pas quantitative, des complications mal dfinies et curieusement quasi identiques, quel
que soit le mdicament (il suffit pour sen convaincre de comparer les listes d effets indsirables du Vidal, quil sagisse de mdicaments cardiaques, neurologiques, psychiatriques, dermatologiques, rhumatologiques, etc. Les unes de 5 lignes pour les mdicaments les plus anciens, les autres de 5 colonnes quivalant 10 pages de ce livre, pour certains mdicaments des vingt dernires annes, considrs comme risque. Par exemple, comparez ces notes pour 2 analogues de la somathormone, celle de la Norditropine de Novo Nordisk, trs dtaille, et celle du Maxomat de Sanofi, rduite 5 lignes !). Mais mme les plus longues sont souvent inutilisables. Elles semblent comme pr-rdiges, balayant tout lventail de toutes les complications, mais en restant imprcises et floues, comme rdiges par des non-professionnels. On ne peut souvent rien en tirer dutile. Sauf exceptionnellement, des surprises totales (Cyprotrone et mningiome, macrolides et dlires, bisphosphonates et fibrillations auriculaires, Protelos et embolies, etc.). Ces donnes-l, prcises et inattendues, sont alors utiles... pour interdire des mdicaments sans grand intrt.
Filtrage et inactivation
Les enzymes de cette premire tape sont disposs comme un double filtre, dabord lentre des substances trangres dans lorganisme, tout
le long du tube digestif, puis, second filtre, dans le foie qui reoit tout le sang de lintestin. Ces enzymes oxydent ou coupent en deux les mdicaments. Les enzymes oxydants appartiennent deux systmes, celui dit des cytochromes P450 (ou CYP), de loin le plus important, et celui des monooxydases. Le systme CYP comprend une cinquantaine denzymes diffrents, ubiquitaires, mais essentiellement rpartis dans le foie et le tube digestif. Il est bien loin dtre seulement un systme de dtoxification des molcules trangres. Il intervient avant tout et trs grande vitesse, en quelques secondes ou minutes, dans la synthse de beaucoup de nos propres molcules, tels les strodes corticosurrnaux ou sexuels (ainsi les aromatases, qui produisent les strognes partir de la testostrone en font partie ; voir note Hormones sexuelles ). Ces enzymes domestiques interviennent aussi dans le mtabolisme des mdicaments, qui ressemblent nos propres molcules, mais un rythme plus lent, qui explique leur dure de vie relativement longue de une trente heures, selon les cas. Ils agissent sur les mdicaments sans grande spcificit. Ainsi, 3 des 50 CYP mtabolisent eux seuls 80 % des mdicaments et ils le font par un processus gnral doxydation, qui aboutit les dmthyler, les hydroxyler, les dsaminer ou leur ajouter un radical oxygne. Cependant, certains mdicaments sont entirement dtruits en quelques minutes et ne peuvent tre efficaces quen contournant le systme, en les administrant par voies sublinguale, sous-cutanes, intramusculaires ou intraveineuses, ou par inhalation ou par patchs transcutans, etc. Ranon de ce systme, le tube digestif et surtout le foie, soumis de trs fortes concentrations de mdicaments encore actifs, paient le prix fort pour cette activit de dfense de premire ligne. Ainsi sont produites dans le foie des molcules doxygne hyper ractives dangereuses. Cest pourquoi, parmi les complications les plus frquentes de beaucoup de mdicaments, on retrouve non seulement les nauses, les vomissements, les diarrhes, les douleurs abdominales et les surinfections digestives, mais aussi des hpatites mdicamenteuses, parfois mortelles ou si graves quelles requirent une greffe de foie. Ce sont des centaines de morts chaque anne dans le monde quil sagit (presque un mdicament sur quatre est susceptible dlever les enzymes hpatiques, preuve de la souffrance du foie). Ds lors, attention llvation des transaminases hpatiques ou aminotransfrases. Mais, derrire ce schma relativement simple, apparaissent bien des complexits. Parfois, en modifiant les mdicaments, le systme va au contraire les rendre plus actifs, rduisant la molcule absorbe ntre quun prmdicament , que seul le foie rend actif. Lefficacit du systme CYP est aussi trs variable dun sujet lautre, cause de multiples diffrences et mutations gntiques, y compris le nombre de copies des gnes (jusqu 13 !), expliquant lexistence de mtaboliseurs lents do des risques accrus du mdicament ou, au contraire, rapides do linefficacit des mdicaments. Certains savrent ainsi hyper efficaces et dangereux, quand dautres sont pratiquement inactifs chez dautres patients, et cela est imprvisible et le restera tant quon ne disposera pas de carte gntique (et plus difficile encore, pigntique) individuelle. Cette pharmacognomique est peine ne et il faudra vingt ou trente ans pour y parvenir. Ou plus, car ce sont des dizaines de varits de chacun des au moins 200 gnes impliqus, quil faut identifier et caractriser. Nous sommes trop polymorphes pour que cela soit simple. Cest dans cet objectif que Roche vient de tenter de racheter Illumina, la grande socit de squenage rapide. Et ce nest pas tout. Il y a aussi les interactions inter-mdicamenteuses innombrables et plus complexes et imprvisibles encore. Pourquoi ces interactions ? Parce que les dizaines denzymes du CYP sont peu spcifiques et que chacun peut sattaquer plusieurs mdicaments et perdre de son efficacit lorsque ces mdicaments sont donns ensemble, pour de simples raisons de concurrence, car les enzymes, occups mtaboliser lun, soccupent videmment moins du ou des autres. Certains mdicaments bloquent ainsi la dgradation de ceux qui leur sont associs et les rendent plus actifs en prolongeant leur dure dactivit, mais ils les rendent du mme coup plus dangereux. On connat dj beaucoup de ces interactions (telles celles qui se produisent entre les antibiotiques macrolides, les statines et certains antifongiques), mais on est loin de les connatre toutes. linverse, certains mdicaments peuvent renforcer lactivit de certains enzymes du CYP. On dit quils sont des inducteurs enzymatiques . Parmi eux, lOmprazole, la Rifampicine, le Phnobarbital, les fibrates ou la vitamine D. Il en rsulte ventuellement une destruction acclre des mdicaments associs, inactivs par ces enzymes, ce qui les rend totalement inactifs. Une simple tisane dherbes de la Saint-Jean (millepertuis, thym, verveine ou armoise) inactive ainsi les hormones sexuelles fminines et donc la pilule anticonceptionnelle, et est lorigine de grossesses non souhaites. Pour une tisane ! Et bien dautres exemples avec les aliments les plus banals. Ainsi, certains composants du simple jus de raisin inhibent le plus important des enzymes du systme CYP impliqu dans linactivation de la moiti des mdicaments ! Certains mdicaments peuvent au contraire inhiber directement certains enzymes du CYP et, du mme coup, renforcer les effets des mdicaments qui leur sont associs. Tel est le cas du Ktoconazole, qui renforce certains mdicaments anti-HIV. Ainsi, double filtrage ingal, freinage de linactivation, induction enzymatique, renforant linactivation, et inhibition enzymatique, font quaucun dentre nous ne ragit lidentique, nous soumettant au double risque de linefficacit et de la toxicit, et cela dautant plus que nous prenons plus de mdicaments, ou que, enfants ou vieillards, notre systme CYP est encore immature ou dj affect par lge.
Mais au cours du processus tubulaire rnal de rsorption de 99 % de leau filtre par les glomrules, les mdicaments sont progressivement hyper concentrs dans les mmes proportions, et cest ici le rein qui va payer le prix de llimination des toxiques. Cest pourquoi la toxicit des mdicaments sexprime souvent, non seulement sur le foie, mais aussi au niveau des reins. Voil les multiples raisons qui empchent de prvoir les risques de chaque molcule nouvelle et qui rendent dautant plus ncessaires les tudes de toxicit prcliniques et cliniques, et les tudes de pharmacovigilance grande chelle, aprs la sortie des mdicaments, car elles sont seules capables didentifier les complications rares. Les tudes cliniques pralables ne portent gure en effet que sur quelques milliers de patients slectionns, dge moyen, atteints de formes de la maladie moyennement graves et porteurs dune seule maladie, tandis que, aprs la commercialisation, ce sont des dizaines de millions de gens de tous ges et de toutes ethnies, souvent plus malades que les patients des essais cliniques et souvent atteints de multiples maladies et ds lors soumis, tort ou raison, 5, 10, 20 mdicaments la fois, et quelquefois plus, porte ouverte toutes les complications.
Infections :
trs rare : infection bactrienne germes Gram positif.
Troubles psychiatriques
rare : dpression, dpression aggrave, tendance agressive, anxit et changements dhumeur ; trs rare : troubles du comportement, manifestations psychotiques, ides suicidaires, tentative de suicide, agressivit, dlire.
Troubles oculaires
trs frquent : blpharite, conjonctivite, scheresse oculaire, irritation oculaire, nystagmus ; trs rare : vision floue, cataracte, achromatopsie, intolrance aux lentilles de contact, opacits cornennes, baisse de la vision nocturne, kratite, dme papillaire, photophobie, troubles visuels.
Troubles cardio-vasculaires
rare : hypotension, hypertension, palpitations (???), tachycardie, extrasystoles, bradycardies, dmes, phlbite ; trs rare : vascularite (par exemple, maladie de Wegener, vascularite allergique).
Troubles gastro-intestinaux
frquent : nauses, vomissements, diarrhe, constipation ; trs rare : colite, ilite, scheresse de la gorge, hmorragie digestive, diarrhe sanglante et maladie inflammatoire digestive, nauses, pancratite.
Troubles hpatobiliaires
trs frquent : lvation des transaminases et des phosphatases alcalines ; trs rare : hpatite.
Troubles cutans
trs frquent : chilite, dermites, scheresse de la peau, desquamation localise, prurit, ruption rythmateuse, fragilit cutane (lsions dues aux frottements), bouffes de chaleur ; rare : alopcie, glossite, stomatite, rythme (facial), exanthme, hirsutisme, raction de photosensibilit, hypersudation.
Troubles hmatologiques
rare : anmie, leucopnie, thrombopnies.
Investigations
trs frquent : lvation des triglycrides sanguins, diminution des HDL circulantes ; frquent : lvation du cholestrol sanguin, lvation de la glycmie, hmaturie, protinurie ; trs rare : augmentation du taux sanguin de la cratine phosphokinase, hyperkalimie. Et un raton laveur !
CINQ PROPOSITIONS DE BAISSE DE PRIX, DREMBOURSEMENT ET RETRAIT DES MDICAMENTS INUTILES, DANGEREUX OU REDONDANTS (10 MILLIARDS DCONOMIE)
Xavier Bertrand, ministre de la Sant, a annonc plusieurs reprises sa volont de nettoyer la pharmacope , pour liminer les mdicaments risque et allger les dpenses de remboursement de la CNAM, ce qui suppose des baisses de prix ou des taxes, des dremboursements et des retraits du march portant sur un nombre significatif de spcialits. Nous souhaitons y aider car ces mesures ne seront pas populaires. Il faudra expliquer et convaincre avec pdagogie, sincrit, clart. Il faudra lucidit et courage politique pour faire comprendre que tant de mdicaments sont inefficaces et risque, et que des milliards peuvent tre redistribus vers lhpital, les infirmires, la dpendance, le handicap, dans lintrt de tous et particulirement des plus malheureux. La tche est rude et peut-tre insurmontable. Pour maintenir ses 8 10 milliards deuros de bnfice annuel et au nom de son activit conomique et de la prservation de ses 80 000 100 000 emplois en France (?), lindustrie fera tout pour sy opposer (on peut ce propos se demander sil vaut mieux employer les hommes produire et vendre des molcules inutiles et parfois dangereuses ou en faire des chmeurs en attendant de pouvoir ventuellement les reconvertir des activits plus utiles. Nous lavons montr p. 54.).
Retraits et dremboursements
Seize mdicaments ont t retirs du march en 2011, autant que dans les dix ans qui prcdaient (tableau E-7), mais il sagissait du contrecoup de laffaire du Mediator. En 2012, aprs deux mois, on apprend seulement les menaces justifies sur le dtournement demploi du Motilium dans lallaitement et, sur toutes les chanes TV, lannonce du retrait peu justifi du Primpran chez les enfants. Mais la nouvelle AFSSAPS, dite ANSM napparat gure plus active : dremboursement de lantiparkinsonien Adartrel (ropinirole) et de ses copies pour le soi-disant syndrome des jambes sans repos , de lAbufne (bouffes de chaleur), des 16 vasodilatateurs artriels, Vastarel, Tanakan, Sermion et Ginkogink en tte (dont la rvaluation est aussi demande lEMA), et esquisse trs timide de contrle des traitements amaigrissants risque, mais lANSM interdit seulement les prparations officinales, peine utilises, sans toucher aux 25 spcialits commerciales correspondantes, utilises larga manu, hors indications, pour faire maigrir, 9 antidpresseurs, 3 diurtiques, 3 antidiabtiques oraux (Metformine, Byetta et Victoza), Ritaline, Epitomax, Vectarion, Zyban, Alli et Xenical, et 2 substances drembourses... avant mme davoir obtenu leur AMM, la pirfnidone (antibiotique pulmonaire) et le roflumilast (asthme, BPCO), alors que plusieurs de ces molcules, plus dangereuses quefficaces, pourraient sans regret tre retires dans toutes leurs indications ( lexception videmment des diurtiques et de la Metformine). Maigre bilan. Depuis un an, lANSM pitine encore au rythme dune cour pnale. Peut-tre faut-il laisser du temps au temps ? Il ne faudra gure compter non plus sur lHAS, puisque son prsident a annonc dans la grande presse quil allait faire valuer, en 2012, UN mdicament ou peut-tre une classe de mdicament ... avec laide de lAcadmie de mdecine . ce rythme, il faudra un demi-sicle pour ce fameux nettoyage de la pharmacope. Il avait fallu prs de quinze ans, de 1997 2010, pour non pas retirer, mais seulement drembourser par petites tapes des molcules inutiles, qui nauraient jamais d entrer sur le march, telles que les veinotoniques, les antitussifs ou les mucolytiques, quand lAllemagne a pu dcider du jour au lendemain de rduire les prix des mdicaments de 16 %. Peut-tre faudrait-il sen inspirer. Il y a quatre raisons isoles ou associes dcarter certains mdicaments du march ou de les drembourser : Labsence defficacit dmontre. Des prix tels que ceux des mdicaments figurant au tableau D-10, trs excessifs par rapport au prix de revient et lintrt des molcules pour les patients. La redondance inutile de spcialits quivalentes ou identiques sur le march, jusqu 10 ou 20 quasi-copies ! Des risques suprieurs ceux auxquels exposent les maladies quils sont censs traiter. cet gard : Le tableau E-8 liste les spcialits haut risque (R4) classes en 2 groupes : Celui des pathologies graves, o lon ne dispose pas dalternative thrapeutique. Il concerne 63 spcialits cancrologiques, immunostimulantes ou immunosuppressives. Celui de 53 spcialits non ou peu efficaces et risque suprieurs ceux de la maladie traite, qui doivent tre cartes. le tableau E-9 liste les mdicaments risque plus ou moins marqu (R3 et R4), 50 80 % parmi les spcialits efficaces de classe E1 E3, en cancrologie, hmatologie, immunologie, virologie et diabtologie, et de 25 45 % en hpatologie, gyncologie, parasitologie et contre les maladies inflammatoires. En dpit de leurs risques, ces mdicaments efficaces doivent tre maintenus et rembourss, parce quils sont actifs et quil ny a pas dalternative. linverse, les 10 30 % de molcules risque parmi les spcialits peu efficaces ou inefficaces (E4 et E5) doivent tre cartes, en particulier en pneumologie, ORL, maladies allergiques, neurologie et surtout psychiatrie. En fonction de ces analyses, nous faisons 5 propositions (tableaux E-10 et E-11) : Retrait immdiat de 60 spcialits inefficaces et dangereuses (tableau E-11). Dremboursement de 529 spcialits sans risque (R0 R2), mais non (427 spcialits) ou peu (102 spcialits) efficaces. Ces spcialits drembourser sont particulirement nombreuses dans 6 disciplines :
nutrition (92 spcialits, 71 % des spcialits de la discipline) ; gastro-entrologie (93 spcialits, 52 % de leur total) ; cardiologie (64 spcialits, 26 % de leur total) ; pneumologie (55 spcialits, 43 % de leur total) ; neurologie (26 spcialits, 26 % du total) ; psychiatrie (26 spcialits, 19 % du total). Suspension, puis retrait du march de 70 spcialits (3 %) la fois non ou peu efficaces (E4-E5) et risque notable ou majeur (R3 et R4). Rvaluation en cas de risque de niveau R3 et suspension en vue de retrait en cas de risque de niveau R4, pour 52 spcialits efficaces (E1-E3) (soit 2,2 % des spcialits). Les molcules risque lev utilises en cancrologie, en immunologie et en virologie ne sont pas incluses dans ce groupe de molcules rvaluer ou suspendre, leurs risques tant, comme on la prcis plus haut, infrieurs ceux des pathologies auxquelles elles sappliquent et parce quon ne dispose daucun traitement alternatif moins risqu. Dremboursement de 427 spcialits redondantes quasi-copies ou me too inutiles de molcules princeps (18 % des spcialits). Le choix des molcules a privilgi, dans chaque famille, les molcules originales arrives les premires sur le march et sur lesquelles aucune quasi-copie ultrieure na montr de supriorit. Pour rcompenser les dcouvertes originales princeps, on a choisi de maintenir sur le march, non seulement la molcule arrive la premire, mais deux et parfois trois molcules similaires commercialises peu prs la mme date, la diffrence des me too commercialiss des annes aprs les molcules originales.
Lensemble de ces propositions conduirait, si elles taient appliques, drembourser ou carter du march 46 % des spcialits (1 078).
Nous aurons alors le chantage lemploi. Lindustrie dira quil lui faut licencier. Mais : il nest pas thique doccuper les Franais fabriquer des produits inutiles ou dangereux ; la majorit des usines sont dlocalises (23 sur 40 pour Sanofi) ; mme 20 000 licencis pays 4 000 brut par mois pour se recycler ne reprsenteraient que 1 milliard deuros, soit 10 % de lconomie de 10 milliards ralise en sortant ces produits du march.
Le prix doit tre proportionnel la valeur thrapeutique des molcules, cest--dire leur efficacit, leur absence de toxicit et labsence
dalternative thrapeutique. Les molcules remplaables par des molcules defficacit et de scurit comparables et moins chres doivent voir leurs prix aligns sur elles. Les molcules de haut niveau defficacit justifient des prix plus levs, spcialement si elles sont anciennes et aujourdhui des prix drisoires (antibiotiques oraux, corticostrodes par exemple). Elles doivent tre revalorises comme la t lINH, menac de disparatre et dont le prix a t juste titre multipli par 10. Les prix doivent tre aussi proportionnels aux dpenses consenties par les firmes pour financer la recherche, le dveloppement et les essais cliniques. Mais ces cots doivent tre rendus publics et pris en compte au cours des ngociations entre industriels, tat et caisses. Ce nest pas actuellement le cas. Les molcules commercialises depuis quinze ans se sont vues accorder des prix 2 fois suprieurs ce qui aurait t justifi, en fonction de leur efficacit et de leur cot de production, 3 5 fois trop levs pour les nouveaux biomdicaments cibls, anticorps monoclonaux, petites molcules de synthse spcifiques, molcules recombinantes, parfois trs efficaces (Glivec, Mabthera, Enbrel, Humira, Remicade, etc.), mais dont lefficacit pour les 15 autres sur le march, tels lAvastin, le Sutent ou le Tysabri, est insuffisante et les risques majeurs (le march mondial de chacune de ces molcules sera en 2012 de 6 9 milliards de dollars). Il est vrai que les firmes ont d beaucoup investir dans les lourdes et nouvelles technologies de la production de masse des biomdicaments, quil leur a fallu dvelopper sur des sites spcifiques, avec des quipements de production grande chelle trs coteux, mais ces sites sont aujourdhui en place et il ny a ds lors aucune raison que les biomdicaments nouveaux proposs sur le march le soient des prix de plusieurs dizaines de milliers deuros par traitement et par patient. Les histoires du prix du Trisenox (voir note sur Traitement des leucmies promylocytaires ) ou du Glivec (voir note de la liste des Spcialits anticancreuses cibles ) sont cet gard illustratives de ce qui nest plus acceptable. Les patients et les tats ne pourront pas faire face cette inflation des cots et cette fameuse barrire, dite des 400 milliards de dollars , du cot des traitements anticancreux actuels, voque presque chaque semaine dans les grands journaux mdicaux ou biologiques amricain : qui paiera ? Personne, sauf admettre que les peuples consacrent 20 % de leur PIB pour vivre en moyenne jusqu 82 ans au lieu de 80... Des taxes ou une baisse autoritaire des prix sont devenues indispensables et sans remords, car il ny a aucune raison pour que les grandes firmes engrangent chaque anne sans rien inventer des bnfices hauteur de 20 % de leur chiffre daffaires, soit au moins 100 milliards de dollars, et en France 7 ou 8 milliards deuros, pour leurs seuls actionnaires. Il y a de la marge. Elles sont immensment riches et, en miroir, les citoyens et les tats, cest la mme chose, immensment pauvres. La nuit du 4 aot de lindustrie pharmaceutique est venue. Rve ?
E-1. 5 classes defficacit dcroissante des mdicaments (E1 E5) et 5 classes de risques croissants (R0 R4)[1]
Traitements tiologiques (visant les causes des maladies). A : spcialits souvent efficaces et peu risques. B : spcialits souvent efficaces, mais risques levs. Traitements symptomatiques (visant plutt les symptmes, do une prolifration de mdicaments dintrt mineur). C : spcialits peu efficaces et sans risque. D : spcialits peu efficaces et avec risques levs.
Disciplines thrapeutiques Antibiotiques Cardiologie Rhumatologie Endocrinologie Gyncologie Uro-nphrologie Cancrologie Hmatologie Immunologie Anti-inflammatoires Diabte Antiviraux Antiparasites Antifongiques Gastro-entrologie Nutrition Allergie Dermatologie ORL Ophtalmologie Neurologie Psychiatrie Pneumologie Hpatologie TOTAL (nombre) % D C B A Spcialits (N) 87 266 109 47 115 73 114 22 47 131 39 36 21 28 184 129 31 224 93 139 101 133 128 34 2 331 100 % Efficacit E1-3 % 80 68 65 88 88 74 86 95 90 100 80 88 90 93 30 22 35 52 18 59 40 41 50 33 1 383 60 % Efficacit E4-5 % 20 32 35 12 12 21 14 5 10 0 20 8 10 7 70 78 65 48 82 41 60 59 50 67 946 40 % Efficacit E5 % 6 24 24 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 43 70 22 30 40 20 25 22 47 38 503 22 % Risque R3 + 4 % 21 11 18 19 15 21 83 77 77 34 62 33 38 36 3 17 13 10 10 10 24 39 32 27 505 22 % Risque R4 % 1 1 6 2 0 2 53 0 11 2 44 0 14 11 1 2 0 2 0 1 6 2 12 1 116 5%
Hparines et anticoagulants oraux et antiagrgants Inhibiteurs de la pompe protons Thyroxines Pilules anticonceptionnelles Pilule pour IVG mdicale rythropotine Interfrons Cytotoxiques anticancreux (endoxan, platines, mthotrexate, taxanes, tecans, anthracyclines, GnRH) Glivec, Mabthera, Herceptine, Iressa L-Dopa et dopaminergiques Artmther
E-4. Qualit compare des 215 spcialits de Sanofi et des 702 spcialits des15 plus grandes firmes trangres autorises
en france
Efficacit Efficacit Efficacit Efficacit Efficacit Efficacit Spcialits (N) Efficacit E1 E2 E3 E4 E5 E1-E3 E4-E5 Sanofi Pfizer 2 (tats-Unis) Novartis 3 (Suisse) MSD + Schering-Plough (tats-Unis) GSK (GB) Bayer (Allemagne) Roche 4 (Suisse) BMS (tats-Unis) AstraZeneca (GB) Johnson-Johnson + Janssen-Cilag (tats-Unis) Merck Serono (Allemagne-Suisse) Boehringer (Allemagne) Abbott (tats-Unis) Lilly (tats-Unis) Novo Nordisk (DK) Amgen (tats-Unis) TOTAL 218 119 91 81 72 58 44 43 40 35 33 25 19 19 16 7 702 7 3 10 6 8 7 7 0 8 9 15 0 0 21 38 14 8 28 30 30 50 49 34 43 53 70 23 45 40 53 37 19 43 40 31 35 34 33 25 16 41 28 20 31 21 24 11 21 31 43 29 21 28 14 10 12 21 7 14 2 31 9 24 20 21 12 0 16 13 3 12 1 6 22 2 5 0 6 9 12 16 0 0 0 7 66 68 74 89 82 57 91 81 98 63 81 64 64 79 88 100 77 34 32 26 11 18 43 9 19 2 37 18 36 36 21 12 0 23 Biomdicaments 1 (N) 0 5 6 5 1 3 12 3 1 4 3 0 2 0 0 5 50 5
1. Anticorps monoclonaux, petites molcules cibles de synthse et macromolcules recombinantes par gnie gntique. 2. Plus Wyeth et UCB Pharma. 3. Plus Sandoz et Chiron. 4. Plus Genentech. 5. Plus de 100 en cours dvaluation phases II et III.
EFFICACIT (E) RISQUE (R) 112 E1 5% R3 R4 1 R3 + R4 45 40 % 15 13 % 60 53 % 563 E2 27 % 163 29 % 18 3% 181 32 % 574 E3 27 % 97 17 % 64 11 % 161 28 % 1 249 E1 E3 59 % 305 24 % 97 8% 402 32 % 393 E4 19 % 102 26 % 12 2 3% 114 29 % 470 E5 22 % 18 4% 73 1,5 % 25 5% 2 115 TOTAL 100 % 425 20 % 116 5,5 % 541 26 %
1. Risques graves, potentiellement mortels ou invalidants, dits exceptionnels, mais dont la frquence de lordre de 1/1 000 1/100 000 peut tre lorigine de dizaines ou centaines de cas annuels graves lorsque ces spcialits sont prises par 100 000 ou 1 million de patients ou plus. 2. Type Vioxx. 3. Type Mediator ou Isomride.
Diabte 15 Rhumatologie et anti-inflammatoires 9 Hpato-gastro-entrologie 6 Dermatologie 5 Neurologie et psychiatrie 5 Infectiologie 5 Cardiologie 3 Autres 5
E-9. 1 343 spcialits rvaluer, drembourser ou surveiller troitement et suspendre sur le total de 2 260 spcialits (59 %)
Disciplines thrapeutiques Spcialits (N) 133 87 36 28 21 47 31 128 90 224 109 266 39 129 184 34 47 115 73 114 22 101 132 139 2 329 Inefficaces sans risque E4 5 R0 2 % 0 14 6 4 19 0 52 46 72 45 30 22 8 76 70 50 12 10 23 7 5 49 33 36 783 35 % Efficaces avec risque E1 3 R3 4 % 34 15 83 32 38 66 0 7 0 8 13 9 49 5 2 29 19 27 18 70 77 9 11 5 416 18 % Inefficaces et risque E4 5 R3 4 % 0 6 0 4 0 11 13 22 10 3 5 3 13 2 1 0 0 0 3 6 0 12 30 4 144 6% Total
Anti-inflammatoires Antibiotiques Antiviraux Antifongiques Antiparasites Immunologie Allergie Pneumologie ORL Dermatologie Rhumatologie Cardiologie Diabtologie Nutrition Gastro-entrologie Hpatologie Endocrinologie Gyncologie Urologie Cancrologie Hmatologie Neurologie Psychiatrie Ophtalmologie TOTAL %
34 35 89 40 57 77 65 85 82 56 48 34 70 83 73 79 31 37 44 83 82 70 74 45 1 343 59 %
+ 6 en cours dvaluation.
87 Antibiotiques 36 Antiviraux 28 Antifongiques 21 Antiparasites 114 Cancrologie 22 Hmatologie 47 Immunologie 266 Cardiologie 39 Diabte 129 Nutrition 128 Pneumologie 93 ORL 31 Allergie 184 Gastro-entro. 34 Hpatologie 47 Endocrino. 115 Gyncologie 73 Uro-nphro. 222 Dermatologie 109 Rhumatologie 101 Neurologie 134 Psychiatrie 139 Ophtalmologie Total (2 331)
35 11 3 5 64 36 84 74 66 42 67 44 19 38 14 46 39 35 62 37
2 1 2
17 2
1 1 1
1 1
1 2
3 7
12 6
52 86 48 32 1 68 14
101 5 16 16
8 8 3 5
24 9 2
7 20 10 28
28 1 9 22 10 15
19
2 7 28 17 1 25 25 26 427 (18 %)
1 078 46 %
1. Compte tenu de lefficacit et de la gravit des pathologies. Par exemple, 60 spcialits classes R4 en cancrologie, mais seulement 2 proposes au retrait.
Anti-inflammatoires
Molcule Indomtacine Nimsulide Ktoprofne Clcoxib toricoxib Spcialit Indocid Nexen Ketum Celebrex Arcoxia Laboratoire HAC Pharma Thrabel Lucien Menarini Pfizer Merck (MSD) 08 AMM 65 95 95 Efficacit E3 E3 E3 E3 E3 Risque R3 important R4 majeur R3 important R4 majeur R4 majeur
Cardiologie
Molcule Ivabradine Spcialit Procoralan Adancor Nicorandil Ikorel Trimtazine Piribdil Vastarel Trivastal Multaq Dabigatran Pradaxa Ticlid Sanofi Biopharma (Servier) Euthrapie (Servier) Sanofi Boehringer Sanofi 92 78 73 09 08 78 Laboratoire Biopharma (Servier) Merck Serono AMM 05 92 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E3 E2 E4 Risque R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R4 majeur R4 majeur Ralentissement du rythme cardiaque Artrio-dilatateur Artrio-dilatateur Artrio-dilatateur Artrio-dilatateur Antiarythmique Anticoagulant Antiagrgant ancien
Diabte 2
Molcule Exnatide Vildagliptine Vildagliptine + Metformine Spcialit Byetta Galvus Eucreas Januvia Sitagliptine Xelevia Janumet Sitagliptine + Metformine Velmetia Liraglutide Victoza Pierre Fabre Novo Nordisk 08 09 Pierre Fabre MSD 07 08 Laboratoire Lilly Novartis Novartis MSD AMM 06 07 07 07 Efficacit E4 E4 E1 E4 E4 E1 E1 E4 Risque R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important
(Rejeter aussi Onglysa (saxagliptine) avec AMM de lEMA, mais non encore commercialis en France.)
Pneumologie
Molcule Almitrine Varnicline Bupropion Spcialit Vectarion Champix Zyban Laboratoire Euthrapie (Servier) Pfizer GSK AMM 77 06 01 Efficacit E4 E4 E4 Risque R3 important R3 important R3 important Stimulant ventilatoire Dpendance au tabac Dpendance au tabac
Allergie
Molcule anticorps anti-IgE Spcialit Xolair Allergnes Alk-Abello Extraits slectionns pour chaque patient Stallergenes Grazax
1
AMM 05
Efficacit E4 E5 0 E5 0
Risque R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important Allergnes Allergnes Allergnes Allergnes
07 10
E5 0 E5 0
Oralair
Cancrologie
Molcule Bevacizumab Spcialit Avastin (IV) Laboratoire Roche AMM 01 Efficacit E4 Risque R4 majeur Antiangiogne
Infectiologie
Molcule Drotrcogine Spcialit Xigris Laboratoire Lilly AMM 02 Efficacit E5 0 Risque R4 majeur Antisepsis
Rhumatologie
Molcule Ranlate de strontium Spcialit Protelos Hexaquine et Quinine Vit. C Quinine Okimus Biocodex 53 Laboratoire Servier Gomnol AMM 04 51 Efficacit E4 E5 0 E5 0 Risque R4 majeur R4 majeur R4 majeur Antiostoporose Crampes musculaires
Gyncologie
(16 pilules anticonceptionnelles macrodoses ou microdoses de 3e et 4e gnrations ou purement progestatives.)
Molcule Dsogestrel Dinogest tonogestrel Norelgestromine Spcialit Crazette Qlaira Nuvaring Evra Cyclane Mercilon Dsogestrel Varnoline Minesse Triafemi Carlin Gestodne Felixita Melodia Chlormadinone Norgestimate Belara Triafemi Jasmine-Jasminelle (EE : 30 g) Yaz (EE : 20 g) 1. Microdoses avec divers progestatifs de synthse. 2. Microdoses avec drospirnone. Thramex Bayer Grnenthal Effik Bayer Bayer 06 99 05 02 01 08 Schering-Plough Wyeth Effik Effik 82 99 02 06 Laboratoire Schering-Plough Bayer Schering-Plough Janssen-Cilag Schering-Plough Schering-Plough AMM 99 08 03 02 91 88 Efficacit E2 E2 E2 E2 E1 E1 E1 E1 E1 E1 E1 E1 E1 E1 E1 E1 Risque R0 nul R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important Progestative Macrodose Macrodose Macrodose 3e gnration
1
3e gnration 3e gnration 3e gnration 3e gnration 3e gnration 3e gnration 3e gnration 3e gnration 3e gnration 4e gnration
2
4e gnration
Neurologie
AMM 95 76 07 03
Efficacit E3 E3 E2 E2
Psychiatrie
Molcule Mthylphnidate Concerta Imipramine Clomipramine Trimipramine Tianeptine Tofranil Anafranil Surmontil Stablon Janssen-Cilag CSP Sigma-Tau Sanofi Ardix-Servier 03 58 71 60 87 Spcialit En France Ritaline Laboratoire Novartis AMM 95 Efficacit E4 E4 E4 E4 E4 E4 Risque R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important Psychostimulant Psychostimulant Antidpresseur IMAO Antidpresseur tricyclique Antidpresseur tricyclique
[1]. Efficacit marque (E1 E3), faible (E4) et nulle (E5) et risques frquents et notables (R3) ou potentiellement graves (R4). [2]. La plupart figurent dans notre liste de 60 molcules dangereuses retirer du march.
ANTIBIOTIQUES
La dcouverte des antibiotiques par Domagk (sulfamides, Nobel 1939), Fleming, Florey et Chain, Nobel 1945 (pnicilline : Fleming, 1927 ; Florey et Chain, 1940), et Waksman, Nobel 1952 (streptomycine, premier antituberculeux, 1944), a chang le monde plus quaucune autre classe de mdicaments et rduit de 90 % la mortalit des maladies infectieuses dans les pays dvelopps, y rayant presque de la carte un grand nombre de flaux : syphilis, tuberculose, typhode, cholra, etc. titre dexemple, en 1900, la tuberculose tue 100 000 Franais, 200 par jour, le quart de la mortalit totale, 50 000 encore en 1940, en moyenne 45 ans, et aujourdhui quelques dizaines de malheureux sans-papiers, dans le 93, par exemple (mais encore 1,7 million dans le tiers-monde). Dans les annes 1920, le pays se couvre de dispensaires et dimmenses sanatoriums, prisons mortelles, gardes jour et nuit pour limiter la contagion, pour les pauvres, incarcrs et interdits de sorties, mais paradis littraires tout aussi meurtriers pour les riches. Ds 1955, il ny a plus que 2 000 dcs et tous les sanas ferment leurs portes. Avoir vcu des annes dans une famille dont tous les membres ont t touchs ou en sont morts a t une exprience dont aucun des moins de 60 ans ne peut avoir ide. Rien de comparable dans aucune maladie depuis les maladreries et les clochettes des lpreux du Moyen ge et la black death de 1347, qui tua un Europen sur deux. Il reste faire bnficier de ces progrs inous, au mme degr, les pays pauvres dAsie et dAfrique, o les seules pneumonies, les diarrhes, le cholra, la tuberculose et la malaria tuent 5 millions de personnes par an, la moiti avant 10 ans, tandis que nous gaspillons nous seuls 2 milliards deuros lutter contre le cholestrol, donc contre rien (voir note Le ngoce du cholestrol ). Pourtant, trs vite, beaucoup dantibiotiques (AB) ont trouv leurs limites, car quelques bactries mutes y sont demble rsistantes et deviennent majoritaires par slection, quand lantibiotique limine les autres, ou bien lorsque de nouvelles mutations apparaissent sous traitement et le rendent moins ou non efficace. Les AB sont des molcules qui se lient une cible molculaire de la paroi ou de lADN, ou aux protines internes des bactries et les tuent (bactricidie), ou les empchent de se multiplier (bactriostase). Mais les bactries dj mutes et demble rsistantes ou les nouvelles mutations qui se produisent sans cesse, un rythme lev, peuvent conduire une rsistance gnrale par divers mcanismes molculaires : 1) certaines bactries empchent les AB de traverser leur paroi et de les pntrer ; 2) dautres les rejettent hors delles par des pompes molculaires ; 3) dautres dtruisent les molcules antibiotiques ; 4) dautres encore modifient celles de leurs molcules qui sont la cible de lAB, qui ds lors ne peut plus sy accrocher et les inhiber ; 5) dautres dveloppent une voie mtabolique alternative, qui contourne le blocage induit par lAB, etc. Aucun AB ny rsiste la longue. Ils dtruisent donc les bactries naves, mais celles qui leur rsistent prennent leur place et toute la colonie devient rsistante par slection naturelle . Les mutations touchent soit le chromosome des bactries, soit leurs plasmides (anneaux dADN additionnels se reproduisant plus vite que la bactrie elle-mme et mutant plus vite que lADN chromosomal). Les rsistances plasmidiques sont de loin les plus dangereuses, car elles apparaissent trs vite et surtout schangent rapidement entre bactries, les plasmides passant facilement, transversalement, dune bactrie ses voisines, de la mme espce ou non.
Infections
Germes Salmonelles, Mningocoques, Gonocoques, Mycoplasmes, anarobies shigelles, cholra streptocoque B Brucella Chlamydia +
ORL[2] Bronchites et pneumonies[2] Bronchites et pneumonies des insuffisants respiratoires Pneumonies hospitalires (nosocomiales) ; abcs pulm. ; pleursies purulentes ; septicmies Pritonites, infections biliaires Infections gnitales Infections urinaires svres Diarrhes[2] bactriennes Infections osseuses et articulaires Infections de la peau et souscutanes Endocardites Mningites
+ + +
+ + + + + +
+ (staph.) + (staph.) + + + + + + + +
+ + + + + + +
+ + + +
+ + + +
+ + + + + +
10
Pyocyanique Acinetobacter Salmonelles, shigelles Entrocoques (Streptocoque D) Anarobies Mycoplasmes et Chlamydia Lgionelles Listeria Mycobactries atypiques Coqueluche Brucella 1. Actives sur les mticilline-rsistants. 2. Ampicilline. 3. Les cphalosporines du groupe 1 ne sont plus utilises. 4. Type carbapnmes. 5. Ou fluoroquinolones. 6. Sensible aux pnicillines 1 ou 2. 7. Souvent rsistant. 8. Mticilline-rsistant. 9. Providencia, Proteus, Citrobacter. 10. Klebsielles, Enterobacter, Serratia. 11. Aussi ttracyclines.
11
+ + + +
+ + + + + + +
+ + + + + +
Rickettsies
Note : Les phnicols et les sulfamides (Bactrim) ont des indications particulires et limites. La ticoplanine est rserve aux entrocoques et aux staphylo-mticilline-rsistants.
PALUDISME ET ARTMISINE
Le paludisme (ou malaria, mal-aria, mauvais air des marais, les paluds moustiques des pays tropicaux ou temprs, y compris la France (on a assch les dombes au XVIIIe sicle pour cela) touche 250 millions de personnes et tue chaque anne 1 million denfants et dadultes en Afrique, Asie du Sud-Est (ASE), Amrique centrale et du Sud (ACS), et il menace des centaines de milliers de voyageurs occidentaux dans le monde. Avec la tuberculose, le sida, les pneumonies et diarrhes de lenfant, avec pour chacun 1 million de morts par an, le paludisme est le premier problme de sant publique mondial. Les parasites minuscules, Plasmodium falciparum (Afrique et 50 % de lASE), vivax (50 % de lASE et 80 % de lACS), ovale, malariae et knowlesi, sont injects par piqre des moustiques femelles, dites anophles. Les parasites se multiplient alors de faon explosive dans notre corps en trois tapes. Dabord silencieusement dans le foie (sept jours), puis bruyamment dans les globules rouges (GR) par cycles rpts de trois-quatre jours, dclenchant les violents accs palustres de fivre tierce ou quarte. Ils librent ensuite de mini-parasites, les gamtocytes circulants, qui infectent leur tour les moustiques piqueuses vierges. Cycle sans fin. Les divers antipaludens sont actifs diffrents stades : les uns au stade 2 des GR sont utiliss dans le traitement des accs (artmisine, quinine, chloroquine, pyrimthamine et doxycycline, peu active seule), mais les rsistances sont frquentes (voir plus loin) ; dautres sont actifs aux stades 1 et 2, hpatique et des GR, et sont indiqus dans la prvention et lradication (atovaquone, proguanil) ; quelques-uns sont actifs au stade hpatique et sur les gamtocytes (primaquine), rduisant la transmission aux moustiques. Les traitements visent : gurir les accs aigus lis la prolifration de milliards de parasites dans les GR ; prvenir linfection (traitement permanent) et dtruire ou au moins se prmunir contre les moustiques (DEET et moustiquaires), et si possible dvelopper des vaccins efficaces (deux rcents sont prometteurs, dont lun franais, mis au point Pasteur par P. Druilhe) ; radiquer la maladie en strilisant compltement les patients et en dtruisant les anophles. Le problme majeur est lmergence en quelques annes de rsistances des parasites contre toutes les molcules si elles sont employes seules. cause des monothrapies bon march, on a vu les parasites devenir totalement rsistants sur des continents entiers, dabord la quinine, le plus ancien des antipaludens extrait du quinquina ou cinchon , du nom de la marquise, vice-reine du Prou, mais introduit par les Jsuites ds 1630, et plus tard seulement par la belle marquise de Chinchn y Borbon, pouse du chancelier espagnol Godoy, peinte par son ami Goya (le tableau superbe tout de gris et de rose est aux Offices, Florence). Puis est venue la rsistance la chloroquine (ASE, Brsil, Guyane. Seuls y sont encore sensibles les parasites des Carabes, du Mexique, dArgentine, du Maghreb, de Turquie et de Core). Ensuite, le Fansidar, qui avait pris le relais et qui est aujourdhui inefficace dans beaucoup de rgions. Enfin, lAfrique est en passe de dvelopper une dramatique rsistance au dernier venu, lartmisine, trop souvent employe seule, malgr tous les conseils, pour une raison de prix, alors que ce sont des millions de vies qui sont en jeu. Lactualit du paludisme est domine par la belle, inquitante et scandaleuse histoire de lartmisine, sesquiterpne en C5 avec pont interne endoperoxyde (qui est la cl de lactivit antiparasitaire). Elle drive des feuilles de lArtemisia annua chinoise (qinghao) (proche de lambroisie europenne), signale et utilise en dcoctions il y a mille huit cents ans par Ge Hong. Lartmisine et son mthyl-ther hydrosoluble (artmther) ont t isols et extraits de 1967 1971, partir de 2 000 herbes, par trois scientifiques chinois, spcialement Mme Tu Youyou de luniversit de Pkin (mdaille Lasker 2011), qui, ayant chou dans lextraction classique chaud, eut lide et le courage de tout recommencer froid. Le travail avait t ralis sur ordre du prsident Mao, la demande dH Chi Minh pendant la guerre contre les tats-Unis, o les troupes vietnamiennes taient dcimes par le paludisme. Les rsultats ne furent publis par les Chinois quen 1979, mais, de faon scandaleuse, lOMS, informe trs tt, refusa de sen servir et, plutt que de copier la Chine, prfra tenter dextraire ses propres produits de lartmise, sous le contrle de larme amricaine. Lchec fut total. Les produits occidentaux, en particulier lthyl-ther de lartmisine, taient liposolubles, moins maniables, ncessitaient des injections et se rvlrent beaucoup moins efficaces que le driv chinois, qui avait permis lradication totale du paludisme en Chine ds les annes 1980. Il faudra attendre la fin des annes 1990 pour que Novartis redcouvre lartmther, prenne un brevet que les Chinois navaient pas pris et commercialise lartmisine (Riamet, Malarone, etc.) des prix incompatibles avec son utilisation dans les pays les plus pauvres les plus touchs, ASE, ACS et surtout Afrique (4 euros/jour en Europe). Thoriquement, les problmes de rsistance pourraient tre matriss en utilisant toujours des bithrapies, malheureusement plus chres, associant artmisine ou chloroquine avec dautres antipaludens, mais un autre problme surgit, celui de lapprovisionnement en artmisine, pour des centaines de millions de patients, titre curatif et prventif, ce qui fait monter les prix, car : la synthse chimique, ralise en Chine ds 1983, est complexe, onreuse et peu utilisable ; ltendue des cultures dartmise reste insuffisante ; la fabrication laide de bactries gntiquement modifies nest pas encore au point et sera aussi trs chre ; la synthse dendoperoxydes similaires pitine, toujours pour des raisons de prix. Malgr les normes efforts de Bill Gates, lartmisine reste insuffisamment diffuse dans les pays du tiers-monde, qui en ont le plus besoin (dautant plus quelle est aussi active sur les schistosomiases et les douves), et les rsistances ne cessent de stendre dune faon qui inquite de plus en plus toutes les instances internationales. Pendant ce temps, Novartis senrichit avec une molcule quil a vole.
c. Codine ou tramadol, morphiniques mineurs, sont efficaces, mais ne viennent quen 2e ligne.
d. Il ny a aucune raison dassocier b et c en 1re ligne. Ne le faire quen cas dchec de b ou c.
communiquent entre elles en sadressant dune cellule lautre de multiples signaux molculaires intercellulaires et, pour cela, librent de nombreuses molcules messagres circulantes dans le sang, dites cytokines , qui jouent le rle de messagers entre elles et saccrochent des rcepteurs molculaires spcifiques de chacune dentre elles, situs la surface des autres cellules. Ainsi sont envoys des signaux quasi tlphoniques, destins attirer les cellules dun endroit un autre (chmokines) ou cibler les cellules circulantes en tel ou tel point de lorganisme. Les interactions cytokines-rcepteurs dclenchent des ractions intracellulaires, mobilisant au sein mme des cellules des cascades dautres molcules, qui vont porter avec prcision les signaux dalerte et daction tel ou tel organite intracellulaire, en particulier des facteurs de transcription qui agissent sur lADN des noyaux et contrlent lexpression de multiples gnes de survie et de prolifration cellulaire, tel le puissant NFB. Tous ces vnements biologiques complexes se passent le long de circuits intracellulaires multiples, parallles ou en srie, branchs, transversaux, diagonaux ou verticaux, amplificateurs ou inhibiteurs, et souvent entrecroiss comme les rseaux routiers. Des centaines de molcules hautement spcifiques de missions trs prcises sont ainsi mises en jeu et agissent de faon coordonne, selon des programmes dune grande complexit, difficile dcrypter et plus encore contrler. Pour illustrer la complexit de la biologie de linflammation, citons seulement les molcules les plus impliques dans les rponses inflammatoires aux agressions diverses. Ce sont les cytokines et leurs rcepteurs spcifiques aux noms barbares : 20 25 interleukines (messagers interleucocytaires, IL-1, 2, 6, 8, 17 et 23, tandis que les IL-4, 5 et 13 sont plutt impliques dans lallergie, qui dailleurs fait galement partie des rponses inflammatoires), ou plus barbares encore, tels les TNF- et et encore les innombrables varits de molcules dadhsion intercellulaire : intgrines (LFA-1, MAC-1, VLA-1 6), cadhrines (LCAM, ICAM, VCAM, NCAM-CAM pour cell adhesion molecule ) et slectines se liant la matrice des tissus, etc. Elles permettent aux cellules circulantes du sang de sarrter et se coller aux parois des vaisseaux, puis de les traverser, pour migrer dans la profondeur des tissus. Le cerveau reste un sanctuaire lcart de ces combats. Avantage, mais parfois inconvnient dtre un sanctuaire sans dfense suffisante, do la gravit des encphalites.
La COX-1 est un enzyme permanent prsent dans toutes les cellules. Cest la COX physiologique normale. Elle peut synthtiser toutes les prostaglandines D, E, F et le thromboxane, mais pas la prostacycline. Au contraire, la COX-2 est la COX de linflammation. Elle nintervient quau cours des rponses inflammatoires, sur les sites de linflammation, et peut synthtiser toutes les prostaglandines, y compris la prostacycline.
Les actions physiologiques des PG sont trs varies et spcifiques de chaque tissu, au point dtre parfois contradictoires dun tissu lautre ou dun organe lautre. Schmatiquement, les PGE sont vaso- et bronchodilatatrices, les PGF, vaso- et bronchoconstritrices, la prostacycline est un trs puissant vasodilatateur et prohmorragique en inhibant lagrgation des plaquettes, et, linverse, le thromboxane est un vasoconstricteur et un puissant agrgant plaquettaire, indispensable lhmostase, mais facteur de thromboses artrielles. Sur le tube digestif, les PGE augmentent la scrtion de mucus protecteur et rduisent la scrtion dacide chlorhydrique. Sur lutrus, en dehors de la grossesse, la PGE est relaxante et la PGF contractante, mais les deux le sont pendant la grossesse. Cette diversit daction tient la diversit structurale des PG et la diversit plus grande encore de leurs rcepteurs spcifiques (deux pour les PGD, quatre pour les PGE, etc.), qui chacun active des circuits cellulaires diffrents, rpondant des objectifs diffrents, dans diffrents tissus, vasculaire, cardiaque, gastrique, musculaire lisse bronchique et digestif, utrin, et au sein des cellules sanguines et spcialement des plaquettes (la situation est la mme pour toutes les hormones et tous les mdiateurs : 5 rcepteurs de ladrnaline, 5 de lhistamine, 14 de la srotonine, etc. Cest la diversit des rcepteurs qui fait lextrme diversit des actions des mdiateurs et non les mdiateurs eux-mmes, qui sont en nombre relativement limit. Les grandes dcouvertes thrapeutiques de ces dernires annes concernant ainsi les agonistes ou les antagonistes des rcepteurs des hormones et mdiateurs, plus encore que les hormones et mdiateurs eux-mmes. Sur un clavier, le doigt est important, mais il peut enfoncer de nombreuses touches et ce sont elles qui font la mlodie). Si les antiprostaglandines, aspirine et AINS , jouent un rle dominant en thrapeutique, les prostaglandines elles-mmes y sont galement utilises. La prostacycline dans lhypertension artrielle pulmonaire, linitiation et surtout la facilitation du travail lors de laccouchement
(dinoprostone ou PGE2), le traitement des complications gastriques des AINS ( misoprostol, analogue de la PGE1), la maintenance du canal artriel, parfois ncessaire en cas de cardiopathie congnitale (alprostadil ou PGE1), galement propose en injections intracaverneuses en cas dimpuissance (Caverject, Edex), linterruption mdicale de grossesse au 2e trimestre et le traitement des grossesses molaires (dinoprostone ou misoprostol, en association avec le RU-486). Notons que lacide arachidonique est aussi la source de drivs non cycliss, les leucotrines (LKT-A, B, C, D, E), synthtiss par une lipoxygnase dans beaucoup de cellules et tissus, et qui jouent un certain rle dans les rponses inflammatoires. Linflammation et les rponses immunitaires ont malheureusement leur revers de la mdaille. Ce sont des ractions destructives trs dangereuses pour les organismes, o elles vont souvent trop loin, au point quon a pu dire ironiquement, mais cest plus quune simple boutade, que, depuis les antibiotiques, les antiviraux et les antiparasites, on navait plus besoin des rponses immunitaires et inflammatoires pour nous dfendre, et quelles comportaient dsormais dans les pays occidentaux plus dinconvnients que davantages, avec, par exemple, plus de maladies auto-immunes ou allergiques que dimmunodficiences, avec des ractions inflammatoires souvent dvastatrices, touchant prfrentiellement les reins, la peau, avec de multiples types druption et, au maximum, les trs graves syndromes de Lyell et de StevensJohnson, qui sont souvent mortels, et aussi des atteintes myocardiques, articulaires, musculaires et du systme nerveux. Les grandes ractions allergiques et les chocs anaphylactiques eux-mmes font partie des ractions inflammatoires, en mettant en jeu les IgE et beaucoup des cellules de linflammation, et en particulier les mastocytes et les osinophiles. Un grand nombre deffets secondaires de toutes les thrapeutiques relvent galement de rponses de type allergique ou inflammatoire aux mdicaments. Do labsolue ncessit de traitements anti-inflammatoires capables dannihiler ou tout au moins de contrler les rponses inflammatoires excessives, inutiles et dangereuses (voir notes Cortisone et corticodes et Les anti-inflammatoires non strodiens [AINS] ).
Les corticodes endorment ainsi vritablement nos dfenses inflammatoires et immunitaires. Et cest pourquoi ils sont utiliss non
seulement dose modre, pour rduire les symptmes de lasthme, des maladies inflammatoires courantes et les ractions allergiques, mais dose plus forte et continue, dans le rejet de greffe, dans la maladie du greffon contre lhte et dans les maladies auto-immunes svres, telles que la sclrose en plaques, les maladies inflammatoires graves de lintestin et les maladies malignes du sang. Si les traitements sont prolongs, une telle puissance ne va pas sans deux types de risques graves : le premier li laffaiblissement des barrires anti-infectieuses et immunitaires (rpression de la synthse des cytokines pro-inflammatoires IL-1, 2, 4, 6, 8 et 12 ; IFN- ; TNF- ; COX-2 ; GM-
CSF et des cadhrines, ELAM et LCAM-1, etc., et rpression des lymphocytes tueurs T8 mais, comme on la vu, pas de rpression des anticorps), avec des surinfections bactriennes ou virales, en particulier des maladies opportunistes , dues des germes normalement sans danger, mais qui la dpression immunitaire donne lopportunit de se multiplier. Le second risque est celui, inluctable, de complications lies aux effets mtaboliques : destruction des protines, et donc des muscles et de los, destruction et redistribution des graisses des membres la face et dans le cou (se rappeler le visage du prsident G. Pompidou peu avant sa mort en 1974), fabrication de sucres (glucose et glycogne) par le foie, partir de ces protines et de ces graisses (effet paradiabtique). Pour clairer les lecteurs et particulirement les malades inquiets des permanentes rumeurs sur les dangers des corticostrodes, rptons que les complications de ces traitements ne commencent ventuellement apparatre, un degr trs mineur, quaprs deux trois semaines au moins, mais que, doses moyennes et mme leves pendant un quinze jours, il ny a absolument aucun risque de complication daucun ordre (sinon parfois une certaine insomnie les premiers jours). Par ailleurs, il ny a pas, jamais, daccident de rtention de sel et ddme, parce que les glucocorticodes nont aucune capacit physiologique retenir le sodium, et quaucune hypertension artrielle (HTA) significative nest jamais craindre, mme chez les hypertendus. De mme, les ulcres digestifs, en particulier gastriques, relvent du mythe et ne sobservent ni en traitement court ni en traitement long. La frquence des ulcres et des perforations digestives est identique avec ou sans corticodes dans plus de 100 publications depuis les annes 1970 ou 1980. Aucun antiacide na donc tre associ au traitement par les corticostrodes. Vous ternuez, vous mouchez, vous toussez, vous avez le nez bouch, vous avez une rhinotrachite allergique ou virale, de la fivre, mal la tte, les oreilles bouches et douloureuses, une conjonctivite, prenez 40 mg de cortisone pendant deux trois jours et tous les symptmes disparatront, comme par miracle, en quelques heures. Nayez pas peur des corticodes, ils ne vous mangeront pas. En revanche, avec les traitements au long cours, de plus dun trois mois, et surtout sur des annes, de graves complications sont invitables. Elles apparaissent aprs quatre douze semaines de traitement. Cest cause de leur frquence et de leur gravit que les corticodes par voie gnrale ont d tre abandonns dans lasthme (remplacs par des corticostrodes inhals, aussi efficaces et sans risques) et dans les polyarthrites rhumatodes (remplacs par dautres traitements, AINS ou autres, monoclonaux ou petites molcules inhibitrices du TNF, beaucoup plus chres et non dpourvues de risques graves). Les plus frquentes et graves de ces complications sont musculaires, osseuses et oculaires ou, chez lenfant, concernent la croissance : la fonte et la faiblesse musculaire des ceintures, des paules et de la racine des membres infrieurs apparaissent exceptionnellement aprs quatre semaines de traitement fortes doses, en gnral aprs six douze mois et souvent plus tardivement. Cest une complication trs srieuse et invalidante, quasi irrversible. Lexercice peut, jusqu un certain point, la prvenir, mais la sdentarit laccrot ; lostoporose est lie ce que les corticostrodes acclrent la destruction et limitent la reconstruction osseuse. La perte radiologique de densit osseuse est de 6 10 % la 1re anne et plus lente, de 3 % par an, ensuite, mais les fractures augmentent de 75 % ds le 3e mois, avant mme que napparaisse toute anomalie de la densit osseuse (voir note Ostoporose ) aprs trois mois, mme avec des doses relativement faibles de 10 mg/jour de prednisone, et, mme avant 65 ans, le nombre de fractures de hanche serait multipli par 7 et celui de fractures vertbrales par 18 ! Ces complications osseuses peuvent tre prvenues ou rduites par le calcium, la vitamine D et, si ncessaire, les bisphosphonates. Les ncroses douloureuses des ttes osseuses fmorales et humrales sont exceptionnelles et ne relvent pas du mme mcanisme que lostoporose. Cette double atteinte osseuse et musculaire est de loin la plus svre complication des traitements strodes au long cours, quelle doit tendre limiter au maximum ; la cataracte est trs frquente, avec des doses de 10 20 mg poursuivies pendant des annes ; le ralentissement de la croissance de lenfant apparat parfois pour des doses rduites. Il est li laction de la cortisone sur les chondrocytes et la synthse du collagne. La croissance reprend gnralement sans dficit dfinitif de la taille larrt du traitement ; enfin, rappelons que les corticostrodes inhibent la scrtion hypophysaire dACTH et que, ds lors, les traitements de plus de quinze jours ne doivent jamais tre arrts brusquement, mais progressivement sur quelques jours, pour ne pas voir se dclencher une insuffisance surrnale aigu.
Le paractamol, ou actaminophne, isol en 1893 par von Mering et driv de la phnactine (et, en amont, de lactanilide), dcouverte par
hasard six ans avant, est un pur produit de la chimie allemande triomphante de la fin du XIXe sicle. Cest un antalgique presque pur, trs peu antiinflammatoire, quoiquanti-COX-1 et 2. Il est le principal antalgique de 1re ligne aujourdhui. Il nentrane dhpatites graves quen cas de surdosage volontaire massif de 8 15 g.
La 3e gnration dAINS est apparue dans les annes 1950, un demi-sicle aprs laspirine, avec la phnylbutazone (butazolidine) efficace, mais carte cause dagranulocytoses svres (croulement des globules blancs), puis, en 1965, avec lindomtacine, puis, de 1966 2000, avec 16 nouvelles molcules sous 28 spcialits de plusieurs familles chimiques : fnamates (1966) ; carboxyliques (thiaprofne, 1974, et diclofnac ou voltarne, 1976, 10 molcules sous 18 spcialits jusquen 2005) ; oxicams, de 1981 2005 (3 molcules, 7 spcialits), etc.,
toutes quasi-copies les unes des autres au sein de chacune de ces familles. Elles sont moins toxiques que les deux premires, et defficacit et de scurit quivalentes dans limmense march de la douleur : Pfizer, Abbott, BMS, Novartis, Roche, Boehringer, Sanofi, mais curieusement pas GSK, ni Lilly, ni Astra-Zeneca, ni Johnson & Johnson (Lilly avait essay, mais avait d retirer sa molcule en catastrophe, aprs des dizaines dhpatites aigus mortelles, dont il savait le risque, mais quil avait dissimul la FDA. Pour ces 70 morts, le laboratoire neut verser que 200 millions de dollars !), et, aprs elles, beaucoup dautres firmes plus petites, la plupart franaises, arrives comme dhabitude avec beaucoup de retard, P. Fabre, Genvrier, Thrabel, Bouchara, et quelques petites trangres, Almirall, Daiichi, Chiesi, Arkopharma et Cephalon. Trs actifs sur les douleurs, moins sur les symptmes inflammatoires (gonflement, rougeurs ou fivre), tous les AINS des annes 1970 1998, dits aujourdhui anti-COX-1 , voient leur utilisation long terme compromise par de srieuses toxicits, principalement digestives, trs suprieures celles des CS. Elles se manifestent par des nauses, des crampes abdominales, des diarrhes et surtout, chez 15 % des utilisateurs rguliers, des ulcrations gastriques allant de petites lsions superficielles de vritables ulcres perforants, parfois compliqus dhmorragies srieuses et de perforations, mais le plus souvent limits de petits saignements parfois trs anmiants. Ces complications sont globalement 3 fois plus frquentes que chez les sujets qui nen prennent pas, 8 fois plus chez les sujets de plus de 70 ans ou qui en prennent doses leves, et jusqu 15 fois chez les sujets ayant antrieurement souffert de manifestations digestives ou prenant simultanment des anticoagulants ou des CS. Ces ulcrations digestives sont directement lies lactivit anti-COX-1 qui dprime la synthse des PGE, entranant la diminution de la scrtion de mucus protecteur gastrique et intestinal, et laugmentation de celle de lacide chlorhydrique par lestomac. Ces complications potentielles justifient la prise simultane de misoprostol (analogue de la PGE) ou dinhibiteurs de la pompe protons (IPP). Ds lors, le cot des traitements par les AINS doit prendre en compte le cot additionnel des IPP donns presque systmatiquement et qui, 1 euro/jour, multiplie la dpense par 3 (pour lindustrie, commercialiser un mdicament et son antidote partiel est une trs intressante opration !). En revanche, parce quils sont antithromboxane et donc antiagrgants, les AINS de type anti-COX-1 ne donnent lieu aucune complication cardiovasculaire. Lutilisation continue de doses leves peut, exceptionnellement, conduire une nphropathie avec insuffisance rnale et des infections urinaires.
Enfin et peut-tre surtout, laspirine et les AINS, mais non le paractamol, peuvent dclencher chez les sujets allergiques des ractions violentes dhypersensibilit avec urticaire gnralise, rhinite, asthme, bouffes vasomotrices, chute tensionnelle et parfois choc exceptionnellement mortel (exceptionnellement, cest 30 50 morts/an dans le monde). Telle tait la situation des AINS la fin des annes 1990 : un march immense, des molcules trs efficaces, mais parfois toxiques, vendues aux prix drisoires de 0,30 0,50 euro/jour, 140 euros/an/malade. Autant dire rien. Lindustrie pharmaceutique devait ses actionnaires de ragir. Elle la fait. Lhistoire du Vioxx le raconte.
Lessai VIGOR de Merck, base de son dossier dapprobation devant la FDA, qui ne sera publi quen 2002, montre pourtant que ce mdicament n a aucune supriorit sur les anciens AINS, ce qui sera confirm dans 20 tudes ultrieures, mais quil rduit en effet de moiti les complications digestives, douleurs, ulcres, saignements, hmorragies, de 4 2 % (soit en valeur relative, de 50 % !).
Aussitt, le Celebrex et le Vioxx sont massivement promus aux tats-Unis auprs des mdecins et du grand public. la tlvision, la patineuse vedette Dorothy Hamill multiplie les doubles axels et les triples lutz sur lair d Its a beautiful morning , et virevolte, visiblement sans la moindre douleur arthritique, videmment grce au Vioxx, ironise Marcia Angell, professeur Harvard et ancienne ditrice en chef du New England Journal of Medicine, dont elle a dmissionn pour protester contre le poids, de plus en plus insupportable, exerc sur la presse par lindustrie pharmaceutique et pour crire un best-seller, La Vrit sur les compagnies pharmaceutiques, que lun de nous a traduit pour la France et le Canada en 2005.
En France, la campagne promotionnelle bat son plein, inondant de publicits rdactionnelles signes des matres de la rhumatologie franaise Le Quotidien du mdecin et Impact Mdecine. Le Vioxx est une rvolution . Il est surpuissant . Il est bien suprieur aux AINS antrieurs, les simples anti-COX-1 . Les visiteurs mdicaux martlent la mme chanson ainsi que toute la rhumatologie franaise, dont
lindpendance est proverbiale, Cochin, Lariboisire, Lyon, Strasbourg, etc. Surtout Cochin, dithyrambique et comme transcend, fait chorus dans un concert de louanges, tandis que le ministre de la Sant, gnticien pdiatre qui na jamais utilis une seule de ces molcules, lui remet solennellement, lui-mme, au Snat, le grand prix mdical Galien de lanne, tandis que, enthousiasm, le Comit conomique des produits de sant, le CEPS, lui accorde un prix 3 5 fois plus lev que les anciens AINS, parce quil le vaut bien . LAFSSAPS se flicite de son ct de ce que cela contribuera limiter lutilisation des IPP, qui ne seraient plus ncessaires avec ces nouvelles molcules (dans la ralit, la double prescription coxib + IPP continuera exactement comme par le pass). Pourtant, pas un mot des firmes, de la FDA ou de lAFSSAPS, ni daucun de nos rhumatologues, sur les risques de thromboses artrielles avec des anti-COX-2, qui inhibent la synthse de la prostacycline et laissent le champ libre au thromboxane, pro-agrgant, donc, a priori, avec un risque de thrombose artrielle, coronaire ou crbrale. Cela ne peut pas se terminer autrement. Cest crit, grav davance, dans une logique biologique incontournable. Mais tout le monde ferme les yeux. Et, en effet, on dcouvrira ultrieurement que ltude 090, mene par Merck ds 1996, pour obtenir son autorisation de commercialisation auprs de la FDA, montrait une frquence des attaques cardiaques sous Vioxx multiplie par 7, mme faibles doses. Mais, dix-huit mois plus tard, ces donnes avaient disparu du dossier officiel remis la FDA et le Vioxx tait accept par un comit de six experts, dont on apprendra encore quelques annes aprs, par le New York Times, que quatre dentre eux taient lis par contrat au laboratoire Merck... (notons aussi quon dcouvrira que Pfizer avait manipul de la mme faon le dossier de son essai CLASS, pour obtenir lautorisation du Celebrex). Cest seulement en 2000, deux ans aprs la commercialisation, quand le Vioxx est dj un blockbuster pris par des millions dAmricains, que sera publi lessai VIGOR, et il montre une multiplication par 5 des attaques cardiaques, avec 2 fois plus daccidents vasculaires crbraux et 4 fois plus dinfarctus quavec le naproxne, lAINS ancien pris pour rfrence (0,4 % des malades traits vs 0,1 %. a parat peu, mais si 1 million de malades en prennent, cela fait 4 000 accidents cardiaques au lieu de 1 000). Lorsque ces donnes, que la FDA connat depuis quatre ans, seront publies, elle se bornera exiger une mise en garde sur la bote, sans exiger, mais seulement conseiller de nouvelles tudes, dans lesquelles Merck ne sengagera pas. La piste parat si rentable que, trs vite, une srie de coxibs de 2e gnration soi-disant plus anti-COX-2 encore, bien quils soient essentiellement des me too , se prparent prendre le relais lexpiration des brevets du Vioxx et du Celebrex, tels le parcoxib (Dynastat) et le valdcoxib (Bextra), deuxime coxib de Pfizer autoris ds 2004, cinq ans aprs le Celebrex, dont le brevet approchait de lchance. Et puis encore, le lumiracoxib (Prexige) de Novartis (le seul anti-COX-2 vraiment slectif), et quelques autres en attente, dont ltoricoxib (Arcoxia), le deuxime coxib de Merck (lui aussi plus slectif que le Vioxx). Et pour accrotre le march, les firmes cherchent largir les indications. Tout est peu ou prou inflammatoire, donc ouvrons des voies nouvelles
pour ces molcules miracles. Puisque linflammation est partout, les coxibs se doivent dy tre aussi, maladie dAlzheimer, sclrose en plaques, prvention des cancers du clon et mme les migraines, pour lesquelles le Vioxx obtient lautorisation de la FDA en mai 2004. Lavenir paraissait magnifique. Toutes les maladies sont inflammatoires, donc toutes aux coxibs.
Et soudain, la bombe. Le 30 septembre 2004, Merck retire lui-mme le Vioxx du march, cause des risques cardio-vasculaires, quil
prtend avoir dcouverts depuis peu, travers un nouvel essai destin montrer que le Vioxx prvenait les rcidives de polypes du clon, alors quil connaissait ce risque depuis huit ans, puisquils taient mentionns dans lessai 090 de 1996 et dans lessai VIGOR en 2000. Stupfiante stupfaction , titrera le New York Times. Aussitt aprs cette dcision, Merck, qui navait plus que ce choix pour viter linterdiction, sempresse de souligner sa rigueur et son sens des responsabilits lgard des patients (avec huit ans de retard !). Mais la stupfaction est gnrale parmi les mdias, les mdecins et les malades, car, ce moment, 2 millions dAmricains prennent du Vioxx, pour 2,5 milliards de dollars par an. Merck perd dun coup 11 % de son chiffre daffaires, ses actions seffondrent, sa capitalisation boursire tombe de prs de 50 %, 27 milliards de dollars sont volatiliss en quelques heures, et en prime plus de 2 500 plaintes sont dposes au pnal, ce qui conduira 5 milliards de dollars dindemnits dans les deux ou trois annes qui suivront. Lexistence mme de la firme est menace et Ray Gilmartin, son P-DG, qui, un mois avant, chantait la scurit et lefficacit du Vioxx, que, disait-il, sa femme prenait tous les jours , est dbarqu en mai 2005. Dans la foule, Novartis renonce son Prexige, mais Pfizer tente de maintenir le Celebrex en arguant de labsence daccidents cardiaques au cours des essais (accidents quil avait effacs dans son dossier de prsentation la FDA), absence qui sera ensuite infirme. Entran par la dbcle de Merck, le cours de Pfizer tombe galement de 18 %. Un cataclysme et la 1re page du New York Times, du Boston Globe, du Washington Post, etc. Laffaire du Mediator cinq ans avant et, comme en France, la FDA branle, ses commissaires renvoys, etc. Cest alors que, peu peu, vont sortir de terre des cascades dinformations, initialement masques ou publies, sans que les institutions mdicales et la FDA aient ragi. Au total, 6 essais comparatifs entre le Vioxx et des AINS de la gnration antrieure, subventionns par Merck, portant sur 38 000 malades, plus une mtanalyse suisse portant sur 20 742 patients, plus 7 tudes observationnelles rtrospectives indpendantes, lensemble portant sur plus de 2,5 millions de personnes, dont 120 000 sous Vioxx et 1,4 million sous AINS, qui seront publis dans le New England Journal of Medicine, le Lancet et le Journal of the American Medical Association (JAMA) , ne laissent aucun doute sur la ralit du risque. Tous confirment que Vioxx et Celebrex rduisent bien de moiti la frquence des hmorragies digestives (accident qui peut tre srieux, mais qui est trs rarement mortel et ne laisse aucune squelle), mais multiplient par 1,5 4 la frquence des infarctus du myocarde, mortels dans au moins 20 % des cas ou laissant des squelles. Ce qui nempchera pas le professeur Bergmann, de lAFSSAPS, de sindigner contre les ayatollahs du principe de prcaution, qui veulent stopper les coxibs pour trois complications cardiaques, alors quils vitent huit hmorragies digestives gravissimes . Dossier crasant. Selon A. Woods, reconnu comme lun des plus grands pharmacologues amricains, cest de loin le plus vident signal dalerte que la FDA ait jamais reu pour les molcules quelle a retires du march . Pourtant, en quatre ans, et quoique alerte de multiples cts, la FDA na fait que reprendre en interne lanalyse des documents dont elle disposait dj, sans en avoir retir aucune consquence, et sans exiger de nouveaux essais, se bornant demander tardivement, en 2002, quun avertissement soit appos sur les botes de Vioxx. Cette affaire a suscit de tous cts (mdias, presse professionnelle et milieu acadmique anglo-saxons) de svres commentaires. Pour Robert Horton, diteur en chef du Lancet : Le risque cardio-vasculaire tait vident ds 2000, quatre ans avant le retrait, ce qui souligne la faiblesse du systme de surveillance de la FDA... Merck tait parfaitement au courant ds cette date, comme le montre, selon le Wall Street Journal, les mails changs entre ses dirigeants, alors que les documents remis aux visiteurs mdicaux tentaient tous de masquer les risques (The Lancet, 4 dcembre 2004). Eric Topol, cardiologue, leader de la clbre Cleveland Clinic Foundation, ajoute de son ct : Depuis 1999, 80 millions dAmricains ont pris du Vioxx 110 millions aujourdhui , ce qui entrane des dcs supplmentaires avec une incidence de 1,6 %, soit, pour 80 millions, 128 000, et Merck connaissait le risque ds les essais cliniques et a attendu novembre 2000 pour les publier. La FDA a attendu plus encore pour mettre en place un comit en 2002, que jai prsid, pour ranalyser le dossier, et qui a conclu la ncessit et lurgence dun nouvel essai spcifique, centr sur les risques cardiaques. Cet essai na jamais t exig par la FDA ni entrepris par Merck. la place, la firme a soutenu que le surcrot de mortalit par rapport au naproxne pouvait tre d un effet cardioprotecteur, parfaitement hypothtique, de cette molcule, plutt qu un effet nocif du Vioxx, et elle a multipli les campagnes publicitaires dans la presse et la tlvision et dclar que les tudes qui concluaient un risque cardiaque taient errones (New England Journal of Medicine, 21 octobre et 30 dcembre 2004). Globalement, lexcs daccidents cardiaques est maintenant valu par extrapolation entre 27 000 et 140 000 en cinq ans, dont 40 % mortels (E. Topol et D. Graham), soit 11 000 56 000 dcs. Le Prexige (essai TARGET de 2004) parat mme plus agressif que le Vioxx (il est plus slectif anti-COX-2) et le Celebrex presque autant (essai APC du National Cancer Institute, interrompu pour cela en novembre 2004). Mais on apprendra plus tard, en 2006, que, de son ct, E. Topol tait financ pour son rapport contre Merck par un hedge fund qui cherchait dstabiliser la firme. Quel monde ! Dans ce contexte agit, la FDA, en butte aux critiques svres des mdias et du Congrs, saffole, patauge, alterne les discours contradictoires, sollicite les chiffres, multiplie les manuvres et discute la validit des tudes qui la mettent en difficult, mais elle finit par accepter, le dos au mur, de financer la grande enqute rtrospective de David Graham, directeur adjoint de lOffice de scurit des mdicaments, mene en liaison avec le grand assureur Kaiser Permanente et portant sur 1 400 000 personnes. Devant ses rsultats accablants, elle sefforcera par tous les moyens den empcher la publication dans le Lancet. Selon les e-mails publis par USA Today , en novembre 2004, Steven Galson, lun des directeurs de la FDA, crit au Lancet quun rapport interne de lAgence indiquerait que Graham aurait pu manipuler les rsultats. De peur dtre licenci, Graham, qui reoit des appels anonymes laccusant de fraude scientifique et de harclement, et qui est menac de sanctions internes, de mutation et mme dexclusion par Lester Crawford, patron de la FDA, hsite et finit par proposer de ne pas signer son article, pour ne pas engager lAgence (Nature, 2004). Ltude sera pourtant publie aprs quatre mois de discussion. Elle est, on la dit, accablante. Paralllement, lAgence tente de faire croire quelle na pas mconnu les risques, quils ne sont pas dmontrs, quils sont mineurs, que peut-tre mme les AINS classiques pourraient en comporter de similaires, spcialement le diclofnac et le mloxicam, qui inhiberaient plus la COX-2 que la COX-1, ce quon sait depuis 1990, car il existait des coxibs avant les coxibs, et cet gard, sur le plan biochimique, les nouveaux coxibs nont sur eux aucune supriorit. Bref, lAgence multiplie les informations parcellaires, contradictoires et tendancieuses, et, brouillant toutes les pistes, noie la ralit dans un nuage de brouillard et finit par annoncer quelle envisage la remise du Vioxx sur le march !
En France, silence radio. Jean Marimbert, celui du Mediator, dj prsident de lAFSSAPS, condamne Merck pour avoir retir le Vioxx :
Quand on fait cela, on risque de diminuer la confiance des gens dans les mdicaments ! Le public se demande pourquoi les agences nationales ne lont pas fait auparavant (en effet !). On nous fait l un mauvais procs (dj !), alors que nous faisons un travail srieux (ah bon ?). Tout tait en place ds 2004 pour le Mediator. LAFSSAPS se dfausse en niant le risque du Vioxx, en se basant sur ltude CADEUS, mene avant le retrait du Vioxx, par la poste et par tlphone, sous la direction de G. Bgaud Bordeaux, ds 2003, alors quon ne sait encore rien de ses risques, auprs de 45 000 utilisateurs du Vioxx, du Celebrex ou des AINS classiques anti-COX-1, tude finance par la CNAM, la DGS, Merck et Pfizer, et qui conclut, seule au monde contre 10 enqutes et travaux internationaux pas du tout tlphoniques, labsence de tout excs de complications cardiaques avec le Vioxx ou le Celebrex : cest encore le nuage de Tchernobyl qui sest arrt nos frontires. Le Vioxx na tu quaux tats-Unis, en Angleterre et en
Mais, coup de Trafalgar, le 7 avril 2005, le New York Times rvle toute laffaire, contraignant la FDA trancher contre les votes de son
propre comit. Le Celebrex est maintenu, mais le Bextra est interdit et Merck dissuad de rintroduire le Vioxx. Affaire clairante, affaire dramatique, mme si ces milliers de morts meuvent moins que dautres, car il sagit de morts anonymes, de morts statistiques, de morts inconnus, de morts de papier, sauf pour les 2 500 familles, qui avaient dj port plainte en 2005 et dont le nombre na cess daugmenter. Dans les annes qui suivent, plusieurs tudes scientifiques, publies dans les plus grands journaux, sur des milliers de patients, confirment les risques cardiaques du Vioxx (par exemple, en 2007, 2,7 fois plus daccidents et de dcs aprs sept mois de traitement avec le Vioxx, avec un recul de trois ans, et, en 2006, une augmentation des complications cardiaques de 2,6 fois faibles doses, et 3,4 fois fortes doses, avec le Celebrex, qui est toujours sur le march). Paralllement, cest lensemble des AINS qui commence tre remis en cause et une grande tude de 2010 montre que lanti-COX-1 ibuprofne lui-mme, la molcule la plus efficace et la moins toxique, augmenterait aussi, mais seulement de 24 %, la frquence des accidents cardiaques. cran de fume. Aujourdhui, Merck a d payer plus de 6 milliards de dollars dindemnits aux victimes, dont 253 millions la seule Carol Ernst, Texane, veuve dun patient mort dinfarctus sous Vioxx. En France, laffaire na eu aucune suite judiciaire, 40 morts seulement ont t reconnus comme peut-tre attribuer au Vioxx et plus personne ne parle de cette molcule, tandis que le Celebrex est toujours sur le march. Situation doubli telle quon vient de voir accept sur le march europen lhritier du Vioxx, ltoricoxib, nouvel enfant de Merck, vendu sous le nom dArcoxia, pourtant rejet par la FDA, par 20 voix sur 21 (malgr plus de 100 articles internationaux financs par Merck, publis de 2005 2011 et rpertoris sur Google Scholar, il est vrai dans des journaux de second rang). Finalement, le concept mme danti-COX-2 est mort, personne ne croit plus leur supriorit sur les COX-1. Mais pourquoi sont-ils encore vendus 3 fois plus cher que les AINS antrieurs ? Les annes ont pass, lhistoire du Mediator occupe le premier rang de la scne, tout le monde a peu prs oubli lhistoire du Vioxx, alors quil ne peut pas avoir fait moins de quelques centaines de morts en France, sil en a fait au moins 15 000 aux tats-Unis. Surtout, aucune leon nen a t tire. Mme pression des firmes, mme surestimation des prix, mme libert de discours des visiteurs mdicaux, mme intoxication des mdecins praticiens par la presse professionnelle, mme inertie de lAFSSAPS, mme autosatisfaction des universitaires porte-voix des grandes firmes, mme perptuel tonnement de la presse, qui ne cesse de se demander : Comment cela est-il possible ? , malgr la cascade daffaires du mme genre depuis que le capitalisme financier est devenu le seul moteur des tout-puissants actionnaires des entreprises du mdicament, et que les agences dtat, Paris, et lAgence europenne Londres sont aussi lentes, lourdes et infiltres par lindustrie, bien plus que les agences trangres : FDA, agences italienne et espagnole, Bureau suisse, agence sudoise ou nerlandaise. Quel est le dnominateur commun de ces checs ? Lindustrie, loctopus, qui, partout, a pouss ses tentacules aurifres, avec le mme objectif : largent.
trs spcifiquement chacune dentre elles. Ces traitements sont soit des anticorps monoclonaux, soit de petites molcules de synthse, utiliss dans le traitement des cancers, des maladies auto-immunes, des rejets de greffe, avec dj quelques succs majeurs, en particulier dans les polyarthrites inflammatoires et les maladies inflammatoires du clon spcifiques. Mais comment les cellules immunitaires et les cellules inflammatoires reconnaissent-elles les antignes ? Comment les distinguent-elles de nos propres cellules ?
Le soi et le non-soi, et la reconnaissance des antignes par les lymphocytes, les maladies auto-immunes
Les lymphocytes T et B portent leur surface des molcules hautement spcifiques capables chacune de reconnatre slectivement avec prcision les molcules trangres. Ces molcules sont les TCR (T-cell receptors avec deux bras, comme les Fab des anticorps) sur les cellules T et, pour les lymphocytes B, les Fab des anticorps eux-mmes, disposs leur surface. La caractristique de la rponse immune est quelle nest pas aveugle comme la raction inflammatoire. Elle ne tire pas sur tout ce qui bouge. Non seulement elle pargne nos propres cellules, mais chaque lymphocyte sattaque de faon trs prcise, focalise, spcifique, un antigne prcis et un seul. Trois mcanismes assurent lextraordinaire spcificit de cette reconnaissance.
Premier mcanisme, la raction immune pargne nos cellules, car chacune porte sa surface des molcules trs particulires chaque individu, dites molcules HLA ou MHC , vritable carte didentit nulle autre pareille et gntiquement codes par les gnes dits MHC ou HLA
(leur dcouverte valut le Nobel au Franais J. Dausset en 1981). Elles sont la fois caractristiques de lespce, donc toutes semblables, mais aussi caractristiques de chaque individu, donc toutes diffrentes. On dit quelles sont polymorphes , codes par des gnes sur le chromosome 6 de limmunit, HLA-A, B, et C pour MHC-I et HLA.DR, DP, DQ, DM, DO, etc. pour MHC-II, avec des centaines de variants, de sorte quils sont la fois semblables, mais un peu diffrents dun sujet lautre, parce que leurs variants sont diversement associs. Chacun les siens. Seuls les vrais jumeaux portent les mmes : ils ont le mme soi . Elles sont souvent appeles molcules du soi (self) par opposition au non-soi (non-self) (les choses sont plus compliques. Il y a les molcules MHC-I sur toutes nos cellules, sauf les neurones et les globules rouges, et des MHC-II sur les seules cellules immunitaires, lymphocytes B et T, cellules dendritiques et macrophages, toutes en forme de barquette, de panier, qui servent de prsentoir antignes, voir plus bas). Ce sont ces molcules qui provoquent le rejet des greffes porteuses de cellules dun autre type MHC que celles du receveur, et qui sont ds lors perues comme trangres par nos lymphocytes, et vice versa, car il arrive linverse que les lymphocytes du greffon attaquent le receveur, dclenchant une maladie dite du greffon contre lhte (GVH). Cest pour ces deux raisons que les greffes ne russissent que chez les vrais jumeaux ou si lon utilise des traitements immunosuppresseurs, qui freinent les cellules immunitaires (ciclosporine, rapamycine ou sirolimus, mycophnolate, etc.). Le second mcanisme qui donne sa spcificit au systme immunitaire est sa capacit de reconnatre slectivement, avec une prcision chirurgicale, chacun des antignes diffrents, chimiques, animaux, vgtaux, bactriens, viraux, etc., qui pntrent notre organisme. Les lymphocytes ne frappent qu coup sr soit les cellules trangres elles-mmes, soit nos propres cellules lorsquelles sont infectes par des bactries ou des virus et sont alors perues comme anormales, donc trangres. Pourquoi ? Parce quelles ne sont plus protges par les molcules MHC, qui sont modifies, comme on va le voir plus loin, par les antignes bactriens ou viraux qui se collent elles. Toute cellule infecte ne porte plus sa protection MHC. Le mcanisme qui assure la spcificit est la capacit des lymphocytes T et B reconnatre avec slectivit chacun des millions dantignes vivants ou non, qui nous environnent et nous attaquent, et dy rpondre par une diversit quivalente des rcepteurs T et des Fab des anticorps, de telle sorte qu tout antigne correspondent un anticorps et un TCR. Cette capacit est reste un mcanisme mystrieux pendant quatre-vingts ans : comment les quelques segments de gnes (dits V,
variables, et J, joignants), codant pour les Fab des immunoglobulines et des TCR, pouvaient-ils gnrer des millions danticorps et de TCR diffrents (en fait des dizaines de milliards !), dune diversit comparable celle des millions dantignes potentiels de lenvironnement ?
Comment fabriquer une diversit quivalente avec si peu de gnes ? Comment faire pour que tous les antignes possibles trouvent en quelque sorte leur image en miroir dans un anticorps ou un TCR ? Comment fabriquer autant de serrures pour autant de cls ? Par quelle multiplication des pains, passer de quelques dizaines de gnes dimmunoglobulines et de TCR des millions dimmunoglobulines et de TCR diffrents ?... Par une multiplication, non des pains, mais des gnes, rpondit S. Tonegawa lInstitut dimmunologie de Ble. Il se passe, dit Tonegawa, quelque chose dunique en gntique, une fragmentation des segments de gnes des TCR et des anticorps en centaines de minignes, qui se recombinent ensuite au hasard, dans un ordre compltement alatoire, un rarrangement, une loterie, une combinatoire, source dune diversit infinie. Phnomne unique, qui, sil se gnralisait dautres gnes, conduirait aussitt la pulvrisation de notre gnome et lclatement de notre plan organis de dveloppement et de fonctionnement, et naturellement la mort de lespce (les mcanismes molculaires de ces rarrangements sont dune trs grande complexit, mettant en jeu un grand nombre denzymes de coupure et rparation de lADN, RAG.1 et 2, Ku 70 et 80 ADN-ligase, etc., source de beaucoup de dficits de limmunit lorsquils sont dfaillants). Mais, exception salvatrice, dune certaine faon, les anticorps et les TCR nous ignorent, ils sont des armes en nombre infini, diriges contre tout ce qui est tranger, mais non contre nous qui restons protgs par nos molcules MHC. Lenthousiasme fut tel dans la communaut des immunologistes que Tonegawa reut presque aussitt le Nobel en 1987... au moment mme o deux autres mcanismes de diversification complmentaire et affine, survenant dans les ganglions activs par la prsence des antignes, ou mme en leur absence, taient dcouverts par J.C. Weill, lInstitut Jacques-Monod de Paris (1987-1991) : la conversion gnique (dcouverte dabord chez le poulet alors que Weill tait dentiste !), pluie de minignes tombant au hasard dans le gnome des lymphocytes B, et lhypermutation somatique (identifie dabord chez le mouton, mais tous deux prsents chez lhomme). Trop tard pour participer la fte de Stockholm. Elle avait dj eu lieu et seul Tonegawa reut le Nobel. ( noter que les rarrangements ont lieu dans la molle et les 2 autres mcanismes en priphrie, et quils impliquent dautres gnes dits AID et ADN-polymrases.)
Troisime mcanisme , car il reste une question : si les TCR se rarrangent au hasard, certains devraient reconnatre nos molcules MHC... et
sattaquer aussi nos propres cellules ? En somme, pourquoi nos lymphocytes ne ragissent-ils pas contre nos propres cellules ? Parce que tous ceux qui, par le jeu de la loterie de Tonegawa, auraient pu le faire leur sortie de la moelle sont limins dans le thymus. Le thymus est un filtre, qui ne laisse ressortir que les lymphocytes T sans danger pour nos cellules. Tous les TCR capables de sarticuler nos MHC y sont dtruits, a death kiss . Par cette sorte de slection ngative , le thymus cre un tat de tolrance lgard de nous-mmes. Lorsquil choue le faire et laisse sortir des lymphocytes T capables de sattaquer certaines de nos cellules, se dveloppent des maladies contre nous-mmes, dites maladies auto-immunes . Les plus frquentes de ces maladies sont le diabte de type 1 des jeunes, la sclrose en plaques, les polyarthrites, certaines thyrodites, la myasthnie, le lupus, les dermatomyosites, etc., des dizaines, des millions de malades.
Le concept a dabord t suggr par Charles Janeway (dcd en 2003) et son collaborateur, Ruslan Medzhitov, qui postulent ds 1989 lexistence de rcepteurs particuliers sur les cellules dendritiques, susceptibles de reconnatre certaines des plus frquentes des molcules trangres la surface des bactries et des virus, mais sans pouvoir le dmontrer et sans tre entendus. Vingt ans aprs, le Nobel 2011 rcompense ceux qui ont mis en vidence les rcepteurs voqus par Janeway et Medzhitov. Le prix a ainsi t attribu Ralph Steinman, Jules Hoffmann (Institut de biologie molculaire de Strasbourg, qui fut dabord stupfait et crut que le prix tait en fait attribu R. Coffman pour sa distinction des systmes lymphocytaires TH-1 et 2 voir note Lasthme ) et Bruce Beutler (Scripps Research Institute, La Jolla), un prix Nobel trs controvers, puisquil a cart Medzhitov, depuis longtemps en guerre avec le Texan Beutler, en qui il ne voit quune personnalit politicienne, arriviste et plus expert en technologies lourdes et chres que rellement chercheur. Cest quil y a vingt ans, les CD, dcouvertes sur la base de leur apparence chevelue par Steinman, taient encore regardes comme des cellules dintrt mineur, des cendrillon glamour disait-il lui-mme, qui laissaient trs sceptiques la plupart des immunologistes, beaucoup plus intresss par les macrophages et la biologie molculaire ponctuelle que par la biologie cellulaire. Mais Steinman parvint dmontrer leur rle cl. Comme on la vu, elles reconnaissent, captent, transportent et prsentent les antignes aux lymphocytes des ganglions, et dclenchent ainsi la rponse immunitaire spcifique. Sans CD, pas de rponse. Mais comment les CD reconnaissent-elles les antignes ? Quels sont les rcepteurs postuls par Janeway et capables de reconnatre les molcules bactriennes et virales ? Comment passer du concept la ralit ? J. Hoffmann, lve de P. Joly, tait lorigine spcialiste des criquets. Il travaille avec Bruno Lematre (aujourdhui lcole polytechnique fdrale de Lausanne, et qui vit trs mal, lui aussi, sa mise lcart du Nobel), lInstitut de biologie molculaire de Strasbourg. Hoffmann travaille lpoque sur le dveloppement des mouches drosophiles et, partir de 1990, sur les molcules antibactriennes (ccropine, diptricine, dfensine) et antifongiques (drosomycine) quelles synthtisent pour se dfendre, mais il ne travaille pas sur les rcepteurs qui dclenchent leur scrtion par les mouches. Cest le jeune Bruno Lematre, collaborateur dHoffmann depuis 1993, qui va faire en 1996 la vritable perce, identifiant deux voies parallles chez la mouche et chez lhomme, deux voies symtriques qui comportent trois tapes identiques de la membrane cellulaire au gnome. Chez lhomme, cette voie part du rcepteur de linterleukine 1, dont lactivation libre un facteur de transcription essentiel, le NFB, de sa liaison avec liB, lui permettant de gagner le noyau et lADN, et dactiver les gnes de limmunit des mammifres. Chez la mouche, la voie homologue part dun rcepteur de membrane, le Toll-rcepteur ( Toll, douane ) (TLR) de Hashimoto, homologue chimique du rcepteur de linterleukine 1 et jusque-l connu pour son implication dans le dveloppement de la mouche lorsquil est activ par son ligand spcifique sptzle . La stimulation du Toll-rcepteur libre dans la cellule un facteur de transcription, dit dl (Dorsal), symtrique de NF B, de sa liaison inhibitrice avec la protine cactus (homologue chimique et fonctionnel de liB des mammifres), et permet dl de gagner lui aussi le noyau et dactiver la fois des gnes de dveloppement de la mouche et la synthse de molcules antibactriennes. Ainsi, les mmes gnes, homologues des gnes humains, commandent chez la mouche le dveloppement du corps et limmunit. Les Toll-rcepteurs, homologues de lIL-1-R, reconnaissent les molcules trangres des bactries et des champignons, et dclenchent une rponse immunitaire immdiate et inne. Ici, pas dadaptation. Exactement ce que Janeway avait thoris en 1989. Jamais, de nos jours, un laboratoire ne pourrait travailler sur un sujet en apparence aussi sotrique que le dveloppement des mouches, loign de toute possibilit apparente de recherche applique, car il ne recevrait aucun des fameux crdits sur projet daujourdhui. Dj, en 1990, les financements taient difficiles trouver pour le laboratoire de Strasbourg et ils nont t obtenus que grce lappui de la grande N. Le Douarin, noblisable depuis longtemps et spcialiste mondiale du dveloppement, et en particulier du dveloppement immunitaire. Cette histoire est la condamnation des financements sur projet . Il est indispensable que des financements rguliers soient donns en blanc, aux meilleurs des scientifiques, sans mme les interroger sur le sujet de leur travail, et encore moins en cherchant leur imposer des thmatiques imagines dans les bureaux et antichambres ministriels, et censes aboutir des produits commerciaux et des crations demplois. Les dcouvertes ne se
programment pas.
Peu aprs, en 1998, lusine souris KO (avec 1 ou plusieurs gnes inactivs, donc KO) de Bruce Beutler Dallas, puis La Jolla, parvint, aprs huit ans deffort, identifier le gne de souris responsable de la rponse immune la protine LPS, qui recouvre la paroi dun grand nombre de bactries... et cette molcule savre peu prs homologue des Toll-rcepteurs de Lematre et Hoffmann. Les TLR existent donc aussi chez les mammifres, ce qui ouvre la voie la dcouverte de dizaines et de centaines dautres TLR, capables de reconnatre dautres antignes bactriens et fongiques protines, lipides, ADN, ARN, etc. , et des centaines ont t dcouvertes, 800 chez le seul oursin, mais une douzaine seulement prsente chez lhomme sur ou dans beaucoup de lymphocytes T4 et T8 formant le groupe des ILC, innate lymphoid cells (il y a donc des T4 et T8 inns et dautres adaptatifs . Deux univers parallles), presque toutes les cellules notamment pithliales bronchiques et digestives et pas seulement les cellules inflammatoires, les uns sur les membranes cellulaires (TLR-1, 2, 4, 5, 6 et 10), les autres dans le cytoplasme (TLR-3, 7, 8 et 9), et capables de distinguer les plus abondantes de quelques-unes des protines ou lipoprotines de surface des bactries ou les ADN et ARN des virus reconnaissant ainsi quelques-uns des diffrents types de bactries, vers, champignons, parasites et virus. Les Toll-rcepteurs ou TLR sont ainsi la premire ligne de dfense immdiate de limmunit. Une dfense naturelle, prexistant toute rencontre avec les antignes. Pas dadaptation dans ce systme et rponse immdiate. Ainsi est n le concept dimmunologie inne, naturelle ou native. Archaque, rapide, puissante, violente, peu spcifique, rustique, un peu grossire et plbienne, celle des invertbrs, des mouches et des oursins, toujours prsente chez les vertbrs. Une premire ligne de dfense qui tire sans beaucoup de discernement sur tout ce qui bouge, faute dun nombre suffisant de rcepteurs spcifiques capables didentifier avec prcision les millions dantignes de lenvironnement, ce qui lamne dtruire toutes les cratures perues comme malfiques, des mondes bactrien, parasitaire, viral et fongique, peine sont-ils en contact avec notre peau et nos muqueuses, et dclenchant alors deux ractions, lune immdiate, lautre retarde. La premire est un vritable tir de barrage, violent et explosif, immdiat et mortel, localis au site dinfection, non sans quelques dgts pour les tissus, d la mobilisation des cellules inflammatoires. Chez les insectes, les cellules porteuses de TLR librent ainsi plus de 200 ccropines ou dfensines diffrentes, agissant directement ou non en activant le systme du complment et qui pourraient tre la source dantibiotiques nouveaux. La deuxime, porte par les CD, aboutit, par relais, au recrutement et lactivation des lymphocytes T et B de la deuxime immunit, limmunit lymphocytaire acquise ou adaptative , seule capable de monter des rponses cibles, spcifiques et mmoire, et qui, in fine, mobilisera son tour et recrutera de nouvelles vagues des mmes cellules inflammatoires excutantes, qui sont dj les armes initiales de
limmunit naturelle.
Maladies immunitaires
De nombreuses maladies gntiques touchent les centaines de molcules impliques dans les rponses immunitaires et conduisent autant de dficits de limmunit plus ou moins slectifs et graves. Dans les cas les plus svres, seules la transplantation de moelle ou plus rarement encore la thrapie gnique permettent de rtablir le fonctionnement du systme immunitaire. De mme, toutes les destructions de la moelle osseuse par des toxiques ou par des irradiations peuvent conduire des dficits acquis de limmunit, avec des risques immdiats dinfection svre par des germes normalement sans danger, mais qui deviennent prcisment dangereux, dans la mesure o le systme immunitaire charg de les combattre est dficient. Ce sont les infections, dites opportunistes , des grands immunodprims, en particulier au cours du sida. long terme, ces dficits de limmunit peuvent se traduire par des tumeurs, qui peuvent se dvelopper des annes aprs latteinte initiale de la moelle. Mais, aujourdhui, les maladies provoques par lexcs de rponse du systme immunitaire apparaissent beaucoup plus frquentes, et parfois plus graves, que les dficits de limmunit, justifiant la mise au point de multiples mdicaments immunosuppresseurs : cortisone, ciclosporine, rapamycine, tacrolimus, mycophnolates, petites molcules de synthse et anticorps monoclonaux. Parmi les plus frquentes de ces maladies hyperimmunitaires sont les maladies auto-immunes, rsultat dun dfaut de slection ngative thymique des lymphocytes T, voques plus haut. Bien plus frquente encore et parfois trs grave, lallergie, cause de lasthme et de nombreuses pathologies, en particulier dermatologiques, et de chocs anaphylactiques mortels survenant chez des sujets dont le systme immunitaire ragit par une rponse de type TH-2, plutt que TH-1 (voir note Lasthme ), pathologies dont la frquence saccrot dans les pays occidentaux au fur et mesure que sen loignent les dangers infectieux, qui stimulent plutt les rponses TH-1, au point quaujourdhui il devient aussi important de disposer de mdicaments immunosuppresseurs que de mdicaments immunostimulants spcifiques, et quon a pu ironiquement dire que le systme immunitaire comportait aujourdhui plus de risques que davantages.
Les immunosciences
Limmunologie est la seule des disciplines biologiques qui ait vraiment dpass les stades observationnel, exprimental et phnomnologique, pour slever, comme la fait depuis longtemps la physique thorique, celui des concepts et des grands modles de reprsentation explicatifs, rcompenss par 12 nobliss depuis 1980. Ni les neurosciences, contrairement ce quelles pensent delles-mmes, ni la gnomique molculaire nont encore, et de loin, atteint ce niveau de sophistication des ides. La raison en est simple. Limmunologie existe depuis un sicle et elle a pu observer et exprimenter sur des populations cellulaires aisment isolables et cultivables, recueillies trs simplement dans le sang ou les ganglions. linverse, les neurosciences nont pas daccs direct aux neurones et doivent se limiter des modles animaux trs simples, chez les vers, les aplysies, les poissons et les souris, aussi en sont-elles encore tenter de dresser la cartographie des innombrables circuits interneuronaux crbraux, de 100 milliards de neurones, dont chacun peut mettre ou rtracter des milliers de connexions temporaires avec ceux qui les entourent, un labyrinthe impossible dcrypter de lextrieur (voir note Les antidpresseurs ), au point quon peut se demander si les neurosciences ne sont pas dans une impasse exprimentale, comme lest la physique thorique, incapable pour toujours de reproduire les conditions de temprature et dagitation qui prvalaient il y a des milliards dannes. Inaccessibles au prlvement, fonctionnant avec une cintique de lordre des millisecondes, les neurones sont en effet beaucoup plus difficiles observer que les cellules de limmunit, aisment accessibles et fonctionnant avec des cintiques chiffrables en minutes, heures ou jours.
Mme limitation pour le mtabolisme gnral, qui implique des interactions multiples entre organes et des circuits molculaires impossibles
observer simultanment, allant du tube digestif au pancras, au foie, aux os, aux muscles, au diencphale, lhypophyse et aux glandes endocrines, et qui engagent des dizaines dhormones et mdiateurs, des centaines de rcepteurs de ces hormones et un nombre plus lev encore de circuits de fonctionnement intracellulaire, quils activent ou inhibent et qui contrlent non seulement le fonctionnement des cellules ellesmmes, mais, travers les facteurs de transcription, celui de lexpression de leurs gnes. cause de cela, limmunologie, qui mriterait le nom dimmunoscience, est souvent jalouse par les autres disciplines et, en mme temps, le modle de la plupart dentre elles, celui qui parfois les claire et leur donne lespoir de parvenir, dans le futur, une reprsentation cohrente et synthtique de leur propre discipline, dont les perces, si remarquables quelles soient, restent aujourdhui dun ordre un peu ponctuel, encore loin des concepts gnraux, sauf sloigner du rel et rflchir en philosophe sur le vieillissement, la mort, limmortalit des individus et lvolution des espces, tous domaines o des thories se multiplient sans atteindre encore un niveau de preuves suffisant pour sinscrire sur des tables de marbre et qui ressemblent bien des gards aux thories de la physique fondamentale daujourdhui.
Les facults, lglise, le pape sopposrent violemment par lexcommunication cette tentative de contourner les desseins de Dieu, mais George III, Louis XVI, Napolon et le roi de Rome se vaccinrent et limposrent, et la variole a aujourdhui disparu (sauf dans les laboratoires de lUS Army).
[1]. En gras, les bactries souvent rsistantes plusieurs antibiotiques. [2]. Le plus souvent virales et dues des virus devant lesquels nous sommes encore dsarms : influenza, CMV, VRS, rotavirus, etc. [3]. Analgsique peu anti-inflammatoire driv de la phnactine, faible inhibiteur des cyclo-oxygnases 1 et 2 (voir Anti-inflammatoires ), le paractamol est lun des mdicaments les plus srs qui soient aux doses normales de 0,5 3 g/jour. En revanche, en cas de tentative de suicide par surdosage massif de 7 15 g/jour, il peut entraner des hpatites mortelles ou des insuffisances rnales svres par ses mtabolites hyperoxydants. dose normale, aucun effet cardiaque ou respiratoire, peu deffets digestifs mineurs, trs peu dallergies cutanes minimes, quelques cas de cytopnies sanguines brves et sans gravit. Sa remise en cause rcente en Allemagne na aucun sens, sauf supprimer tout traitement de la douleur. [4]. Voir p. 283.
ANTICORPS MONOCLONAUX
(VOIR AUSSI LA NOTE LES DEUX IMMUNOLOGIES )
Cest une histoire danticorps et dantignes, de gendarmes et de voleurs. On appelle antignes toutes les molcules trangres capables de pntrer notre organisme par la peau ou les muqueuses. Ce peut tre de petites molcules (produits chimiques, toxiques ou mdicaments), de grosses molcules virales ou des fragments de cellules trangres, parois de bactrie ou de tout autre agent infectieux, etc. Les anticorps sont de grosses molcules appeles immunoglobulines . Ils sont produits par les plasmocytes, drivs des lymphocytes B. Ils sont tous diffrents et chacun susceptible de se lier trs slectivement un antigne et un seul (parfois, quelques-uns de structure chimique voisine). Les anticorps reconnaissent et se lient aux antignes, comme les cls se combinent aux serrures. La fusion de lanticorps et de lantigne active une cascade de molcules intracellulaires, qui, finalement, activent leur tour plusieurs gnes et provoquent la prolifration du clone (du clan, du groupe) de lymphocyte B qui la spcifiquement reconnu, lui et lui seul, et une production massive des anticorps spcifiques de lantigne, dont le taux slve rapidement dans le sang. Tel est le principe de limmunisation ou vaccination. Les anticorps ont une forme en Y . Les deux bras portent la spcificit unique de lanticorps (fragment ab ou Fab avec ab pour antibody). La queue (Fc) est le bras arm qui va provoquer la destruction de lantigne soit en se liant et activant les cellules effectrices tueuses du systme inflammatoire (lymphocytes NK ou T8, polynuclaires, etc.) couvertes de rcepteurs aux Fc, spcifiques de chacune delles, soit en activant directement une cascade de molcules destructrices du sang, dites systme du complment , qui passe littralement les antignes au lanceflammes. Lobjectif des anticorps monoclonaux, cest--dire spcifiques dun seul antigne (pour les distinguer de lensemble des multitudes danticorps circulant dans le sang, dits polyclonaux ), est de capter par les segments Fab et ventuellement de dtruire, par lactivit du segment Fc, les cellules et molcules trangres ou devenues trangres et dangereuses (cancers ou leucmies par exemple). Comment les lymphocytes B peuvent-ils fabriquer la diversit de millions danticorps, chacun gntiquement cod et capable de reconnatre des millions dantignes, alors que nous navons pas des millions de gnes, mais seulement quelques centaines codant pour les anticorps ? Simple. S. Tonegawa a reu le Nobel 1988 pour lavoir expliqu et dmontr : les gnes sont fragments en quelques centaines de micrognes trs courts, qui se recombinent on dit se rarrangent entre eux, dans un ordre compltement alatoire, chacune des combinaisons codant un anticorps. Il sagit donc dune loterie. Il ny a jamais deux combinaisons pareilles et cela aboutit des millions de variants, de telle sorte quil y en a toujours au moins un qui pourra sapparier avec un antigne. Chaque lymphocyte B produit son anticorps : un lymphocyte B, un anticorps, un antigne. Lensemble dun lymphocyte et de sa descendance, productrice du mme anticorps, sappelle un clone (un clan), et ces anticorps spcifiques dun mme antigne sont appels monoclonaux . Lhistoire des anticorps monoclonaux en thrapeutique est une belle histoire, ne de la rencontre des biologistes cellulaires et des immunologistes. Les premiers, Okada et Harris au Japon et en Grande-Bretagne, Barski lInstitut Gustave-Roussy et B. Ephrussi lInstitut Curie, dveloppent des chimres , par fusion de cellules despces diffrentes (et allant jusqu marier des cellules animales et vgtales), dont les ADN sajoutent en conservant leurs fonctions. Les seconds, G. Khler Ble et C. Milstein Londres, qui recevront pour cela le Nobel, fusionnent dix ans aprs, en 1975, des cellules malignes, donc ternelles, de mylomes (tumeurs drives des lymphocytes B et productrices naturelles dimmunoglobulines), et des cellules de souris immunises au pralable contre tel ou tel antigne et dont les lymphocytes B murins produisent des anticorps slectifs contre cet antigne. Les cellules chimres obtenues sont alors appeles hybridomes et, mariant spcificit et ternit, produisent indfiniment en culture lanticorps spcifique recherch. Totalement dsintresss et ne voyant pas limmense march qui souvre eux, ni Khler ni Milstein ne prennent aucun brevet. Dix ans aprs, des socits de biotechnologie californiennes, Hybritech et Centocor, semparent de la dcouverte et commercialisent les premiers anticorps monoclonaux vise thrapeutique, suivies trs vite par une foule de socits comme Celltech, ImmunoGen, Genentech, Genzyme et beaucoup dautres, dont quelques-unes seront finalement rachetes par les grandes firmes pharmaceutiques Roche, Novartis, GSK, Pfizer et rcemment Sanofi. Ces firmes sapproprient alors un march en croissance exponentielle, qui atteint aujourdhui des dizaines de milliards de dollars, en visant peu peu les antignes de toutes les maladies malignes et auto-immunes, dont on connat les protines responsables, de faon fabriquer des anticorps contre elles. Aujourdhui, plus de 1 000 anticorps monoclonaux sont en cours de dveloppement dans plusieurs milliers dessais thrapeutiques de phases II et III. Et nous sommes probablement au dbut de lhistoire. Mais de ce champ, la France est absente. Les premiers anticorps monoclonaux taient des anticorps de souris dirigs contre des antignes humains, responsables de pathologies humaines. Ils comportaient deux limites : le fragment Fc de souris dclenchait des rponses violentes et parfois mortelles, et des rponses humaines antisouris rduisaient leur efficacit. On a alors fabriqu des anticorps chimriques Fab de souris et Fc humain, mais aujourdhui les techniques de production ont compltement chang. Les cellules animales ont disparu, remplaces par des systmes in vitro, qui rendent les hybridomes inutiles et permettent dhumaniser compltement les anticorps. Ils sont rendus spcifiques par manipulation gntique recombinante , insrant des squences ADN adquates, slectionnes ou synthtises au sein du gnome de cellules productrices en culture, bactries par exemple. On est pass ensuite une production lchelle industrielle, en appliquant les techniques de la gnomique recombinante, dj utilise pour la production des hormones et de beaucoup de macromolcules, ralise dans des bioracteurs, vastes bassins o sont cultivs des organismes gntiquement modifis, qui vont produire les anticorps monoclonaux, bactries, algues, carottes, ou cellules dinsectes ou de mammifres. On peut aussi procder en deux temps, dabord en produisant des anticorps de tout type, en slectionnant ensuite par des systmes de screening haut dbit ceux qui sont susceptibles de se lier aux antignes quon veut reprer, identifier ou dtruire. Dans un deuxime temps, on peut insrer par gnie gntique les gnes correspondants dans des bactries qui les produisent, l encore, grande chelle.
Les anticorps produits peuvent tre eux-mmes modifis en fonction des objectifs, par exemple rduits de petits domaines des Fab hyperspcifiques, quon utilise pour inactiver les molcules vises, auxquelles ils se lient (interleukines, cytokines, protines oncogniques et surtout rcepteurs membranaires dhormones de mdiateurs, de facteurs de croissance). On peut aussi supprimer les fragments Fc pour viter les rponses destructives, ou encore modifier les fragments Fc, pour sadapter aux seuls rcepteurs slectifs de ces fragments, prsents sur telle ou telle des diffrentes populations de cellules inflammatoires, quon veut mobiliser slectivement les unes ou les autres contre les antignes. Les anticorps monoclonaux ont t lorigine de quelques succs thrapeutiques exceptionnels en hmatologie maligne, en cancrologie et surtout dans les maladies auto-immunes rhumatismales. Cependant, beaucoup dentre eux sont en chec et nexercent que des effets modestes et transitoires. Surtout, tous, mme les anticorps humaniss, comportent des risques de ractions violentes, lis lactivation brutale du systme du complment ou la libration massive de multiples cytokines mobilisant tout le systme inflammatoire et conduisant au tableau de lancienne maladie srique , souvent mortelle, ou des syndromes de type grippal svres : fivre, frissons, cphales, arthralgies et myalgies, vomissements, diarrhes, tachycardie, dtresse respiratoire, hypotension, qui ont engendr il y a quelques annes plusieurs accidents mortels, avec un anticorps anti-CD28, essay Londres par la firme Elan. Dans dautres cas, lanticorps a perc la barrire protectrice crbrale et conduit au dveloppement dencphalites par ractivation de virus crbraux dormants, comme le virus JC. Les monoclonaux sont donc manipuler avec une grande prudence et avec exprience. Ils ne sont clairement pas encore la rvolution espre, mais, tels quils sont, ils sinscrivent dans le cadre des nouveaux biomdicaments cibls, en cancrologie et dans les maladies auto-immunes, o ils sont en concurrence avec des molcules recombinantes par gnie gntique et avec des petites molcules de synthse, spcifiques dune protine cible, mdicaments difficiles mettre au point, parce quils impliquent davoir identifi la cible, puis davoir analys sa structure en 3D, avant de pouvoir synthtiser, galement en 3D, la molcule cl qui ira fermer ou ouvrir cette serrure (voir chapitre Lindustrie pharmaceutique internationale ). La complexit de cette dmarche identifier la cible, la localiser dans la cellule, analyser sa ou ses fonctions, produire un biomdicament susceptible de latteindre slectivement, elle et pas une autre, essais in vitro, puis chez lanimal, puis chez lhomme, pour traiter des maladies souvent peu ou pas trs frquentes, donc avec des marchs de second rang explique probablement la lenteur des dcouvertes et le prix de ces biomdicaments, qui tourne autour de 20 200 euros/jour et parfois jusqu 50 000 euros/an, en partie parce quils reviennent rellement cher, en partie parce que lindustrie pharmaceutique cherche maintenir ses revenus avec ces petits marchs, en multipliant leur cot de production par un facteur trs lev, atteignant parfois 100, et qui transforme ces minimarchs en macromarchs. Pour les firmes, le bnfice est le produit du prix par la taille du march et il est clair que, lorsque celui-ci se rduit, les prix doivent ncessairement augmenter. Et ils augmentent 10 fois, 100 fois, et cela na rien voir avec leur prix de revient.
LASTHME
UNE MALADIE IMMUNOLOGIQUE GNTIQUE
Pourquoi cette longue note sur lasthme ( : essoufflement ) ? Dabord, cause de sa frquence qui ne cesse de crotre, double en trente ans et touchant 18 % des cossais, 15 % des Anglais, des Canadiens, des Australiens, 11 % des Amricains et 10 15 % des Franais, et 40 % dans certaines rgions des tats-Unis, mais beaucoup plus rare dans les pays moins dvelopps, Russie et Chine, 2 %, Indonsie, 1 %. Ensuite, parce quil rgne propos de cette maladie des enfants autant que des adultes de trs grandes confusions dans la dfinition mme de ce quelle est, dans ses causes et dans les thrapeutiques proposes (beaucoup de pneumologues, peu forms limmunologie, impressionns par les phnomnes inflammatoires, nen voient plus lunit et, renonant au concept mme dasthme, reculent de cinquante ans, et, comme Hippocrate, en reviennent aux symptmes et parlent de wheezing ou d hyperractivit bronchique , ou croient y voir des maladies aussi multiples que lasthme est vari dans ses manifestations). Nous disposons de tous les moyens pour en faire une maladie sous contrle. condition de jeter aux orties les thrapeutiques inutiles, accumules depuis trente ou quarante ans, cromoglycate, ketotifen, atropine et thophylline, aussi bien que les plus rcentes, antileucotrines et anticorps monoclonaux, alors que nous disposons des 2-stimulants et des corticodes inhals, qui ne connaissent gure dchecs, condition dutiliser les bonnes doses et de suivre de prs les malades, de leur faire comprendre ce quest cette maladie bizarre et irrgulire, dont lintensit, les risques, la gne quelle provoque peuvent changer dune saison lautre, dun jour lautre et dune heure lautre, rassurant ou angoissant alternativement les malades, qui peuvent sendormir dans une fausse scurit, qui peut tout moment mal tourner, de sorte quil faut la fois les rconforter et leur apprendre se mfier, sautosurveiller, sautovaluer, sautotraiter intelligemment. Lasthme nest plus un problme de mdicaments. Nous les avons. condition de savoir sen servir, cest un problme de mode demploi : apprendre svaluer, apprendre inhaler correctement les mdicaments, apprendre viter les allergnes, la pollution, le tabac, traiter le reflux sophagien, etc. Cest pour le malade un problme de prise de conscience intelligente de soi-mme et de collaboration confiante entre mdecin et malade lge adulte, entre mdecin et parents chez lenfant. Cest une question de relation humaine, beaucoup plus du ressort des gnralistes que des spcialistes. Cela implique aussi de chasser du temple les marchands dillusions et de jeter aux oubliettes la dsensibilisation centenaire de tant de thaumaturges, au discours moliresque, qui na pas vari depuis cinquante ans, alors que limmunologie dont ils se rclament, mais quils ignorent, a chang 10 fois depuis lors (voir note Un centenaire dsastreux : la dsensibilisation ).
Do vient-il ?
Son mcanisme est assez bien compris, mais dune extrme complexit. Il repose sur la distinction de 2 types de rponses immunes TH-1 et TH2, qui seront dcrites plus bas. Plus de vingt populations cellulaires diffrentes, cent molcules et autant danomalies gntiques sy trouvent impliques divers degrs. On ne peut donc ici quen donner une ide trs simplifie, qui tente de rendre les choses plus cohrentes (voir aussi note Les deux immunologies ). Lasthme est un . Cest une maladie allergique (ou atopique) caractrise par une rponse immunitaire particulire dite TH-2 (voir plus bas) et non TH-1 comme les rponses immunes diriges contre les virus ou les bactries. Comme telle, elle est une relique du pass, un legs de lvolution. Parmi les dizaines de varits dtres humains, certains se trouvaient avoir, il y a bien longtemps, par le hasard des mlanges gntiques interindividuels, un profil gntique particulier des nombreux gnes contrlant limmunit. Ce profil leur confrait un avantage dans la dfense contre les infections eucaryotes vgtaux ou animaux, insectes, arthropodes, mammifres, venins ou de type parasitaire ou fongique, mais ni virales ni bactriennes des muqueuses bronchiques et digestives, une poque o la comptition pour la survie tait svre entre lhomme et les agents infectieux et environnementaux. Cet avantage particulier a conduit peu peu, par slection naturelle, au dveloppement de ce groupe, mieux arm que les autres, presque un clone, qui reprsente aujourdhui 15 20 % des tres humains. Mais, avec lhygine, les meilleures conditions de vie, lradication des parasites dans beaucoup de pays, lmergence des mdicaments antibactriens qui rendent inutiles les rponses de type TH-1 et ouvrent la voie aux rponses concurrentes TH-2, ces capacits immunitaires particulires ont perdu leur avantage et sont devenues non seulement inutiles, mais dangereuses, car elles conduisent des rponses violentes, non plus contre les agents infectieux dangereux, qui ont largement disparu, mais contre une liste impressionnante de substances trangres inertes, non vivantes, sans danger, dorigine animale (fragments dinsectes, crustacs ou poils de mammifres), vgtale ou fongique, et aussi de produits chimiques et de mdicaments. Plus lhygine progresse, plus les agents infectieux se rarfient, plus les rponses TH-1 deviennent inutiles, plus lallergie se dveloppe, et cest pourquoi elle est plus frquente dans les pays les plus dvelopps.
Cet tat particulier, o, en qute dadversaires, le systme immunitaire se retourne contre des molcules innocentes et indirectement contre nousmmes, est dcrit sous le nom d allergie (autre rponse) ou d atopie (ces malades sont ailleurs ). Il sexprime sous forme de pathologies souvent associes, des bronches (asthme), du nez, des yeux ou des oreilles (rhinites, conjonctivites et otites allergiques), de la peau (dermatites atopiques), des muqueuses digestives (intolrances alimentaires) et parfois lensemble de lorganisme (choc anaphylactique dune extrme gravit). Lallergie est donc un tat gntique . Elle nest pas lie des mutations ou autres anomalies touchant, au hasard, tel ou tel gne dun individu donn, comme cest le cas dans les cancers par exemple, mais un profil gntique particulier et stable, diffrent de celui des nonallergiques. Lallergie est donc un tat hrditaire, autosomal et dominant. 90 % des enfants asthmatiques ont au moins un parent allergique et 60 % des enfants des couples o un parent est allergique le sont eux-mmes, tandis que les parents normaux nont pas denfants atopiques. Ce profil gntique comporte dinnombrables anomalies touchant un ou plusieurs des gnes du systme immunitaire, gnes des immunoglobulines E (IgE), de multiples interleukines et cytokines et de leurs rcepteurs, et des gnes du groupe MHC. Naturellement, au fil de lvolution et des croisements interindividuels, ce profil est devenu htrogne, et cest pourquoi il y a les grandes allergies et les petites, celles qui saccompagnent de ractions trs violentes, celles qui conduisent des pathologies mieux supportes, celles qui comportent des ractions un trs grand nombre de substances inhales et celles qui correspondent, au contraire, un antigne particulier, par exemple, le venin de gupe, que, par chance, lallergique peut ne jamais rencontrer, de telle sorte quil ne se saura jamais allergique.
Les LT-4.1 ou TH-1 scrtent linterleukine 2 (IL-2) , la plus puissante molcule stimulante du systme immunitaire. Ils stimulent ainsi les LT-8 tueurs (par lIL-2) et contrlent limmunit cellulaire. Les LT-4.2 ou TH-2 scrtent une srie dinterleukines, IL-4, IL-5 , IL-6, IL-10 et IL-13, et ils contrlent les LB, et par consquent limmunit humorale. Deux de leurs interleukines jouent ici un rle cl, lIL-4, qui, avec lIL-13, amplifie fortement la synthse des IgE, et lIL-5, qui intervient particulirement dans lattraction et lactivation des polynuclaires osinophiles, dont on va bientt parler.
En outre, les LT-4 attirent et activent les LT-8 et lensemble des cellules inflammatoires, polynuclaires neutrophiles, osinophiles et basophiles, mastocytes, monocytes et macrophages, des cellules tueuses, de vritables bombes. Les unes et les autres sont pleines de grains, bourrs de molcules hyperpuissantes, les unes mdiateurs de linflammation , les autres enzymes destructeurs des tissus , crant vasodilatation, dmes, bronchoconstriction et ncrose. Elles attirent aussi auprs delles de nouveaux bataillons de polynuclaires neutrophiles, basophiles, osinophiles. Elles sont ainsi capables de tuer les bactries, les virus, les champignons, les parasites, les vers ou les insectes, comme elles le faisaient aux temps anciens, par simple contact ou par phagocytose (cest--dire quelles les avalent littralement), ou par relargage de poisons mortels et capables de dtruire, ncroser et digrer la substance mme des tissus vivants et, en particulier, la matrice cellulaire interstitielle collagne. Elles sont dangereuses.
Normalement, le systme T-4.1 adaptatif prdomine sur le systme T-4.2. Il rpond aux bactries et aux virus. Au contraire, dans lallergie et au cours de lasthme, le systme T-4.2 inn est gntiquement dominant. Il rpond aux vgtaux (pollens) et
aux vertbrs et invertbrs ou leurs dbris ou secrtions (venins) et des produits chimiques.
Les allergnes
Les crises dasthme sont dclenches par linhalation (ou lingestion) dune liste infinie dantignes, de substances trangres, ici appeles allergnes , que tout le monde connat plus ou moins. Tous sont des molcules deucaryotes cellules nucles ( vgtaux e t animaux
invertbrs ou vertbrs) ou des produits chimiques, mais jamais des virus ou des bactries (procaryotes ou cellules sans noyau), qui, eux, dclenchent une rponse immunue de type TH-1 et non TH-2. Chaque malade rpond un ou plusieurs allergnes. Parmi les plus frquents, citons les pollens darbres bouleau, platane, cyprs, trone, tilleul, marronnier, etc. , de fvrier juin, les pollens de gramines ou dherbaces ortie, ivraie (ryegrass), flole (timothy grass), paritaire, en juin-juillet, armoise (mugwort) et ambroisie (ragweed), en septembre et octobre , diverses graines, des poussires de crales, des spores de champignons, des moisissures, des dbris dinsectes, en particulier dacariens, des venins de gupe, dabeille ou de frelon, chinois ou pas, et encore squames et poils de chevaux, chats et rongeurs, peu de chiens ou de btail, plumes doiseaux, poussire de maison, le plus puissant et le plus vari des allergnes domestiques, mtaux (nickel, chrome, platine, cobalt), peintures et rsines, plastiques, vernis, multiples produits chimiques, colorants, conservateurs, aromatisants, etc., liste laquelle sajoutent les allergnes alimentaires lait, poisson, crustacs, coquillages, cacahutes, noix , les mdicaments et, en particulier, aspirine, pnicillines, sulfamides, AINS, ainsi que les produits iods de diagnostic radiologique. Certains de ces allergnes dclenchent des rponses redoutables, capables de provoquer des crises violentes et parfois mortelles (cacahutes, crustacs, aspirine). Lallergie alimentaire touche aux tats-Unis 6 8 % des enfants de moins de 4 ans et 2 % des adultes. Elle entrane au moins 30 000 ractions allergiques svres par an, avec 2 000 hospitalisations et 200 cas mortels. Lallergie aux cacahutes en reprsente la plus grande partie.
pidmiologie de lasthme
Lasthme touche 8 10 % de la population, soit 5 6 millions de personnes, plus que le diabte et autant que lhypertension artrielle (17 % aux tats-Unis). Il se manifeste dans 5 % des cas avant 1 an, dans 35 % avant 15 ans. Cest donc largement une maladie pdiatrique, qui touche 20 % des enfants, mais il sobserve largement lge adulte, 45 % de 15 50 ans, et encore 15 % aprs 50 ans et 5 % aprs 70 ans. 2 % sont des asthmes professionnels lis tel ou tel allergne de lenvironnement ou des ateliers. Cest souvent la maladie de toute une vie, mais la moiti des asthmes de lenfant disparaissent aprs 5 ans et surtout la pubert, mais ils peuvent rapparatre plus tard. Dans 20 % des cas, il sagit dune maladie srieuse ou svre, justifiant des traitements permanents et intensifs. Elle est encore responsable de 1 000 2 000 morts par an en France, soit 0,1 % peine des asthmatiques, mais 5 % lorsque le risque est cumul sur une dure de vie de 30 50 ans. La plupart des dcs se produisent aux environs de 50-60 ans, mais peuvent dramatiquement survenir dans lenfance, au cours de ladolescence ou beaucoup plus tard. Lasthme est aussi responsable de 10 % des consultations mdicales et de dizaines de milliers dhospitalisations chaque anne, dont des milliers en ranimation ou en mdecine durgence. Les traitements ne sont pas en cause, puisquils sont au contraire remarquablement efficaces, condition dtre bien conduits par les mdecins et bien compris par les malades. Leur application est en effet trop souvent incorrecte, en partie cause des malades eux-mmes, qui ont parfois tendance ngliger une maladie, qui leur parat souvent bnigne et laquelle ils se croient habitus, mais qui peut tout instant conduire des situations difficiles, parfois en quelques heures.
des paquets de cigarettes (des peak flow-meters), pour mesurer leur dbit expiratoire. Les signes biologiques sont peu utiliss, probablement tort. Ils sont peu sensibles, mais trs spcifiques. Le meilleur est le taux des IgE dans le sang. Avant 35 ans, les taux moyens sont de 225 UI, 5 fois plus levs chez les asthmatiques que chez les non-asthmatiques, et, encore aprs 55 ans, ils sont 3 fois plus levs (56 UI vs 18). Et chez 40 % des asthmatiques, les osinophiles circulants dans le sang dpassent 350/mm3. a peut aider.
La thophylline
Dcouvertes dans lentre-deux-guerres mondiale, mais surtout utilises partir de 1945, les mthylxanthines (ddioxypurines) sont des dcoctions dAmrique du Sud drives des feuilles de guarana, yoco, mat, th ou coca et des grains de chocolat, et dont les principales sont la cafine et la thophylline, et aussi des extraits de noix de kola des gourous thiopiens et soudanais, trs apprcies lors des ftes tribales pour leurs puissantes proprits excitatrices. Des annes 1950 aux annes 1980, la thophylline sera le plus utilis des bronchodilatateurs, moins active que ladrnaline, mais sans complications cardiaques. Malheureusement, la dose thrapeutique est trs proche de la zone toxique et les traitements si difficiles quilibrer quon en viendra les surveiller en contrlant sans cesse la thophyllinmie. Malgr cela, les complications se multiplient, spcialement chez lenfant et les personnes ges. La thophylline est un excitant du systme nerveux central et les enfants deviennent agits, turbulents, incapables dun apprentissage correct en classe, et les accidents cardiaques, les chutes et mme des convulsions sobservent chez les vieillards. La thophylline sera pratiquement balaye du march lors de larrive de la 3e gnration de substances adrnergiques. Elle na plus de place aujourdhui.
mal simposer en France, o les thophyllines et larchaque dsensibilisation continueront doccuper le terrain. Un obscurantisme tonnant,
reflet de lignorance de beaucoup de mdecins et de pdiatres, y compris universitaires, qui, encore chauds par le souvenir des accidents cardiaques graves ou mortels de ladrnaline ou de lisoprnaline des annes 1970, et ignorants trs visiblement tout de la pharmacologie et de la slectivit des 2, en sont venus ne les conseiller que par voie orale et non par inhalation, donc prconiser des doses 10 fois suprieures, effet retard, plutt que des doses trs faibles effet immdiat ! Pendant plus de dix ans, la guerre a ainsi fait rage entre partisans et adversaires des 2, au dtriment des malades. Ce que lun de nous a fait de mieux dans sa vie a t de brler les idoles thophylline et dsensibilisation et douvrir, bien aprs les Anglais et longtemps seul et tran dans la boue, la voie aux 2 salvateurs, aujourdhui indiscuts.
La dsensibilisation nest ni fonde, ni efficace, ni sans danger, ni sans contrainte, ni sans cot. Elle est seulement sans rsultats. Mais elle rapporte.
Tout se passe comme si une fraction de la population rejetait les avis scientifiques prouvs et se livrait les yeux ferms aux mains des marchands dillusions. Les croyances, les esprances et la foi lemportent ici sur le monde rationnel. Banal. La dsensibilisation relve en effet dun rve, qui avait encore une part de logique dans les annes 1960, mais qui ignore les donnes de limmunologie des quarante dernires annes et, notamment, la dichotomie du systme immunitaire, et le profil particulier de ses rponses chez les allergiques, un vritable groupe ethnique, un clone, merg par slection naturelle au cours de lvolution (voir note Lasthme ). Lespoir des allergologues, qui ne savent pas mme ce qui distingue le systme immunitaire des allergiques de celui des gens normaux, tait, et reste, de vacciner les patients contre les allergnes auxquels ils sont sensibles, afin dobtenir une rponse classique, normale , TH-1, avec apparition de bons anticorps protecteurs, de type IgG, spcifiques de chaque allergne et qui les intercepteraient avant quils ne se lient aux TH-2 et aux IgE et ne dclenchent la dgranulation mastocytaire (un schma qui na gure de sens et na jamais t exprimentalement confirm, de sorte que les allergologues en sont encore tenter didentifier les bases mmes de la DS, toujours aussi mystrieuse, bien quelle soit centenaire). Mais ce nest pas en battant le tambour quon lui fait jouer de la flte et les allergiques sobstinent ne pas rpondre ou rpondre avec leur systme T-4.2 (ou TH-2) dominant, sans raction significative du systme T-4.1 (ou TH-1). Mais ce nest pas le seul caillou dans la chaussure, car, au-del de cette alternative TH-1/TH-2, on obtient dautant moins de rponses spcifiques de chaque allergne quon ne sait pas quel allergne prcis les malades rpondent, ni combien dallergnes ils sont sensibles, tous dorigine diffrente et de nature chimique encore inconnue (pour quelques-uns identifis, tels la Fel-d-1 du chat, une protine du soja, les venins dabeille ou de fourmi, la plupart ne sont pas identifis et mme ceux-l sont mal dfinis). Les allergologues se gargarisent aujourdhui dantignes purifis, mais on ne peut purifier que ce que lon a identifi et pas ce que lon ignore. Ds lors, il ny a gure de chances dobtenir des anticorps spcifiques contre les antignes responsables des crises. On peut dailleurs ajouter que, dans les cas exceptionnels o les allergnes seraient chimiquement connus et isols, il ne servirait rien dimmuniser les patients contre ces antignes-l, alors quils sont galement sensibles, dans limmense majorit des cas, dautres antignes. Mais polmiquer avec les allergologues est lassant. La logique na pas de prise sur la foi du charbonnier. Leibniz na jamais pu dstabiliser Bossuet.
lasthme ou les rhinites polliniques peut occasionnellement tre utile chez quelques patients. Dans lallergie la poussire de maison et aux acariens, les rsultats, en admettant quils existent, sont de toute faon marginaux. La dsensibilisation bactrienne est, quant elle, potentiellement dangereuse et inefficace. Au total, nous avons revu toute la littrature sur la dsensibilisation : ce traitement est non fond. Enfin, Kjell Aas , prsident de lAcadmie europenne dallergologie, remarquait : Trs peu, voire aucun, des rsultats publis ne paraissent dmonstratifs et tous laissent le lecteur avec un sentiment dirritation. Les mthodes allergologiques constituent malheureusement une triste chane de littrature chaotique, de travail au petit bonheur au lit du malade et mme dactivit thiquement critiquable. Le temps est venu den finir avec cette situation dplorable. Et encore : En dpit de son utilisation extensive, lefficacit de la dsensibilisation na jamais t dmontre. Si les critres objectifs taient utiliss, ses indications seraient extrmement rduites (Williams, 1975). Les rsultats de la dsensibilisation sont si peu satisfaisants quelle ne doit tre utilise quexceptionnellement et seulement si les thrapeutiques pharmacologiques ont chou (Norman, 1977). La dsensibilisation marche rarement dans lasthme (Woolcock, 1977). Je ne recommande pas la dsensibilisation dans lasthme (Hargreave, 1981). On est frapp par linfime minorit de patients rellement amliors par la dsensibilisation (Smith, 1973). Et nous poursuivions : Les allergnes commercialiss en France sont des mlanges de protines trangres, les unes probablement allergniques, les autres non, mais qui ne demandent qu le devenir au fil des rinjections. Ces protines sont altres par les manipulations, instables, et trs peu sont chimiquement identifies. Les allergnes sont donc injects aux patients en quantit totalement inconnue. Lidentification, la purification et la standardisation des allergnes seraient une tche prioritaire mais qui reste actuellement techniquement impossible cause de lextraordinaire multiplicit des antignes potentiels, en particulier au sein des poussires de maison et des moisissures. Faute dy parvenir, lapprciation de la validit des tests cutans et des effets de la dsensibilisation est impossible. Lidentification dun tat allergique et des antignes prtendument responsables repose sur : des tests cutans non fiables, dpendant autant de la ractivit de la peau, variable dun sujet lautre et avec ltat immunologique des patients, que des allergnes injects, dailleurs eux-mmes qualitativement et quantitativement inconnus. Ces tests sans valeur donnent lieu combien dextrapolations hasardeuses et de dfis au bon sens... une raction en accord avec la clinique, qui est le plus souvent le rsultat dune concidence sans signification. Une revue de la littrature montre que ces tests sont ngatifs chez 10 76 % des sujets cliniquement allergiques et positifs chez 4 54 % des sujets cliniquement non allergiques (Charpin, le matre de lallergologie franaise, avec F.B. Michel et J. Bousquet Montpellier, 1980). Et nous continuions : les tests de provocations bronchiques, constamment cits et heureusement rarement excuts, sont non reproductibles, non standardiss et sans corrlation avec les tests cutans et les donnes cliniques. Les techniques de dsensibilisation utilises en pratique en France nont pas chang depuis des dizaines dannes : la dsensibilisation est reste virtuellement inchange depuis Noon en 1911 (Lichtenstein, 1976) ; Ds 1935 se pratiquait une dsensibilisation bien proche de celle que nous pratiquons aujourdhui (Charpin, 1982).
La dsensibilisation aujourdhui
Depuis quelques annes, diverses modifications sont apparues titre dessais limits concernant soit le rythme des injections (par exemple la technique des rushes prsente comme une nouveaut en 1982, bien quessaye depuis 1930 par Freeman), soit la nature des allergnes : allergnes retard en solution huileuse (chec) ou absorbs sur sel daluminium (efficacit juge quivalente aux antignes aqueux avec moins dincidents), ou antignes polymriss par les aldhydes permettant dinjecter plus rapidement des doses plus leves, ou des doses quivalentes avec moins dincidents, ou encore utilisation dallergnes purifis (dambroisie, dacariens, de venin dhymnoptres, de pnicilline). Les conclusions pessimistes de Lichtenstein ou de Aas sont que, depuis soixante-dix ans, aucun essai thrapeutique contrl scientifiquement na jamais t publi. Non seulement la mthodologie de ces essais est attristante, mais linterprtation des rsultats y est constamment biseaute par le dsir de dmontrer lefficacit des traitements et la statistique y est trs douloureusement malmene . Dans les rhinites polliniques, 15 20 essais critiquables dmontrent un certain effet de la dsensibilisation, jamais dmontr dans les rhinites dues dautres antignes. Dans lasthme, 20 tudes tendent suggrer que la dsensibilisation elle-mme entrane 10 15 % daggravations et entre 35 et 65 % de rsultats favorables mineurs, transitoires et discordants (par exemple positifs sur les symptmes subjectifs et ngatifs sur les critres objectifs ou linverse), et sans jamais la moindre efficacit sur les donnes fonctionnelles mesures. Des rsultats si infrieurs aux rsultats pharmacologiques daujourdhui ne justifient pas ces traitements coteux et astreignants. En outre, linjection de mlanges de protines trangres dnatures comporte des risques potentiels. Pour les antignes aqueux, ces risques sont, les uns mineurs et frquents (50 % des cas), sous forme de ractions locales, les autres notables mais plus rares (25 % des cas), sous forme de raction gnrale ou daccentuation de lasthme. Quelques-uns enfin sont trs graves, mais exceptionnels, tels que chocs anaphylactiques mortels ou non et les pathologies vasculaires et rnales complexes immuns pouvant aller jusquaux vascularites graves ou aux maladies hmatologiques malignes (mylome) (L. Guillevin). Si lon exigeait de la dsensibilisation les critres biochimiques, pharmacologiques, toxicologiques, cliniques et conomiques demands aux grandes firmes pharmaceutiques pour obtenir lautorisation de mise sur le march et le remboursement dun mdicament ou dun vaccin, ces autorisations seraient refuses. Au total, pour lasthme, lallergologie est le pass, la pharmacologie, le prsent et limmunologie, lavenir (P. Even, 1985).
Ainsi, rien na chang depuis vingt-cinq ans. Voici ce que Peter Barnes, de lImperial College de Londres, le spcialiste aujourdhui le plus internationalement reconnu du traitement de lasthme, crit trs rcemment dans le New England Journal of Medicine et dans la revue de la
Socit amricaine des maladies respiratoires : Le rle de la DS est trs limit. Les tudes les plus rcentes montrent parfois une petite amlioration des tests de laboratoire, mais aucune amlioration clinique et les effets indsirables sobservent dans 5 35 % des cas, dont 10 % de ractions gnrales. Les dcs semblent de plus en plus frquents avec les nouvelles techniques et les nouveaux antignes standardiss et plus concentrs : 40 dcs (recenss) aux tats-Unis en quarante ans et 20 ces derniers quatre ans, et, en Angleterre, 30 dcs en trente ans, mais 11 de 1980 1987, et 5 ces derniers dix-huit mois. Il ny a donc pas dindications pour ces traitements. Les NIH amricains recommandent de ne tenter les DS quen cas dchec des traitements mdicamenteux cest--dire peu prs jamais et la British Thoracic Society, de ne lutiliser... dans aucune circonstance . En 1997, N.F. Atkinson (Johns Hopkins University) conclut dans le New England Journal of Medicine : La dsensibilisation napporte aucun bnfice discernable. En France, J. Bousquet (Montpellier), leader de limmunothrapie, qui multiplie les revues gnrales sur ce sujet (la plupart identiques, au rythme dune ou deux par mois, au moins 86 en six ans), aboutit des conclusions presque aussi restrictives : Le mcanisme de la DS reste inexpliqu depuis les annes 1920. La production dIgG capables de bloquer linteraction allergne/IgE ne peut tre retenue seule, si mme elle existe, mais aucune autre explication na t tablie. La dure de la DS reste a matter of debate (aprs un sicle !). Les rsultats sont parfois positifs, quoique modestes, dans lasthme pollinique, mais non dans les autres, o les stratgies dvitement sont prfrables. La DS est un traitement possible, mais dans des indications prcises et limites. La fermeture du magasin est pour bientt.
Les rtinodes sont des drivs du rtinol ou vitamine A (elle-mme drive du carotne des carottes ou provitamine A). Ils sont prsents dans
les tissus vgtaux et animaux, spcialement le foie et particulirement le foie de poisson, et abondants dans les huiles, le beurre et le jaune duf. On sait depuis longtemps que la carence en vitamine A rduit la vision nocturne et que le rtinal (aldhyde de la vitamine A) se lie lopsine pour former la rhodopsine, le pigment de la rtine assurant la vision nocturne. Cela nest pas nouveau. Ce qui lest beaucoup plus concerne les autres rtinodes, qui sont des facteurs de transcription (protines starters de la machinerie gnomique, ils se fixent lADN et dclenchent la transcription de certains gnes en ARN-messagers, qui vont leur tour guider la synthse des protines correspondant ces gnes). Ils sont de facto des hormones, car ils agissent comme les hormones thyrodiennes et strodes (corticodes, hormones sexuelles), et comme la vitamine D (les vitamines A et D sont de vritables prhormones). Ils se lient en effet, comme elles, dans le cytoplasme des cellules des rcepteurs, qui pntrent avec eux dans le noyau et les lient des squences dADN spcifiques. Cette liaison va, son tour, dclencher ou rprimer lexpression de multiples gnes, responsables de fonctions essentielles. Ces rcepteurs des rtinodes sont de deux types (RAR et RXR) (qui peuvent former des htrodimres RAR-RXR). Il y a donc une cascade cinq tapes : diffusion du rtinode dans la cellule, liaison aux rcepteurs cytoplasmiques, entre avec eux dans le noyau, liaison une squence ADN complmentaire du rcepteur, expression (ou rpression) de plusieurs gnes. Par leur intermdiaire, les rtinodes peuvent exercer quatre actions : croissance, prolifration et diffrenciation pithliale et osseuse (RAR) ou, linverse, mort cellulaire (RXR) ; dveloppement des tissus et organes (do un risque tratognique majeur, qui interdit leur utilisation chez la femme potentiellement ou dj enceinte ou allaitante et chez lhomme cherchant tre pre) ; dfense immunitaire, car ils contrlent la domiciliation des lymphocytes T dans les muqueuses ; dveloppement de certaines tumeurs (leucmie aigu promylocytaire, sarcomes de Kaposi, mycosis fongode). Les rtinodes qui se lient aux RAR (trtinone, tazarotne, adapalne) agissent en faveur de la diffrenciation pithliale et sont utiliss en dermatologie (psoriasis, acn, photovieillissement). Ceux qui se lient aux RXR (bexarotne et alitrtinone ou acide 9-cis-rtinoque) limitent les prolifrations cellulaires et sont utiliss en cancrologie, dans le Kaposi et les lymphomes T cutans, tel le mycosis fongode.
part, lacide tout-trans rtinoque ou trtinone (Vsanod, Roche) se lie aux deux rcepteurs (do son nom) et il est le plus puissant agent rediffrenciateur , normalisant les cellules malignes de certaines leucmies aigus hmorragiques, dites promylocytaires, quil met en rmission complte dans 90 % des cas. Son isomre, lacide 13-cis-rtinoque ou isotrtinone, moins actif cet gard, est utilis dans le traitement de lacn svre (Roaccutane, Contracn).
Utiliss en thrapeutique par voie locale (pratiquement sans absorption cutane) ou par voie gnrale, leur toxicit est dose- et duredpendante. Par voie locale, rythme, desquamation, scheresse de la peau. Par voie gnrale, chilite, blpharite, conjonctivite, photosensibilit, photophobie, alopcie, myalgies, arthralgies, hyperostose, soudures osseuses prmatures. Suicides et dpressions ont t rapports chez les adolescents traits pour acn par lisotrtinoine et ont soulev et on le comprend beaucoup dmotion et dinquitude, mais cela na pas t confirm dans les grandes tudes qui leur ont t consacres, car les suicides sont exactement aussi frquents chez les jeunes souffrant dacn svre et qui ne reoivent pas de rtinodes. Le principe de prcaution impose cependant une surveillance mdicale et familiale troite.
Los
Lostoporose, cest le vieillissement et la fragilit osseuse. Pour la comprendre, rappelons ce que sont les os. Au centre, creux, la moelle osseuse qui fabrique les cellules du sang. Autour, 5 kilos dos dur la microarchitecture complexe, plus ou moins dense et serre, trabculaire en profondeur, lamellaire dans les corticales. Les os constituent le squelette qui nous porte et sur lequel sinsrent muscles et tendons. Les os sont composs dune matrice collagne, un genre de plastique (90 % du volume, mais seulement 1/3 du poids) sur lequel se dposent 1 kilo de calcium et 1 kilo de phosphore, sous forme de milliards de nanocristaux plats dapatite (phosphate de calcium complexe 6 PO-4 + 10 Ca + 2 OH). La solidit des os dpend de trois facteurs : le volume de leur matrice, le degr de sa minralisation et leur microarchitecture. Surtout, los est vivant, et se dtruit et se reconstruit sans cesse, au rythme de 2 5 % par an, se renouvelant totalement tous les vingt-cinq ans. Pour lessentiel, le squelette se construit pendant lenfance et ladolescence, priode o se joue tout son avenir, paralllement lactivit physique, beaucoup plus que pour des raisons gntiques, au point quon a pu dire que tout tait jou 20 ans. Tout au long de la vie, cest ensuite un perptuel remodelage de ses microstructures. Dapparence simple et monolithique, los nest pas un simple empilement de briques inertes de phosphate de calcium, mais une structure complexe, dont la solidit, la lgret, la flexibilit viennent de son dessin microarchitectural, plus que de sa masse ou de son poids de minraux. Les os denses, lourds, durs, rigides et massifs de lostoptrose se brisent plus facilement que los normal. Chne et roseau. Son architecture se construit en rponse aux efforts mcaniques quon lui demande. Le poids et la force de gravit y jouent un rle dterminant pour les membres infrieurs, et les efforts musculaires jouent le mme rle pour les membres suprieurs et la colonne vertbrale. Os et muscles se construisent paralllement. Les uns ne vont pas sans les autres. Ils ne font quun. La sdentarit est la principale cause de lostoporose, comme elle lest de la fonte et de la faiblesse musculaire. Le squelette se dtruit ainsi rapidement au rythme de 2 % par mois, en cas de repos couch prolong et les spationautes en apesanteur perdent aussi chaque mois 1 2 % de leurs os des membres infrieurs (des mesures russes errones avaient mme fait craindre jusqu 5 10 % de perte par mois). Los est construit et dtruit par des cellules drives des cellules souches conjonctives, qui se spcialisent et deviennent dabord des ostoclastes ostodestructeurs, qui se diffrencient ensuite en ostoblastes constructeurs. Ainsi, la destruction prcde toujours la reconstruction, qui se fait en plusieurs tapes, dabord reconstruction de la matrice collagne, puis, cinq dix jours aprs, reminralisation dabord rapide, puis plus lente. Quelques molcules jouent dans ce processus un rle cl. La diffrenciation des ostoclastes est lie la fixation sur leurs rcepteurs de surface RANK dune molcule qui les stimule RANK-Ligand ou RANK-L et provient des cellules interstitielles et des ostoblastes. Il en rsulte une diffrenciation, une prolifration et une hyperactivit des ostoclastes, et une dgradation de la matrice de los, largement due la libration par les ostoclastes dune protine destructive (cathepsine ; en labsence gntique de cette molcule, los nest plus rsorb, durcit et ralise une vritable maladie des os de marbre). Les ostoblastes se diffrencient ensuite par lintervention de diverses molcules (Wnt, -catnine, sclrostine, Dkk-1, qui ne sont cites ici que dans la mesure o elles sont en passe de devenir la cible de thrapeutiques nouvelles contre lostoporose). Ils inhibent les clastes, grce lostoprotgrine, anti-RANK, et la Smaphorine 3A. Une fois diffrenci, lostoblaste scrte une nouvelle matrice secondairement minralise. Le processus est renforc par la vitamine D et les impulsions courtes dhormone parathyrodienne (PTH), mais supprim par les corticodes et par la PTH au long cours. Toute lactivit de rsorption et reconstruction osseuse est sous la dpendance de multiples hormones et mdiateurs, vitamine D, hormone de
croissance, parathormone, calcitonine, srotonine, hormones digestives diverses. La scrtion de toutes ces hormones est rgule par le taux de calcium sanguin.
Calcium et calcmie
Le calcium est absorb activement par lintestin, se dpose en partie sur los et est limin par les reins. Toutes ces tapes sont troitement rgules par trois hormones : le calcitriol, driv de la vitamine D, qui accrot labsorption intestinale et la dposition osseuse du calcium ; l a parathormone (PTH), hormone hypercalcmiante, qui diminue lexcrtion urinaire et, au long cours, accrot la rsorption osseuse et la synthse rnale du calcitriol, donc, par relais, labsorption intestinale ; la calcitonine, la 2e hormone thyrodienne, qui exerce des effets inverses, hypocalcmiants, ostoconstructifs et minralisants. La scrtion de toutes ces hormones est rgule par la calcmie, travers des rcepteurs de surface sensibles au calcium (CaR), disposs la surface des cellules parathyrodiennes et des cellules C de la thyrode. Contrlant la calcmie, ces cellules sont en retour contrles par elle, rpondant les premires lhypocalcmie, les autres lhypercalcmie, selon un schma classique de rtrocontrle, de feed-back ou de pilotage en retour, maintenant la calcmie un niveau strictement constant quelques pourcents prs. La prcision de cette rgulation nest nullement lie au rle du calcium dans la physiologie osseuse, mais un second rle physiologique majeur du calcium dans la physiologie cellulaire gnrale, et en particulier dans celle de la contraction myocardique, de la contraction musculaire et de la scrtion dun trs grand nombre de glandes. Il y a en effet ct du kilo de calcium dpos dans les cristaux osseux 100 mg de calcium ionis, libre dans les liquides biologiques, et 100 fois plus concentr dans le milieu extracellulaire qu lintrieur des cellules. Cette diffrence des concentrations de calcium entre lextrieur et lintrieur des membranes cellulaires est un lment essentiel de lactivit de ces cellules, et cest la raison pour laquelle la calcmie est rgle avec une si grande prcision et une si grande constance.
vitamines D .
La calcitriol augmente labsorption digestive active du calcium et sa rtention tubulaire rnale, et agit directement sur les ostoclastes et les ostoblastes (en retour, laugmentation de la calcmie quil induit agit sur les CaR parathyrodiens, conduisant une scrtion ostopniante de PTH). En cas de carence alimentaire en vitamine D et/ou de carence solaire, se dveloppe rachitisme chez lenfant et ostomalacie, cest--dire ramollissement osseux chez ladulte. Paralllement, les quatre glandes parathyrodes rpondent lhypocalcmie par lintermdiaire de leurs CaR, en scrtant la PTH, qui agit de faon biphasique, favorisant dabord lactivit ostoblastique et la construction osseuse, mais en les freinant secondairement et en stimulant alors les ostoclastes, en jouant donc dans un 2e temps un rle ostopniant. Cest pourquoi les traitements courts et intermittents de PTH renforcent la reconstruction osseuse, alors que les traitements au long cours ont une action inverse. La PTH est capable de corriger rapidement le s hypocalcmies en stimulant la rabsorption rnale du calcium et en activant la synthse hpatique du calcitriol, qui, en relais, accrot labsorption digestive du calcium. Cependant, long terme, elle fragilise au contraire le squelette et peut conduire une hypercalcmie avec risque de lithiase rnale, dostite fibreuse et de calcifications tissulaires. linverse, stimules par lhypercalcmie, les cellules C intra-thyrodiennes synthtisent et librent la calcitonine, hormone hypocalcmiante aux effets inverses de la PTH, diminuant la rsorption osseuse en rduisant drastiquement le nombre et lactivit des ostoclastes, en accroissant leur transformation en ostoblastes et en augmentant la calciurie. Ces actions expliquent son utilisation dans le traitement de la maladie de Paget et des hypercalcmies.
Lostoporose-maladie
Hormis quelques pathologies particulires et rares, lostoporose nest pas une maladie. Cest linluctable vieillissement du squelette. Avec lge, la peau se ride, les muscles fondent, los devient porotique. Elle progresse donc bas bruit, sur des dizaines dannes, quoique plus ou moins vite en fonction de diffrents facteurs hormonaux, nutritionnels, gntiques ou lis la plus ou moins grande sdentarit. Elle se rvle aprs 50 ou 60 ans, parfois 70 ou 80, par des tassements et douleurs microfracturaires des vertbres, avec cyphose, perte de taille progressive ou par des fractures des os longs, souvent quasi spontanes pour des chocs ou chutes minimes. Personne ny chappe. Nous serons tous ostoporotiques. Son diagnostic prcoce, sa prdiction et sa prvention sont la fois difficiles et dutilit discutable. Le problme est de dtecter les ostoporoses les plus volutives, qui vont apparatre avant 60 ans ou se compliquer tt. Les autres ne sont quun marqueur du temps qui passe. Il nexiste aucun marqueur biologique de lostoporose (les mesures de phosphatases alcalines osseuses, le dosage de tlopeptide C, etc., nont pas la moindre fiabilit). Contrairement des ides volontiers rpandues par beaucoup de radiologues, de rhumatologues et de gyncologues, qui parfois y trouvent leur compte, limagerie osseuse est dintrt limit, peu sensible ou trompeuse, ne parlant coup sr que lorsquil est trop tard et risquant, lorsquelle est incertaine, ce qui est de loin la situation la plus frquente, de conduire des traitements inutiles, onreux et risque. Lostoporose runit deux anomalies. La premire, qualitative, est la dsorganisation de la microarchitecture de los. Elle chappe toutes les techniques radiologiques et nest dcelable que sur biopsie osseuse, ne fournissant alors quune approximation sur un point du squelette, qui nest pas reprsentative de lensemble. Lautre anomalie est quantitative. Il sagit de la densit osseuse (DO), cest--dire de la masse du tissu collagne matriciel de los et de son degr de minralisation calcique, rapports au volume osseux. La mesure la plus courante de la DO se fait par densitomtrie en double absorption. Elle ne distingue pas densit du tissu et minralisation. Sa fiabilit est insuffisante pour trois raisons. Dabord, parce que le degr dostoporose est trs diffrent dun os lautre, vertbres, cols du fmur, trochanters, et plus encore radius, mains et talons. Ensuite, parce que les mesures sont perturbes en cas darthrose ou de cicatrices postmicrofracturaires et, enfin et surtout, faute de rfrences universelles, car on rapporte les DO mesures la DO moyenne de femmes et/ou dhommes jeunes, elle-mme variable selon lethnicit, les pays, le degr dactivit physique, etc. Autrement dit, pour tre simple, la densitomtrie osseuse travaille laveuglette. Faute de quoi, les spcialistes saccordent cependant dfinir lostoporose par une DO infrieure 2,5 carts-types de la moyenne. Il y aurait doublement du risque de fracture pour chaque diminution dun cart-type supplmentaire. Pour sensibiliser les mesures, on a invent le concept dostopnie, tape prostoporotique, o la DO est comprise entre 1 et 2,4 cartstypes. Ce systme est si peu fiable quil arrive souvent que des fractures se produisent quand la DO tait encore considre comme normale et vice versa. Ainsi : plus de la moiti des fractures du col aprs la mnopause se produisent chez les femmes qui navaient pas t considres comme ostoporotiques en termes de DO ; les fractures du col sont plus frquentes chez les sujets normaux que chez ceux classs comme ostoporotiques en termes de DO (!) ; les fractures sont plus frquentes chez les sujets ostopniques, encore non ostoporotiques, que chez les sujets lostoporose avre ; lge joue un rle important, puisque, avec une DO infrieure au seuil de 2,5, le risque de fracture est de 5 % 50 ans, mais de 20 % 65 ans. Il est donc clair que les mesures de DO sont trop peu fiables pour justifier un traitement prventif, pour valuer les mdicaments et pour suivre leurs effets dans le temps. Dj peu fiables en un site, les mesures de DO sont en outre peu corrles dun site lautre, vertbres et hanches par exemple, ou mme col et trochanter, et sont encore bien moins corrles avec les mesures sur les os plus petits et avec les techniques de mesures ultrasoniques. Quant aux CT-scans, ils sont beaucoup plus onreux, exposent des doses de radiations leves et ne sont gure suprieurs la double absorption X et souvent sans corrlation avec elle. Ds lors, la dcision de traitement prventif doivent tre surtout fonds sur les donnes cliniques, plutt que de multiplier les examens radiologiques 100 euros ou plus (40 euros rembourss dans certains cas). Les facteurs prdictifs dostoporose, de chutes et de fractures, sont les suivants : ge suprieur 60 ans ; absence de sport et dexercice musculaire dans lenfance et ladolescence ; sdentarit prcoce et permanente, avec une activit physique rduite moins dune heure par jour ; fonte musculaire, annonciatrice de celle de los ; maigreur (IMC < 20) (voir note Lobsit ) ou perte de poids rapide ; grande taille ; perte de taille suprieure 3 cm ; mnopause prcoce avant 45 ans ; histoire familiale dostoporose, de dformation et de fractures ; carence du rgime en calcium et vitamine D ; troubles de lquilibre et de la vision accroissant le risque de chute ; traitement corticode prolong (10 mg de prednisone ou prednisolone pendant trois mois rduisent la DO de 8 % et mme un traitement de deux six semaines nest pas sans consquences) ;
certains, sans le moindre argument scientifique, y ajoutent lalcool suprieur trois verres, la cafine et le tabac. Air connu. Un algorithme a t construit autour de ce genre de questionnaire et est trs largement utilis aux tats-Unis (Fracture Risk Assessment Tool ou FRAX). Il calcule automatiquement le risque de fracture dix ans avec une fiabilit bien plus grande que les mesures de DO, mais ce type dindicateur doit, notre avis, seffacer devant le clinicien, qui connat seul chaque malade particulier, qui ne peut tre rduit des calculs numriques, dans la mesure o les lments nont pas le mme poids. On voit ainsi tablir en France un diagnostic dostoporose avec probabilit de fracture, lorsque sont prsents seulement deux lments de cet indicateur. Il suffit, en France, davoir plus de 40 ans et dtre fumeur pour tre suspect dostoporose, ou de boire quatre verres de vin et de passer moins de dix minutes par jour au soleil... Ridicule.
Le futur
Seul espoir, que de nouvelles thrapeutiques apparaissent dans le sillage de la biologie et de la gnomique molculaire osseuse. Le dnosumab, anticorps monoclonal humanis anti-RANK, est en cours dAMM ; de petites molcules de synthse diriges contre la cathepsine (odanacatib) ou la SRC-kinase (saracatinib) ; un antagoniste des rcepteurs au calcium, simulant lhypocalcmie et dclenchant des
impulsions de PTH et des antagonistes des inhibiteurs endognes de Wnt, librant la diffrenciation des ostoblastes ; enfin, des anticorps inactivant la sclrostine (dont la mutation ngative est associe des ostosclroses densifiantes), et qui renforceraient la formation osseuse, etc. Tous ces mdicaments sont en phase prclinique ou en phase II.
contrats Servier, et publies dans de bons journaux. Elles regroupent 7 000 femmes mnopauses ostoporotiques, ayant eu des fractures vertbrales ou du col du fmur, avec un score de DO de 3,5. Dans la premire, les fractures vertbrales sont rduites de 36 % en valeur relative et 6 % en valeur absolue (de 17 11 %). Dans la seconde, les fractures non vertbrales sont rduites 3 fois moins (17 % en valeur relative et 1,8 % en valeur absolue, la limite de la signification) et les fractures du col ne sont pas rduites. En outre, les rductions de fractures sobservent curieusement aux doses de 0,5 et 2 g/jour, mais non 1 g/jour. Mystres de la statistique. Maigre bilan, loin derrire celui des bisphosphonates, traitement de rfrence. Mais ce nest pas tout. Alors que les articles de Servier recensent moins deffets secondaires, dailleurs mineurs (myalgies, crampes, pertes de mmoire), quavec les placebos, on voit peu peu apparatre des complications majeures. Pour un mdicament consomm par prs de 100 000 femmes par an, prenant 570 000 botes, on recense 884 accidents, dont le quart est grave, et 8 mortels en trois ans (0,3 %), 32 syndromes cutans de trs haute gravit (Lyell et Stevens-Johnson), 54 thromboses veineuses et 39 embolies pulmonaires (3,3 % vs 2,2 % dans le groupe placebo, soit 1/3 de plus). Devant ces faits nouveaux et dans le contexte rcent du Mediator, les autorits sanitaires ragissent par une cascade de demi-mesures : la Commission de la transparence de septembre 2011 se borne restreindre de moiti les indications remboursables et envisage le passage du remboursement de 65 35 %, tandis que, interrog, le nouveau prsident de lAFSSAPS envisage une rvaluation pour dcider ou non dune demande de retrait auprs de la Commission europenne de Bruxelles. Dcision dans quelques mois. Mme rforme, lAFSSAPS reste aussi peu ractive, car il sagit dun mdicament largement infrieur aux mdicaments antrieurs et
sensiblement plus dangereux. Il relve, non dun dremboursement, mais dune suspension immdiate.
quau-del de 16 (+ 14 %), et surtout de 18 (+ 14 30 %). Des statisticiens manipulateurs ont, en 1997, liss la courbe, par rgression logistique linaire , et fait croire une augmentation rgulire du risque avec la PAS, de 10 (5 % de risques) 12 (6 % de risques), 14 (7 % de risques), 16 (11 % de risques), 18 (16 % de risques) et 20 (20 % de risques), autrement dit, le danger commence 10. Cette manipulation des chiffres a t dnonce et controuve ds 2000 par diffrentes tudes montrant labsence de risque mesurable en dessous de 16, mais le dire, cest se mettre dos les hypertensinologues et lindustrie pharmaceutique. Cette manipulation, qui suggrait un accroissement de risques, ds une pression artrielle de 11/7, a conduit les grandes socits savantes amricaines et europennes dhypertension dclarer que la majorit de la population tait hypertendue, puisquelle vit avec une PAS suprieure 12. Ce sont donc ceux dont la PAS est infrieure cette valeur qui, parce quils sont minoritaires, devraient alors se voir considrs comme atteints dune nouvelle maladie, lhypotension artrielle ! Ds lors, la PAS normale reste fixe 13, mais il apparat deux nouveaux concepts, celui de pression artrielle optimale fixe 12/7 ou mme 11,5 de sorte que les PAS de 12 13 sont classes normales hautes et ensuite, nouveau cadre, la prhypertension artrielle pour les PAS de 13 14. Avec de tels concepts, lHTA touche dsormais le quart de la population adulte mondiale et le nombre des hypertendus devrait atteindre 1,6 milliard et 30 % de la population, tous ges confondus, soit 60 % des plus de 50 ans, en 2025, crant du mme coup un march que ni les firmes pharmaceutiques ni les cardio-hypertensinologues nosaient esprer. Knock, qui couchait la moiti de son village, nest pas loin. Reste la vraie question : valuer les risques rels de lhypertension artrielle. En 1931, les plus grands cardiologues du monde crivaient que lHTA tait peut-tre un mcanisme compensateur important auquel il ne fallait pas toucher et que le plus grand danger qui [menaait] un hypertendu [tait] la dcouverte de son hypertension . En dessous de 15/9, cela reste vrai. Cest seulement vers 1950 que le vent a tourn et que lHTA est devenue la reine des maladies, la suite dune grande enqute amricaine (Framingham), commence il y a soixante ans et poursuivie aujourdhui encore. Mais sommes-nous tous des hypertendus amricains ?
Quels traitements ?
Depuis 1980, pour ranimer un march qui sendormait sur de vieilles molcules qui ne rapportaient plus rien, les grandes firmes se sont engages dans une course forcene, multipliant les copies de copies de copies des cinq molcules princeps, utilises contre lHTA, diurtiques, bloquants, inhibiteurs calciques, prils (ou inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine, IEC) et antagonistes des rcepteurs de langiotensine ou sartans, le mme laboratoire commercialisant successivement un, deux, trois, voire quatre molcules similaires ( me too ), pour prolonger ses brevets et contrer les gnriques, un point quon ne voit, ce degr, dans aucun autre secteur, avec aujourdhui prs de 200 molcules commercialises, rivalisant sur le march, en incluant les gnriques, mais toutes sont des quasi-copies, des fac-simils des cinq molcules princeps cites plus haut, chacune recopie en moyenne 40 fois. Sordide. Pour lancer ces diffrentes copies, lindustrie a d se livrer une critique systmatique des plus vieilles familles de mdicaments, en place depuis plus de trente ans diurtiques, -bloquants et inhibiteurs calciques , qui ne lui rapportaient plus rien et quelle a alors dclares peu actives et associes des effets secondaires devenus graves, depuis quelles sont gnriques. Il fallait donc les remplacer par de nouvelles molcules, soi-disant trs suprieures, avec moins deffets secondaires, mais vendues 2 4 fois plus cher, les prils et les sartans. Les dpenses de mdicaments hypotenseurs ont alors atteint partout dans le monde des chiffres exorbitants (en France, 2,7 milliards deuros par an pour sauver, ou du moins prolonger un peu, de 3 5 ans, 10 000 vies par an, mais 80 ans, et viter 100 000 accidents srieux, toujours 75 ou 80 ans, laissant des squelles, soit 25 000 euros par cas), au point que les grands organismes publics, NIH aux tats-Unis par exemple, ont lanc de grandes tudes, telles ALLHAT et NHLBI, en 2000, 2002, 2003 et 2004, qui montraient que les nouvelles molcules navaient
aucune supriorit sur les anciennes et que le traitement de 1re ligne devait rester les diurtiques, ventuellement associs un -bloquant. Aussitt, toll mondial, orchestr par les grandes firmes, Pfizer, Merck, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, qui ont aussitt financ des dizaines
dtudes (ASCOT, CAPP, STOP, INSIGHT, NORDIL, SANABP) souvent de trs pauvre qualit (traitements donns non laveugle par exemple, et en biaisant les doses des mdicaments comparer), pour tenter de dmontrer linverse, et que les traitements rois devaient dsormais tre les prils, puis les sartans. Mais beaucoup de ces tudes, pourtant pilotes par les firmes, ont d admettre quelles navaient pas non plus trouv de diffrences significatives entre les diffrents mdicaments ! Pour lexcellente raison quil ny en a pas ! (Pour ceux qui ne nous croient pas, quils lisent ces tudes. Ils ne seront pas dus.) La conclusion gnrale, reconnue aujourdhui de tous, est que ces molcules se valent. Les faits ont fini par simposer. On peut commencer le traitement par nimporte laquelle dentre elles, et, ds lors, la logique serait de commencer par les moins chres, diurtiques et -bloquants. On nen est que plus surpris de constater, que, marketing aidant, les nouvelles molcules, prils ou sartans, continuent dtre, et de plus en plus, les plus prescrites. Et danse lanse du panier. Succs partiel, mais, sous langle statistique, succs immense, mais qui ne doit pas faire oublier lessentiel : le traitement n 1 de lHTA, cest la lutte svre contre lobsit, et mme le surpoids, le rejet du tabagisme actif, le contrle du diabte et lexercice, comme pour lobsit (voir note Lobsit ). Auquel sajoute un rgime modrment sal. ce propos, dimmenses controverses courent encore sur le rle du sel dans lhypertension artrielle. En tant que cause, son rle est nul, mais, en termes de risque additionnel, on comprend quil y ait discussion. Disons quune restriction moins de 3 g/jour rduit la pression artrielle de 0,5 1 cmHg, mais certaines tudes ont prtendu, linverse, que, sous rgime sans sel, la frquence des attaques cardiaques tait accrue de 25 % et celle des accidents mortels multiplie par 4... Il est clair que, dans ce domaine, linfluence de lindustrie du sel joue galement un rle. Concluons quen dehors des hypertendus en insuffisance cardiaque avre ou menaante, pour tous les autres, le rgime sans sel strict na aucun intrt. Note : il y a 50 ans, les HTA graves taient traites chirurgicalement par ablation des nerfs sympathiques priartriels rnaux (intervention de R. Leriche). Rcemment, deux socits amricaines proposent des cathters pousser dans les artres rnales, capables de chauffer les parois artrielles par radiofrquence et de dtruire ainsi les nerfs sympathiques priartriels pour les HTA srieuses, impossibles quilibrer par les mdicaments. suivre.
ANTIAGRGANTS ET ANTICOAGULANTS
LES HISTOIRES DU PLAVIX ET DU PRADAXA
Encore des traitements prventifs, mais ici court-terme et toujours indispensables. Les antiagrgants et les anticoagulants cherchent prvenir les thromboses artrielles et veineuses et concernent donc des millions de patients hypertendus, cardiaques, oprs ou immobiliss. Un pactole. March norme, mais aussi vraie et grande question de sant publique.
Les antiagrgants
Dans les artres, la formation du caillot est lie limmobilisation et laccumulation on dit agrgation des plaquettes, sur une fissure ou une plaque dathrome artriel. Les plaquettes sont de minuscules cellules du sang, nes par fragmentation dans les poumons des mgacaryocytes venus de la moelle osseuse. Elles adhrent, se collent activement, ces lsions, en scrtant et librant diverses substances, qui provoquent leur agrgation. Elles forment ainsi un minicaillot plaquettaire, sur lequel le sang va coaguler en masse, parce que les plaquettes librent des facteurs favorisant cette coagulation (voir plus bas). Ainsi se forme un volumineux caillot obstructif. Les plaquettes sont le starter de la coagulation artrielle. Le traitement prventif consiste utiliser des antiagrgants plaquettaires, comme laspirine, trs petites doses (75 mg), qui agit par son effet antithromboxane (voir note Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS) ), et le clopidogrel (Plavix) dune efficacit exactement gale, mais le Plavix est vendu 20 30 fois plus cher que laspirine, alors quil na sur elle rigoureusement aucune supriorit, ni en efficacit ni en risques, car ces traitements qui bloquent la coagulation se compliquent parfois dhmorragie, et mme dhmorragie grave. Le clopidogrel est pourtant de loin le plus prescrit des deux, par des cardiologues sans logique et sans thique, de San Francisco Sydney, en passant par Paris, qui savent tout cela, mais qui continuent jeter largent des Franais par les fentres et qui sont soumis au marketing de Sanofi, ce qui a cot la CNAM, donc tous les Franais, jusqu 500 millions deuros/an (30 000 smics), quand laspirine serait revenue 30 millions deuros seulement et 6 milliards de dollars dans le monde, car le Plavix est avec les statines le n 1 mondial en termes de chiffre daffaires. Le plus grand scandale mondial des mdicaments. De loin. Il relve de la Cour pnale internationale. Depuis deux ans, le clopidogrel est gnriqu et la facture est tombe 300 millions deuros, mais provisoirement, car de nouvelles molcules quasi identiques apparaissent sur le march pour le remplacer, protges par de nouveaux brevets et vendues beaucoup plus cher que les gnriques du Plavix, tels que le prasugrel ou le ticagrlor. Le processus dagrgation plaquettaire passe par trois tapes trs contrles, adhsion, activation et agrgation en masse. Une fois que les plaquettes ont adhr aux parois, leur activation, puis leur agrgation passent par deux tapes et deux voies : la cyclo-oxygnase-1 (COX-1) (voir note Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS) ) produit du thromboxane (TXA-2), qui active directement les plaquettes. Cest ce processus que bloque dfinitivement laspirine (et transitoirement les autres AINS), en inhibant la COX-1 ; deuxime voie, ladnyl-diphosphate (ADP) des plaquettes agit sur ses rcepteurs et inhibe ladnyl-cyclase, do une diminution de la concentration de ladnyl-monophosphate cyclique (AMPc), le clbre 2e messager des grandes voies de la signalisation cellulaire, ce qui conduit
aussitt lactivation des plaquettes. Cest cette seconde voie que bloque le clopidogrel, en inhibant lADP. Une fois les plaquettes actives, elles vont sagrger illico (elles portent leur surface des rcepteurs, dits GP-IIb/IIIa , qui, stimuls par diffrents mdicaments, peuvent aussi bloquer in fine cette agrgation. Ces mdicaments immdiatement actifs ne sont utiliss que dans les situations durgence. Ce sont labciximab et le tirofiban). Ds lors que Plavix et aspirine agissent sur les plaquettes par deux mcanismes diffrents, il est surprenant que Sanofi nait pas encore song les combiner, par exemple sous le nom de Plavin, Plavex ou tout autre, qui seraient brevets et vendus au mme prix que le Plavix ltait, avant dtre gnriqu. Ou plus cher. Cela ne saurait tarder... et cest fait avec le Duoplavin. Il a en effet t dmontr que, dans le mois qui suit la pose dun stent ou la ralisation dun pontage coronaire, lassociation des deux antiagrgants, Plavix et aspirine, est un peu ( peine) suprieure lutilisation dun seul. Lindustrie et les cardiologues, quelle influence et rtribue, en ont aussitt conclu et proclam en perdre la voix quil fallait les associer pendant un an et non un mois, sans la moindre preuve scientifique convaincante. Rappelons que les 500 millions/an deuros du Plavix reprsentent le dficit de tous les hpitaux franais, le salaire annuel de 32 000 smicards, 2 fois les conomies qui seraient ralises si on rduisait les indemnits pour arrt de travail d la maladie.
Les gouvernements, qui ont depuis douze ans entrin une situation aussi scandaleuse, ont jet largent public par les fentres soit
inconsciemment, par ignorance, sans sen rendre compte, soit trs consciemment, pour subventionner indirectement la plus grande socit pharmaceutique franaise, Sanofi. Laspirine devrait tre le seul antiagrgant plaquettaire rembours, sauf dans le mois qui suit un pontage ou la pose dun stent, moins que Sanofi naccepte de baisser drastiquement les prix dune molcule quil vend au moins 50 fois le prix quelle lui a cot, et cela depuis douze ans. Une rente de situation qui explique probablement que cette socit ninvente rien, puisque sans rien faire, elle parvient raliser 15 20 % de rsultats nets par an, au 1er rang du CAC40 en pourcentage du chiffre daffaires, au 3e en valeur absolue. Le Plavix rapporte beaucoup plus que les Mganes ou les Rafales.
Les anticoagulants
Autre march gigantesque. La thrombose veineuse ou celle des oreillettes droite ou gauche dans la fibrillation auriculaire a un mcanisme assez diffrent et les plaquettes ny jouent pas le mme rle. Le facteur dterminant est ici le ralentissement du dbit veineux, la stase sanguine lie limmobilit, car le sang ne circule bien dans les veines que si les jambes sont en mouvement, grce aux compressions alternatives quexercent sur elles les muscles qui se contractent, puis se relchent comme des pompes. Lorsque le sang est immobile, il coagule. Au moins 20 facteurs, 20 molcules du sang, venues du foie ou des plaquettes, y participent. Les dcrire dans le dtail est impossible ici. Il y faudrait un livre. En bref, et bon courage !, il y a une vingtaine de facteurs de coagulation, certains numrots (de I XIII), assurant lhmostase et arrtant les hmorragies en cas de plaie vasculaire, mais causant linverse des thromboses veineuses en labsence de rupture vasculaire. Disons que la coagulation, cest la prise en masse brutale du sang circulant, en un bloc solide de fibrine emprisonnant les globules rouges. Cette transformation est due, in fine, laction dune enzyme, la thrombine (ou facteur II), dite active (II-a) sur le fibrinogne, qui est une grosse protine fibrillaire soluble circulant dans le sang (3 g/l). Aprs quoi, le caillot, un gel de fibrine, se renforce grce au facteur XIII. La thrombine est au pralable active, en prsence de facteur V activ (V-a), par son vrai activateur, le facteur X activ (X-a), lui-mme activ par les facteurs VIII et IX activs (VIII-a et IX-a) et par le facteur VII activ (VII-a), lui-mme activ par lintervention dun facteur tissulaire (sans nom et sans numro !), libr en cas de lsion des vaisseaux par les fibroblastes des parois vasculaires et qui est alors linitiateur de lhmostase. Les plaquettes jouent un rle dterminant dans la coagulation veineuse, mais diffrent de celui quelles jouent dans la thrombose artrielle, parce quelles sont la source directe des facteurs IX et X (le facteur VIII circule li au facteur von Willebrand). Dautres facteurs, XI et XII, ainsi que le calcium, interviennent galement (pas de coagulation sans calcium). Les facteurs VIII et IX jouent dans ce processus un rle cl en activant le facteur X, et leur absence dans lhmophilie en explique les graves hmorragies. Pour assurer la fluidit du sang et empcher des coagulations internes dangereuses, une antithrombine circulante, venue du foie, dsactive peu prs tous les facteurs activs. Enfin, point essentiel, la synthse des facteurs II, VII, IX et X requiert la vitamine K. Pas de vitamine K, pas de coagulation. Les anticoagulants veineux agissent sur lun ou lautre de ces facteurs. Les hparines, dcouvertes en 1922, mais seulement appliques aprs 1940 (!), se lient lantithrombine et renforcent son efficacit, do une inactivation accrue des facteurs activs de la coagulation. Les hirudines sont elles-mmes des antithrombines. Mais limmense march des traitements prventifs des thromboses tait constitu jusque rcemment par les hparines sous-cutanes, dites de bas poids molculaire , tels lnoxaparine (Lovenox) en tte ou le fondaparinux pentasaccharide de GSK synthtique (Arixtra), environ 6 euros/jour, pour les traitements hospitaliers de quelques jours ou semaines. Pour les traitements au long cours sur des annes, on utilise les antivitamines K... 0,25 euro/jour, principalement Prviscan, Sintrom ou Coumadine per os. Ces traitements prventifs trs efficaces et indispensables comportent des risques hmorragiques de surdosage, en particulier avec les antivitamines K. Leur effet doit donc faire lobjet de contrles biologiques rguliers, tous les trois, sept, quinze ou trente jours, selon les cas, pour
dtecter les surdosages et les sous-dosages dangereux pour le malade, ce qui est une contrainte et un cot, mais une absolue ncessit, car, mme avec ces contrles, dans environ 3 % des cas, surviennent des accidents hmorragiques, parfois trs graves (hmorragies crbrale ou intestinale massive), parfois dclenches par une interaction mdicamenteuse ou par une cause minime de saignement. Les antivitamines K sont ainsi au premier rang des accidents thrapeutiques graves et responsables de milliers de dcs chaque anne dans le monde (le tiers des 90 000 admissions annuelles en urgence, pour accidents thrapeutiques, recenses aux tats-Unis de 2007 2010, par la grande enqute Medicare, soit 30 000 cas !). Il sagit donc dun trs grand problme de sant publique. En cas dhmorragie, il existe cependant un antidote : ladministration orale de vitamine K, mais elle nagit quaprs six-huit heures, et si la situation est urgente, les transfusions de plasma frais congel et la vitamine K en IV sont ncessaires. Les antivitamines K sont donc des traitements dune grande efficacit, mais qui doivent tre sous contrle clinique et biologique rgulier. Ce sont aussi de vieux traitements, qui ne rapportent plus gure aux firmes pharmaceutiques, 0,25 euro/jour, soit 90 euros/an/malade. Rien. Ce march doit tre revaloris. Et voil justement quarrivent, depuis 2005, de nouvelles molcules miraculeuses, aux effets hautement slectifs, et actives per os, qui seraient, selon les firmes et leurs porte-voix, suprieures aux antivitamines K et aux hparines de bas poids molculaire, et deffet si stable que la surveillance biologique des traitements y serait inutile. Soit, mais, mais, mais : le prix est de 6 euros/jour ou 2 200 euros/an, soit 25 fois plus lev que celui des antivitamines K, soit, pour 500 000 patients, une facture rembourser de 1 1,5 milliard deuros, alors que les anticoagulants reprsentaient dj 350 millions deuros en 2010. La premire est le rivaroxaban (Xarelto) de Bayer 6,30 euros/jour, inhibiteur slectif direct du facteur X-a, celui qui active la thrombine, sans qui elle ne serait rien (les lettres xa dans le nom voquent le facteur X-a). Actif per os daction stable, il ne requiert pas de surveillance biologique. Il na pas de supriorit sur les antivitamines K dans les fibrillations auriculaires, mais il est plus efficace avec 2 fois moins de thromboses que sous enoxaparine, dans les douze jours qui suivent une chirurgie du genou (1 % vs 2,6 %), et 4 fois moins aprs chirurgie de la hanche (2 % vs 9 %), et il entrane moins de complications hmorragiques. Succs rel, au moins court terme, mais mesur sur seulement 1 600 malades tudis, slectionns et pas tout-venant. Donc suivre. Arrive ensuite lapixaban de BMS et Pfizer, retir en 2011 pour saignements excessifs, puis l idraparinux de Sanofi, un pentasaccharide de synthse, me too de lArixtra, mais l encore plus dhmorragies srieuses quavec les antivitamines K. Il est alors remplac par lidrabiotaparinux (le prcdent biotinyl), avec une demi-vie de 2 mois et donn en injections sous-cutanes hebdomadaires, et surtout inactivable par une IV davidine en cas de saignement. Il serait 30 % plus efficace que les antivitamines K, avec moins dhmorragies. Son AMM est en cours. Le march est norme. Il y a du monde au balcon. Toujours des me too . Surviennent alors, mieux cibls encore, et galement per os et demploi facile, des inhibiteurs slectifs de la thrombine elle-mme, cette molcule cl qui transforme le fibrinogne soluble en un bloc solide de fibrine. On est l au cur du racteur. Le premier avait t le ximlagatran (Exanta) dAstra-Zeneca, autoris ds 2005 au prix de 6 euros/jour, soit 25 fois les antivitamines K, quil se proposait de remplacer, mais presque aussitt retir du march mondial en catastrophe, en 2006, cause de trs graves hpatites aigus (les lettres tr dans le nom voquent la thrombine). Mais cela na pas refroidi lenthousiasme de lindustrie, tant le march conqurir tait allchant, et, en 2011, sort une molcule sur, le dabigatran (Pradaxa) de Boehringer, 5,50 euros/jour. Vibrionnement dans la revue The Lancet d e certains cardiologues franais, certainement au-dessus de tout soupon, qui y voient une rvolution, pas moins, et qui piaffent contre les lenteurs de lAgence europenne, qui ne lapprouve quen avril 2011, alors que la FDA avait donn son accord en octobre 2010, un retard de six mois, qui, pour ces cardiologues, serait responsable de 60 000 AVC chez les patients en fibrillation auriculaire, et peut-tre 90 000. Un gnocide thrapeutique dirig par lAgence europenne contre les Europens. Grotesque. Car, la lecture des deux seuls grands essais cliniques financs par Boehringer sur 18 000 malades, ils ne font que jeu gal avec les antivitamines K dans la prvention des thromboses veineuses, et pas mieux dans celle des AVC, sauf des doses leves et risque, et, de toute faon, sans rien changer la mortalit. Cder cet engouement, cest oublier que ces molcules nont t tudies, comme dhabitude, que sur des patients slectionns, suivis dans des hpitaux de pointe, habitus ce genre de pathologies. Que se passera-t-il dans les conditions relles de malades plus fragiles et peut-tre moins troitement surveills ? Et cela dautant plus quen cas daccident il nexiste aucun antidote ces nouvelles molcules (sauf au futur Idrobioparinux), contrairement aux antivitamines K, o on dispose du recours la vitamine K elle-mme. Et justement, voil peut-tre le rideau qui tombe sur la pice. En aot 2011, le Japon suspend le dabigatran, jug responsable de 14 dcs par hmorragie grave, et, mi-novembre 2011, Der Spiegel, puis Le Monde annoncent que le mme Pradaxa serait responsable dans le monde, aprs quelques mois seulement de commercialisation, de 256 dcs par hmorragie grave et non 50, comme lavait soutenu Boehringer, dont 21 en Europe (sans quon puisse tre absolument certain de la responsabilit de ce mdicament chez des malades fragiles). LAgence du mdicament belge de son ct a rpondu ces informations quaucun accident ne stait produit en Belgique avec le Pradaxa. En outre, le nombre dhmorragies graves ainsi rapportes est de 0,06 % des malades traits (63 cas pour 100 000 patients) et donc plus faible que celui prvu dans les dossiers soumis pour autorisation de commercialisation par la firme, o ce risque tait valu 0,3 %. Le Pradaxa, sur cette base, a t autoris pour la prvention des AVC aux tats-Unis, au Canada, en Australie et en Europe, chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire, tandis quen France il nest pour une fois rembours quen prvention des thromboses aprs installation dune prothse de hanche ou de genou, et la Commission de la transparence de la HAS ne lui a pas trouv davantages cliniques dmontrs sur lnoxaparine (Lovenox), il est vrai, du laboratoire Sanofi quil faut dfendre. Affaire suivre. Mais, au-del de lvaluation exacte du risque, il est clair quil ne sagit pas dune rvolution, mais au mieux dun progrs marginal dans certaines indications, et que les prix accords et rembourss sont inacceptables pour une si faible marge incertaine de supriorit.
LE NGOCE DU CHOLESTROL, DE LATHROME ET DU SYNDROME MTABOLIQUE ET LA FOLIE DES STATINES OU LACHARNEMENT PRVENTIF
On parle beaucoup trop du cholestrol (CHO). Pourtant, le roi est nu. Disons-le de la faon la plus carre. Pour 90 % de la population des plus de 40 ans, le cholestrol ne prsente aucun danger, et, sur les 10 % restants, il nest par lui-mme quun facteur de risque mineur. La gravit des complications cardiaques quon lui attribue ne tient pas lui, mais aux maladies qui lui sont souvent associes et dont il nest pas la cause, HTA (hypertension artrielle) et diabte. Il nest quun marqueur, rien de plus. Les statines dont on inonde la population presque entire des plus de 40 ou 50 ans, pour le combattre, ne servent rien, chez 90 % de ceux qui on les donne. Leurs seules indications sont les trs grandes et rares hypercholestrolmies suprieures 2,6 ou 2,8 g/l, et peuttre les maladies artrielles avres, en particulier coronaires, avec ou sans lvation du cholestrol. Mme dans ce cas, leur impact est beaucoup plus modeste que la vox pharmacia ne le prtend. Au mieux, elles prolongent de cinq ans la vie de 250 personnes de plus de 65 ou 70 ans par an, pour 2 milliards deuros. Il y a dans le champ de la sant de vraies priorits, qui ne sont pas celle-ci. En le disant, nous savons que nous aurons beaucoup de mal nous faire entendre, malgr une analyse exhaustive des donnes scientifiques. On ne lutte pas contre le march mondial des statines et des autres anticholestrolmiants, un march de 25 milliards de dollars par an, essentiellement capt par Pfizer, MSD et Astra-Zeneca, install depuis quinze ans (soit 300 milliards accumuls), avec laccord au moins passif de la quasi-totalit des cardiologues du monde entier, qui se laissent entraner, sans analyser eux-mmes les donnes, par les milliers de publications triomphalistes suscites et finances par lindustrie, et signes des leaders dopinion cl , les key opinion leaders (KOL) quelle emploie (soudoie ?), qui ont su convertir les mdias et la population tout entire des pays occidentaux, de ce que le cholestrol tait un danger terrible, mais quon pouvait le combattre et le vaincre en y mettant le prix. ce jour, seule lAngleterre a rsist en refusant de rembourser les statines. Tentons pourtant de convaincre. Parce que le jeu en vaut la chandelle. La question est une question 2 milliards deuros par an (100 000 smics !). Nous savons pourtant que nous dclencherons de vives ractions de ceux qui se sont laiss berner par crdulit, paresse ou intrt, ou les trois la fois, et qui prescrivent sans discernement et hors indications des mdicaments trs chers, prs de 20 % des plus de 50 ans, surtout dans les villes, l o sont installs les cardiologues. Ouvrons le bal en commenant par les conclusions : le cholestrol ne comporte aucun risque sil est infrieur 2,5 g/l (6 millimoles, mmol), sauf sil est associ dautres pathologies, diabte, HTA, obsit, et, dans ce cas, ce nest pas le cholestrol, mais ce sont ces maladies qui reprsentent la totalit des risques. Le CHO ny ajoute rien. Il nest quun marqueur. Le danger prtendu du CHO est un danger demprunt. Les augmentations isoles jusqu 2,5 g/l nont rigoureusement aucune incidence sur lesprance de vie, et ne justifient aucune inquitude et aucun traitement. Il nest en rien la cause des maladies associes. En dessous de 2,5 grammes, il ne les aggrave mme pas. Elles et lui relvent dun dsordre gnral du mtabolisme li surtout la sdentarit, et plus encore lhyperalimentation, et marginalement de multiples facteurs gntiques encore mal identifis. Malheureusement, industrie et cardiologues ont dlibrment cr une psychose collective mondiale autour de cette non-maladie et se sont ouvert le plus lucratif march du monde. Les mdicaments qui abaissent le cholestrol de 20 30 % sont les stars du march, avec un chiffre daffaires mondial de plus de 25 milliards de dollars et en France de 2 milliards deuros (dont 1,5 rembours), et 900 millions pour les seules statines, autant que les anticancreux, plus que les antibiotiques, 9 fois sur 10 pour exactement RIEN. De largent jet par les fentres. Moutonniers, la grande majorit de nos cardiologues embote le pas, ce qui nest pas sans remplir leurs consultations de ville, et les centres de bilan cardiologique privs du 16e arrondissement, pour les riches, et pour les moins riches, ceux des hpitaux de jour, ce qui suscite linquitude de patients en parfaite sant, pendus aux rsultats de leur cholestrolmie bisannuelle et qui, dun coup de baguette malfique, entrent bien portants chez leur mdecin ou dans ces centres de dpistage et en sortent malades et anxieux.
Les graisses
Les graisses, ou lipides, nont pas bonne rputation. Les principales, dont les noms figurent sur tous les bilans biologiques demands pour mesurer le CHO, sont les acides gras (AG) (molcules simplissimes faites de 16 24 carbones portant chacun 1 ou 2 hydrognes et termins par un radical acide ; voir note Les omga 3 ), les triglycrides (3AG lis 1 sucre 3 carbones, le glycrol), les phospholipides et le cholestrol. Les graisses (voir note Lobsit ) ne sont pas seulement de lnergie compacte en rserve. Le cholestrol est une molcule noble et sophistique. Il suffit de la regarder. Ce nest pas du sucre. Avec les phospholipides et les acides gras, il constitue la plus grande part des membranes cellulaires et nuclaires, qui isolent nos cellules du milieu aquatique intrieur. La vie a commenc quand des membranes de graisse impermables leau ont permis aux molcules de la vie, protines et ADN, de sisoler du monde extrieur. Pas de vivant sans le cholestrol (ce rle dans les membranes cellulaires explique les graves ruptures de cellules musculaires, qui sont mcaniquement les plus sollicites lexercice, lorsque le taux de cholestrol est trop abaiss, par exemple par des statines ou des fibrates, principaux traitements de lhypercholestrolmie). Cest aussi du cholestrol que drivent les hormones corticosurrnales et sexuelles. Pas rien ! Et les acides gras, comme lacide arachidonique, ne sont pas que du carburant, mais la source de mdiateurs dune extrme importance, contrlant les contractions musculaires et les scrtions glandulaires, tels les leucotrines et surtout les multiples prostaglandines (voir note Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS) ), largement utilises en thrapeutique, en gyncologie, en pneumologie, en cardiologie (car elles contrlent lagrgation des plaquettes et les thromboses artrielles) ou, travers les inhibiteurs de leurs rcepteurs, en rhumatologie (AINS).
Certains phospholipides jouent aussi un rle majeur de messagers dans les circuits de signalisation de multiples fonctions cellulaires. Le beurre nest pas inerte et le cholestrol bien autre chose quun dchet. Les graisses digres dans lintestin par les lipases, surtout pancratiques, sont transportes activement par des molcules transporteurs spcifiques, travers la muqueuse de lintestin, et apparaissent dans le sang sous forme de miniglobules graisseux, les chylomicrons, qui disparaissent du sang en quelques heures, sous laction des lipases des vaisseaux, et acides gras et cholestrol pntrent alors dans les muscles, les tissus graisseux et surtout le foie.
Le facteur initial de la formation des plaques est inconnu, lvidence familial et srement gntique, polygnique, li de multiples mutations mal identifies. Il est aussi certainement de nature inflammatoire. Trs vite, les microlsions initiales sont suivies du dpt des lipides et du cholestrol, et de larrive de monocytes se transformant en macrophages et en foam cells charges de graisses et provoquant une raction secondaire inflammatoire (on retrouve partout linflammation. Voir note Dans les flammes de linflammation et Nature Med, 2008, 14 : 1015). Les accidents de lathrome surviennent avec une frquence croissante aprs 50 ans, mais les cas mortels sobservent surtout aprs 65 ans et surtout 80 (30 % de 65 80 ans et 60 % aprs 80 ans). Tous ensemble, ces 90 000 dcs rendent compte de 17 % de la mortalit totale en France. Cette mortalit est plus du double aux tats-Unis et en Angleterre, et le triple en Finlande, mais beaucoup plus faible dans les pays mditerranens et moins encore au Japon (5 % de la mortalit), et, en France mme, les dcs sont 2 fois plus frquents Lille, Roubaix, Tourcoing qu Toulouse, Bordeaux ou Montpellier.
Rsultats apparemment spectaculaires. Les plus enthousiastes, financs par Pfizer, Merck et Astra-Zeneca, fabricants des statines les plus vendues, parlent de miracle et annoncent pour bientt la fin des attaques cardiaques (E. Topol).
Mais il sagit de diminutions en valeur relative, et on va voir que cela ne fait presque rien en valeur absolue. Comme le cholestrol lui-mme nest responsable que dun excs de 1,7 % des complications coronaires, qui passent de 1,6 3,3 % quand il passe de 1,6 3,2 g/l, le bnfice absolu apport par les statines est ncessairement minuscule. Sil y a en France, comme on la vu, 750 accidents mortels de plus par an possiblement lis lhypercholestrolmie, les statines peuvent tout au plus en viter 250 par an. Pour 1 300 millions deuros chaque anne (dont 900 pour la CNAM), soit 5,2 millions deuros/vie, non pas
sauve, mais seulement prolonge de cinq ans, sans compter les consultations et les bilans. Cher, non ? Dans ces tudes, menes en gnral sur cinq ans, deux ou trois avec dix ans de recul, il faut traiter, conclut R. Peto, 100 malades pendant cinq ans, pour viter UN accident coronarien grave/an. 600 euros de statines, consultations et bilans/an/malade, cela fait 60 000 euros/an pour ces 100 cas traits et, sur cinq ans, 300 000 euros par malade sauv. Cest beaucoup, mais 18 fois moins que le chiffre prcdent. Pourquoi ? Parce quil sagit dans les essais de malades haut risque associ (HTA, diabte, obsit), do un taux de sauvetage lev de 1/100 en cinq ans ! Si, au contraire, on traite tous les Franais de plus de 50 ans, y compris les personnes ges de plus de 65-70 ans, lathrome dj install, avec un cholestrol juste suprieur 1,6 g/l, sans pathologie associe et sans accidents vasculaires personnels ou familiaux avrs, ce ne sont plus 100 quil faut traiter pour en sauver un, mais 10 fois plus, et donc avec un cot par vie sauve multipli aussi par 10, soit 3 millions deuros ! Et justement la facture annuelle des seuls mdicaments, statines et autres hypolipmiants, est exactement de cet ordre, parce que justement on traite ainsi 2 millions de personnes (certains disent 5 millions. Demandez-le la CNAM) 600 euros/an/personne. Or, il ny a en France ni 1 ni 2 millions de patients rpondant aux critres requis et encore moins 5. Si lon traite des millions de personnes, cest que les indications ne sont pas respectes, car les statines ne doivent tre prescrites et ne sont remboursables que sous trois conditions associes : 1) aprs avoir essay un rgime nergique ; 2) en cas dchec, aux patients ayant plus de 2 g/l de cholestrol ; 3) avec un diabte vrai ou une vraie hypertension artrielle, ou des antcdents personnels ou familiaux avrs daccidents vasculaires. Leurs effets bnfiques, dailleurs limits, nont t dmontrs QUE chez de tels patients et non pour la population gnrale. Les indications autorises par lAMM sont dailleurs claires : hypercholestrolmie familiale ; hypertendus traits avec trois facteurs de risque, avec ou sans hyperglycmie ; diabte 2, avec deux facteurs de risque, avec ou sans hyperglycmie ; pathologie cardio-vasculaire avec athrome dmontr.
Les statines sont donc distribues au robinet par les cardiologues et les gnralistes presque tous les hommes ou femmes de plus de
50 ans qui passent leur porte, donc hors indications. Ds 2002, le CREDES avait dailleurs tudi la prescription par les gnralistes sur 40 000 dossiers. 95 % des sujets navaient pas de maladies des artres du cur ni du cerveau, et la moiti pas de dosage du cholestrol ! Cest alors bien 1 000 patients quil faut traiter cinq ans, pour, ventuellement, allonger de deux cinq ans la vie dun ou deux patients. Voil donc des mdicaments appliqus 4 ou 5 fois plus de malades quil ne serait justifi et qui reprsentent en 2010 une dpense de mdicaments de 2 milliards deuros... mais Pfizer lui seul empoche 15 milliards/an ! Les cardiologues justifient les statines chez tous les sujets cholestrol normal parce quelles donnaient daussi bons (!) rsultats dans la prvention des accidents cardiaques que chez les hypercholestrolmiques, en sappuyant sur le clbre essai JUPITER, men par AstraZeneca, stopp volontairement aprs deux ans, trois ans plus tt que les cinq prvus, tant les effets taient soi-disant spectaculaires (mais sans publier les rsultats). Malheureusement pour Astra-Zeneca, M. de Lorgeril (CNRS, Grenoble) et J. Abramson (Harvard) ont carbonis ces rsultats en montrant, chiffres en main, que le nombre dinfarctus et dAVC tait exactement le mme. Mais ce nest pas tout. Mme les plus enthousiastes sont forcs de reconnatre quaux doses courantes les statines nont gure defficacit, do, depuis 2005, une campagne forcene pour doubler ou tripler les doses et les prix. Rsultat, en 2011, un grand essai sur sept ans et 12 000 patients compare les rsultats de 20 et 80 mg de Zocor. Et cest une catastrophe : les accidents cardio-vasculaires sont identiques (27,7 % vs 24,5 %), mais, dans le groupe surtrait, 52 myopathies (douleurs, faiblesse musculaire) contre 1 et 22 rhabdomyolyses gravissimes contre... 0 ! Rideau sur les fortes doses ? Pas du tout, nos cardiologues continuent. Plus doucement. En doublant plutt que quadruplant. Une fois de plus, rptons que le traitement prventif de la maladie coronarienne, de lathrome, et plus gnralement, du syndrome mtabolique, est une question de rgime alimentaire, dexercice, de contrle de lhypertension artrielle, du diabte et du tabagisme actif, ds 20 ou 30 ans. Si la mortalit coronarienne a t rduite de 60 % aux tats-Unis et en Angleterre entre 1980 et 2000, elle la t par ces efforts multidirectionnels, visant rduire tous les facteurs de risque, le tabagisme avec succs , lobsit sans succs, bien au contraire et surtout le diabte et lHTA. Les traitements anticholestrol et les statines en particulier ny ont jou peu prs aucun rle, les statines ntant dailleurs apparues quaprs que cette chute de mortalit stait dj largement produite. Ce nest pas pour rien que National Health Service au Royaume-Uni refuse depuis 2004 de prendre en charge les statines !
Toutes autres sont les statines. Des stars. Tourbillonnantes. Elles sont partout. Dans les journaux scientifiques, dans la presse gnrale et people, dans tous les mdias, la tl, sur Internet, partout, et surtout dans les journaux financiers et dans la moiti des armoires pharmacie. Un nom bien trouv qui rassure, qui voque le calme, la stabilit, la prennit. Leur dcouverte vient de la bactriologie la plus fondamentale. Akira Endo (mdaille Lasker, pr-Nobel, 2008), form Tokyo, a travaill sur les antibiotiques naturels que fabriquent les champignons pour dtruire les bactries, ds 1968. Pour cela, ils fabriquent du mvalonate, dont les bactries ont besoin pour former leur paroi, mais qui est aussi le prcurseur du cholestrol dans notre foie. New Y ork, il est stupfi par lobsit amricaine. Il comprend quun inhibiteur bactrien de la synthse du mvalonate devrait bloquer aussi celle du cholestrol. Il isole des champignons la compactine , analogue chimique du mvalonate et qui stoppe la synthse du CHO. chec, a ne marche pas chez le rat. Il sentte. a marche chez la poule, le singe et le chien. Il a gagn. En 1977, cinq hypercholestrolmies familiales voient leur taux de cholestrol seffondrer, mais, chez le chien, cela provoque des lymphomes. Re-chec. Merck reprend le problme, utilise la lovastatine, quasi-copie de la compactine. Feu vert de la FDA en 1984. Molcules complexes, multi-htro-cycliques, elles inhibent la synthse hpatique du cholestrol, en bloquant un enzyme cl, et rduisent la cholestrolmie de 20 % et, en doublant, quadruplant ou sextuplant les doses, et en prenant des risques, jusqu 50 % en quelques mois. Mais on a vu que cela ne changeait pas grand-chose en termes de rduction des accidents aprs cinq ou dix ans. Donc, cela ne sert presque rien. Par contre, elles sont souvent bien supportes petite dose, mais avec des complications dose leve : myalgies et faiblesse musculaire parfois invalidante dans 1-5 % des cas (mais 1 % sur 1 million de Franais traits, cela fait 10 000 cas de complications musculaires), pouvant aller, exceptionnellement, jusqu des dchirures hmorragiques des membranes des cellules musculaires ( rhabdomyolyse) trs graves, mais dans seulement 1 cas par million (180 cas/an de 1990 2002) (mais le cur est aussi un muscle. Serait-il iconoclaste de demander si les statines naltrent pas les performances myocardiques ? La question na jamais t pose...). Il y a aussi des atteintes hpatiques, en gnral limites un triplement des transaminases (1 % des cas), et, de faon trs exceptionnelle, des hpatites aigus graves, survenant elles aussi dans 1 cas par million. Trs rare, mais 50 millions de personnes en prennent dans le monde, et a fait 50 rhabdomyolyses et 50 hpatites fulminantes/an. Parmi les autres complications, des atteintes cutanes parfois svres (24 cas autour de Bordeaux en six ans, soit environ 80/an en France : ruptions diverses bnignes, urticaire, prurit, eczma, dermographisme, mais aussi maladies pidermiques bulleuses et syndrome de Lyell), vascularites ncrosantes, pneumopathies interstitielles et fibroses pulmonaires, impuissance, rgressant toutes larrt des statines. En revanche, contrairement certaines craintes initiales, il ny a aucun risque daucun type de cancer long terme (The Lancet, dcembre 2011). La premire des statines commercialise, le Zocor de Merck (simvastatine), dbarque en 1988 et, trs vite, le march explose et la concurrence dmarre. Presque tous les laboratoires accourent comme une meute frntique, chacun sa statine en main, chimiquement trs voisine : BMS en 1989 avec lElisor (pravastatine) ; Bayer en 1990, qui devra retirer sa crivastatine (Staltor), cause dun nombre de rhabdomyolyses 60 fois plus lev que les autres, risque quil connaissait et na reconnu quavec quatre ans de retard et une centaine daccidents graves ; Novartis en 1995 avec le Lescol (fluvastatine) ; Pfizer en 1997 avec latorvastatine, le Tahor (Lipitor aux tats-Unis), qui dpassera le Zocor de Merck grce un lancement sans prcdent, avec pourtant un dossier bien infrieur, et finira par remporter lui seul 15 G$, la moiti du march mondial des statines. Quant aux Franais, qui ninventent rien, comme dhabitude, et ne mettent pas mme au point un me too , mais se bornent vendre sous licence, ils se font gnriqueurs sans le dire : Sanofi, avec deux molcules, Zocor, rebaptise Lodals en 1989, et Elisor, rebaptise Vasten, et Pierre Fabre en 1995, avec le Fractal, la fluvastatine de Novartis. Enfin, petit dernier, contrairement son habitude, Astra-Zeneca arrive avec le Crestor, avec une stratgie commerciale si envahissante et un dossier si lger quil est condamn par le Lancet. Ce qui provoque aussitt lindignation de B. Avouac (membre permanent de nos commissions dAMM, qui dfend le laboratoire dans le journal de lindustrie ! Selon lui, les raisons qui conduisent le Lancet une telle condamnation sont incomprhensibles, et dailleurs, demande-t-il, quelles sont les garanties scientifiques quoffre ce journal ? [!]. Mais, peu aprs, lAFSSAPS lance une mise en garde lencontre du Crestor cause de la frquence des rhabdomyolyses et contre-indique la dose forte (tout en prcisant que les accidents ont t observs toutes les doses !). a fait huit statines en neuf ans, plus quatre associations sur le march franais, sans compter dj beaucoup de gnriques des premires arrives et 1,3 milliard deuros en 2010, dont 900 rembourser par la CNAM. Leur histoire illustre bien la concurrence entre les firmes et le paradoxe de Furberg , grand pharmacologue amricain : Si un membre dune classe de mdicaments est actif, tous le sont et il est donc inutile que les molcules arrivant secondairement sur le march se donnent le mal de prsenter aux autorits des dossiers bien tudis (do la faiblesse du dossier du Tahor, apparu aprs le Zocor). Mais, linverse, si un membre de la mme classe est la cause daccidents srieux, telle la crivastatine de Bayer, tous les autres sont soudainement trs diffrents et cette diffrence devient un argument de marketing ! (M. Angell.) Pour conclure, rappelons que 900 millions deuros, cest 1,5 fois le dficit total des hpitaux publics, 7 fois le dficit 2011 de lAssistance publique de Paris, cest le salaire brut annuel de 55 000 smicards, 4,5 fois lconomie de 200 millions qui serait ralise en rduisant dun jour les indemnits darrt de travail, cest la construction de nombreuses HLM, cest un soutien enfin efficace lensemble des maisons de retraite et la prise en charge de lAlzheimer, qui en aurait un autre besoin que les soi-disant hypercholestrolmiques, pour la plupart responsables de leur hypercholestrolmie. La sant est un bien collectif et pas seulement individuel. Son cot doit tre pris en compte dans toutes les dcisions dautorisation et de remboursement des mdicaments. LAngleterre a bien fait de ne pas rembourser les statines et dimposer aux gnriques des statines un prix 12 fois infrieur aux ntres. Mais lhistoire des statines nest pas termine. Malgr leurs limites, lindustrie ne va pas cesser de tenter dlargir leur march, bien au-del du cholestrol. Les voil dabord tendues la prvention des accidents vasculaires, que le cholestrol soit lev ou non. Il faut donc en donner tout le monde, quel que soit le niveau du cholestrol, et cela non seulement tend le march, mais pose une question qui va faire flors : quel est donc leur mcanisme daction, si elles sont actives mme quand le cholestrol est normal ? Ne joueraient-elles pas sur la composante inflammatoire de lathrome ? Ne seraient-elles pas des anti-inflammatoires masqus ? Ne faut-il pas alors tendre leur march toutes les maladies inflammatoires et mme nimporte quelle maladie avec une composante inflammatoire (par exemple une simple augmentation de la Creactive protein), et pourquoi ne pas aller concurrencer les AINS sur le march des polyarthrites ? Et sur celui des maladies auto-immunes ? Et les voil proposes dans la sclrose en plaques, et, comme elles sont censes rduire les accidents vasculaires, ne faut-il pas faire dune pierre deux coups, two birds with one stone, les tendre au diabte, ce que des essais des firmes tentent dimposer de 2004 2008, sans aucun
rsultat concluant, les uns positifs, un peu (CARDS), les autres ngatifs (4D, Aspen et Corona) ? Mais pourquoi pas dune pierre trois coups et y ajouter lostoporose ? Mais pourquoi sarrter l ? Et voil les statines essayes contre les plaques dathrome, contre les rtrcissements aortiques, et mme dans la prvention des thromboses veineuses ! Pour le moment, chec, mais lindustrie ne renonce pas facilement. La preuve, comme le cancer serait souvent dorigine inflammatoire, parce que les cellules inflammatoires finiraient par induire la cancrisation des cellules pithliales qui les jouxtent, nest-ce pas le march de la prvention des cancers qui pourrait souvrir aux statines (comme le prtend une grande tude sudoise de 2000, reste sans suite) ? Reste encore les essayer dans limpuissance et le strabisme. Pourquoi pas ? Si on parlait moins du cholestrock and roll , dit Le Canard ? Eh bien, pas du tout. La note sur la farce du bon et du mauvais cholestrol va le raconter. Addendum (mai 2012) : le New England Journal of Medicine se rveille : Is it time to reassess the statins ? ... car elles semblent bien dclencher des diabtes ! (3 tudes sur 165 000 patients : 10 25 % de diabtes de plus que chez les non-traits, un cas pour 250 traitements !) La FDA impose linformation sur les botes. Bascule. Dernire nouvelle : a y est, la machine cash du syndrome mtabolique est lance, visant dsormais bien en dessous de 50 ans : les 35 ans et plus pourront, pour 18 euros, se faire mesurer glycmie, cholestrol, TA, index de masse corporelle chez les pharmaciens (qui auront reu pour cela une formation de 2,5 heures) et qui seront rtribus pour cela, grce la loi HPST de R. Bachelot, la grande prtresse des prventions inutiles, en remplacement des mdecins, dont lenthousiasme pour le syndrome mtabolique ne parat pas encore suffisant lindustrie. Un contournement pour conduire ltat rembourser davantage pour des mdicaments dj largement surprescrits aux plus de 50 ans. La machine est lance , titre dailleurs le journal du LEEM (mai 2012).
grande tude British Heart Study (1986) sur 7 500 sujets suivis quatre ans, avec 2,6 % de complications coronaires : aucun lien entre accidents cardiaques mortels et taux des HDL ( HDL is not a major risk factor ) ; minuscule tude USA-Canada, 1991, sur 320 malades coronaires prmaturs (avant 60 ans), compars au groupe Framingham. Les facteurs de risque ont t le diabte ( 11), lHTA ( 2,1), le tabac ( 2,5) et lHDL infrieur 0,35 g/l ( 3) ; trois tudes israliennes (1973-1985) : le facteur de risque principal est le cholestrol total et les HDL bas ne viennent quensuite ; tude allemande PROCAM (Munster), 1995, sur 4 500 sujets suivis six ans. Un HDL infrieur 0,35 g/l multiplie le risque cardiaque par 2,5 (de 2 5 %), mais est moins prdictif que le cholestrol total, et, surtout, les HDL bas nont aucune influence si le cholestrol total est suprieur 2 g/l ; tude internationale TNMI (2007), signe dauteurs tous lis par contrat avec les firmes commercialisant les statines menaces : Pfizer, MSD et Astra-Zeneca, dont les conclusions confirment la relation inverse HDL/coronarite, ce quinfirment les donnes chiffres ! (9,5 % de coronarites pour des HDL infrieurs 0,38 g/l... et 9 % pour des valeurs de 0,48 0,55 g/l !) ; mtanalyse du NIH 2011 (NHLBI) regroupant 4 grandes tudes antrieures : NHLI 1975, LRCPPT (1977, 1984), MRPTT (1977, 1982), runissant 15 000 sujets de 35 70 ans, mais seulement suivis de 0,2 deux ans et montrant une relation inverse entre HDL et coronarites mortelles ou non : + 1,9 % par augmentation de 0,01 g/l chez lhomme (et 4,2 % chez la femme), mais il sagit de donnes recueillies il y a quarante cinquante ans, sur des populations de style de vie trs diffrent de celui daujourdhui. Nous ne sommes pas des coronariens amricains des annes 1960-1970. En dpit de cela, le mythe du bon cholestrol est lanc, et nos cardiologues ne vont videmment pas relire les dizaines dtudes sur le sujet. Ils croient. Le moment est venu dinventer les molcules capables de laugmenter. Lindustrie sy engage furieusement, corps perdu, question de survie ou de mort, et cest conomiquement presque vrai. Mais ce nest clairement pas un objectif de sant publique. Le bon cholestrol, cest presque une lgende. La solution de lindustrie, cest de transformer les LDL en HDL, le mauvais cholestrol en bon cholestrol, de transfrer le cholestrol de lapoprotine B des LDL lapoprotine A des HDL. Un enzyme, la cholesterylester transfer protein (CETP), fait exactement linverse. Il suffirait de linhiber. Exprimentalement, cela a t fait avec des anticorps monoclonaux ds 1989, puis avec des ARN-antisens bloquant le gne de la CETP (1996), puis avec de petites molcules de synthse (1997-2000). La course est partie. Pfizer arrive en tte avec le torcetrapib (2004). Il va jusqu doubler le taux dHDL et rduit de 20 % les LDL. Pfizer a gagn : Le dveloppement le plus important de notre gnration , crit sans rire son prsident, J. Kindler (!). Un jackpot se prpare. Il va remplacer le Lipitor-Tahor. Non, 93 dcs sur 15 000 patients, 1,6 fois plus que dans le groupe de contrle, par infarctus, AVC, HTA, mort subite et mme cancer (1,7 fois plus que sans). Laction Pfizer perd 12 % en une journe. Le torcetrapib ne sera jamais commercialis. Au suivant, car les autres continuent : anacetrapib de Merck (2007), encore en phase dessai et qui parat ne pas donner dHTA, et maintenant va surgir le dalcetrapib de Roche. On verra, mais le jeu du bon cholestrol en a pris un coup. Il ny aura bientt plus que les journalistes et Internet pour parler du bon cholestrol. Mais lindustrie a un autre fer au feu pour remplacer les statines mourantes : le PCSK-9 (pargnons-nous le nom complet de 36 lettres), une enzyme qui dtruit les LDL-rcepteurs membranaires, qui rintgrent le mauvais cholestrol circulant dans le foie (voir p. 359). Il faut empcher ce gneur de nuire, par exemple avec des anticorps monoclonaux (Sanofi-Rgnron, Amgen, Pfizer, MSD, Novartis... tous !) ou avec des miniARN inhibant le gne du PCSK-9 (Alnylam, Santaris et BMS). Tous en phase II. Les analystes bancaires semballent. On verra dans 5 ans.
DIABTES
S car il y a deux maladies diffrentes qui portent le mme nom dfinies par une mme anomalie, lhyperglycmie ou lvation de la concentration de sucre, et plus prcisment du glucose, dans le sang (normale : 1 g/l), au-dessus de 1,4 g/l, mesure jeun, car la glycmie slve aprs les repas. Mais la glycmie, normalement troitement contrle par linsuline, la principale hormone pancratique, nest quun marqueur de diagnostic et de gravit, qui en soi nexplique rien de la maladie. Le premier diabte, appel diabte 1, ou diabte maigre, est une maladie auto-immune gntiquement dtermine, dtruisant le pancras et crant une carence en insuline. Le second, appel diabte 2, ou diabte gras, est une maladie o linsuline est normalement scrte, mais ne parvient pas faire face lavalanche, linondation calorique, induite par lhyperalimentation, et par de nombreuses anomalies gntiques encore loin dtre toutes identifies. Diabte, obsit, mme cause, mme combat, mmes traitements. Dans le premier cas, on parle dinsuffisance de linsuline, dans le second de rsistance linsuline. Le diabte 1 touche lenfant et les adultes jeunes. Il rsulte de la destruction progressive des cellules dites du pancras qui scrtent linsuline, par notre propre systme immunitaire, qui se retourne contre nous-mmes et dtruit les lots pancratiques. Le diabte 1 est ainsi, avec les polyarthrites, la plus frquente des maladies auto-immunes, loin devant la sclrose en plaques, la myasthnie ou le lupus. Ce comportement anormal du systme immunitaire est li de multiples anomalies gntiques, en large partie encore inconnues. Le traitement comporte deux volets : linsuline, pour compenser linsuffisance pancratique , et les traitements immunosuppresseurs, pour stopper slectivement la destruction du pancras (anticorps monoclonaux par exemple). Mais, lorsque la maladie se manifeste et que la glycmie slve, plus de 80 % du pancras est dj dfinitivement dtruit. Les traitements immunosuppresseurs et les anticorps monoclonaux antilymphocytes (anti-CD3) sont ds lors defficacit limite, mais nanmoins prometteuse, condition de les commencer plus tt et dutiliser des doses qui ne soient pas homopathiques (L. Chatenoud). Tout autre est le diabte 2. Il sagit dune maladie gnrale, qui touche tout notre systme de production et dutilisation de lnergie, cette nergie ncessaire la vie et dont lapport nos cellules dpend de labsorption, du stockage et de lutilisation des trois aliments principaux, sucres, graisses (ou lipides) et protines de la viande et du poisson, soit pour les oxyder, cest--dire les brler avec loxygne en librant lnergie ncessaire aux mouvements et la production de chaleur, soit pour les utiliser pour construire ou reconstruire en permanence nos tissus. Le mtabolisme , ce sont tous ces changements ( : parmi, entre ; : danser, changer ; : ensemble de changements , ici molculaires). En dsorganisant ces multiples fonctions, le diabte 2 est une maladie gnrale qui touche presque tous les organes impliqus dans le mtabolisme des sucres et des graisses, tissus adipeux, muscles, foie, reins et systme artriel. Sa svrit tient en particulier aux lsions vasculaires et surtout microartrielles, touchant les coronaires, les artres crbrales, celles des membres infrieurs et celles de la rtine, des atteintes qui font du diabte 2 un facteur majeur dinfarctus du myocarde, daccident vasculaire crbral (AVC), damputation des membres infrieurs et de ccit, et de loin la premire cause dinsuffisance rnale grave en dialyse ou greffer. Pour mieux comprendre ce que signifie le mtabolisme, revenons lnergie dont nous avons besoin, comme toute machine, pour agir, nous mouvoir, assurer notre croissance et le renouvellement permanent de nos tissus. Cette nergie vient de loxydation, cest--dire la combustion, des aliments, exactement comme le bois, le gaz ou le ptrole qui brlent dans nos chemines, nos chaudires, nos machines et nos usines. Plus nous faisons dexercice, plus nous brlons. Dailleurs, cela donne chaud. Loi de la chimie, jeu de laffinit des atomes entre eux, de leur faim d lectrons , quils partagent ou sarrachent, la combinaison avec loxygne dgage bien plus dnergie et de chaleur quavec tout autre corps, parce quil est le plus avide dlectrons, et cest ainsi que nos aliments, riches en carbone, sont transforms en gaz carbonique, CO2, comme le sont le bois, le charbon, le ptrole. eux seuls, les 7 milliards dhommes rejettent ainsi, chaque anne, 2 millions de tonnes de CO2 dans latmosphre, plus de 700 milliards de m3, contribuant au fameux rchauffement climatique (if any). Pour vivre, nous brlons, donc nous oxydons, nos aliments. Brler et oxyder, cest la mme chose. Oxyder, cest brler bas bruit, comme rouiller ou rancir. Loxygne est ncessaire la vie, comme il lest au feu. La vie sans oxygne est pourtant possible, elle a mme exist longtemps seule sur Terre pendant des milliards dannes, quand latmosphre tait encore dpourvue doxygne, mais les autres combinaisons chimiques qui la permettaient ne gnraient que peu dnergie et ne permettaient quune vie ralentie, et la vie na vraiment explos quavec larrive de loxygne, extrait peu peu de leau par photolyse, suivie de la photosynthse des sucres et graisses par les premires algues vertes et les cyanobactries, pendant deux milliards dannes. Toute cette activit de production dnergie au sein des tres vivants, partir de loxydation des aliments, qui se transforment les uns dans les autres, dun sucre un acide gras ou un acide amin et vice versa, sappelle le mtabolisme . Le stockage des aliments (graisses, glycogne du foie) et la construction de nouveaux tissus essentiellement base de protines, cest lanabolisme ; La combustion, la destruction et la production dnergie, cest le catabolisme . Lnergie dgage par le catabolisme permet lanabolisme. Une hormone contrle lessentiel du mtabolisme gnral. Dautres le modulent, mais aucune na la mme importance. Cette hormone, cest linsuline, scrte par les cellules dites du pancras, agglomres en petits lots, do le nom dinsuline. Cest une hormone anabolique, agissant dans tous les tissus et surtout dans le foie, les muscles, le tissu graisseux, et rgulant la captation, lpargne, le stockage, la permanente reconstitution de nos ressources nergtiques. Elle stimule la mise en rserve du glucose, des acides gras et des acides amins, sous forme de glycogne (un polymre de glucose), de graisses et de protines, et, linverse, elle inhibe le catabolisme de ces composs, rduisant la production de glucose par le foie. Elle pargne. Sa scrtion est dclenche par labsorption intestinale des aliments, qui provoquent la scrtion d incrtines , hormones intestinales, qui accroissent la rponse des cellules larrive du glucose, qui pntre dans les cellules grce des transporteurs transmembranaires spcifiques, dits GLUT. Linsuline est alors libre dans le sang et parvient au foie o elle favorise la fabrication des lipides, des protines et des
sucres lourds et lents de rserve, et, tel un coffre-fort, bloque leur dgradation, en particulier celle du glycogne en glucose. Cest donc une hormone hypoglycmiante, mais aussi hyperlipmiante, car elle augmente le stockage graisseux, la lipmie, et en particulier le LDL-cholestrol (voir note Le ngoce du cholestrol ). Elle favorise aussi la synthse des protines et, comme telle, intervient dans la croissance et la prolifration cellulaire (rappelons que lhormone de croissance hypophysaire agit sur la croissance de lorganisme par lintermdiaire de linsulin-like growth factor I, IGF-1). Comme toutes les hormones, linsuline exerce ses actions en interagissant avec des rcepteurs spcifiques des membranes cellulaires, qui activent dans les cellules de multiples circuits mtaboliques complexes. Le diabte 2 est 10 fois plus frquent que le diabte 1, avec 180 millions de malades dans le monde. Il est gnralement dcouvert aprs 4050 ans et saggrave au fil des annes. Sa frquence ne cesse de crotre avec la sdentarit, le surpoids et lobsit : 700 000 malades en France en 1998, 2,4 millions en 2010, 2,8 millions prvus en 2016. Il sagit l, avec lobsit, de lpidmie du sicle, une pidmie commune. Mme cause. Lobsit dabord et, dix-vingt ans aprs, le diabte, de plus en plus svre. De 1940 1945, ni obsit ni diabte. Comme lobsit, le diabte est associ aux maladies cardio-vasculaires. 60 % des diabtes 2 sont associs une hypertension artrielle, 80 % sont en surpoids ou obses et font partie des 12 % de Franais obses (soit 7 millions, contre 33 % aux tats-Unis). On pourrait presque dire que lobsit et le diabte 2 disparatraient sans la suralimentation et la sdentarit. On peut mme le dire, car on apprend (JAMA 2012, 307, 56) que la chirurgie gastrique des obses rduit certes le poids de 15 30 %, mais surtout amliore 80 % des diabtiques et, sur quinze ans, diminue le nombre des infarctus et AVC de 45 % (voir addendum la fin de la note Obsit , p. 408). Dans le diabte, les accidents cardio-vasculaires sont 3 fois plus frquents que chez les non-diabtiques chez les hommes et 5 fois plus chez les femmes (12 000 infarctus du myocarde par an). Le diabte 2 est aussi la premire cause de ccit et latteinte rnale est, on la dit, si frquente quelle est la premire cause de dialyse rnale (3 000 insuffisances rnales par an). Enfin, les neuropathies et latteinte des petites artres des membres infrieurs sont lorigine de 10 000 amputations par an, sans parler de limpuissance, qui touche 50 % des diabtiques de plus de 50 ans. Globalement, le diabte est responsable dau moins 30 000 dcs par an.
Les dpenses de sant lies au diabte augmentent par ailleurs, non pas paralllement, mais beaucoup plus vite que le nombre des malades : 2 milliards deuros en 1998 (2 800 euros/malade), 9 milliards deuros en 2010 (soit 4 000 euros/malade), par consquent, 3,5 fois plus
de malades au cours de cette priode, mais 4,5 fois plus de dpenses. Au sein de ces dpenses, le cot des mdicaments est pass de 500 millions deuros en 1998 1,2 milliard en 2010, soit 2,5 fois plus, une augmentation particulirement scandaleuse, parce que les nouveaux traitements des annes post-1990 sont beaucoup moins efficaces, beaucoup plus chers et plus dangereux que les mdicaments antrieurs. En France, cinq firmes se partagent ce pactole : Takeda, 27 %, GSK, 24 %, Sanofi, Merck, Servier, 3 5 %, avec, en tte, lchelle mondiale, sur un march de 9 milliards, les glitazones, peu efficaces (voir p. 391) et si dangereuses quon vient de les sortir du march europen (50 % du march en 2010 !), tandis que le Glucophage (metformine), rest de loin le meilleur et le plus actif, ne reprsente que 2,6 % des dpenses, soit 20 fois moins que les glitazones ! On peut sinterroger sur les diabtologues qui ont embray sur ce virage thrapeutique sans raison scientifique, bien au contraire, et ont cd aux sirnes du marketing, qui leur faisait croire quil se passait quelque chose dimportant dans leur discipline, un peu immobile depuis trente ans et qui leur donnait tous un nouveau lustre. Demprunt. Le traitement du diabte 2 est la fois simple et compliqu, mais pourquoi faire simple, quand on peut faire compliqu ? Cela aussi contribue au prestige des diabtologues. Le premier traitement, dabord prventif et plus tard curatif, doit se fonder sur un changement radical du mode de vie : exercice dau moins 3 kilomtres et trente minutes de marche rapide par jour, rduction des apports caloriques 1 800-2 000 calories (voir note Lobsit ), rduction en particulier des apports de sucres inutiles dans les aliments et les boissons, et restriction des graisses, notamment des aliments riches en acides gras saturs (un rgime dont les rsultats sont pendant de longues annes quivalents ceux des traitements mdicamenteux). Il y a vingt-cinq ans quon le rpte. Sans succs. Les inhibiteurs dabsorption des sucres composs, tel lacarbose, peuvent avoir une certaine utilit dans le prdiabte en association avec le rgime, mais le plus logique est videmment de manger moins.
Les traitements mdicamenteux (4 familles, 10 molcules, 12 spcialits, plus 6 associations) ne doivent venir quaprs et en addition, et
surtout sans se dpartir des efforts de rgime. Il faut refuser de traiter ceux qui refusent le rgime. En premire ligne, et de loin, il ny a pas photo, le seul mdicament la fois bien support et qui ait dmontr sa capacit rduire la mortalit : la metformine (Glucophage, Stagid), une biguanide, dcouverte ds 1958. Son action est triple : elle favorise la captation du glucose circulant par le foie et, en mme temps, rduit la fabrication hpatique de glucose, en ce sens, cest une co-insuline, une 2e insuline, mais elle rduit aussi la synthse des lipides. Elle est donc la fois hypoglycmiante et hypolipmiante, contrairement linsuline, qui est hyperlipmiante et fait prendre du poids. 0,30 euro/jour, elle ne rapporte videmment plus rien lindustrie, et cest pareil pour les sulfamides. Au second rang ou ventuellement associs, les sulfamides hypoglycmiants ou sulfonylures (1956), Glucidoral, Daonil, Diamicron. Ils fouettent le cheval. Ce sont des stimulants de la scrtion dinsuline (et comme tous les insulino-scrteurs, ils agissent en se fixant sur les canaux ioniques potassium ATP-dpendants, et stimulent la synthse et la libration dinsuline). Ils sont moins efficaces que la metformine et avec un peu plus de risques, quoique ceux-ci restent modrs, hormis le risque dhypoglycmie et de coma en cas de surdosage, surtout chez les personnes ges. Attention. Les glinides (1998), moins actifs, agissent de la mme faon, sans les risques allergiques des sulfamides. Les autres traitements dvelopps de 1995 2008 et vendus sans raison des prix de plus en plus levs, 2 fois plus pour lActos et lAvandia, les glitazones (2000), 5 fois plus pour les gliptines (2007), Galvus, Januvia, Xelevia, et 11 fois plus pour les pro-incrtines (2006 et 2009), Byetta et Victoza, ne sont que des traitements de 2e ou 3e rang, rserver aux checs de la metformine ou aux associations metforminesulfamides, donc utiliser au mieux comme traitement dappoint, mineur, si mineur quil ny aurait gure dinconvnients y renoncer. Y a-t-il eu jamais un seul malade sauv par ces produits ? Aprs des annes, il faut bien en venir aux insulines S.C, rapides, intermdiaires ou lentes (p. 678). cause de leur quasi-inefficacit et de leurs risques majeurs, les glitazones font lobjet dune note spcifique. Plus intressantes et beaucoup moins risque sont les pro-incrtines et les gliptines, qui toutes deux interviennent par lintermdiaire du glucagon-like peptide-1 (GLP1).
Quest-ce que le GLP1 ? Les cellules du pancras scrtent le proglucagon, cliv en glucagon, hormone hyperglycmiante, et en GLP1 et 2. Le GLP1, hypoglycmiant, inhibe la libration du glucagon et stimule la scrtion dinsuline (mais seulement quand la glycmie est leve, comme un bon mdecin). Il est dtruit par la dipeptidase, DPP-4. De ce schma dcoulent deux traitements, qui renforcent lun et lautre les effets du GLP1, les gliptines, inhibitrices de la DPP-4, et des agonistes des rcepteurs du GLP1, lexnatide et le liraglutide. Ces traitements ont une certaine activit sur la glycmie, quils soient employs seuls ou mieux en association avec la metformine ou les sulfonylures, et ils comportent peu deffets secondaires. Problme : leur prix exorbitant est injustifi. Bien que de second rang, tous ces traitements nouveaux se sont pourtant taill la part du lion (80 % du march) coups de marketing, malgr les recommandations de la HAS et de beaucoup duniversitaires diabtologues, encore quils aient ragi bien mollement ces avalanches de nouveauts, peut-tre parce quils se sont laiss sduire par la nouvelle complexit de leur discipline et son cousinage avec la prestigieuse biologie mtabolique de pointe. Mais, avant de choisir les mdicaments, encore faut-il dfinir leurs objectifs. Do deux questions lies : o commence le diabte et faut-il ou non normaliser compltement la glycmie ou se contenter de valeurs lgrement augmentes ? Depuis dix ou quinze ans est ne une nouvelle entit qui, elle seule, a conduit doubler le nombre des diabtiques : le prdiabte . Il y avait la prhypertension et la probsit appele surpoids , la prostoporose, appele ostopnie , il y a maintenant aussi le prdiabte. Avec ces nouvelles dfinitions, la moiti de la France de plus de 50 ans est malade et doit tre traite vie, ds 50 ans et pour vingt-trente ans. Pactole, car 95 % des personnes ainsi surtraites nauraient pas souffert des complications annonces, cardiaques ou autres, si elles navaient reu aucun traitement. Approche nouvelle, qui ouvre aux mdecins et lindustrie pharmaceutique un doublement ou triplement du march. Il faut dsormais traiter 100 patients pendant vingt trente ans, disons entre lge de 50 et 80 ans, pour en prserver au mieux 1 ou 2 dun AVC ou dun infarctus, soit 2 000 traitements dun an ou 500 000 euros pour viter peut-tre un accident mortel. Ainsi est n le prdiabte, dabord dfini par une glycmie jeun suprieure 1,20 g/l. Mais, pour largir encore ce nouveau cadre, on va abaisser la limite 1,15 g/l et mme 1 g/l dans la dfinition du diabte associ au syndrome mtabolique (voir note Le ngoce du cholestrol ), ou se baser non plus sur la glycmie jeun, mais sur sa valeur aprs absorption de sucre (a sappelle lpreuve dhyperglycmie provoque : il y a prdiabte si la glycmie dpasse 1,4 g/l deux heures aprs ingestion de glucose) ou en remplaant le critre glycmie par lhmoglobine glyque (HbA1c). Lhmoglobine des globules rouges a en effet la proprit de fixer du sucre sur sa molcule et la quantit fixe reflte le taux moyen de glycmie des deux ou trois mois qui prcdent. On ne juge donc plus la glycmie jeun un instant donn, mais sa valeur moyenne dans la vie normale. Progrs en soi, condition de fixer une valeur de rfrence raisonnable. La valeur normale de lHbA1c est de 5 5,5 % de lhmoglobine totale, et, au-del, cest le prdiabte, puis le diabte, jusqu des valeurs de 7, 8 ou 9 %, mais quelle est la limite fixe pour traiter ? Do la seconde question : Traitement intensif ou traitement plus souple ? De grandes tudes (Accord, Advance), portant sur 20 000 patients suivis quatre cinq ans, ont montr que, contrairement ce quen prvoyait ou esprait lindustrie, les surtraitements accroissent les complications (hypoglycmie, prise de poids), spcialement avec les glitazones, et quils ne rduisent pas les complications cardio-vasculaires, mais seulement, de faon mineure et incertaine, les complications rnales. Ds lors, lobjectif des traitements devrait tre de maintenir la glycmie entre 1,20 et 1,40 g/l et lHbA1c entre 6,5 et 7 % , sans chercher descendre entre 5,5 et 6,5 %. Note : Le march gigantesque et galopant du diabte est tel que lindustrie cherche y implanter sans cesse de nouveaux mdicaments : insulines ultralentes ; stimulants de sa scrtion (FFAR-1 ou GP-R-40) ; incrtines non peptidiques per os ; glytazars (inhibiteurs des PPAR- et ) ; activateurs de la glucokinase ; fibroblast growth factors (FGF.21) ; inhibiteurs de la rabsorption tubulaire du glucose, crant de fortes glycosuries et retoqu par la FDA, etc., jusquici sans succs. Les circuits mtaboliques sont si nombreux et si complexes que cibler une seule des innombrables molcules impliques ne change gure lquilibre gnral du systme.
cutans, rduction des acides gras circulants (par captation et diminution du catabolisme des graisses) et captation des triglycrides par les adipocytes, et, comme on la vu, ils renforcent les effets de linsuline, sans quon en sache le mcanisme, effet direct sur le foie et les muscles, ou effet indirect par lintermdiaire des hormones scrtes par les adipocytes, telle ladiponectine. Personne nen sait rien. Et leur histoire clinique va courir de catastrophe en catastrophe. Quatre fois. a commence avec la firme japonaise Takeda, qui en synthtise deux, la ciglitazone et lenglitazone, qui vont savrer trs vite toxiques pour le foie et ne seront jamais commercialises. Premier chec. Puis, une autre firme japonaise, Sankyo, lance la troglitazone (Resulin), reprise par Pfizer et autorise en 1997 aux tats-Unis, mais retire trois ans aprs, cause de centaines dhpatites graves. On apprendra plus tard que Pfizer avait dissimul 20 cas dlvation de 10 30 fois des transaminases hpatiques pendant les essais, et quun expert de la FDA qui avait tent de sopposer lautorisation de mise sur le march (AMM) avait t aussitt dcharg du dossier. Deuxime chec. Trois ans aprs, en 2000, arrive la rosiglitazone ( Avandia) de GSK. La FDA lautorise malgr lavis ngatif de sa commission de pharmacovigilance (comme en France, les commissions dautorisation ont la prminence sur celles de vigilance thrapeutique). Mais, trs vite, les effets bnfiques de lAvandia apparaissent limits. La Commission de la transparence franaise classera la molcule comme ayant des effets mineurs (classe 4) en 2003, puis des effets nuls (classe 5) en 2006, comme lavait fait la revue Prescrire. Pour une note de 90 millions deuros par an et surtout une liste de complications, qui va rapidement sallonger : augmentation de poids, rtention fluide, insuffisance cardiaque, dme maculaire de la rtine, augmentation de la frquence des infarctus, des AVC et des fractures osseuses. Rapport bnfice/risque ngatif. Ds 2007, deux des plus grands journaux, le New England Journal of Medicine et le JAMA, font tat dune augmentation de 40 % des accidents cardiaques avec 65 % de cas mortels sous Avandia. Si on extrapole les donnes tous les Amricains qui lutilisent, cest 50 000 crises cardiaques mettre au passif de la molcule ! On apprend aussi que lauteur dun des articles a t soumis des pressions et intimidations directes de la part de quatre reprsentants de GSK, mais il a enregistr lentretien et la transmis la justice. La grande presse sen mle et la FDA, lAgence amricaine de mdicament, qui ne peut juridiquement linterdire, en limite cependant les indications, rduisant ainsi du mme coup le march de 3 1 milliard de dollars par an, en mme temps que GSK est confront 13 000 plaintes et doit, en juillet 2010, provisionner 3,7 milliards de dollars pour y faire face. Mais il refuse de retirer la molcule du march contrairement ce que Merck avait fait pour le Vioxx, et bien que lAgence europenne du mdicament de Londres suspende la molcule au milieu de 2010 et demande son interdiction pour tous les pays de lUnion europenne la Commission de sant de Bruxelles.
LAvandia est donc retir du march franais sans que lAFSSAPS et la pharmacovigilance y aient t pour rien, se bornant le placer
sur sa liste mythique des mdicaments sous surveillance renforce ! Troisime chec. Mais jamais trois sans quatre dans le monde des mee too, et Takeda, dj chaud, mais ttu, lance sa troisime glitazone, la pioglitazone (Actos) en 2000, quelques semaines aprs lAvandia (la molcule est galement commercialise en association avec la metformine, sous le nom de Competact). Quand lAvandia est suspendu en 2010, Takeda dclenche aussitt une campagne promotionnelle forcene en faveur de lActos pour prendre sa place et crit ses visiteurs : Vous avez dj su saisir cette belle opportunit. Il sagit maintenant de transformer lessai dans les prochains mois. Nos objectifs sont ambitieux. Et naturellement, l encore, comme on pouvait le prvoir, sauf lAFSSAPS, des complications cardiaques et surtout des tumeurs de la vessie interviennent. Celles-ci avaient t suspectes aux tats-Unis, ds 2005, o 14 cancers de la vessie sur 2 600 patients avaient t observs, contre 6 chez 2 600 non traits, 2,3 fois plus, mais ce ntait pas statistiquement significatif (p = 0,07). Donc, silence. Mais on va sapercevoir, quelques mois aprs, que lune des tumeurs des non-traits ntait pas un cancer. Cest alors 14 vs 5, 2,8 fois plus, et cest significatif (p = 0,04) ! Une fois de plus, on peut ironiser sur la fiabilit des statistiques sur de si petits nombres. Un cas de plus, un de moins, et tout change. Tout change, parce quen 2005 on aurait pu arrter lActos et quil a fallu attendre six ans de plus... pour un cas erron ! En France, il faudra attendre lexcellente tude pidmiologique de la CNAM franaise, avec des sur-risques de 20 % un an, 36 % deux ans et 70 % deux ans et demi (a veut dire 1,7 fois plus de risques de cancer de la vessie). Surprise totale, dit la firme, alors que les exprimentations sur le rat lavaient laiss craindre, mais avaient t cartes, comme les donnes cliniques de 2005. Alors, avec dix ans de retard, mais, Mediator aidant, lAFSSAPS se rsout suspendre lActos au milieu de 2011. Les glitazones, cest fini,
mais aprs avoir rembours 90 millions deuros 10 ans 65 %, soit 585 millions deuros. Et combien de morts ? Il aura donc fallu quinze ans pour que trois molcules similaires, au mcanisme mal compris, sans efficacit notable, mais source de
complications graves et mortelles, soient retires dun march o elles nauraient jamais d tre admises, dabord cause de leurs trs faibles effets bnfiques, ensuite cause des prix demands, enfin, et surtout, parce que sattaquer un facteur nuclaire aux effets multiples et encore inconnus tait scientifiquement et thiquement inacceptable. Quen pensent MM. Marimbert, Lechat, Abadie et Mmes Castot et Bartoli, entre autres, ex-prsident et cadres suprieurs de lAFSSAPS, qui nont rien vu ? Note (avril 2012) : lActos est seulement suspendu , car lEMA propose simplement une restriction sans supprimer lAMM, car ses effets seraient favorables... pour certains patients... mais exclusivement en 2e ligne. La France a fait appel auprs de la Commission europenne, qui la rejet et qui a confirm la dcision de lEMA. Mais lActos reste chez nous non remis disposition et Takeda ne moufte pas. suivre.
Les graisses
Chimiquement, les graisses (ou lipides), cest presque uniquement du carbone et de lhydrogne, prts brler comme lhuile dune lampe ou la cire dune bougie, ou le ptrole, le fuel, notre fuel. Pas dazote, peu doxygne, cest lger, a flotte, a coule ; rappelez-vous dailleurs le poids des atomes : lhydrogne, cest 1, le carbone, 12, mais lazote des protines, cest 14, et loxygne des sucres et des protines, 16. Brler, cest se combiner loxygne, cest soxyder. La combustion, cest une oxydation. Brler, cest cela qui fournit de lnergie. Mme les mtaux soxydent. Ils rouillent. Les graisses (9 cal/g) sont, par gramme, 2 fois plus nergtiques que les sucres et les protines de la viande ou du poisson (4,5 cal/g), parce quelles sont presque du charbon pur et quelles brlent compltement, contrairement aux sucres et aux protines. Lhuile, oil, cest du ptrole. Les graisses sont littralement de lnergie en bote, stocke dans des cellules spcialises, les adipocytes, ceux des graisses blanches , de rserve , 95 % de la graisse totale, et ceux, trs diffrents, des graisses brunes , riches en mitochondries, les petits organites intracellulaires de la respiration des cellules, de petites chaudires, qui fabriquent lnergie, en brlant sucres et graisses. La graisse de tous les obses du monde, cest 5 millions de tonnes ! Les adipocytes ne sont pas que des cellules passives de stockage. Ils constituent de vritables glandes endocrines, aux cellules couvertes de rcepteurs multiples, mesurant chaque instant le mtabolisme, le taux de glycmie ou des diffrents lipides, et scrtant de nombreuses hormones telles la leptine et ladiponectine vers le pancras, le foie, le tube digestif et surtout les centres crbraux de lapptit (voir note p. 409). 100 g de graisse apportent 900 Calories (ou plus exactement kcal), soit lnergie suffisante pour soulever 75 kilos 5 000 m (mais comme tout nest pas absorb et que le rendement mcanique est faible cause de la production de chaleur qui absorbe les 2/3 de lnergie, et cause aussi de lnergie consomme pour le renouvellement des tissus, disons plutt soulever 75 kilos 250 m... soit 60 tages). Une tte nuclaire dans une plaquette de beurre. Lalcool, cest 700 Cal/100 g , et les sucres et les protines, 450 Cal/100 g. Mais attention : les aliments crus contiennent 80 % deau et les cuits 50 % ou moins ; 100 grammes de fruits, cest seulement 20 grammes de sucres, donc 90 calories, pas 450, mais 100 grammes de chocolat graisses et sucres sans eau , cest 800 calories. Un sucre (6 grammes), cest 27 calories, comme 1 ml dessence et quatre ou cinq mini-biscuits Kraft lapritif, cest 60 Cal, plus 250 pour lalcool, de quoi lever vos 70 kg de... 350 m (!!!) et un steak de
200 grammes frais avec 70 % deau, 25 % de protines et 5 % de graisses, cest 330 calories, etc. Pour calculer la valeur nergtique des aliments, il faut valuer leur poids sec, sans eau. a complique.
Rgime et exercice
Il ny a quun traitement prventif et curatif de lobsit qui soit efficace et sans risque : le rgime hypersvre poursuivi des annes et lexercice physique. Il ny a pas dobses en Somalie, au Soudan et en thiopie, pays des marathoniens et des multimilers, et il ny en avait gure dans les rues de Paris de 1940 1945, avec les restrictions alimentaires et les tickets de viande, de lait, de pain, etc. Lun de nous la vcu. Faut-il les rtablir ? Ou rduire chirurgicalement le volume de lestomac (voir addendum de ce chapitre) ? Ou duquer, revenir aux fondamentaux, aux calories absorbes chaque jour ? Ds lenfance. En restant simple, le poids est trs strictement proportionnel aux apports alimentaires et inversement proportionnel aux dpenses physiques. Certes, il y a quelques dviations marginales tenant la gntique (tel le gne GPR120 identifi par Pr Froguel en 2012), la constitution ou non, ds lenfance, dun capital dadipocytes, qui pseront peut-tre (?) ensuite sur les plus ou moins grandes prises de poids, et, surtout, les organismes sadaptent et, privs de nourriture, perdent dabord du poids trs rapidement, puis beaucoup moins vite, alors quils sont encore obses. Ils sadaptent en rduisant, sans mme sen rendre compte, leurs activits physiques tous les instants et en rorientant certaines voies mtaboliques. Mais ces malades qui prtendent prendre un kilo simplement en regardant une pomme font sourire. Foutaises. Tel
Ensuite, ne disons pas au lecteur profane que 1 kcal, cest 4 000 joules ou newton-mtres. Il est plus raliste de dire que 1 Cal, cest 400 kpm (kilogramme poids-mtre), cest--dire 400 kilos dplacs de 1 m ou 40 kilos ports 10 m, soit encore 80 kg au 1er tage. Une seule Calorie ! Et il y en a 30 dans un petit carr de chocolat de 10 g. Des bombes. Mais on doit dire aussi que 1 Cal, cest lnergie ncessaire pour lever de 1 degr la temprature de 1 l deau, soit 1 800 Cal pour porter nos 50 l deau corporelle 37 C et autant pour ly maintenir vingt-quatre heures sur vingt-quatre, et beaucoup plus dans leau glace. Lhomothermie cote cher et le froid fait maigrir. Si le cur vous en dit. Notre temprature de repos de 37 C est rgle par le cerveau qui contrle la production de chaleur, la thermognse , par le mtabolisme, et surtout par le foie (mais rien ne peut lempcher de slever 39 C ou 40 C ou plus leffort, malgr lvaporation de la sueur qui la dissipe). Heureusement, lintestin nabsorbe pas tout ce qui est ingr. Les aliments sont dabord fragments par les bactries (des millions de milliards parasitent lintestin. Certaines favorisent lobsit, en particulier certains probiotiques vendus sans vergogne par certaines firmes) et les enzymes salivaires, gastriques, pancratiques et intestinales, et les fragments ne sont pas absorbs passivement par la muqueuse de lintestin, mais par des transporteurs molculaires transmembranaires slectifs. Toutes les calories ingres ne sont donc pas absorbes et les 2/3 de celles qui le sont sont brles pour nous maintenir 37 C, et la moiti de celles qui restent sert reconstruire, renouveler nos tissus ou leur croissance. Ainsi, sur 2 500 cal absorbes par jour, rgime moyen dun adulte, il nen reste que 400 500 pour assurer nos mouvements, nos dplacements, notre travail mcanique et physique (attention, avec un rgime 3 000 cal, il en reste 1 000 et 3 500 cal, 1 500). Mais 500 Cal, cest encore norme : 1 Cal, cest 400 kpm... et 500, cest 80 kilos transports 2 500 m daltitude ! Ou 20 kilos levs 1 000 fois 1 m chaque jour, soit, en huit heures de travail, soulevs 2 fois par minute, ou encore 5 kilos levs 1 m, pendant huit heures, au rythme dune fois toutes les huit secondes. On comprend bien alors que, pour maigrir, lessentiel sera le rgime, pas lexercice physique. (On aurait pu dire aussi que ces 500 Cal, cest 1 million de joules, soit, dans une journe de 84 000 secondes, une puissance mcanique moyenne de 25 watts ou joule par seconde avec une puissance en plein effort pouvant atteindre brivement 200 ou 300 watts. Seuls les dops du Tour de France peuvent maintenir des puissances de 400-430 watts.) Mais quels aliments choisir ? chacun selon son got, mais en sachant ce que chacun apporte. Il y a cinq groupes daliments et de boissons : groupe 1, hors concours, apportant de 500 900 cal/100 g : lhuile (900), le beurre, la margarine et la mayonnaise (700 cal, il y a dedans 10 % deau), les frites et les chips (600), les ptes (400 500), les crmes, caramel par exemple (400), le chocolat (500), mais 30 pour un petit carr. Les noix, les noisettes, les amandes, les cacahutes, les pistaches, etc. (600) ; les aliments du groupe 2 apportent 300 500 cal/100 g : viandes et volailles grasses (buf, mouton, porc, canard, 400), charcuteries (500), biscottes (400), fromages gras (400), dattes et fruits secs (300) ; groupe 3, 150 250 cal/100 g : le pain (250, et 650 pour une baguette de 250 g), les poissons gras (sardine, hareng, maquereau, saumon, anguille, 250), les viandes maigres (veau, bavette, filet, foie, rognon, tripes, lapin et poulet, 250), les fromages maigres (200) ; groupe 4, de 70 150 cal/100 g : les poissons maigres (morue ou cabillaud, sole, haddock, sandre, truite, brochet, 80), le riz (100), la pomme de terre leau (80), les petits pois (70), les bananes (90), les ufs (2 ufs = 160), les olives (120), les crustacs (100), les coquillages (70) et les yaourts (70) ; enfin, le groupe 5, de 20 70 cal/100 g, du vent : concombre, courge, aubergine, ratatouille, potiron, champignons, tomate (20), lgumes verts, carotte, navet, chou, chou-fleur (40) et fruits frais, et melon (60) ; pour les boissons, pour 2 bons verres = 36 dl) : vin 13 (320) et une bouteille : 700 (1 l = 130 g dalcool et 36 dl 7,5/g = 300 kcal) ; bire (120 et 1 l, 350) ; lait (160) ; demi-bouteille de Coca-Cola (200) ; apritifs courants (1 verre : 250) ; alcool, whisky, vodka, eaux-de-vie (100 ml) : 320 et 3 whiskies, 1 000 cal. Vous pouvez courir ou golfer, vous ne les rattraperez pas ! Lexercice est important pour viter lobsit, mais trop difficile pour la faire rgresser une fois installe. On vite de grossir par le sport, mais, devenu obse, on ne maigrit pas en courant. On protge seulement ses muscles et ses os. Ainsi, en trente minutes, les marches en plat, tranquilles 4 km/h, et un peu plus vives, 6 km/h, font perdre respectivement 125 et 180 cal, 1 verre de vin, et le jogging 8 km/h, 225 250 cal, et avec une pente de 5 %, cest--dire de 5 m par 100 m, ces valeurs grimpent respectivement 180, 260 et 350 cal (ces valeurs sont valables pour un homme de 70 kilos. 60 et 90 kilos, elles seraient diminues ou augmentes de 15 %). Comme on le voit, une heure dexercice physique par jour permet peine de compenser une prise de calories suprieure de 300 la norme, qui est elle-mme de 1 800 2 500, selon le poids et la taille, et qui ne slve au-dessus de ces valeurs que pour les mtiers exigeant une dpense physique majeure. Personne na valu ce que le travail intellectuel pourrait apporter aux rgimes amaigrissants. Plaisanterie ? Pas tout fait. Avec 2 % du poids du corps, le cerveau consomme au repos 25 % de lnergie apporte par les aliments et, au cours de lvolution des espces, le volume du cerveau a augment en raison inverse du tissu graisseux. Plus le cerveau est important, moins il y a de tissu adipeux. Les rsultats du rgime et de lexercice ne sont pas spectaculaires, faute de conviction et dnergie. Sur le papier, diminuer les apports de 500 cal/jour rduit le poids de 15 % en un an et 25 % en trois ans, et 3 km de jogging par jour le rduisent de 10 % en un an.
Mais la ralit est bien diffrente. Les patients ont encore si peu intgr la gravit de lobsit, et ils ont si peu dnergie et de volont, quil faudrait leur arracher la nourriture avec les dents ! Faudrait-il la taxer comme lalcool et le tabac ? Dans plusieurs tudes amricaines rcentes, avec des populations de milliers dobses volontaires, de 55 ans et 103 kilos en moyenne (70 140), attentivement suivis deux ans, avec, comme toujours cet ge, 80 % dhypertendus, 70 % dhypercholestrolmiques et 22 % de diabtiques, au point quil ny a pas dobsit isole, la perte de poids aprs deux ans defforts na t que de 5 kilos en moyenne et suprieure 5 kilos dans seulement 40 % des cas. En outre, si 30 % avaient perdu 10 kilos ou plus en six mois, il nen restait dj plus que 16 % aprs deux ans ! Pas surprenant, car le dosage des mdiateurs sanguins stimulant les centres crbraux de lapptit montre que les taux restent extrmement levs aprs des mois ou des annes de rgime, autrement dit, le comportement crbral sous-cortical reste identique ce quil tait, le cerveau a toujours faim, poussant les patients reprendre un rgime hypercalorique la premire occasion. Pour perdre par le seul exercice 5 kilos de graisse en deux ans, soit 50 000 cal, dont 20 000 utilisables pour le travail mcanique et le mtabolisme, cest lquivalent de 8 millions de kpm quil faut dissiper, soit 80 kilos ports 100 km daltitude en deux ans, soit 130 m/jour, ou 20 kilos soulevs 500 fois 1 m chaque jour, soit, en huit heures de travail, une fois par minute. De quoi dcourager un marathonien ! Cest donc bien avant tout le rgime quil faut contrler. Rigoureusement et trs tt, ds 10 ans. Reste la liposuccion aux effets bien transitoires et surtout la chirurgie gastrique, beaucoup plus efficace (voir addendum).
l e Conquer, qui associe un antipileptique aux dangers bien connus, le topiramate, et, pour faire bonne mesure, une amphtamine, la phentermine, dj condamne aux tats-Unis. On croit rver ; le Contrave, qui vient dobtenir lavis favorable de la FDA, premire acceptation dun coupe-faim contre lobsit depuis dix ans, et qui associe, sans la moindre vergogne, le bupropion, antidpresseur masqu, utilis sans succs comme antitabagique, et la naltrexone, un antagoniste opiode prescrit sans succs contre laddiction lalcool ; lErripatic (zonisamide et bupropion, dcidment remis dans toutes les sauces) ; la Tesofensine, inhibiteur de la recapture des trois amines biologiques, srotonine, noradrnaline et dopamine ; la Lorcasrine (Belviq dArena autoris par la FDA en juin 2012), agoniste de certains rcepteurs de la srotonine, au mode daction proche de lIsomride, mais soi-disant sans effet sur les rcepteurs srotoninergiques des valves cardiaques et sans effet dpresseur. Un miracle ; le Qnexa, simple antipileptique dtourn (la FDA vient de lautoriser). quoi sajoutent quatre molcules un peu plus originales, mais apparaissant ds maintenant trs dcevantes : le Victoza (liraglutide), analogue du glucagon-like factor, qui augmente la synthse et la scrtion dinsuline, mais entrane une rduction de poids et qui est dj sur le march comme antidiabtique ; le Symelin, ciblant lamyline, rcepteur de la leptine ; le Veineperit, visant des rcepteurs de neuropeptides ; le Goat, inhibiteur de la ghrline (hormone gastrique daction crbrale, stimulant la scrtion de lhormone de croissance, et par consquent la prise de poids !). Promesses de bonheur. Mangez de la salade , disait Klakmuf dans Sign Furax de P. Dac et F. Blanche. Pour conclure sur lobsit et le diabte, une bombe, peut-tre une grande rvolution thrapeutique, venue des tats-Unis, de Sude, dItalie et dAngleterre : obsit, diabte, hypertension, infarctus, AVC, insuffisance rnale relvent dune mme cause : linondation de lorganisme par les calories, entranant linefficacit de linsuline, lpuisement du pancras, laccumulation des graisses, lactivation des hormones gastro-adipocrbrales et linflammation adipocytaire et vasculaire. En voici la preuve (Journal of the American Medical Association , 2011, 305 : 2419 ; 2012, 307 : 56 ; Nature Medicine, 2012, 18 : 185, 656, 666, 668 ; New England Journal of Medicine, 2007, 357 : 753 ; 2012, 366 : 1567, 1577, 1635) : la chirurgie bariatrique ( , lourd ), ou rduction chirurgicale de 75 % du volume gastrique par diffrentes techniques laparoscopiques, entrane en 3 mois, sans complication majeure, que lobsit soit modre (IMC 30-35) ou massive (IMC 39-40), la quasi-normalisation du poids ( 10 60 kilos), la gurison des diabtes difficiles quilibrer, la normalisation du cholestrol et la rduction de moiti de la mortalit cardiaque juge 10 ans aprs (attention, il ne sagit pas l de la chirurgie esthtique des petites obsits de la femme jeune). Rvolution difficile avaler, difficult to swallow , pour les mdecins, signe lditorial dun grand journal amricain : ce sont peut-tre maintenant les chirurgiens qui vont prendre en main le traitement des diabtes, grands obses ou non, difficiles quilibrer et celui des obsits, moyennes ou grandes. Au grand dam de lindustrie des mdicaments. Note : Pas ici dvocation du systme neuroendocrine extraordinairement complexe et encore mal connu, qui contrle lapptit et les dpenses dnergie, ni des quelques maladies gntiques lies diverses mutations et qui jouent un certain rle dans quelques rares obsits, telle celle des Indiens pimas. Sy impliquent des dizaines dhormones, neuromdiateurs et leurs rcepteurs hypothalamiques (NPY , agouti, CNTF, GABA-R, srotonine-R), hypophysaires (GH, MSH et MSH-R), adipocytaires (leptine, adiponectine, -3-R), digestifs (ghrline, obestatine, PYY), pancratiques (insuline) et de multiples rcepteurs musculaires et hpatiques. Aprs beaucoup defforts et dillusions, aucun mdicament na pu en tre driv. Le systme, intgr et autorgul, est en quilibre trs instable et tout action cible sur une molcule entrane aussitt des ractions imprvisibles des autres. Immense dception aprs lenthousiasme des annes 2000.
MEDIATOR ET ISOMRIDE
NOSFERATU ET LES 40 VOLEURS
Cas dcole. Lhistoire du Mediator a t rvle par Irne Frachon : Mediator, combien de morts ? , en mai 2010, et reprise dans plusieurs ouvrages (P. Even, La Recherche biomdicale en danger, en novembre 2010, racontant la triple saga meurtrire des laboratoires Servier et, plus rcemment, La Revanche du rameur du Dr D. Dupagne et Le Livre noir du mdicament de C. Lalo, qui a enqut dans plusieurs pays, en particulier en Belgique, une colonie Servier, et qui raconte lhistoire comme un roman policier, et cest bien de cela quil sest agi). Le livre dI. Frachon na eu initialement aucun impact, malgr lcho que lui avait donn Anne Crignon dans Le Nouvel Observateur ds mai 2010, et il a fallu lintervention de G. Bapt, dput socialiste en novembre 2010, pour faire clater laffaire au grand jour. Il y a eu ensuite quatre rapports officiels : le rapport Debr-Even, sur les mesures prendre, adress sa demande au prsident de la Rpublique et Xavier Bertrand, et aussitt dit (mars 2011) ; le rapport fracassant de lIGAS (janvier 2011), qui, avec une indpendance qui fait honneur ladministration franaise et ses auteurs, Anne-Carole Bensadon et tienne Marie, mens par Aquilino Morelle, dmonte, pice par pice, toute la mcanique dun mensonge de trente ans, sans en rien luder, un rquisitoire, qui ne pardonne rien Servier, et moins encore l AFSSAPS, cette usine gaz irresponsable et sans tte, ce panier de crabes o sagitent sans efficacit, comme des cureuils dans une cage, 1 000 personnes pour nombre dentre elles incomptentes ou sous influence, rparties en 105 commissions rivales et jalouses les unes des autres, une maison si complexe, cloisonne, lourde, maladroite et erratique, quil lui faudrait des annes pour interdire le cyanure, une administration si lente quon dirait celle de la justice, tandis que souffrent les victimes, une efficacit limage de celle de trop de nos 750 agences, autorits, conseils, offices, fondations, instituts, observatoires, commissariats, qualifis de hauts, suprieurs ou nationaux, autorits sans autorit, autonomes sans autonomie, responsables sans responsabilits, simples fusibles destins protger les ministres et caser les amis dans des emplois de luxe, 2 5 fois mieux pays que dans la fonction publique, et quon trouve dans tous les domaines et au moins 50 dans le champ de la sant (voir p. 33). Enfin sont arrivs, leur rythme, en juin et juillet 2011, les rapports des missions dinformation parlementaires, de lAssemble (G. Bapt et J.-P. Door) (juin 2011) et du Snat (F. Autain et M.-T. Hermange) (juillet 2011), le second infiniment plus incisif que le premier, ce qui ntait gure difficile et, finalement, lexcellent rapport des Assises du mdicament dE. Couty en juillet avec beaucoup de propositions intressantes.
Lorganisation Servier
Laffaire est simple dans ses vidences, mais complexe dans ses arcanes et dtours : un finaud et patelin, aux yeux plisss, vifs et pointus comme des canines, ceux de lusurier Corbaccio de Volpone, jou par Charles Dullin, une sorte de Nosferatu, originaire de Vatan, le trou le plus plat, dsert et perdu du Berry, donc de France, fils du patron de la pharmacie de la place Gambetta Orlans, pharmacie dserte par le pharmacien quand avanaient les troupes allemandes du 15 au 22 juin 1940 (H. Amouroux). Pharmacien que jai bien connu en 1943-1944, entre lglise Saint-Paterne, la Kommandantur et le Grand Htel dtruit par les bombardements de 1940, personnage paranode, avide dun pouvoir absolu, mais paternaliste, respect demploys slectionns comme on sait, pour leur origine purement hexagonale (Corse incluse) et leur adhsion la droite non gaulliste politiquement correcte, et de surcrot mieux pays quailleurs, parti d peu prs rien aprs un engagement de dernire minute en septembre 1944 et, aujourdhui, jeune mari de 90 ans, la tte dune douzaine de laboratoires, Servier, Biogaran, Ardix, Euthrapie, Biopharma, etc., et dune fortune de plus de 6 milliards, la 10e franaise, avec un chiffre daffaires gal aux 2/3 dAreva, sans avoir dcouvert une seule molcule intressante, mais en en commercialisant une vingtaine, dont les trois ou quatre convenables sont des copies de molcules trangres (Metformine Biogaran, Glucidoral, Diamicron, Minerva, Fludex et Coversyl) et les autres inutiles (Arodiol, Stablon, Vitathion, Pseudophage, Valdoxan, Hyperium, Daflon, Pneumorel, etc.) ou dangereuses (Vectarion, Survector, retir du march, Vastarel, Trivastal, Procoralan, Protelos, et, sans rival dans lhistoire des mdicaments, le trio mortel des coupe-faim, largus lun aprs lautre de 1976 1985, Pondral, Isomride et Mediator qui ne sont tous trois que les prodrugs dune mme amphtamine, la norfenfluramine). Exceptionnelle collection dchecs, de fautes et de mensonges, videmment sans intention de tuer, mais avec une de prise de risques qui pouvaient (devaient) y mener (pour comprendre ce que sont les amphtamines, voir p. 504). Pourtant, tout au long de ces derniers cinquante ans, J. Servier a sans cesse affirm la priorit quil aurait accord tout au long de sa carrire la recherche, travers linstitut de recherches Servier , encombr pour la frime de matriels de haute performance inutiliss, dit un ancien du laboratoire, et sans chercheur qui ait jamais rien trouv, parce quils taient tous adeptes de la pharmacologie physiologique des annes 1960, et quils taient passs ct des rvolutions de la biologie molculaire et de la gnomique, qui dominent la recherche pharmacologique depuis les annes 1980. Masque que tout cela. Bref, un personnage aux crocs acrs, qui ne voulait certes tuer personne, mais tait prt en prendre le risque, car il savait bien que les amphtamines ne sont pas des sucres dorge (note p. 504). J. Servier voulait seulement faire beaucoup dargent pour rgner. Et son chiffre daffaires sest envol de 1 milliard deuros en 1980 2,8 en 1985 et 3,5 aujourdhui, mais pour 70 % lexportation au prix fort, dans des pays sans systme de contrle des mdicaments, qui faisaient confiance au label France , Russie, pays de lEst, Birmanie ( Rangoon, en pharmacie, sous une grande banderole Servier , des rayons de Daflon et dArcalion, totalement inutiles), Chine, Amrique du Sud et Afrique noire, ironiquement inonde de coupe-faim. Exactement ce quelle attend ! Pour atteindre ses objectifs, Servier, matre s corruption et intrigues, est parvenu avec une habilet ingale sentourer, hier et aujourdhui, des meilleurs avocats et de nombreux politiques, anciens ministres, dputs ou snateurs de tout bord, J.-B. Raymond, H. Nallet, P. Douste-Blazy, M. Hannoun, N. About, P. Corbin, secrtaire gnral du Conseil conomique et social, ancien secrtaire gnral de lAssistance publique, pour ne citer queux, et il a plac ses affids aux postes dcisionnels, au sein de ladministration de lAssistance publique, des facults de pharmacie (celle de lObservatoire tait une colonie Servier, son doyen, un certain Durand, un homme lige, et plusieurs des pouses de ses professeurs, employes de Servier, et leurs maris tout dvous, tel le trs horrifique professeur Claude voir les tmoignages du professeur Delattre). En mdecine, il arrosa largement diabtologues, rhumatologues, pneumologues (un pneumologue ne peut que se souvenir du lancement du
Vectarion ou Almitrine, dans les annes 1975, appuy sur 50 articles anglais, canadiens, amricains, franais, dithyrambiques, ridicules et largement stipendis, pour une molcule certes originale, mais sans aucun intrt thrapeutique et non sans dangers, et toujours l en 2012,
rembourse 35 %) et surtout cardiologues, et leurs socits savantes, leurs congrs et leurs journaux, finanant linstitut Hippocrate, et accueillant les futurs internes en mdecine dans la confrence Hippocrate, pour prparer un avenir de confiance entre eux et lui, multipliant les djeuners et dners de contact politico-journalistico-mdicaux au Grand Vfour, ou dans le bel htel particulier de Boulogne, sans oublier de surcrot lAcadmie de mdecine. Mais lobjet de toutes ses proccupations tait avant tout de coloniser lappareil administratif charg de le contrler. Bref, un homme qui sait circonvenir exactement ceux quil faut corrompre, pas au hasard Balthazar comme font les autres firmes, et ainsi capable de traverser les mailles trop larges du filet perc, tenu par les personnels nafs, peu comptents, et entretenant quelquefois des liens de connivence exagrment troits, de lineffable AFSSAPS (lanalyse au cas par cas, que nous avons faite des liens dintrt des centaines dexperts de nos commissions dAMM et de la transparence, montre que Servier finance lui seul autant de contrats que ne le fait chacune des six ou sept plus grandes firmes internationales, chacune 10 fois plus importantes que lui !). Non seulement Servier cible intelligemment ceux dont il sassure la collaboration, mais il pousse dans toutes les directions dinnombrables tentacules, au point quaujourdhui, lorsque le nouveau directeur de lAFSSAPS tente, non sans rsistances internes, de rorganiser lagence, il semble ne pouvoir sentourer que danciens de chez Servier, qui, tel un essaim de termites, ont littralement mit lagence de lintrieur (7 sur 13 promus ces derniers mois, Mme Rey-Quinio en tte), au point que, derrire chaque porte, on dcouvre un homme ou une femme de Servier. On ne voit cela qu Naples, en Calabre ou en Sicile, Ndrangheta, Camorra, Mafia confondues.
La naissance du Mediator
Ds les annes 1960, lobsit devient un problme de sant publique. Donc, un march, cela nchappe pas J. Servier. Les amphtamines sont dj connues comme de puissants excitants coupe-faim (ou anorexignes, do le nom obligatoirement termin en orex des molcules de ce type). Il y avait dj eu en France la corydrane et le maxiton, interdits la fin des annes 1950. En 1965, un laboratoire suisse lance en Suisse et en Autriche une molcule coupe-faim, laminorex, presque une amphtamine (en fait, un double noyau hexa- et pentacyclique, un benzne et un oxazole, donc avec un oxygne et un azote dans le noyau), interdit trois ans aprs, grce H.P. Gurtner, cardiologue de Berne, frapp de constater dj une augmentation de 20 fois des hypertensions artrielles pulmonaires (HTAP) 20 fois, noter le chiffre avec des lsions identiques celles observes chez lanimal avec la monocrotaline ou la fulvine. Il y aura des dizaines de morts (0,2 % des malades, 200 pour 100 000), qui font, lpoque, beaucoup de bruit. Ds lors, la route est coupe pour les coupe-faim, mais les laboratoires Servier, qui sont sur le coup depuis plusieurs annes, ne renoncent pas. Le benfluorex, Servier travaille dessus depuis 1960. Lobjectif, cest dobtenir des drivs de lamphtamine dbarrasss dune partie de ses effets excitants sympathiques lis la libration de noradrnaline, en conservant les effets coupe-faim de type srotonine, en greffant pour cela diffrents radicaux sur le groupe amin terminal. partir de la norfenfluramine NFF (amphtamine trifluore) vont natre, de 1960 1964, la fenfluramine FF (NFF-thylamine) ou Pondral et, plus lourd, le benfluorex BF (NFF-phnyl-propane), et tous sont prsents comme de puissants coupe-faim. Plusieurs brevets sont dposs en France, en Angleterre et aux tats-Unis, il y a cinquante ans, par la socit Science, Union et Compagnie, filiale de Servier. Le benfluorex y est bien prsent comme une amphtamine coupe-faim : Cette molcule possde une activit anorexigne, analgsique, anticonvulsivante et de rgulation du mtabolisme des lipides. Comme le remarque B. Rossigneux, leffet coupe-faim est bien mentionn en tte des bnfices attribus cette molcule, qui est galement prsente comme une amphtamine coupe-faim deux congrs internationaux, ds 1971, Nassau, aux Bahamas, puis Marbella, en Espagne, et dans plusieurs publications. Servier sait donc que le Pondral et le benfluorex sont des amphtamines, parce quil les a voulus et fabriqus ainsi, en partant de la norfenfluramine. Mais le Pondral et le benfluorex sont mtaboliss en quelques minutes et librent la NFF. Le Pondral et le benfluorex ne sont donc que les prodrugs inactives de la norfenfluramine, quils librent dans le sang aussitt absorbs. Les deux molcules seront commercialises lune aprs lautre. Dabord, la fenfluramine, en 1963, en France, avant laffaire de laminorex suisse, sous le nom de Pondral, en 1967 en Angleterre ( Ponderax) et en 1973 aux tats-Unis (Pondimin), puis, en 1976, le benfluorex sous le nom de Mediator, mais l, changement de dcor et dbut dun dni de 30 ans : laminorex est pass par l et, compte tenu de la mauvaise rputation des amphtamines, ce nest plus une amphtamine ni un coupe-faim, mais une molcule dappoint dans le traitement du diabte et des hypertriglycridmies . Tel est le masque. Et Servier nen dmordra plus. Il suffit pourtant de regarder la molcule pour constater quelle est chimiquement une amphtamine. Mme un tudiant mdiocre en pharmacie ou pharmacologie la reconnatrait au premier coup dil. Pourtant, Servier prsente le benfluorex comme un modificateur du mtabolisme des graisses (?), actif contre le diabte et les hypertriglycridmies, par des voies tout fait inconnues, sans autre argument, ni en 1975 ni aujourdhui, que des travaux biseauts de son laboratoire, qui seront invalids par lexpert, quil a pourtant lui-mme choisi pour les valuer, et dont il exclura les conclusions ngatives du dossier prsent la Direction de la pharmacie en 1976, pour obtenir lautorisation de commercialisation. Bien entendu, la Direction de la pharmacie ny voit que du feu et voil le Mediator sur le march. Nous sommes en 1976. Il ny a pas encore de
commission dAMM cette poque (elle fut cre au ministre en 1977). Personne nen parle pendant plus de 20 ans. Petite molcule, peu dintrt, ventes faibles.
La France est oblige de suivre et interdit son tour toutes les amphtamines. Toutes, mais pas le Mediator, puisque, selon Servier, il nest pas une amphtamine. Et non seulement il nest pas interdit, mais, comme les deux autres le sont, il va semparer du march franais des coupe-faim, toujours en prtendant ne pas en tre un. Le Mediator sera la roue de secours de Servier aprs la crevaison de lIsomride. Il ne tente cependant pas de sattaquer aux marchs des pays bien contrls de lAngleterre, de lAllemagne et de lEurope du Nord, mais il va simplanter facilement sur les marchs italien, espagnol, portugais et grec, moins rigoureux. Car Servier, lui, a compris lopportunit de rcuprer son march, dsormais interdit lIsomride, et il ne manque pas de suggrer ses visiteurs mdicaux dinsister auprs des mdecins sur leffet amaigrissant du Mediator. La demande des patients, et surtout patientes, conduit alors beaucoup dentre eux, qui nont plus rien dautre prescrire, utiliser le Mediator, vieux mdicament sans histoire, autoris et rembours 65 %, et dont ils nont donc aucune raison de se mfier. LAFSSAPS ne juge mme pas utile de leur rappeler par lettre quil nest pas autoris comme coupe-faim, mais seulement en appoint du traitement du diabte, o son efficacit est dailleurs si exactement nulle quelle fait sourire tous les diabtologues. Les mdecins praticiens ne sont ici, comme souvent, coupables de rien, mais plutt des victimes, car Servier et ltat les ont tromps. Et la consommation senvole : 300 000 Franais (et surtout Franaises) en prennent dsormais tous les jours, et consommeront finalement 7 millions de botes, soit 200 millions de comprims au total, pour un revenu finalement modeste pour Servier, de 30 millions deuros par an (en France). Une arnaque pour des queues de cerise, car un grand march en France, cest 200 500 millions deuros.
Pendant douze ans, de 1998 2009, Servier, formidable joueur dchecs, ne cessera dintervenir pour paralyser une AFSSAPS dj bien peu ractive, freine de lintrieur par plusieurs de ses cadres, parfois au niveau le plus lev. On apprend ainsi il y a peu que le professeur
J.-M. Alexandre, qui a bloqu plusieurs fois les procdures de lAFSSAPS visant condamner le Mediator, na certes rien touch de Servier tant quil tait en fonction (encore que...), mais ds sa retraite, de 2000 aujourdhui, il a reu 1,1 million deuros de Servier, dont il est devenu lun des consultants. Pour ses prcieux conseils ? Ou en change de ses longs et loyaux services ? Comment un homme de sa qualit a-t-il pu en arriver l ? Servier multiplie ainsi les interventions, les contestations, les modifications de notices, les propositions de nouvelles enqutes permettant de retarder de deux ans les dcisions ventuelles, les demandes davis complmentaire de nouvelles commissions, dont les opinions divergentes de celles des commissions antrieures conduisent de nouvelles commissions, pour arbitrer ces divergences, etc. Le dossier rebondit ainsi de plot en plot, comme au billard lectrique, au point que, dans cette priode, le Mediator sera lobjet de 24 sances des commissions de pharmacovigilance, sans que jamais aucune dcision soit prise. Et quand enfin le Comit national de pharmacovigilance dcide de proposer le retrait, il est dsavou par la commission dautorisation de mise sur le march, qui, lAFSSAPS, a le pas sur la pharmacovigilance, et surtout par J. Marimbert lui-mme, toujours dun courage exemplaire, sollicit par Mado , Madeleine Dubois, cadre de Servier, ancienne proche de J. Barrot, ancien ministre de la Sant et spcialiste des allers-retours Servier-cabinets ministriels. Ainsi, pendant dix ans, le rapport de lIGAS en fait foi, Servier, comme un matre du jeu dchecs et la main sur le cur enfume , roule dans la farine , disent lIGAS, les multiples commissions et groupes de travail de lAFSSAPS, coups de mensonges, de trompe-lil, de chaussetrappes, de portes drobes et de fausses fentres, de glaces sans tain, de jeux de miroirs, dalternances de lumire noire et de flashes blouissants, de fausses perspectives, de nuds coulants, de cartes biseautes, de ds pips, de sables mouvants, de panneaux indicateurs inverss et de fausses promesses, tandis quinconscient, lil pliss, sr de ses appuis, Jacques Servier nentend pas, en arrire-plan, les lamentations dsoles de ses victimes, auxquelles il ne croit pas et qui le laissent donc indiffrent, ttu, obstin, pathtique.
Cest alors que, enfin, entre en scne, en 2007, la chevalire blanche, une pneumologue de Brest, pleine de courage, dune rare lucidit, et bien forme lhypertension artrielle pulmonaire dans le service de rfrence de Clamart, o elle a vcu lhistoire de lIsomride. Elle va, elle seule, et contre vents et mares, renverser le cours des choses, mais non sans essuyer de multiples tentatives dintimidation et les rebuffades rptition de lAFSSAPS et des reprsentants rgionaux de Servier. Mais I. Frachon est droite dans ses bottes et bouleverse par lhistoire des malades quelle suit, y compris dans le personnel de son propre hpital, et elle va faire seule, en deux ans, le travail que lAFSSAPS et ses 1 000 fonctionnaires nont pas fait en quinze ans. Malgr ses doutes initiaux et ses angoisses nocturnes, car elle est presque seule dans cette affaire, aide de deux ou trois mdecins brestois, elle parvient runir plusieurs observations et surtout lancer, sans aucun moyen, une vaste tude, revoyant les centaines de dossiers de cardiopathies valvulaires de lhpital de Brest et retrouvant parmi eux 27 cas de valvulopathies sans autre cause, survenues aprs ou pendant le traitement au Mediator et quil a fallu oprer (et sil y en a 27 au CHU de Brest, nous pensons quil y en a probablement 2 000 2 500 dans les 90 hpitaux des CHU franais. Le Mediator ne pleut pas qu Brest). En juillet 2009, aprs deux ans defforts, de dceptions, daccueil mprisant, elle est enfin autorise prsenter ltude en commission de lAFSSAPS. Quelques-uns, qui nont rien fait, en critiquent la mthodologie tels les professeurs B. Iung et Ph. Ravaud, consultants... de Servier. Cest que, pour autoriser un mdicament, il suffit de faibles probabilits defficacit, mais, pour le retirer et donc lser les intrts conomiques de lindustrie, il faut des preuves. Pourtant, cette fois, le choc est frontal. Elle a gagn. Impossible denterrer laffaire. LAFSSAPS avait, en 2001, impos Servier une tude nationale, mene par la Socit franaise de cardiologie sans lobjectif de rechercher des valvulopathies, mais qui sera revue en 2009 aprs lintervention dI. Frachon et qui conclura comme elle. Paralllement, A. Weill, de la CNAM, lance ses ordinateurs, analyse toutes les valvulopathies opres en chirurgie cardiaque, repre celles qui avaient t ou taient encore sous Mediator et confirme le travail dI. Frachon (il entreprend cette enqute sans en rfrer ses suprieurs de la CNAM et sera placardis pour lavoir faite, jusqu ce quil soit rintgr par X. Bertrand, scandalis de cela). Lensemble des rsultats est alors analys par une des meilleures statisticiennes de France, C. Hill, et par lquipe de M. Zureik Bichat, et ils aboutissent en 2009 des conclusions similaires. Il y a eu, depuis quinze ans ou plus, 500 2 000 morts par valvulopathies lies au Mediator (sans compter les hypertensions artrielles pulmonaires). Au minimum 1 320, conclut A. Fournier avec M. Zureik en 2012. Pendant ces deux annes-l, Irne Frachon aura t lhonneur de la mdecine. Peu dentre nous, et probablement aucun, auraient t capables de mener seuls un tel combat, dans une pareille atmosphre de doute, de rejet, dhostilit, de mpris et de calomnies. Rencontrer une I. Frachon dans sa vie, cest reprendre confiance dans lhomme et plus encore dans la femme, car nous ne sommes pas srs que les hommes, tous du srail , auraient eu cette force, pas mme les meilleurs. Car ctait lquipe de Clamart, internationalement reconnue et tenue au courant par I. Frachon, dintervenir auprs du ministre et, si besoin, des mdias, et non pas de se borner la soutenir verbalement et amicalement, mais sans sengager elle-mme, trop dpendante du milieu et des laboratoires, qui financent tant de services, y compris Servier. Lquipe de Clamart avait combattu contre lIsomride, mais elle na rien fait contre le Mediator. Elle a failli. Lhomme dans cette affaire, comme souvent, a a t une femme. Dexception. Quelle force, quelle magnifique nature ! La culture, la tradition familiale, la tradition protestante, celle, comme beaucoup de minorits, de rsister linjustice et aux pressions, ny sont srement pas pour rien. Le lecteur doit comprendre que si le Mediator nest plus sur les tables de nuit, si des milliers de personnes vont tre indemnises, si dans le domaine de lefficacit et de la scurit des mdicaments, il y a un avant et un aprs Mediator, un avant et un aprs 2010, et si mme les ministres de la Sant seront ceux davant et daprs 2010, rien de tout cela naurait t possible sans Irne Frachon.
Cette histoire a permis de mesurer lincohrence, le manque de conviction et daction et les lacunes de commandement de cette agence drisoire, irresponsable et coupable. La dmission de son incapable prsident il avait dj prouv son incomptence en 2004 avec le
Vioxx et de son adjointe, qui ignoraient totalement les problmes quils avaient juger et nen avaient pas une seconde lintuition, ne suffit pas clore le dossier, car voil cet ancien, et charmant, prsident aveugle de lAFSSAPS et conseiller dtat, promu secrtaire gnral dun grand ministre, pas moins. Son adjointe a t, elle, satellise au ministre des Sports, pour valuer le dopage probablement (puis retour lIGAS). Ny aurait-il pas dans ce pays des mises la retraite doffice ? Aucun fonctionnaire nest-il jamais responsable de rien ? Malgr sa sincrit, son engagement, son nergie, il nest pas certain que X. Bertrand soit parvenu redresser la barre. Faire voter une loi partielle est une chose, sortir les dcrets, puis leurs indispensables circulaires dapplication et faire sauter les rglements intrieurs des
agences (inscrits au Code de sant publique !), cest bien autre chose (voir addendum de ce guide qui dcrit la situation en juin 2012). Il ne suffit pas dannoncer le nettoyage de la pharmacope en acceptant que le prsident de lHAS (qui lui aussi avait dissimul ses conflits dintrt) envisage de rvaluer un (!) mdicament ou peut-tre une classe de mdicaments en 2012 avec laide de lAcadmie de mdecine (!), qui na jamais rien fait dans ce domaine (ni dailleurs dans aucun autre). Chaque semaine qui passe montre quel point certains personnels de lagence dbaptise rsistent leur nouveau directeur il avait fallu Hercule pour nettoyer les curies dAugias , beaucoup, qui nont toujours rien compris et convaincus davoir bien et beaucoup travaill, voudraient quelle reste ce quelle tait et le montrent : dmission en bloc de certaines commissions, retards de retrait du march des mdicaments dangereux, absence de raction sur le Thiotpa prim, publication de listes consternantes de mdicaments sous surveillance renforce, tantt 56, tantt 70, mlant mdicaments dangereux, mdicaments inefficaces, mdicaments rcents juste titre surveiller, mdicaments utiles et sans danger aucun, en vrac, sans discernement et sans courage, absence de raction nergique sur les prothses de sein PIP, quelle savait dfectueuses et ne respectant pas les normes depuis des annes, trop long maintien de ses reprsentants les plus contamins par lindustrie lAgence europenne, lEMA, de Londres (Eric Abadie et Philippe Lechat [enfin sur le dpart]), promotions internes danciens collaborateurs de Servier (7 sur 13 !), dont C. Rey-Quinio, celle-l mme qui a t responsable de lIsomride chez Servier et qui, ds 1999, se retrouve charge du dossier Mediator lAFSSAPS, o elle a videmment t envoye pour cela par J. Servier, malgr la perte de salaire officielle que cela comportait. Et encore, absence dintervention Bruxelles pour exiger une refonte de lAgence europenne, totalement infode lindustrie, comme le dmontre laudit interne 2009 de lagence elle-mme, publi par le Formindep de Ph. Foucras (aprs une enqute de deux ans qui a exig de multiples demandes et protestations pour ne se voir fournir, dans un premier temps, que des copies dulcores et non les originaux, comme la loi europenne limpose). Do il ressort que les 2/3 des 4 600 experts de lEMA, nont pas inform de leurs liens avec lindustrie, mais nen ont pas moins t chargs des rapports dvaluation, alors mme quils taient encore salaris, et, depuis des annes, par lindustriel dont ils avaient valuer le produit, et cela en accord avec son incroyable rglement intrieur qui prcise que le choix des experts valuateurs na pas prendre en compte des liens avec lindustrie ( quoi bon ds lors les dclarer ?). La mme EMA, qui vient dindiquer publiquement, et noir sur blanc, quelle ne demanderait pas que les nouvelles molcules soient compares aux anciennes et quau contraire elle se satisfaisait des comparaisons avec les placebos ! (Exactement le contraire de ce qua dit vouloir exiger notre ministre de la Sant.)
Cher Jacques Servier, Votre histoire, cest une grande histoire franaise riche de leons. Vous avez t form lcole de la grande mdecine franaise, celle de Pasteur, celle des nombreux prix Nobel dont notre pays peut senorgueillir (3 en trente ans contre 180 aux tats-Unis et 15 20 lAngleterre et lAllemagne, 5 ou 6 la Suisse, aux pays scandinaves, etc.), celle des Jean Bernard et autres Jean Hamburger. [...] Vous tes un entrepreneur comme la France en compte peu. Les laboratoires Servier, entre 48 et aujourdhui, ont connu un dveloppement remarquable. De la pharmacie familiale Orlans, neuf employs, 54, o lentreprise sinstalle Neuilly, etc. En tant quentrepreneur, vous avez t souvent svre lendroit de ladministration franaise. Vous critiquez lempilement des mesures, des normes, des structures, et vous avez raison. [...] Jespre que chacun aura compris que cest un grand Franais que je vais dcorer au nom de la Rpublique franaise.
lire dans les coles.
Conclusions
J. Servier est personnellement le responsable n 1 de cette affaire, mais sil a donn la mort, ce fut sans intention de la donner... mais en en prenant le risque de plus en plus vident depuis 1995. Reste qu ce jour et jusqu lissue des procdures judiciaires en cours, il est prsum innocent des graves fautes pnales qui lui sont reproches. LAFSSAPS est responsable au mme degr par lincomptence de ses dirigeants et la corruption de ses experts. Il est trs exagr dcrire que larbre du scandale cache la fort de lintgrit et du dsintressement (J. Biot, prsident du JNBD, socit consultante). Le syndicat de lindustrie sest dsolidaris de Servier trs tard. On aimerait lavoir entendu plus tt. Les cardiologues ont fait preuve dune grave ccit, par incomptence, non par corruption. Les gnralistes tromps par Servier et lAFSSAPS ont t des victimes. Irne Frachon, A. Weill, A. Morelle, et ses deux collgues de lIGAS, et G. Bapt ont droit la reconnaissance du pays.
Les IPP sont trs surprescrits, trs surconsomms, la moindre brlure gastrique, et, considrer les chiffres de vente, tous les Franais
souffrent de brlures destomac et de reflux sophagiens, rels ou non, mais qui font la fortune des laboratoires et des endoscopistes. Ils sont notamment donns systmatiquement avec les AINS, pour en limiter les effets secondaires digestifs, avant mme de vrifier quils existent et un prix 2 3 fois plus lev que les tampons antiacides qui pourraient souvent suffire. LInexium (somprazole), le dernier venu, est un simple isomre du Mopral (omprazole de 1996) (mme sil arrive que deux isomres aient une activit trs diffrente, ce nest pas le cas ici), simple copie lance par Astra-Zeneca en 2000, pour le relayer au moment o son brevet arrivait expiration et quil allait tre (et est) largement gnriqu, mais les gnriques sont en France vendus 11 fois plus cher (onze !) quen Angleterre. Un modle dopration commerciale et a a march, lInexium souffre peine chez nous des gnriques du Mopral (en Angleterre, il a disparu). Une fois de plus, notre Comit conomique des produits de sant (CEPS) na pas jou en faveur des patients et de la CNAM, mais il a privilgi les industriels.
Les strognes sont produits par transformation de la testostrone, grce une aromatase du systme des cytochromes P450 (voir chapitre
Difficult dvaluer les risques des mdicaments et note Histoire de lAromasine ). Aprs la mnopause, ils sont encore produits par le tissu adipeux. Chez lhomme, ils sont synthtiss par le testicule. Les strognes sont responsables de la pubert tous les niveaux, appareil gnital fminin, caractres sexuels secondaires, formation du squelette. Chez ladulte, pendant le cycle menstruel, ils entranent, dans la premire partie, lovulation et la prolifration de la muqueuse utrine ou endomtre . Ils exercent galement de multiples effets sur tous les tissus (vaisseaux, foie, systme nerveux central, cur) et sur la construction de la masse osseuse. Les progestines sont plus nombreuses encore, physiologique et de synthse : progestrone naturelle, synthtise par le corps jaune ovarien, nortestostrone, norgestrel, lvonorgestrel et beaucoup dautres. Dans la deuxime partie du cycle, les strognes et surtout la progestrone prparent la fcondation, la nidation et la gestation. La scrtion des strognes et celle de la progestrone sont rgules par deux hormones, dites gonadotrophines , scrtes par lhypophyse la base du cerveau, la FSH (Follicle-stimulating hormone), dclenchant la scrtion des strognes, et la LH (Luteinizing hormone), dclenchant celle de la progestrone. Le rythme alternatif de la scrtion est dtermin par la libration cyclique, intermittente, dhormones, dites Gonadotropin-releasing hormones (GnRH), scrtes par la base du cerveau, dans la rgion sous-thalamique, et diriges vers lhypophyse sous-jacente. On ne sait pas ce qui dtermine le rythme pulsatile, intermittent et rgulier de la scrtion des GnRH, qui dtermine lui-mme le rythme de la scrtion de la FSH et de la LH, et donc celui des strognes et de la progestrone, et finalement celui des cycles menstruels, tous les 28 jours, avec ovulation au 14e jour et fin de cycle avec les rgles, au 28e : on parle dhorloge biologique interne, spcifique de chaque espce, sans en connatre les causes. On sait seulement que le systme est rgul par rtroaction (feed-back), llvation des taux sanguins dstrognes et de progestrone bloquant la libration des GnRH et donc celle de FSH et LH. Ce feed-back est la base de la contraception, les pilules augmentant les taux sanguins dstrognes ou dstrognes et progestrone, et freine les GnRH en bloquant la production de FSH et LH, et donc celle des strognes et de la progestrone, inhibant lovulation, sans rpercussion sur lendomtre, qui reste stimul par les strodes mmes de la pilule. larrt du traitement, au 21e jour, la muqueuse utrine se dtache et produit des rgles artificielles, trois jours aprs larrt de la pilule. La fcondation, qui se produit dans les trompes, o sont descendus les ovocytes et o sont remontes seulement quelques centaines des 400 millions de spermatozodes jaculs, intervient du 14e au 24e jour. Dans la 2 e partie du cycle, la muqueuse utrine continue de prolifrer, sa vascularisation se dveloppe, elle gonfle, devient dmateuse et ses scrtions de mucus samplifient. Ces modifications sont maximales au 20e jour. Au 28 e jour, ou bien la fcondation na pas eu lieu et la muqueuse utrine se dtache, ce qui dclenche les saignements menstruels, ou bien luf, lovocyte fcond, simplante dans les replis de la muqueuse et se dveloppe. Il va alors scrter lui-mme diverses hormones pour son propre dveloppement, corticodes, strognes, progestrone et gonadotrophines, dites chorioniques , FSH et LH qui vont stimuler le corps jaune ovarien pour quil continue scrter la progestrone, jusquau moment o le relais sera pris par le placenta, vers la 10e semaine de gestation, aprs quoi les ovaires ne jouent plus aucun rle. Lembryon nat de la fcondation des ovocytes ou oocytes ovariens par les spermatozodes. Lovaire contient environ 2 millions dovocytes la naissance, dont seulement 300 000 survivront lge de 10 ans et normalement, sauf stimulation ovarienne artificielle, 400 seulement seront librs par lovaire dans les trompes, pour tre fconds, au cours des 13 cycles menstruels annuels de 28 jours, pendant trente quarante ans. Ce schma vient dtre contest : certaines cellules de lovaire pourraient lge adulte se transformer en ovocytes fcondables. La matrise de ce
processus devrait rsoudre certaines infertilits (2012). Les ovocytes contiennent comme toutes nos cellules 23 paires de chromosomes (23 chromosomes paternels et 23 maternels, avec, dans chaque lot, 22 chromosomes similaires dans les deux sexes et 1 chromosome sexuel X ou Y), mais, peu avant lovulation, ils passeront 23 chromosomes seulement, pour se runir aux spermatozodes, galement rduits 23 chromosomes, pour donner naissance par fusion un embryon de 46 chromosomes, pour moiti maternels et paternels, dont 2 sexuels, XY chez le mle et XX chez la femelle. Dans lovaire, les ovocytes sont contenus dans des vsicules nourricires, scrtant les strognes, les follicules . Aprs lovulation, le follicule se transforme en corps jaune , vritable glande endocrine, qui scrte la progestrone.
Lutilisation des strognes et/ou des progestatifs dans la contraception, lIVG mdicale et le THM sont traits dans deux notes part.
force de rechercher le risque zro, les femmes pourraient bien se retrouver ramenes trente ans en arrire. Il faut, nous semble-t-il,
raison garder, et, puisque le bilan des inconvnients gale peu prs celui des avantages, dcider de traiter seulement lorsque les femmes, au moment de la mnopause, ressentent vraiment des gnes srieuses et condition quelles naient pas dantcdent de cancer du sein ou de pathologies cardiaques, artrielles ou thrombosantes, et seulement aprs avoir examin les seins en mammographie, ou mieux en chographie. Traiter pour soulager et non pour rduire le risque de cancer du clon ou de fractures, puisque dautres traitements moins risque existent pour prvenir lostoporose.
Quelles pilules ?
Cette prise de position extraordinairement archaque et anti-scientifique a provoqu de trs vives ractions de la quasi-totalit des gyncologues et, en France, du Collge national de la spcialit. Mais il a fallu attendre 2010 pour que la vrit simpose enfin, en particulier grce une grande tude anglaise portant sur 46 000 femmes suivies prs de quarante ans (1 200 000 femmes.anne, soit un traitement moyen de vingt-six ans par femme), do il ressort dextraordinaires diffrences en faveur de la pilule : la mortalit globale sous pilule est de 12 % infrieure celle des autres femmes, les cancers sont 15 % moins frquents, en particulier le cancer du clon ( 38 %), de lovaire ( 17 % et 20 % dans une autre tude rassemblant des rsultats de 45 publications de 21 pays), tandis que la frquence des cancers du sein ntait pas modifie, les accidents cardiaques tant de leur ct 14 % plus rares. Seules les phlbites taient 3 fois plus frquentes, rarement compliques dembolies pulmonaires, spcialement en cas danomalies gntiques de la coagulation. Plus frappant encore, ces normes diminutions taient dautant plus importantes que la pilule avait t prise plus longtemps ! Les vrais problmes de la pilule, ce sont les phlbites, 1 fois sur 10 compliques dembolie pulmonaire, et on comprend les ractions des familles qui ont vcu ces accidents parfois graves et mme mortels, exprimes par lassociation quelles ont fonde, et qui salarment de recenser 600 1 600 cas par an sur 6 millions de femmes sous pilule, soit 0,01 % environ, le plus souvent limits une phlbite sans embolie pulmonaire.
Ce risque nest cependant pas celui de toutes les pilules, mais surtout celui des pilules dites de 3e ou 4e gnration, qui se sont rues
10 ou 12 sur le march depuis 10 ans, parce quelles ont t promues de faon forcene par lindustrie sous prtexte quelles seraient plus efficaces, ce que rien na jamais dmontr, et quelles donneraient moins deffets secondaires mineurs immdiats (moindre risque de prise de poids) et quelles amlioreraient ltat de la peau (!).
Malheureusement, malgr lavis de la HAS, qui ne les recommande quen 2e ligne, dans le cas o les pilules de 2e gnration seraient mal supportes, elles ont conquis le tiers du march. Une fois de plus, lapparence dun progrs a conduit une srieuse rgression. Il est temps de faire le mnage. Les pilules lthinylestradiol surdoses et dites de 1re gnration sont exclure compltement. Les pilules utiliser sont les pilules dites de 2e gnration , dthinylestradiol micronis associ au lvonorgestrel (Daily, Ludal, P. Fabre), apparues partir de 1988, seules rembourses 65 % et que prennent 4 millions de femmes. Il faut carter les pilules de 3e gnration , prises par 2 autres millions de femmes, qui associent galement lthinylestradiol dose faible et de nouveaux progestatifs de synthse (dsogestrel, gestodne ou norgestimate Cyclane, Mercilon, Varnoline, Minesse, Carlin, Felixita, Melodia, Belara, Triafemi) et plus encore les 4e gnration , la drospirnone (Jasmine, Jasminelle), car elles nont aucune efficacit supplmentaire et comportent toutes des risques 3 6 fois suprieurs de thromboses veineuses et dembolies pulmonaires, dj 1,5 fois plus frquentes avec les pilules de 2e gnration par rapport aux femmes non traites (voir enqute danoise publie en octobre 2011, sur 8 millions de femmes avec une frquence 3 ou 4 fois plus grande avec les pilules de 3e gnration). Une fois de plus, la 3e gnration nest pas suprieure et ici mme infrieure la 2e, et la 4e nest pas non plus suprieure la 3e, etc. Il sagit de renouveler le march et pas dautre chose. Le point noir est la frquence avec laquelle les femmes oublient de prendre leur pilule, avec, dans une enqute amricaine de 2012, 28 % de grossesses sous pilule cause de ces oublis, dautant plus frquents que les jeunes filles les prennent en cachette de leurs parents (selon I. Nisand, les implants seraient plus srs). Par ailleurs, la pilule ne peut toujours pas tre obtenue en France sans ordonnance. On peut esprer quun projet de loi prsent le 14 novembre 2011 au Parlement et qui prconise laccs anonyme et gratuit la pilule soit vot, mais il serait encore mieux que les parents euxmmes soient les moteurs de cette volution, quitte rviser leurs classiques !
La sexualit reste donc largement un tabou, spcialement entre parents et enfants, et le manque dducation sexuelle, labsence
dinformations, les difficults daccs aux centres de conseil et de planning et aux mdecins, les cots et le poids des ides reues restent des freins majeurs la matrise de la fcondit et la cause de beaucoup de douleurs, de traumatismes psychologiques et de drames familiaux, avec 40 000 avortements avant 19 ans.
Interruptions de grossesse
Ranon des checs et blocages de la contraception, les interruptions mdicales de grossesse autorises jusquau 63e jour (voir p. 737) et les avortements chirurgicaux tardifs, quon ne devrait plus voir.
CANCERS
FRQUENCE, VOLUTION, DPISTAGE
Les cancers, qui ny songe ? Si de grands progrs ne sont pas faits, 30 % dentre nous vont en mourir, exceptionnellement avant 30 ou 40 ans, et, en moyenne, 75 ans. Demi-consolation.
pidmiologie
En France et contrairement ce qui est souvent dit, les cancers naugmentent pas, mais au contraire diminuent depuis quinze ans, 280 000 en 1990, 370 000 en 2010 mais laugmentation nest quapparente. Depuis vingt ans, le nombre des plus frquents des cancers stagne ou rgresse aux tats-Unis, o ils sont mieux recenss que chez nous : 25 % pour le clon, 8 % pour les poumons (la diminution chez les hommes surpassant laugmentation chez les femmes), 6 % pour le sein. Laugmentation apparente en France est lie plusieurs facteurs : le recensement national lacunaire en 1990 (seules quelques rgions lavaient mis en place), alors quil tait dj trs prcis et national dans les autres pays occidentaux, en particulier aux tats-Unis et en Angleterre ; le dpistage, qui a fait apparatre dun coup des cancers qui nauraient jamais t identifis ou lauraient t plus tard (les cancers de la prostate ont paru tripler entre 1990 et 2000, mais naugmentent plus aujourdhui) ; la part croissante des 65-90 ans dans la population, ge de la trs grande majorit des cancers. Seuls augmentent massivement les cancers du foie, cause de la pandmie dhpatites B et C, et peut-tre cause du mtabolisme accru par lhyperalimentation, les cancers du foie tant 1,9 4,5 fois plus frquents chez les obses et les grands obses (voir note Lobsit ), et les cancers bronchiques de la femme (5 % des cancers du poumon en 1980, plus de 30 % aujourdhui), parce que les femmes ne se sont mises fumer autant que les hommes qu partir des annes 1970, tandis qu linverse les campagnes dinformation sur les risques du tabac ont conduit les hommes fumer de moins en moins dans tous les pays du monde occidental, do une rduction de 10 % des cancers bronchiques de lhomme, qui se poursuit rgulirement. En revanche, les cancers du pancras augmentent lentement, mais rgulirement, pour des raisons qui ne sont pas identifies (aliments chimiquement modifis, virus inconnus ou peut-tre l aussi cause du rgime hypercalorique, les cancers du pancras tant 1,3 1,9 fois plus frquents chez les obses et les grands obses). Quels sont les plus frquents, ceux qui menacent en priorit ? Si vous fumez, le poumon, 25 000/an, sinon, fumeurs ou non, hommes et femmes, le clon, 38 000, le sein, 50 000, et la prostate, 70 000. eux quatre, ils regroupent la moiti des cancers. Derrire, viennent les cancers ORL (15 000), les leucmies et les tumeurs ganglionnaires, la maladie de Hodgkin et les lymphomes, etc., foie, pancras, ovaire, estomac, sophage, utrus, rein, vessie, cerveau, peau, de 3 000 9 000 chacun, quoi sajoutent les rares, mais graves cancers de lenfant, de 0 15 ans, environ 2 000/an (leucmies : 45 %, systme nerveux : 33 %, sarcomes osseux et musculaires : 13 %, rtinoblastomes : 3 % et tumeurs germinales : 3 %).
Le pronostic des cancers : quels sont les plus graves et les moins graves ?
170 000 dcs en 2010 sur un total de 550 000 dcs annuels, soit 30 %, dsormais premire cause de mortalit devant les maladies cardiovasculaires qui reculent. 50 % survivent plus de cinq ans et 35 40 % plus de dix ans, de sorte que beaucoup de malades meurent dune autre cause, et 30 % gurissent compltement.
Les plus redoutables aujourdhui, avec un taux de survie trois ans de moins de 30 % et cinq ans de moins de 10 %, sont, cause de leur
localisation, ceux du cerveau et de lsophage, et, cause de leur vitesse volutive, les cancers du poumon petites cellules (20 % des cancers du poumon), les cancers de la plvre (msothliomes) lis lamiante, ceux du pancras, du foie, de lestomac, certaines leucmies aigus et certains lymphomes, et beaucoup de cancers de lovaire. Les moins graves, avec un taux de survie cinq ans de 90 % et souvent une gurison complte, sont les cancers de la peau, de la prostate, du sein, du testicule, les leucmies chroniques et la maladie de Hodgkin.
En position intermdiaire, les cancers du poumon non petites cellules (pidermodes et adnocarcinomes, 80 % des cancers du poumon),
avec des survies trois ans de 50 % et 10 % de gurisons, et, surtout, les cancers du clon, du col utrin, du rein, des os, du pharynx, du larynx et de la vessie, avec des taux de survie cinq ans de 60 % et 40 % de gurisons dfinitives.
Lge de la mort est aussi trs diffrent selon les cancers. Pour les quatre plus frquents, le poumon et la prostate sont aux deux extrmes : pour
le poumon, 40 % avant 65 ans et 35 % aprs 75 ans (8 % aprs 85 ans), et, pour la prostate, 16 % avant 65 ans et 68 % aprs 75 ans, dont 33 % aprs 85 ans. Le clon est presque aussi tardif que la prostate (19 % avant 45 ans, 61 % aprs 75 ans, dont 26 % aprs 85 ans). Le sein est intermdiaire : 37 % avant 65 ans et 44 % aprs 75 ans, dont 18 % aprs 85 ans. Mais ces pourcentages ne sont que des moyennes. Chaque cancer comporte plusieurs varits de gravit ingale, dont le pronostic dpend beaucoup du stade prcoce ou non du traitement, de sorte que mme les plus graves peuvent gurir compltement, sils sont pris tt (pour le cancer du poumon non petites cellules, 10 % de gurisons pour les cancers de plus de 5 cm, mais 70 % en dessous de 2 ou 3 cm). Plus de 100 000 gurisons par an. Des millions de Franais vivent normalement aprs leur cancer, qui nest plus pour eux quun mauvais souvenir et celui aussi dune bataille quils ont gagne contre la tumeur et parfois contre eux-mmes. Il y a toujours des raisons desprer et les miraculs sont nombreux. Hier, M. M. de O., que javais presque oubli, opr pour un cancer du poumon 45 ans il y a vingt ans, et qui navait statistiquement gure de chances de gurison complte, me tlphone de New York. Il ne sagit mme pas dune rechute. Tout va bien.
faux ngatifs [dans 30 % des cancers du sein reconnus cliniquement, lexamen de la mammographie de lanne davant montre que le cancer
tait dj prsent et navait pas t reconnu]). De nombreuses tudes montrent aussi que la mortalit dix ans na pas t rduite ou seulement de 2 3 % (certains disent 5 ou 10 %) des 0,07 % de femmes qui meurent chaque anne de cancers du sein, et que 3 % de 0,07 % fait bien peu de vies sauves et peut-tre aucune, si lon prend en compte lincidence des complications des investigations et interventions inutiles. La frquence des faux positifs reflte langoissante peur des radiologues de passer ct dun cancer, et on le comprend, do une chelle de rponse toujours tire vers le haut par les radiologues : 1) mammographie normale ; 2) anomalie bnigne ne demandant aucune autre investigation ; 3) anomalie probablement bnigne surveiller ; 4) anomalie suspecte explorer ; 5) anomalie vocatrice... Pourtant, puisquil faut prendre position dans ce dbat, ces examens doivent tre notre sens prconiss tous les deux ans (et peut-tre tous les ans de 40 50 ans, cause de la vitesse volutive plus grande des tumeurs cet ge, car si le taux de mortalit nest pas, ou gure, abaiss par le dpistage dans cette tranche dge, les annes de survie obtenues sont videmment beaucoup plus leves que chez les femmes ges), et cela malgr les radiations cancrignes reues, les faux ngatifs faussement rassurants et les faux positifs, gnrateurs dangoisses, dexamens rpts, de biopsies et parfois de traitements inutiles et risque, sans compter les cots importants ( au moins 100 euros/dpistage pour 15 millions de femmes tous les deux ans, cela fait 750 millions deuros an). Globalement, il nous semble cependant que ce dpistage simpose. En effet, sur 15 millions de Franaises de 40 80 ans, 50 000 par an dveloppent un cancer du sein, soit 0,3 %, do, sur trente quarante ans, un risque cumul de 9 12 % (1 femme sur 8 aux tats-Unis). Parmi elles, 10 000 vont mourir, soit 0,07 %. Or, si le dpistage rduisait ce chiffre de 10 %, il le ferait passer 0,063 %. Pas spectaculaire, mais cela reprsente en valeur absolue 1 000 vies, prolonges chacune de dix ans en moyenne. Cela nous parat justifier le dpistage du cancer du sein, malgr ses limites et ses contraintes. 750 millions deuros/an, ce nest mme pas le cot des statines, 4 fois sur 5 inutiles (voir note Le ngoce du cholestrol ). Sans tre aussi grave que le cancer du poumon ou du pancras, le cancer du clon, sil est plus tardif, est aussi sensiblement plus grave que le cancer du sein. Son dpistage est donc a priori plus ncessaire, mais il nest malheureusement gure efficace. Les tests dtectant le sang dans les selles nont gure dintrt, positifs le plus souvent sans polype ni cancer du clon, et ngatifs dans 50 % des cancers avrs. Thoriquement, la colonoscopie, qui repre bien les polypes suprieurs 1 cm, mais qui chappent souvent les lsions planes, qui reprsentent le tiers des lsions prcancreuses, pourrait tre une mthode la fois de dpistage et de traitement immdiat, en permettant lexrse des lsions prcancreuses, avant mme que le cancer ne soit apparu. Malheureusement, son impact savre trs faible. Ralise tous les cinq ans (aucun cancer ne se dveloppe cinq ans aprs une colonoscopie normale ou normalise par exrse des polypes), en regroupant cinq tudes portant sur 400 000 personnes, suivies de douze dix-huit ans, on constate quelle na permis de rduire la mortalit par cancer du clon que de 15 % en valeur relative (le nombre de dcs ayant t de 1 % chez les non-dpists et 0,85 % chez les dpists, une diffrence de 0,15 % seulement !). Rsultat l encore peu spectaculaire. Mais ici, le rsultat nest pas meilleur en valeur absolue, car le nombre de vies sauves est presque drisoire. Sur 25 millions de Franais et de Franaises de plus de 50 ans, 38 000 dveloppent un cancer du clon chaque anne, et 20 000 en meurent, soit, avec un gain de 0,15 %, 30 survies supplmentaires seulement. Et cela au prix de quelques complications svres de la colonoscopie (perforations, hmorragies) et de 2 ou 3 dcs prmaturs, lis au traitement (la colonoscopie virtuelle par scanner, moins dsagrable pour le patient et qui a beaucoup progress, fait aujourdhui en apparence jeu gal avec la colonoscopie classique, mais elle ne peut dtecter les lsions prcancreuses plates). Ces rsultats nous semblent invalider le dpistage systmatique trs coteux des cancers du clon, en dpit de lintrt que lui portent beaucoup de gastro-entrologues pour des raisons videntes, mais une coloscopie tous les cinq ans, de 50 70 ans, en cas de colopathie fonctionnelle, OK. La possibilit du dpistage du cancer bronchique, le plus frquent des cancers graves, est ltude depuis vingt ans sans parvenir se mettre en place, car les pneumologues, dans tous les pays du monde, sont en dsaccord avec son intrt et sa faisabilit. La notion cl est quun cancer du poumon de moins de 3 cm de diamtre, opr, gurit dfinitivement dans 70 % des cas, tandis que les tumeurs plus volumineuses ou dissmines sont mortelles dans 80 90 % des cas en un cinq ans, et les gurisons de moins de 5 10 %. Sur 53 000 fumeurs de 55 75 ans suivis en 6 ans au National Cancer Institute amricain, suivis annuellement 1/3 par radio, 1/3 par scanner et 1/3 non dpists, 2 000 cancers sont identifis (4 %), avec une mortalit rduite de 20 % aprs scanner et 8 % aprs radio. Au scanner, 70 % des cancers dbutants (et 19 % de stade avanc), 57 % la radio et seulement 37 % sans dpistage (avec 40 % de tumeurs avances). Rsultat encourageant mais... avec 95 % de faux positifs et une mortalit de 1 pour 1 000 due aux investigations additionnelles ! Biopsier et oprer des lsions de moins de 1 cm, surtout multiples, est une grave erreur stratgique, car 95 % sont cicatricielles ou bnignes. Il ne faut explorer que les lsions de 1 3 cm, ou plus, et en dessous se limiter rpter lexamen six mois aprs, pour vrifier sil y a eu ou non augmentation, car les petites lsions malignes peuvent en gnral sans risque attendre six mois. La radiographie simple est suffisante pour des yeux exercs, mais pas pour lensemble des mdecins dpisteurs ou, comme aux tats-Unis, ce sont des infirmires peu entranes qui lisent les clichs. Le scanner est plus sensible, mais beaucoup plus cher, et surtout, ces cancers voluant souvent plus rapidement que ceux du sein et du clon, il faudrait un dpistage tous les six douze mois. Difficile, cher et risque, cause des radiations (10 mSv par scanner) et des contraintes. Notre conseil est cependant dau moins informer clairement les malades, de ses avantages et de ses inconvnients : 50 % des grands et vrais fumeurs de 10 60 cigarettes par jour, inhalant la fume, feront un cancer entre 40 et 80 ans, qui les tuera en moyenne 68 ans. Quils prennent leur destin en main, cest--dire : 1) quils arrtent de fumer ; 2) quils se fassent faire un dpistage tous les ans, pendant les quinze ans qui suivent larrt du tabac. Le dpistage du cancer de la prostate est un sujet hyper-controvers. Le cancer de la prostate est le plus frquent, mais le plus tardif des cancers chez lhomme (environ 71 000 nouveaux cas diagnostiqus en France en 2009), et il reprsente la troisime cause de mortalit par cancer. La Haute Autorit de sant vient destimer que le bnfice dun dpistage de masse sur la survie spcifique du cancer de la prostate na pas t tabli. De plus, il est maintenant clairement reconnu que la majorit des cancers prostatiques sont peu agressifs et ne mettent pas en pril le pronostic vital. Jusqu la moiti des cancers de la prostate
diagnostiqus dans des programmes de dpistage pourraient relever dune simple surveillance. Un dpistage gnralis pourrait donc aboutir un surdiagnostic et induire un risque de surinvestigation et de surtraitement . Le cot dun tel dpistage appliqu 15 millions de plus de 50 ans ne pourrait tre infrieur 1,5 milliard. La vision des urologues est diffrente. En France, comme dans le reste de lEurope et aux tats-Unis, les diffrentes associations durologie sont en faveur dun dpistage, au moins titre individuel . En effet, la dtection prcoce du cancer de la prostate par toucher rectal et dosage du PSA permet de diagnostiquer des tumeurs un stade prcoce, donc curables. Ainsi, lAssociation franaise durologie recommande un toucher rectal et un dosage du PSA total chaque anne, partir de 50 ans et jusqu 75 ans, chez les hommes dont lesprance de vie est estime suprieure dix ans. Ce dpistage est dbut lge de 45 ans chez les hommes risque accru (origine afro-antillaise ou antcdent familial de cancer prostatique). La difficult est donc la suivante : dun ct, lutilisation rgulire du PSA est un progrs pour diagnostiquer des cancers temps , cest--dire avant quils nvoluent vers des mtastases. Dun autre ct, on risque daboutir un surdiagnostic et un surtraitement trs coteux des formes non volutives. Quelle est alors la juste mesure ? En 2009, deux grandes tudes multicentriques ont analys leffet du dpistage sur la mortalit par cancer de la prostate. La premire est ltude amricaine PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial ). Cette tude a randomis 76 693 hommes gs de 55 74 ans, entre un groupe soumis un dpistage (PSA annuel pendant six ans et toucher rectal annuel pendant quatre ans) et un groupe tmoin. Avec sept ans de suivi, la mortalit spcifique lie au cancer de la prostate tait similaire. Cependant, cette tude a t fortement biaise par la pratique irrgulire dexamens dans le groupe tmoin : 34,3 % des hommes du groupe tmoin avaient dj eu un dosage du PSA et 31,9 % avaient dj eu un toucher rectal avant linclusion et prs de 10 % avaient ralis des dosages rpts de PSA et 4,3 % avaient mme eu des biopsies avant linclusion. La deuxime est ltude europenne ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), qui a regroup 7 centres europens et inclus 182 160 hommes gs de 55 69 ans, randomiss entre dpistage par PSA (en moyenne tous les quatre ans) et absence de dpistage. Cette tude a montr une rduction de 20 % du taux de dcs lis au cancer de la prostate dans le groupe dpist (p = 0,04). Les taux de dcs commenaient diverger aprs sept ans, puis cette diffrence saccentuait au fil du suivi. Autre rsultat significatif : il y avait une rduction de 41 % des tumeurs avec mtastases osseuses (donc incurables) dans le groupe dpist. Une troisime tude, encore plus rcente, a randomis 20 000 hommes entre un groupe soumis au dpistage (PSA tous les deux ans) et un groupe tmoin. Avec un suivi mdian de quatorze ans, le risque cumul de mortalit lie au cancer de la prostate tait rduit de 56 % dans le groupe dpist par rapport au groupe non dpist. Cette tude correspond la branche sudoise de ltude ERSPC et montre que le dpistage apporte une rduction trs significative de la mortalit lie au cancer prostatique. Si lon veut un dpistage intelligent du cancer de la prostate, il faut donc mieux cibler les hommes qui vont en bnficier et adapter la frquence des tests en fonction du risque individuel. En effet, on sait quun premier dosage plus prcoce du PSA pourrait modifier la frquence des dosages ultrieurs. La valeur initiale du PSA total, dos avant 50 ans, est prdictive du risque de dvelopper un cancer prostatique. Pour un PSA initial 0,5 ng/ml, ce risque est infrieur 7,5 % durant les vingt-cinq annes venir. Ce risque est multipli par 2,5 avec un PSA initial compris entre 0,5 et 1 ng/ml, et par 19 pour un PSA initial compris entre 2 et 3 ng/ml. Dautre part, une tude rcente a montr quavec un PSA initial infrieur 1,5 ng/ml, dos avant 50 ans, le risque de dvelopper un cancer durant les neuf annes suivantes nest pas significatif. En revanche, pour un PSA initial suprieur 1,5 ng/ml, le risque augmente ds les premires annes de suivi. Il est donc logique de sorienter vers une dtection plus prcoce et plus cible du cancer de la prostate. La frquence des tests serait fonction du premier PSA dos avant lge de 50 ans. Ainsi, les tests pourraient tre espacs tous les trois ou cinq ans par exemple si le PSA initial est infrieur 1,5 ng/ml. La recommandation actuelle des urologues reste encore le dosage annuel du PSA total chez les hommes ayant une esprance de vie suprieure dix ans, mais cela ne signifie pas quil faille traiter tous les cancers diagnostiqus, certains cancers nvoluent pas et nont pas besoin dtre traits. Le plus important et le plus coteux nest pas le dpistage, mais ce que lon en fait.
Lavenir de tous les dpistages, ce seront les tests biologiques et gntiques par simple prlvement de sang , identifiant des
marqueurs molculaires sanguins, spcifiques des cancers, mais encore dcouvrir, ou des anomalies gntiques des cellules cancreuses ou de lADN libre circulant, que tous les cancers, mme prcoces, librent dans la circulation et quil est possible didentifier. Ces techniques progressent. Elles seront oprationnelles dans les dix ou quinze ans.
multiples signaux hormonaux (hormone de croissance, insuline, IGF-1, hormones thyrodienne et parathyrodienne, hormones sexuelles, etc.), parahormonaux (rtinodes, vitamine D), facteurs de croissance (pidermique, fibroblastique, vasculaire ou des plaquettes sanguines [EGF, FGH, VEGF, PDGF], mdiateurs locaux [srotonine, histamine, prostaglandines, etc.], cytokines [lymphokines, chmokines, cadhrines, intgrines, etc.]), des centaines, qui chacun interagit avec ses rcepteurs spcifiques membranaires, cytoplasmiques ou intranuclaires, qui induisent des rponses cellulaires diffrentes : un mdiateur ou une hormone, dix rponses. Belle complexit. Intgrs, ces signaux rgissent le fonctionnement coordonn des cellules au service dun objectif prioritaire, qui est la survie de lorganisme tout entier et celle de lespce. Ils dclenchent ainsi lactivit de centaines de circuits intracellulaires, impliquant des milliers de molcules hautement spcifiques, codes par autant de gnes, et qui coordonnent les grandes fonctions cellulaires (croissance, multiplication, production dnergie, mobilit, scrtion, etc.), y compris, quand cela est ncessaire, des signaux dclenchant des programmes de mort cellulaire, quon appelle apoptose , o lon voit les cellules se suicider, une mort quon dit gntiquement programme, mais qui ne se produit que si elle est dclenche par des signaux inter- et intracellulaires. Quelque chose doit appuyer sur le bouton. La mort cellulaire nest, tout moment, quune option parmi dautres. Elle na rien de fatal. Elle sinscrit dans un programme, mais elle nest pas inscrite dans le bronze. Elle nest pas inluctablement programme . Les cellules meurent, non parce quelles seraient invitablement, structurellement, par construction, mortes tt ou tard, mais sur ordre, parce quelles ont reu un instant donn un signal de mort venu delles-mmes ou des cellules voisines, ou de lorganisme qui les runit, ou mme de lextrieur. Et justement, les cellules cancreuses, au programme gntique dsorganis, ne rpondent plus ce signal. Elles sont dprogrammes et deviennent ternelles, ne mourant de faim ou de manque doxygne qu linstant o lorganisme dans lequel elles se sont dveloppes meurt lui-mme des lsions que leur dveloppement a provoques. La dure de vie des cellules et leur capacit de division ne sont donc pas des donnes immuables. La mort cellulaire na rien dinluctable. Celle des organismes vivants non plus. La mort des cellules et la mort des organismes ne sont pas des fatalits biologiques. Les cellules ouvertes sur lextrieur et qui peuvent sy approvisionner nont aucune raison biologiquement identifie de mourir. Limmortalit est possible. Tout dpend de la capacit des cellules rparer sans cesse les lsions biochimiques qui la blessent. Nos neurones vivent pour la plupart un sicle et nos cellules digestives cinq jours. Il est clair que cette dure de vie est lie leur fonction particulire dans les organismes vivants et leur vie en quelque sorte en socit, de faon interdpendante les unes des autres et rgules par la finalit de survie de lorganisme lui-mme. La vie, cest la possibilit de lternit. La souris vit deux ans, la chauve-souris, vingt-cinq, le cheval, vingt ans et lne, quarante, le lzard, deux ans, et la tortue, deux cents, le moineau, deux ans, et le perroquet, quatre-vingts, et les cellules malignes sont immortelles et se multiplient sans cesse, ds lors quon les nourrit et que leurs tlomrases maintiennent leurs tlomres protecteurs (capuchons dADN non codant protgeant les extrmits des chromosomes, qui se rduisent chaque division cellulaire, mais qui peuvent tre reconstruits par des tlomrases , dcouverte noblise en 2009). Elles ont chapp au systme de contrle collectif de lorganisme et celles du cancer de lutrus dHenrietta Lacks, morte il y a cinquante ans, vivent toujours en culture, dans des milliers de laboratoires, o elles ont produit depuis lors 500 tonnes de cellules HeLa (10 000 fois le poids de H. Lacks sa mort), et elles continuent de le faire, aprs stre divises des milliers de fois. En rsum, les cellules ne meurent que si on les tue. Le programme gntique de mort cellulaire nest pas une horloge. Il ne se dclenche que si un signal lenclenche, et, justement, les cancers ont chapp ce contrle et se dveloppent tant que notre organisme, quils dtriorent peu peu, leur fournit les moyens de leur croissance : vaisseaux, aliments et oxygne.
Le traitement, ce nest pas ncessairement de tuer les cellules cancreuses, mais plutt de les reprogrammer, de les rediffrencier, de leur rapprendre mourir.
Ainsi, plus un tissu se renouvelle vite, plus ses cellules se divisent souvent, plus frquentes et plus prcoces y sont les anomalies gntiques et les cancers (les leucmies aigus sont plus prcoces que les tumeurs dorganes, dites tumeurs solides).
(voir note LAvandia et lActos ). Les mutations de ces gnes dominants gardiens du gnome dtraquent toute la machinerie cellulaire et sont un facteur dinstabilit biologique, et donc aussi gntique, de multiples fonctions cellulaires, qui favorise alors les mutations des gnes domestiques . Dans 2 3 % des cancers, peut mme survenir une anomalie-catastrophe, qui peut elle seule conduire des centaines de rarrangements confins sur un ou plusieurs chromosomes. Laccumulation des anomalies nest donc pas en cancrologie un processus rgulier, graduel, contrlable, mais elle peut tre explosive. Il reste encore beaucoup comprendre dans ce domaine. Multiplicit, diversit, instabilit, une telle variabilit du profil gntique explique que les tumeurs aient une volution et une sensibilit diffrentes aux traitements, et pourquoi tout malade peut toujours esprer avoir tir, dfaut du bon, le moins mauvais numro cette loterie. Par chance, certaines tumeurs ne portent quune ou deux anomalies, particulirement les tumeurs de lenfant, les lymphomes, quelques leucmies et les sarcomes, qui sont souvent lis une seule anomalie chromosomique lourde, translocation par exemple, plutt qu de nombreuses mutations ponctuelles. Ds lors, on est confront une seule cible thrapeutique, et des traitements actifs sont, ou seront, possibles. Au contraire, les tumeurs solides courantes et beaucoup de leucmies aigus portent rarement des translocations et plutt de nombreuses mutations, jusqu 100 000 pour les mlanomes, dont un petit nombre seulement sont des drivers , responsables de tumeurs. Parmi les gnes les plus souvent touchs dans les tumeurs solides, p53, BRAF, EGF-R, ERBb2, HER2 ou neu, ras, JAK-2, KIT, PDGF-R, MET, etc. Dans les leucmies aigus mylodes, certaines mutations sont de bon et dautres de mauvais pronostic, dautres marquent encore la sensibilit certains mdicaments, ouvrant la voie la future gno-thrapeutique personnalise. Ces diffrences sont telles quun cancrologue amricain a pu parler de cancers stupides , ne portant quune anomalie gntique potentiellement vulnrable au traitement (par exemple, la translocation Philadelphie de la leucmie mylode chronique, que le Glivec peut bloquer), et de cancers intelligents , comme le cancer du poumon, qui portent de nombreuses anomalies et en crent sans cesse de nouvelles, chappant aux thrapeutiques cibles, initialement actives, telle que lIressa (voir note LIressa ). La description de ces anomalies ne cesse de se prciser grce aux progrs des techniques danalyse des tumeurs (cytogntique, puis squenage, puis analyse massive du gnome, dite GWA genome-wide association [prononcez Djiouass], comparant les phnotypes et les gnotypes tumoraux, analyse du nombre de copies de gnes). Plus de 2 000 tumeurs ont t aujourdhui entirement squences et, dans dix ou quinze ans, les tumeurs de tout malade le seront probablement en quelques heures, ce qui pourrait ventuellement permettre de guider les choix thrapeutiques. Rves ? Lidentification des anomalies gntiques de chaque cancer (on parle de cancer profiling ou de portrait gntique ) pourrait permettre, lorsquon parviendra, si on y parvient, dcoder cette masse de donnes brutes, de connatre le talon dAchille de chacune et de cibler les thrapeutiques avec soit des anticorps monoclonaux, soit de petites molcules de synthse, soit de grosses molcules recombinantes, vritables boulets magiques, inhibant, corrigeant ou compensant les anomalies identifies. Ce dcodage sera trs lent, et il faut savoir que corriger une seule anomalie ne sera gnralement pas suffisant et quil faudra presque toujours associer trois ou quatre molcules, capables de corriger trois ou quatre des mutations identifies. Vaste programme ! Les magnifiques succs rcents du Glivec (imatinib), de lIressa et du Tarceva, actifs sur 10 12 % de cancers bronchiques, ou des inhibiteurs de la mutation V.600.E de BRAF, avec le vmurafnib dans les mlanomes, ont ouvert la voie, nourri lespoir et fond le paradigme. Beaucoup de dceptions et dchecs sont cependant prvoir, mais, au moins, un chemin est ouvert. La question inquitante est la suivante : pourquoi tant dchecs ? Parce que les tumeurs sont htrognes et voluent. Les populations cellulaires sensibles meurent, ventuellement tues par les mdicaments, mais dautres minoritaires prennent le relais. Seconde raison, de nouvelles mutations apparaissent, contournant leffet des mdicaments, et les tumeurs initialement sensibles deviennent rsistantes, et cest ce qui sest produit aprs des succs initiaux spectaculaires, avec 17 % de rsistances au Glivec aprs cinq ans, et 100 % de rsistances au BLX4032, anti-BRAF en quelques mois, alors quil avait fait disparatre 80 % des mlanomes, ou encore, aprs dix-huit mois, avec lIressa et le Tarceva dans les cancers du poumon. Au fond de toute tumeur, restent des cellules souches filles dorganes, dormantes, prtes prendre le relais. Cela nest pas trs encourageant.
Le succs exceptionnel, quasi paradigmatique du Glivec dans les leucmies mylodes chroniques, les tumeurs stromales de lintestin et de lestomac et quelques sarcomes (voir note 1, p. 771), ceux moins dcisifs de lIressa et du Tarceva dans 10 15 % des cancers bronchiques, porteurs de certaines mutations ou dltions (voir note LIressa ), du MabThera dans les lymphomes B, du vmurafnib dans les 50 % de mlanomes porteurs de la mutation V600-F, et celui apprciable de lHerceptin dans les 25 % de cancers du sein HER2 +, ont fait lever dimmenses espoirs. Ils prfigurent lavenir. Peut-tre. Dj, ces thrapeutiques, trs rarement seules et en 1re ligne, le plus souvent en appoint des cytotoxiques classiques, commencent amliorer les rsultats et on peut esprer qu lchance de dix vingt ans un grand nombre de tumeurs seront matrises. Nous en sommes malheureusement encore trs loin. Pour cinq raisons : La plupart des succs sont transitoires et suivis de rcidives, tardives avec le Glivec (cinq ans), plus prcoces avec lIressa (un an un an et demi), et beaucoup plus rapides, au bout de sept mois, avec le vmurafnib. Les complications infectieuses et tumorales sont souvent srieuses, plus rares, mais plus graves que celles des chimiothrapies classiques. Il faudra des annes pour que soit compris le rle des diverses anomalies gntiques responsables des tumeurs. Il faudra dans la plupart des cas des traitements associant plusieurs molcules cibles, visant plusieurs des anomalies gntiques des cancers, qui restent encore dcouvrir. De nouvelles mutations apparatront immanquablement en cours dvolution, quil faudra identifier et pour lesquelles il faudra imaginer de nouveaux traitements. La plupart des essais en cours sont si dsesprants que, aprs un gigantesque effort de quinze ans pour reprer les perles rares susceptibles douvrir des marchs 5 ou 10 milliards, lindustrie commence rencler et le dit, tant les checs se multiplient.
Lchec complet des anti-PARP dans les cancers du sein, dits BRCA +, annoncs comme une rvolution en 2010, au grand barnum annuel de
cancrologie amricain (ASCO), nest pas pour rien dans cette dception pour des molcules qui avaient suscit beaucoup denthousiasme et pour lesquelles Sanofi avait mis 600 millions de dollars pour racheter la biotech qui les avait dveloppes, et Astra-Zeneca de mme, pour une autre de ces socits. Surtout, lanalyse que nous avons mene des rsultats de 100 essais de phases II et III, publis dans le Journal of Clinical Oncology, le Lancet et le New England Journal of Medicine en 2010, 2011 et 2012 et de nombreux de phases I et II dans Cancer Cell, o 30 molcules nouvelles sont compares des traitements classiques, est dsesprante : 10 % de rponses initiales cliniques et radiologiques totales (de 0 10 % une fois 24 %), des rponses partielles et souvent trs partielles, dans 10 30 % des cas, des temps de survie sans symptmes, allongs, en termes de moyenne ou de mdiane, de cinq jours dix semaines et de survie totale peine suprieurs, au total, des rsultats cliniquement mineurs pour les malades, qui natteignent souvent mme pas le niveau de signification statistique, et, pire encore, un grand nombre dessais interrompus pour inefficacit ou complications, ou mme pas publis, tant les rsultats intermdiaires sont peu convaincants. La nouvelle recherche translationnelle , qui vise transformer le plus vite possible les dcouvertes fondamentales en produits dits innovants et commercialisables, est au znith. Elle est devenue la tarte la crme de tous les pays, qui croient ainsi relancer leur conomie, mais, dans le domaine des mdicaments, elle est partie trop tt, pousse par une industrie affame de nouvelles recettes, mais sans les bases scientifiques suffisantes pour matriser lhypercomplexit de la biologie des cancers. Cest de recherche fondamentale que nous avons encore besoin (voir notes Nature des cancers et Traitements des cancers ). En thrapeutique des tumeurs, on ne peut encore gure mener que des recherches prcliniques et des coups de sonde de phases I et II, mais rarement des essais de phase III, condamns dans 99 % des cas chouer ou ne montrer que des progrs cliniquement infimes. Il conviendrait de mettre un terme ces annonces flamboyantes de progrs majeurs, lances coups de cymbales et qui sont presque toujours suivies de lendemains qui dchantent aprs les barnums annuels triomphalistes de lASCO (American Society of Clinical Oncology) et ses 37 000 congressistes aux voyages pays par lindustrie, pseudo-progrs rpercuts sur toutes les chanes TV du monde, pour faire croire aux patients que la science avance pas de gant et surtout faire croire au march quil peut investir sur ces firmes si cratrices, et faire savoir aux tats quil va falloir dbourser. Mais chaque anne qui passe, il faut enterrer ces faux espoirs, avant-hier, les antiangiognes, hier les PARP, aujourdhui limmunothrapie, avec, sur toutes les tls du monde, le blinatumomab ou la super-Herceptine, dont on ne parlera plus dans 6 mois, comme dhabitude. Mais cela fait actuellement des pages dans la presse, 5 minutes de Flaysakier sur France 2 et une interview dA. Buzyn, directrice de lINCA, qui vient nous raconter que la recherche cancrologique franaise est la 2e du monde au nombre de postes affichs (sans prsentation orale) lASCO, alors quelle est au 8e rang mondial par ses publications, au 12e rang par ses citations et que seul le nombre des essais cliniques lancs par le plan cancer a marqu un progrs, mais 2 fois infrieur ce quil prvoyait. Pour couronner le tout, les prix senvolent de faon vertigineuse, comme jamais on ne la vu, dans aucun domaine thrapeutique. Plus le traitement est troitement cibl sur telle ou telle anomalie spcifique de telle ou telle tumeur, moins il peut sappliquer un grand nombre de malades, plus le march est restreint, plus lindustrie augmente ses prix jusqu 50 000 ou 100 000 dollars par traitement et par malade, de faon maintenir son niveau de bnfice habituel de 15 20 % du chiffre daffaires, et cela mme lorsque le mdicament ne lui a presque rien cot, comme cela avait t le cas du Glivec (la molcule datant des annes 1975 tait en rserve sur les tagres de Novartis, qui ne lui trouvait aucune application, jusqu ce quun chercheur de Portland, Brian Druker, la lui demande et dmontre son extraordinaire efficacit dans les LMC (leucmies mylodes chroniques). Alors Novartis accepte de la commercialiser un prix trs lev, ce que son P-DG justifie en expliquant quil lavait fix au double du prix de la molcule antrieure, linterfron, qui tait beaucoup moins efficace que le Glivec, et pas du tout en fonction de ce que lui avait cot le Glivec. Selon ce type de raisonnement, si leau distille se rvlait le grand traitement de telle ou telle pathologie, elle serait vendue au prix de lor en fusion). Do lexplosion du prix des anticancreux. Les cots ont quadrupl en trente ans et atteignent aux tats-Unis 125 milliards de dollars en 2010, soit 5 % des dpenses de sant totales, et ils devraient atteindre 210 milliards de dollars en 2020, surtout cause des molcules cibles 50 000 dollars par malade, ou plus, pour des rsultats si limits quil faudrait, par exemple, environ 1,2 million de dollars pour allonger dun an la vie dun seul cancer du poumon, ce qui aboutirait une dpense annuelle de 440 milliards de dollars, si tous les cancreux amricains devaient tre traits ainsi.
Dans les hpitaux franais, le cot des chimiothrapies anticancreuses est pass de 470 millions deuros en 2004 (2 200 euros/malade) plus de 1,9 milliard deuros (7 000 euros/malade) en 2010, en y incluant les plus rcentes chimiothrapies, avec en tte, MabThera et Herceptin, trs utiles, et lAvastin qui ne sert rien (voir note LAvastin ), qui reprsentent 50 % eux trois, suivis par Taxotre, 12 %, Campto, Velcade, Erbitux, Glivec, Gemzar et Alimta, qui se partagent les 38 % restants. quoi sajoutent 390 millions deuros pour lrythropotine, utilise en cas danmie induite par les chimiothrapies, sans que soient pris en compte ses effets cancrignes propres,
dmontrs par plusieurs essais qui ont d tre interrompus cause de cela (ce qui nest pas une surprise dans la mesure o lon sait depuis 2002 que les rcepteurs lrythropotine existent non seulement sur les globules rouges, mais dans le cerveau, lovaire, lutrus, la prostate et les tumeurs de ces organes, et quil a t montr que lEPO bloque les voies de lapoptose, cest--dire de la mort cellulaire, ce qui risque de rendre les cellules tumorales plus rsistantes encore aux traitements). Au total, 1,9 milliard deuros en 2010, pour un nombre de malades traits, passs dans ces six annes de 210 000 270 000, autrement dit plus quun triplement des cots par malade (de 2 200 7 000 euros). Ces dpenses reprsentent ainsi plus de 30 % des prs de 6 milliards deuros de dpenses de mdicaments hospitalires (pour 0,7 % du volume), devant les anti-infectieux (15 %) et le sang et ses drivs (15 %), et le seul Avastin reprsente 430 millions deuros et 8 % des dpenses hospitalires de mdicaments, pour un service rendu pratiquement nul, voire ngatif (voir note LAvastin ). Oui, ces mdicaments sont lavenir, mais non, aujourdhui, ils sont certes innovants ou de 4 e gnration, comme le rpte sans cesse lindustrie, mais ils nont pas chang le destin de 98 % des malades. Le traitement de base, de 1re ligne, reste, et de loin, la chimiothrapie classique des annes 1990-2000. Rien ne justifie les prix demands par lindustrie, et surtout pas le soi-disant cot des recherches, toutes menes dans les laboratoires publics, financs par ltat, donc par les citoyens, et pas plus les dpenses lies aux essais cliniques, dont les cots levs sont uniquement dus la mdiocrit des molcules et donc la ncessit dy inclure un grand nombre de malades, pour parvenir trouver de minimes diffrences entre patients traits et non traits, des diffrences cliniquement minuscules, qui ne deviennent statistiquement significatives qu cause du nombre lev de patients inclus dans lessai. Il faut bien comprendre quun traitement vraiment efficace, cela se voit sur 50 malades, un traitement intressant sur 100. Sil en faut 1 000 ou 5 000 pour trouver un avantage, cest que la diffrence est minuscule et quelle aurait pu se faire dans lautre sens. Ces essais montagnes accouchent de souris. Aucun na chang le destin des patients. Aprs avoir analys plus de 100 de ces essais, nous concluons quil ny a aucune raison de croire ces diffrences minuscules. Ces gigantesques essais en trompe-lil toujours volontairement biaiss, voire truqus (voir chapitre Lindustrie pharmaceutique internationale ) et, 1 milliard de dollars, expliquent en partie, sans les justifier, les prix de certains mdicaments, mais ces mdicaments souvrent ensuite des marchs de 1 5 milliards de dollars. Par an. Soit, en cinq ans, 25 fois la mise. Qui dit mieux ? Certes, chaque vie a une valeur infinie, mme aprs 70 ans, certes, chaque semaine de vie compte, mais ces dpenses se font au dtriment des patients atteints dautres pathologies, et aux dpens de tout le systme de sant. Tout nest pas possible et deux quatre semaines dexistence de plus, mais dans de mauvaises conditions, ne peuvent tre considres comme une priorit. Il y a une limite ce que les nations peuvent consacrer la Sant. Il faudra fixer des priorits (School of Economics de Londres). Cest pourquoi il serait raisonnable de refuser les mdicaments dun cot suprieur 25 000 euros/an, comme le fait le NICE anglais (National Institute for Clinical Excellence) ou, comme le suggre le National Cancer Institute amricain et un ditorial de Nature Medicine propose de refuser lAMM si les molcules nouvelles apportent moins de trois mois dans les cancers avancs ou mtastass et moins de quatre six mois sans rechute pour les autres. Devant ce dluge de dpenses, la raction de lHAS franaise est exactement ce quon pouvait en attendre : Certains traitements anticancreux trs chers napportent pas les bnfices esprs (!). En 2011, nous avons rflchi (!), avec lAcadmie de mdecine (!), un cadre pour cette rvaluation. Nous allons peut-tre (!) nous autosaisir en 2012 dun mdicament (!) ou dune classe de mdicaments anticancreux (J.-L. Harousseau, prsident de la HAS, Les chos, 7 novembre 2011). No comment. force de placer des serviteurs fusibles irresponsables et politiss comme il convient la tte de nos grandes agences plthoriques et quelque peu inertes, plutt que de slectionner par appel doffres des hommes nergiques, comptents, indpendants et responsables, choisis publiquement sur leur programme daction, dfini dans le cadre de la mission qui leur serait confie, et responsables de leurs rsultats et de leur calendrier dexcution, les gouvernements se paralysent eux-mmes. Ils le paieront, et nous le paierons.
autorise en France, o elle nest mme pas sur la clbre liste des mdicaments sous surveillance renforce de lAFSSAPS. Mais Roche ne peut accepter cela et les tirs de barrage commencent. En rafale. Le 29 dcembre, dans le New England Journal of Medicine, Roche-Genentech brle ce quon croit tre ses dernires cartouches avec deux essais dans le cancer de lovaire, financs, prpars, rdigs par la firme, o les auteurs, trs illgalement, ne prennent mme pas la peine dindiquer leurs conflits dintrt, deux articles presque dshonorants pour les auteurs et le journal, comparant les effets de la chimiothrapie classique avec ou sans Avastin, chez, chacun, 1 800 et 1 500 malades. Le premier, men dans 336 hpitaux, conclut que lAvastin, donn de quatre douze mois, prolonge la vie de quatre mois (en fait, deux groupes, lun avec une prolongation de 0,9 mois, lautre de 3,8), mais, la lecture, la dure de vie totale nest pas modifie dun iota et lhypertension y est 4,5 fois plus frquente et les ruptures intestinales 2,2 fois plus. Le second, cosign de 3 cancrologues franais sur 27 auteurs, men dans 263 hpitaux de 11 pays, montre aprs trois ans une prolongation de la survie sans rechute de 1,6 mois, avec 9 fois plus dhypertensions artrielles et 4 dcs, contre un seul sans Avastin, dus des perforations digestives et des hmorragies crbrales. Histoire termine ? Non. Le 26 janvier, quatre semaines plus tard, dix semaines aprs la dcision de retrait de la FDA, Roche remet le couvert avec deux nouveaux articles, lun amricain, lautre allemand, toujours dans le New England Journal of Medicine, littralement avastinis , 4 articles sur 16 en un mois sur cette molcule ! tentant de dmontrer lintrt de lAvastin dans les cancers du sein mtastass ou de pronostic grave (pour les spcialistes, de plus de 4 cm, HER2-ngatifs, strognes-rcepteurs ngatifs ou positifs, mais avec extension ganglionnaire), en choisissant, comme trop souvent, un critre defficacit non signifiant, sans pertinence (un critre de remplacement ou secondaire, ou auxiliaire, en anglais surrogate , ici, la rponse anatomopathologique complte), et non le critre clinique pertinent (la dure de vie). Et le taux de rponse nest en rien modifi dans les tumeurs avec rcepteurs hormonaux et passe seulement de 15 % sans Avastin 18,5 % avec Avastin dans lun des essais, et de 28 34 % dans lautre, avec 33 % de complications, soit 2 6 fois plus de complications srieuses : infections, neutropnie, HTA, mucosits, syndrome mains-pieds. Nul. Fin de partie. Il faut interdire ds aujourdhui lAvastin et sauver 400 millions deuros par an.
En ophtalmologie, cest autre chose, lhistoire de ce quil faut bien appeler un tour de passe-passe. Selon des tudes portant sur 7 000 malades,
les injections intraoculaires mensuelles de Lucentis et dAvastin ont exactement le mme effet bnfique trs rel sur les DMLA, et retardent en moyenne de deux ans la ccit, et ni les complications systmiques ni les complications oculaires locales, qui pourraient rsulter de linjection intravitrenne dune solution dAvastin prvue pour la voie intraveineuse, ne sont plus frquentes avec un mdicament quavec lautre. Mais Lucentis, 1 200 euros lampoule, est vendu 3,4 fois plus cher que lAvastin 350 euros. Diffrence dj tout fait inacceptable, mais il ne sagit que dune diffrence thorique, car en pratique elle est beaucoup plus grande. Le flacon dAvastin permet de traiter 25 malades, soit 14 euros linjection... 85 fois moins cher que le Lucentis, dont le flacon pourrait permettre 4 injections, mais en pratique lun et lautre flacons sont toujours utiliss pour un seul malade. 85 fois ! Rsultat, le Lucentis est rembours hauteur de 240 millions deuros en 2010, au 7e rang des mdicaments les plus coteux, pour 50 000 malades traits. Avastin + Lucentis = 750 millions deuros et nous navons jamais eu un ministre de la Sant aussi sincrement dcid rformer le systme. Dcourageant.
Larrire-plan gntique :
Lhistoire de lIressa concerne les adnocarcinomes qui portent de multiples mutations, dltions, insertions ou amplifications des copies de gnes, qui, en sadditionnant, causent la prolifration maligne (le tabac en est une cause). Ces altrations gntiques concernent de multiples gnes : 1) dans 40 % des cas : lEGF-R (codant pour le rcepteur de l epidermal growth factor ), une tyrosine kinase qui joue un rle dterminant dans le contrle de la prolifration des pithliums et des tumeurs pithliales et dans langiognse, et les mtastases tumorales, en activant en cascade des protines cls, telles mTOR [voir note Les rtinodes ], RAS, Raf, MEK, PI3K et Akt, etc. ; 2) dans 10 % des cas, HER2 ou neu (appartenant la mme famille des EGF-R et par ailleurs implique dans 20 % des cancers du sein) ; 3) dans 35 %, MET ; 4) dans 60 %, p53 et au moins une demi-douzaine dautres. LEGF-R joue un rle trs prcoce, dabord dans le dveloppement des dysplasies bronchiques encore bnignes, puis des adnocarcinomes, par le biais de deux altrations gntiques activantes, dltion dans lexon 19 et mutation L-858-R dans lexon 21.
Lhistoire du gfitinib
En 2003, surprise : un succs magique, une nouvelle molcule cible, le gfitinib ou Iressa dAstra-Zeneca (voir note Cancers ), un inhibiteur de lEGF-R, allonge de deux ans la dure de vie des adnocarcinomes bronchiques, sans grande toxicit, avec une survie sans symptmes 4 fois suprieure celle obtenue avec les chimiothrapies toxiques classiques. Espoir. Mais ce succs magnifique concerne des malades trs particuliers, des femmes est-asiatiques non fumeuses. Et trs vite, paraissent des rsultats beaucoup moins bons (allongement banal de deux mois) sur des malades tout-venant, au point quAstra-Zeneca retire en mai 2005 la demande dAMM europenne pour sa molcule, qui bnficiait dune autorisation temporaire dutilisation (ATU) en France, et la FDA retire lautorisation quelle avait donne. Laction dAstra-Zeneca perd 8 % en Bourse en vingt-quatre heures. Dception. Mais, en 2005, deux groupes amricains analysant ces extraordinaires discordances montrent que les tumeurs sensibles sont celles qui portent les deux mutations de lEGF-R, vues plus haut, mutations bienheureuses, qui paraissent rendre les tumeurs sensibles au gfitinib. La molcule est alors rautorise aux tats-Unis et autorise en Europe pour les malades porteurs de ces mutations. Trs vite, un inhibiteur de lEGF-R similaire, lerlotinib, est son tour autoris (Tarceva, Roche). Pour la premire fois, le pronostic de 10-12 % des cancers bronchiques si peu sensibles aux chimiothrapies les plus nergiques est transform par un traitement bien support. Victoire ? Non, car ds 2005 apparat une reprise volutive, aprs un an et demi deux ans de gurison apparente. Demi-succs seulement. Mais, trs vite, la gnomique molculaire tumorale identifie de nouvelles mutations apparues aprs coup, secondairement, qui paraissent expliquer les rcidives, en rendant les cancers insensibles au gfitinib (mutation T-790M de lexon 20 de lEGF-R ou amplification de loncogne MET), et, aujourdhui, plusieurs molcules visant ces nouvelles mutations et amplifications sont en cours dvaluation. Deux conclusions cette histoire boucle en cinq ans : 1. Pour la seconde fois en cancrologie aprs le Glivec et aprs des centaines dchecs, des inhibiteurs spcifiquement cibls et bien tolrs
permettent de vritables succs thrapeutiques. Lavenir sclaire. 2. Lanalyse des rponses aux traitements a conduit lidentification de nouvelles mutations dans les cancers par un retour de la clinique au fondamental, par une sorte de recherche translationnelle inverse, comme le dit le prix Nobel S. Brenner, qui souligne quel point les recherches fondamentale et applique sont interdpendantes et peuvent se nourrir lune de lautre.
HISTOIRE DE LAROMASINE
LACHARNEMENT PRVENTIF EN MARCHE
Laromatase synthtise des strognes dans tous les tissus partir de la testostrone (voir note Hormones sexuelles fminines ). Elle est la seule source dstrognes chez lhomme et chez la femme mnopause, dont les ovaires ne produisent plus. Les antiaromatases lances en 1996 bloquent cette synthse. Les deux premires, Arimidex et sa quasi-copie Femara, ne sont pas des strodes, la troisime, lAromasine de Pfizer, est un strode (exemestane). Elles sont quivalentes. Elles ont dabord t utilises dans les cancers du sein, en 2e ou 3e ligne, puis proposes en 1re ligne dans les petits cancers de la femme mnopause et porteurs de rcepteurs aux strognes, avec des rsultats de 15 20 % suprieurs ceux obtenus auparavant par le tamoxifne. Le laboratoire Pfizer fait alors le pari dutiliser lAromasine, non plus pour traiter, mais pour prvenir le cancer du sein aprs la mnopause, nouvel exemple dacharnement prventif, avec un march 50 fois plus vaste que celui du traitement curatif, le march de TOUTES les femmes mnopauses ! Cest dabord dans le New England Journal of Medicine, depuis 2005, une srie de comments ou dditoriaux raccrocheurs, Switching to aromatase inhibitors , Beyond tamoxifen , A triumph of translations oncology , New stars in the sky . Puis, cest dans le mme journal, en juin 2011, une tude unique, sur 4 500 femmes mnopauses, suivies trois ans seulement (bien court pour valuer la prvention des cancers). Le travail est prsent simultanment coups de cymbales au congrs de lASCO, le grand barnum commercial annuel de lAmerican Society of Clinical Oncology, qui attire 10 000 cancrologues du monde entier (le professeur D. Khayat lui-mme tait prsent avec son charter of cancer ). Le Parisien dcrit limpact, comme le plus spectaculaire du congrs : lAromasine a rduit des 2/3 les risques de cancers. De nouveaux espoirs. Cinq commentaires : Le professeur Khayat applaudit cette perce, dautant dit-il quil nexistait pas de mdicaments quivalents . Il sait pourtant, autant que quiconque, quil existe depuis 1996 deux antiaromatases, sorties plusieurs annes avant la molcule de Pfizer, aux effets rigoureusement similaires (Arimidex et Femara). Ce travail unique devra tre confirm par dautres sur une plus longue dure. Rien ne justifie den faire la grande perce de lanne. Les nombres de cancers apparus en trois ans sont de 33/2 300 femmes non traites et 11/2 300 chez les traites (0,5 % vs 1,4 %), soit 22 cancers en moins en trois ans, soit 7 de moins par an pour 2 300 femmes traites, soit 0,3 %. Il faut donc traiter 315 femmes pour viter au mieux, si lessai nest pas biseaut comme ils le sont tous, un cancer par an, 5 euros/jour, soit 1 750 euros/an par cas. Si lon sengage dans cette prvention, cest en France un supermarch de 6-8 millions de femmes mnopauses qui prendraient le mdicament pendant des annes, alors que lAromasine ne permettrait dviter 1 cancer/an que chez 0,3 % de femmes traites... Mme si on ne traitait quune femme mnopause sur 10, cela ferait encore 1,2 milliard deuros/an pour Pfizer France. Jackpot ! Il nous semble que cela mrite rflexion et ne justifie pas de prsenter le travail de Pfizer non confirm par dautres comme une grande perce. Enfin, il sagit dune molcule promnopausante , avec des effets secondaires, quon peut ngliger sil sagit du traitement curatif dun cancer, parce que le jeu en vaut la chandelle, mais peu acceptables pour un traitement prventif de masse sur des annes (bouffes de chaleur, insomnies, nauses, cphales, dpressions, arthralgies, myalgies, etc.). On ne peut prendre les mmes risques en prventif quen curatif.
UNE DOUBLE HISTOIRE CHINOISE DANS LA LEUCMIE AIGU PROMYLOCYTAIRE (LAPM) DE LENFANT
100 cas par an en France, la LAPM reprsente peine 10 % des leucmies aigus non myloblastiques. Elle est associe une translocation chromosomique quasi spcifique (translocation 15-17). Trs hmorragique, elle est constamment et rapidement fatale. Jusquen 1985, le seul traitement est la chimiothrapie (daunorubicine) peu efficace et qui accentue les hmorragies.
Lhistoire de larsenic
En 1970, des chercheurs de luniversit Harbin en Chine du Nord sont envoys dans les campagnes pendant la rvolution culturelle pour retrouver
les secrets de la mdecine chinoise, que le prsident Mao pensait bien suprieure la mdecine occidentale, et l, ils sintressent aux vertus traditionnelles des oxydes darsenic. Larsenic per os se rvle cependant aussi toxique qu Loudun, mais Zhang-Ting-Dong a lide de le solubiliser et dinjecter par voie veineuse de trs petites doses de trioxyde darsenic (As203), et obtient ainsi 80 % de gurisons de la LAPM. Mais les Chinois ne publient leur trouvaille quen 1992 dans un journal chinois, de telle sorte que leur dcouverte passe inaperue jusquen 1997, o elle parat dans Blood, le grand journal amricain dhmatologie, en collaboration avec luniversit de Shanghai-II, prside alors par le professeur Chen-Zhu, qui avait fait sa thse Saint-Louis Paris et sera plus tard ministre de la Sant. Une coopration troite stablit alors entre les Chinois et un chercheur de Saint-Louis, H. de Th, qui montre que le trioxyde darsenic dtruit loncoprotine drive du gne de fusion de la translocation 15-17, responsable de la leucmie. Les deux quipes publient leurs rsultats en 1997, mais ne prennent aucun brevet puisque la molcule est connue en Chine depuis lAntiquit. Les auteurs navaient cependant pas indiqu comment ils avaient prpar un oxyde darsenic soluble, stable et injectable. Cest alors quen deux mois R. Warrell du Memorial Sloan-Kettering Cancer Institute de New Y ork, et patron dune start-up, russit la manipulation et publie, en 1998, 11 gurisons compltes sur 12 LAPM, brevette ce produit non protg et revend sa socit Cell Therapeutics (pour 15 millions de dollars), qui la revend Cephalon (pour 70 millions de dollars), qui commercialise le produit 50 000 dollars par traitement, et en France 400 euros le flacon, environ 4 000 fois le prix de fabrication du mdicament, qui est pay ce prix exorbitant par les hpitaux franais, mais reste scandaleusement inaccessible aux classes pauvres et moyennes de la plupart des pays, et mme aux tats-Unis... 400 euros pour quelques milligrammes darsenic ! Une histoire similaire se produira paralllement, avec lartmisine, traitement miracle du paludisme (voir note Paludisme et artmisine ).
Lhistoire de la trtinone
Mais lhistoire de la leucmie promylocytaire ne sarrte pas l. Ce sont encore les Chinois (Wang-Zhen-Yi) qui, en 1988, vont dcouvrir et produire, toujours sans le breveter, un traitement bien support qui leur a permis dobtenir 80 % de rmissions stables et compltes dans cette mme LAPM, un traitement profondment original, qui visait non dtruire les cellules malignes, comme le fait larsenic, mais les rediffrencier, les renormaliser , grce lacide tout-trans rtinoque ou trtinone, driv de la vitamine A (qui savra trs suprieur aux autres rtinodes dabord essays dans le mme but, in vitro et sur un seul malade, par quelques quipes occidentales, entre 1983 et 1986) (voir note Les rtinodes ). Ce succs fut confirm deux ans et demi plus tard, lhpital Saint-Louis (S. Castaigne, L. Degos, 1990), en collaboration avec Wang-Zhen-Yi et grce la molcule fournie par les Chinois, qui fut ensuite synthtise et brevete par la firme suisse Roche (Vsanod), et commercialise un prix trs lev, encore une fois au dtriment des chercheurs chinois et des malades. Aprs coup, la dcouverte que la translocation 15-17 de la LAPM se situe au contact du rcepteur rtinoque RAR explique probablement laction des rtinodes, mais cest aussi un exemple de plus de ce que le mcanisme des mdicaments nest souvent compris que bien aprs leur dcouverte et leur utilisation.
SYMPATHIQUE ET PARASYMPATHIQUE
LACTION ET LE REPOS LE JOUR ET LA NUIT ADRNALINE ET ACTYLCHOLINE
Impossible de comprendre les notices de mdicaments sans comprendre le sens de ces mots bizarres. On entend en effet parler sans cesse, propos dun grand nombre de mdicaments utiliss dans les maladies cardiaques, pulmonaires, neurologiques ou psychiatriques, de substances sympathiques ou parasympathiques , adrnergiques et cholinergiques, de catcholamines, damphtamines, etc. Et non seulement ces molcules reprsentent 10 % des mdicaments, mais surtout presque tous les mdicaments, quel que soit leur objectif, entranent des ractions secondaires impliquant ces substances mystrieuses ou leurs rcepteurs, excitation, dpression, agressivit, ides suicidaires, cphales, convulsions, vertiges, troubles de la vision et de laudition, nauses, vomissements, constipation, diarrhes, acclration ou ralentissement du cur (tachycardie ou bradycardie), troubles de la rgularit cardiaque (arythmie), hypo- ou hypertension artrielle, etc. Elles sont partout. Essayons dclairer votre lanterne et de raviver les souvenirs des praticiens. Et les ntres ! Il y a deux systmes nerveux. Lun, conscient et que tout le monde connat, est constitu par le cortex crbral, qui reoit les informations des cinq sens par les nerfs sensitifs, optiques et auditifs, et, en retour, gouverne la pense et toutes les actions conscientes, travers les nerfs moteurs connects aux muscles squelettiques stris, sous le contrle de la volont. Les informations ascendantes montent au cortex crbral, et les rponses motrices en descendent par la moelle pinire et les nerfs priphriques. Ces nerfs, pais comme des cbles, sont protgs par une gaine de myline , une gaine de graisse, sans cesse renouvele (mais dtruite dans les maladies dmylinisantes comme la sclrose en plaques).
Lautre systme nerveux, inconscient, indpendant, autonome et souvent ignor, assure le contrle intgr permanent et automatique, de jour et de nuit, des activits essentielles la vie, dites vgtatives : activit cardiaque, circulation du sang, respiration,
tonus ou relaxation des vaisseaux, digestion, absorption et dgradation, stockage et utilisation des aliments, mtabolisme hpatique, production dnergie et de chaleur, scrtion glandulaire, production dhormones, etc., et cest pourquoi on parle de systme neurovgtatif. Ses centres de commande sigent dans le bulbe et le cerveau profond sous-cortical, do il contrle aussi les motions, le comportement gnral et lhumeur, calme ou agitation et agressivit, matrise ou pulsions et colre, etc. Ces fonctions vgtatives inconscientes sont coordonnes par un rseau dense, serr, enveloppant tous les organes, une rsille de nerfs trs grles, dont certains, proximit des organes, sont fins comme des fils de soie et dpourvus de gaine de myline. Ces nerfs sont dits vgtatifs . Le plus important dentre eux est le nerf vague ou pneumogastrique , ou X, car cest la dixime paire de nerfs crniens venus du bulbe, dont le nom dit bien lextrme dispersion presque tous les viscres thoraco-abdominaux. Sa stimulation trop forte conduit une chute brutale, mais brve, de la tension artrielle, avec perte de connaissance sans gravit, appele accident vagal . N. Sarkozy lui-mme en a souffert, un dimanche, aprs trop defforts. Ce systme neurovgtatif est subdivis en deux systmes complmentaires. Lun a reu le nom de sympathique (qui agit ensemble, par les mmes voies), tandis quon a donn au second, parallle et complmentaire du premier, le nom de parasympathique . Les centres souscorticobulbaires et les nerfs eux-mmes agissent en librant leur extrmit des molcules, dites neuromdiateurs , sympathiques ou parasympathiques. Les neuromdiateurs du systme sympathique sont des catcholamines . La principale est la noradrnaline (NA). Elle est synthtise dans le cytoplasme des neurones, partir dun acide amin banal, la phnylalanine hydroxyle en tyrosine, elle-mme dihydroxyle en DOPA (3-4dihydroxyphnylalanine), puis en dopamine. La dopamine est ensuite introduite dans des vsicules de stockage par un transporteur spcifique (inhib par la rserpine) et elle est transforme 90 % en NA. La transformation de la NA en adrnaline na lieu que dans les glandes mdullosurrnales (ou glandes adrenal en anglais, do son nom). Donc, six tapes : phnylalanine, tyrosine, DOPA, dopamine, NA et adrnaline. Sous leffet du courant lectrique parcourant le neurone, la NA est libre dans la synapse nerveuse ( la synapse est lespace minuscule entre la terminaison dun neurone et le dbut du suivant). Ne vous tonnez pas du passage dun courant lectrique dans les nerfs. Cest une sorte dlectricit mouille , qui se propage assez lentement par rapport au courant lectrique habituel, fait dlectrons trs lgers. Il sagit ici dun courant ionique , d aux mouvements dions beaucoup plus lourds que les lectrons, positifs (NA +, K +, CA ++...). Ce courant se propage grce lentre squentielle tout au long du nerf, point aprs point, dions sodium chargs (Na +) venant des liquides pricellulaires, changs avec dautres ions ngatifs qui quittent le nerf travers des canaux ioniques , grosses protines membranaires, dont la permabilit est contrle par beaucoup de mdicaments. Un monde dcrit par 5 prix Nobel. En chaque point dentre de sodium, laxone se charge un peu, puis se dcharge et ainsi de suite, de proche en proche tout au long de laxone. Cest lent, mais cest bien de nature lectrique. Et ainsi stimules, par une dcharge lectrique dans leurs parois, les vsicules vont souvrir lextrieur et librer leur contenu de mdiateur. Dans la synapse, une partie de la NA libre se fixe sur ses rcepteurs postsynaptiques spcifiques (1, 2, 1, 2, selon les cas), situs sur le neurone suivant. La NA en excs est recapte par les neurones prsynaptiques, grce des transporteurs actifs (inhibs par la cocane, do les effets dexcitation de cette drogue, qui prolonge la prsence de la NA dans la synapse). Elle est alors soit restocke dans les vsicules intraneuronales, soit, en petite partie, dtruite par des enzymes, la monoamine oxydase (MAO) et la catcholamine-O-mthyltransfrase (COMT), qui ne jouent ici quun rle mineur (ce qui explique que leurs inhibiteurs utiliss en psychiatrie nont en gnral pas deffets secondaires trop marqus). Le mdiateur du systme parasympathique est une autre amine, lactylcholine (lAC), et cest pourquoi le systme parasympathique est aussi appel cholinergique . Lactylcholine est synthtise dans les neurones partir de la choline, absorbe par le tube digestif, grce une actyltransfrase, et stocke elle aussi dans des vsicules intraneuronales, au voisinage de la synapse nerveuse et des jonctions neuromusculaires des muscles lisses et des muscles stris, car lAC est aussi le mdiateur neuromusculaire du systme nerveux volontaire.
LAC est libre dans la synapse par les potentiels lectriques nerveux, comme lest la noradrnaline. Elle se fixe alors sur des rcepteurs spcifiques sur le neurone postsynaptique suivant, mais, grande diffrence avec la NA, elle nest pas recapture, mais dtruite dans la synapse mme en moins dune milliseconde par lactylcholinestrase, contrairement la NA et dautres mdiateurs tels que la srotonine et la dopamine, qui sont aussi recaptures activement par les neurones prsynaptiques. On parle dailleurs frquemment en thrapeutique des agents bloquant la recapture de la NA, de la srotonine et de la dopamine, en particulier en psychiatrie et en neurologie. Symtriquement, il existe aussi en thrapeutique des inhibiteurs de la cholinestrase, qui retardent la destruction de lAC et maintiennent son action. Ils sont notamment utiliss dans la myasthnie et proposs (sans succs) dans la maladie dAlzheimer. Sachez encore qu ct des deux systmes sympathique et parasympathique il existe dautres systmes fonds sur dautres neuromdiateurs, qui ont une trs grande importance, en particulier au niveau du fonctionnement crbral. Ces substances sont la srotonine, lhistamine et la dopamine. Il en existe dailleurs dautres, non pas de nature aminique, mais peptidique, tels que lacide gamma-hydroxybutyrique ou GABA et les glutamates, etc. Ainsi, deux systmes complmentaires, sympathique adrnergique et parasympathique cholinergique, contrlent et coordonnent en permanence lactivit de tous nos organes cur, poumons, tube digestif, vaisseaux, scrtions de lestomac, du pancras, des glandes salivaires et sudorales, ouverture et fermeture de la pupille, etc. , et presque au mme degr ltat dexcitation ou de dpression crbrale. Chacun connat les dcharges dadrnaline.
Le systme sympathique
Les neurones sympathiques partent surtout de la moelle pinire et des ganglions sympathiques dorso-lombaires. Plus de 100 molcules diffrentes, de nature adrnergique, naturelles ou synthtises chimiquement, souvent extraordinairement puissantes et dangereuses, sont utilises en thrapeutique. Ces substances agissent comme des cls dans les serrures sur des dizaines de molculesrcepteurs diffrentes, dissmines sur les membranes cellulaires de tous les tissus et qui sont spcifiques de chaque tissu, le mme mdiateur suscitant dans chacun deux des rponses diffrentes contraction, scrtion, etc. , mais coordonnes par un objectif commun. La varit des rponses est donc lie la varit des rcepteurs et non pas celle des mdiateurs. Il y a cinq familles de rcepteurs adrnergiques, dites 1 et 2, 1, 2 et 3. La stimulation des rcepteurs 1 et 1 du cur et des artres renforce la contraction et augmente la frquence cardiaques, et elle lve la tension artrielle par constriction des muscles lisses des artres. La stimulation des rcepteurs 2 adrnergiques entrane une puissante dilatation des bronches, exploite dans le traitement de lasthme, et une stimulation cardiaque peu importante. La stimulation des rcepteurs 3, situs dans le tissu adipeux, accrot la combustion des graisses et la production de chaleur ou thermogense. Les principaux adrnergiques naturels endognes ou synthtiss chimiquement sont les suivants : ladrnaline, synthtise dans les seules glandes mdullosurrnales, agit sur tous les rcepteurs, 1 , 2 , 1 , 2 et 3, tandis que la noradrnaline (adrnaline dmthyle), synthtise dans le systme nerveux, agit sur les rcepteurs 1, 2 et sur les 1, mais non les 2. Elle na donc aucune application dans lasthme. Trs puissantes, ladrnaline et la noradrnaline ne peuvent tre utilises en thrapeutique que par voie intraveineuse, car elles sont immdiatement inactives dans le sang et les tissus par la MAO et la COMT. Elles nont donc leur place quen situation durgence, ladrnaline pour rtablir les contractions dun cur arrt, la noradrnaline comme vasoconstricteur pour rtablir la pression artrielle. Ladrnaline par voie intramusculaire est galement le traitement salvateur des chocs anaphylactiques (par exemple par piqre dabeille) ; molcule de synthse, la phnylphrine ou nosynphrine est un vasoconstricteur trs puissant, actif sur les seuls rcepteurs 1 cardiaques et artriels ; lphdrine et son isomre, la pseudo-phdrine, ne sont que lentement inactives et sont donc utilisables per os. Elles sont beaucoup moins puissantes que ladrnaline, mais actives comme elle sur tous les rcepteurs. Elles comportent en thrapeutique plus de risques potentiels que dintrt et devraient en tre limines, en particulier des multiples sirops ou antalgiques auxquels on les a associes ; la clonidine est une molcule trs curieuse. Cest un agoniste des 2-rcepteurs et, comme tel, elle devrait tre hypertensive, mais elle ne lest que trs brivement par voie intraveineuse, tandis que per os, long terme, cest au contraire un hypotenseur, cause de son action propre au niveau du systme nerveux central ; lisoprotrnol, ou isoprnaline (ou Isuprel), agit trs puissamment par injection ou inhalation sur les 1 et 2-rcepteurs cardiaques et bronchiques, avec des effets tonicardiaques et dilatateurs bronchiques trs spectaculaires. Il est largement utilis en ranimation et en cardiologie dans les situations durgence, et il a t utilis aussi jusque dans les annes 1970 dans lasthme, en inhalation, avec des succs remarquables, mais malheureusement des accidents cardiaques svres et parfois mortels ont failli rayer les -stimulants de la carte des traitements de lasthme (voir note Lasthme ) ; en 1975, apparaissent les 2-stimulants slectifs, salbutamol ou albutrol et terbutaline. Ils sont employs per os, en inhalation ou en perfusion. La voie orale est viter (effet tardif sur les bronches et quelques ractions cardiaques mineures), la voie intraveineuse et les nbulisations sont rserves aux situations durgence (voir note Asthme ). Les 2-stimulants sont aussi utiliss en obsttrique comme relaxants de lutrus ; des 2-stimulants de longue dure daction (environ douze heures) les ont largement remplacs dans le traitement de fond de lasthme depuis les annes 1990 (salmtrol et fnotrol) ; la dopamine, prcurseur immdiat de la noradrnaline, est avant tout un neuromdiateur crbral. Elle est active sur ses propres rcepteurs,
mais aussi sur les rcepteurs 1 des adrnergiques. Immdiatement mtabolise, elle est inactive par voie orale. En perfusion, elle augmente le dbit cardiaque et lgrement la pression artrielle, et na pas deffet vasoconstricteur sur les artres. Elle augmente aussi le dbit rnal. Elle est pour cela largement utilise en ranimation cardiaque. Les rcepteurs dopaminergiques des noyaux gris centraux du cerveau sont sensibles de nombreuses substances de synthse, dites dopaminergiques , trs utilises dans le traitement de la maladie de Parkinson, en particulier les drivs de lergot de seigle ; lamphtamine, la mtamphtamine, la phentermine et leurs drivs, appels collectivement amphtamines , ne sont pas chimiquement des catcholamines, mais leur structure chimique est presque identique celle de ladrnaline. Elles agissent sur leurs propres rcepteurs et entranent la libration de beaucoup damines endognes de leur site de stockage. Ce sont donc de puissants stimulants globaux du systme nerveux central, associant les effets et -priphriques des adrnergiques. Elles inhibent le sommeil et stimulent les activits mentales, au prix de beaucoup derreurs et doublis, et elles induisent une hyperactivit, parfois explosive et dangereuse, un tat euphorique et parfois paranode et, la longue, des effets dlirants, agressifs ou suicidaires (voir note la fin de ce chapitre). Mais surtout elles rduisent lapptit, et cest cet effet coupe-faim qui a t largement exploit par lindustrie pharmaceutique et a conduit aux catastrophes successives du Pondral, de lIsomride (1996) et du Mediator, et leurs milliers de morts (voir note Mediator et Isomride ) ; le mthylphnidate (Ritaline) est un analogue amphtaminique, non par sa formule chimique, mais par ses effets stimulants, mentaux plus que moteurs, sur le systme nerveux central (quoiquil puisse tre convulsivant fortes doses). Il est utilis dans le traitement des rares narcolepsies et, avec de larges excs, dans celui du soi-disant syndrome de perte dattention avec hyperactivit de lenfant (voir note Antidpresseurs ) ; pour en terminer avec les stimulants adrnergiques, il faut encore citer les inhibiteurs slectifs de la recapture de la noradrnaline, qui renforcent ses effets, tel le bupropion (Zyban), utilis sans succs notable dans les dsintoxications tabagiques, et les nombreux inhibiteurs mixtes des recaptures synaptiques de la NA et de la srotonine, telle la sibutramine (ou Sibutral), utilise comme coupe-faim avec tous les dangers que cela peut comporter (voir notes Mediator et Isomride et Lobsit ), et beaucoup dautres, telle limipramine ( Tofranil), utilise comme antidpresseur, mais aujourdhui beaucoup moins que les inhibiteurs slectifs de la recapture de la seule srotonine.
Le systme parasympathique
Les neurones parasympathiques partent surtout du bulbe et de la moelle sacre. Le systme parasympathique nutilise quun mdiateur, lactylcholine (AC), quivalente la noradrnaline pour le systme sympathique. Lextrme diversit des effets de lAC vient de la varit de ses rcepteurs, groups en deux grandes familles, muscariniques et nicotiniques. Les cinq rcepteurs dits muscariniques (la muscarine est un poison de champignon des bois) sont prsents dans tous les tissus, en particulier les muscles lisses digestifs et urinaires, dans les glandes scrtrices externes et la pupille, mais ils sont absents des muscles lisses artriels. Par voie orale ou IV, ils sont activs par la pilocarpine, la muscarine, la mtacholine, mais non par lAC elle-mme, qui est dtruite aussitt par la cholinestrase. Ils sont bloqus par latropine (voir lhistoire extraordinaire de latropine dans la note Asthme ) et ses analogues, issus des plantes solanaces datura, belladone , telle la scopolamine, ou de synthse (ipratropium, tiotropium), utiliss comme bronchodilatateurs. Les 17 autres rcepteurs sont dits nicotiniques , car ils rpondent la nicotine. On les trouve deux niveaux. Ce sont dabord les rcepteurs des jonctions neuromusculaires des muscles stris, et, comme telle, lAC est lun des mdiateurs synaptiques du systme nerveux
volontaire. Ce sont aussi les rcepteurs des synapses o sarticulent les neurones proximaux et distaux du systme parasympathique, cest--dire les neurones pr- et postsynaptiques. Leur articulation se fait dans de mini-structures nerveuses, dites ganglions parasympathiques, au contact des structures musculaires ou glandulaires innerves. Les rcepteurs nicotiniques sont inhibs par le curare, les ammoniums quaternaires, la tubocurarine, la succinylcholine et leurs analogues utiliss en anesthsie, pour obtenir une immobilit et une relaxation musculaire compltes. Ces molcules entranent aussi une totale paralysie respiratoire et la vie ne peut tre maintenue quen ventilation artificielle. Les rcepteurs muscariniques et nicotiniques de lAC sont galement prsents de faon mal systmatise dans le cerveau, et interviennent de faon complexe dans les fonctions cognitives. Latropine peut ainsi entraner des tats hallucinatoires dlirants et les anticholinestrases peuvent avoir quelques effets bnfiques mineurs dans la maladie dAlzheimer (mais aussi de rares effets ngatifs dangereux). La nicotine est un alcalode liquide qui donne son odeur au tabac. Les feuilles de cette plante en contiennent 1 2 % et chaque cigarette 5 10 mg, mais nen dlivrent que 2 mg aux fumeurs (mais 4 6 en bouffes profondes). En injection, la nicotine peut tre un poison mortel une dose denviron 60 mg. Elle est rapidement mtabolise dans lorganisme, avec une demivie de deux heures, et elle est limine dans les urines (et le lait). Ses effets sont rigoureusement impossibles schmatiser, car ils peuvent tre directs sur les rcepteurs actylcholiniques, et indirects par libration de dopamine crbrale et dadrnaline des glandes mdullosurrnales. Ils sexercent sur le systme nerveux central et les nerfs priphriques, et parfois de faon oppose. Ils dpendent ds lors des doses, du temps et des organes. Trs globalement, la nicotine entrane plutt la dpression du systme nerveux central, la tachycardie plutt que la bradycardie, la vasodilatation artrielle plutt que la vasoconstriction, la stimulation plutt que la paralysie musculaire, sans quon puisse rellement prvoir coup sr les rsultats. La dpendance et la sensation de plaisir procures par la nicotine sont lies aux effets indirects, en particulier la libration de dopamine et dautres mdiateurs crbraux, plutt qu celle de la nicotine elle-mme. Contre la dpendance tabagique, on a propos divers moyens pharmacologiques, outre la nicotine elle-mme, tel le bupropion (Zyban, vu plus haut) et la varnicline (Champix), qui est un agoniste des rcepteurs nicotiniques lAC. Mais ces deux produits peuvent aussi changer lhumeur et les comportements, avec des risques non ngligeables de prise de poids, dpressions, suicides, insomnies, nauses, troubles du rythme cardiaque et ischmies myocardiques. Leur balance bnfice/risque est donc trs ngative. Ils devraient tre interdits depuis longtemps.
parachutistes allemands, puis anglais et japonais, taient systmatiquement drogus la Mthdrine (on dit que la Mthdrine a gagn la bataille dAngleterre en septembre 1940). Hitler en croque hautes doses. Mais trs vite apparat un tat de dpendance et des troubles mentaux graves : agressivit, violence, dlires hallucinatoires, meurtres et suicides. Ce sont des drogues dures. Lecstasy en drive. Ds 1943, elles sont cartes de toutes les armes du monde, mais elles seront, aprs la guerre, de plus en plus utilises par les intellectuels (Sartre carbure un tube de Corydrane par jour), par les tudiants, drogus au Maxiton et au Corydrane dans les priodes dexamens, et par les sportifs, en particulier pendant le Tour de France, y compris en injection (J. Malljac a failli en mourir et Simpson en est mort en course en grimpant le mont Ventoux). Corydrane et Maxiton sont interdits ds la fin des annes 1950.
ERGOT DE SEIGLE
DU MAL DES ARDENTS AU PARKINSON ET LA MIGRAINE
Lergot de seigle, produit dun champignon du seigle ( Claviceps purpurea), occupe une grande place dans lhistoire depuis plus de deux mille ans, une histoire maille d ergotisme , de mal des ardents , de feu de Saint-Antoine , illustre par les peintures de Grnewald sur le rtable dIssenheim, Colmar, avec gangrne sche, brlante et noire des quatre membres qui se mortifient et finissent par tomber sans hmorragie. La dernire pidmie en France est partie dune boulangerie de Pont-Saint-Esprit, vers 1950. On ne compte pas non plus les empoisonnements et les avortements provoqus. Ils sont larme des faiseuses dange. Cest que lergot contient des dizaines dalcalodes et damines, de structure chimique trs complexe (4 7 hexa- et pentacycles) avec effets agonistes/antagonistes trs puissants sur les rcepteurs -adrnergiques et ceux de la dopamine et de la srotonine : ergocristine, bromocriptine, cabergoline, pergolide (inhibiteurs de la scrtion de prolactine, utiliss dans le traitement des adnomes hypophysaires prolactine et pour leurs effets dopaminergiques dans le Parkinson, mais aussi modificateurs des comportements, tel le pergolide [ou Celance], retir du march aprs avoir, comme dhabitude, stagn des annes sur la fameuse liste des mdicaments sous surveillance renforce de lAFSSAPS, car il donnait des atteintes valvulaires comme celles du Mediator et celles du syndrome carcinode des tumeurs srotoninoscrtantes). Et aussi lacide lysergique, do drive le LSD, drogue hallucinogne puissante et dangereuse, molcule indolique ragissant avec tous les rcepteurs de la srotonine, elle-mme molcule indolique, et encore la mthergoline et la mthysergide (Dsernil), inhibiteur des srotonine-rcepteurs, utilisable dans la prvention des migraines, mais aussi capable de dclencher des fibroses rtropritonales et pulmonaires. Comme on le voit lorsquon parle de srotonine, les fibroses tissulaires ne sont pas loin cur, pritoine ou poumon et avec les travaux exceptionnels de G. Karsenty, Franais de New Y ork, on commence sapercevoir que la srotonine joue un rle important dans le mtabolisme osseux. En revanche, la dihydroergotamine (Ikaran) propose comme veinotonique na aucun effet mesurable sur le mystrieux tonus veineux invoqu pour justifier cette classe de produits, dont le dremboursement na t obtenu larrach que rcemment, aprs quinze ans defforts. En mars 2012, lAFSSAPS a recens les complications des drivs de lergot de seigle, ergotamine (Gynergne), dihydroergotamine (Seglor), bromocriptine (Parlodel), cabergoline (Dostinex), lisuride (Dopergine), dihydroergocryptine (Vasobral), dihydroergocristine (Iskedyl) et dihydroergotoxine (Hydergine), nicergoline (Sermion), mthysergide (Desernil), mthylergomtrine (Mthergin), tous actifs sur les rcepteurs de la srotonine (comme lest la norfenfluramine drive du Mdiator). Rsultat : 140 fibroses pulmonaires ou rtropritonales, 12 HTAP, 18 valvulopathies cardiaques, qui viennent sajouter celle de la pergolide (Celance), retire du march en 2011. Pourquoi lensemble de ces molcules ne lest-il pas aussi, comme sen inquite Prescrire ?
Lchec des approches gntiques les plus performantes pour identifier les gnes dont les mutations pourraient tre lies aux maladies psychiatriques, mme les mieux dfinies, telles que lautisme ou la schizophrnie, mme avec les techniques les plus puissantes, telles que la GWA, qui ne parviennent qu reprer des milliers de mutations ponctuelles, dont 200 ou 300 un peu plus frquentes et souvent les mmes dans les diverses maladies psychiatriques, sans quil soit possible den discerner une seule qui apparaisse statistiquement comme responsable, au moins en partie, de lune dentre elles, probablement parce que les phnotypes des 200 300 maladies ou syndromes psychiatriques sont mal dfinis, faute de critres objectifs. Pas de gnotype prcis sans phnotype bien dfini. Le pitinement des imageries fonctionnelles, en couleurs, les plus labores et les plus chres, par RMN (rsonance magntique nuclaire) et PET-scan, au CEA, au Neurospin dOrsay, 100 M, pour tenter de dcrire les rlations dynamiques entre nocortex, hippocampe, amygdales, cingula et autres noyaux gris, suscites par le calcul, la rflexion, les motions, etc., toutes chouant, faute de rsolution suffisante et de marqueurs suffisamment spcifiques et nombreux. Des jeux. Pour faire carrire. Bons pour les gobe-mouches. Impossible de planter des nanolectrodes dans chaque neurone pour en enregistrer lactivit ou de mesurer celle des canaux calcium ou voltage-dpendants, faute dindicateurs calciques fluorescents performants. Les progrs technologiques les plus rcents, scanning microscopique lectronique coupl des ultratomes dbitant les cerveaux frais en coupes de 25 nm reconstruites en 3D, optique photonique laser couple au marquage molculaire fluorochromique spcifique, reprage dynamique des molcules non fluorescentes par absorption et rmission photonique, etc., tout cela choue devant la trop grande complexit dun rseau de 100 milliards de neurones, entre lesquels les synapses se crent, svanouissent ou se titularisent entre chaque neurone, sur lequel des milliers de dendrites poussent chacun 10 000 bourgeons palpeurs, spines , sans cesse en mouvement, se connectant ici, puis l. Tout cela sonne peut-tre le glas de toute possibilit de comprendre jamais les dsordres molculaires ou multimolculaires qui sous-tendent les maladies psychiatriques. Toutes ces observations tmoignent non seulement de la sophistication et de la complexit, mais aussi de la plasticit du systme nerveux central, en situation dadaptation permanente aux sollicitations sensorielles et motionnelles. On mesure mieux aujourdhui lillusion biochimique simpliste de la psychiatrie des annes 1960-1970 : Il y a quelque anglisme croire quon peut prendre le dessus sur notre propre cerveau (S. Dehaene, 2009). Ainsi steint peu peu, devant la multitude des checs et des accidents lenthousiasme quavait suscit la dcouverte des dopaminergiques, des inhibiteurs de cholinestrases, des inhibiteurs de la recapture synaptique de la NA, de la DA et/ou de la ST, celle des antagonistes des GABArcepteurs ou des rcepteurs endocannabinodes, etc. En attendant des dcennies que le tableau sclaire, le temps est peut-tre revenu, dans lintrt des malades dprims, de lcoute et dune psycho-analyse comportementale humaniste et rationalise.
Plus noires sont les nouvelles du monde, du pays, de lenvironnement immdiat, plus les femmes, les hommes, les jeunes se replient sur euxmmes ou sur la convivialit artificielle et aveugle dInternet, plus les centres de convivialit et de rencontres qutaient les cafs en France, les circolo di la conversazione en Italie, disparaissent, plus les gens sangoissent, salarment et voient leur avenir sans avenir et celui de leurs enfants menac de tous cts, et plus monte la dpression, la soi-disant maladie du sicle (cest oublier un peu vite le XIXe sicle, Les Misrables ou les conditions de vie de classes laborieuses en Angleterre), installe au cur des pays occidentaux sans soleil, car il y a un gradient Nord-Sud de la dpression. Layant fabrique, les politiques et les lites ne peuvent sen tonner, aprs avoir tourn tous leurs efforts, et les ntres, vers largent, de plus en plus vers aux actionnaires qui ne savent plus quen faire plutt quau travail, linvestissement ou la cration, creusant chaque jour un peu plus les disparits salariales et sociales, vers la desse croissance, nimporte quelle croissance, la croissance inutile, la croissance gadget, celle des besoins artificiellement fabriqus, celle de la production et de lexportation de linexportable, armes ou nuclaire, plutt que vers la bougie, les feux de bois, llevage des poules et le simple bonheur convivial, amical ou plus galitaire des peuples, comme lcrivait hier dans Die Zeit, non pas un anarcho-gauchiste, mais Wolfgang Schable, protestant, ministre des Finances de droite, du gouvernement de droite, dun pays au capitalisme triomphant. Espoir ? Les grandes firmes, toujours proccupes de notre sant elles le disent, lcrivent et nous les croyons naturellement , se sont rues sur ce march immense de la tristesse et du dcouragement, dont lalcool et le tabac ont t chasss, pour y ramener artificiellement lenthousiasme et la productivit, surtout la productivit, sans que changent en rien les conditions de vie qui avaient cr cette dpression gnralise, traitant ainsi les consquences, dont les politiques refusent de traiter les causes. Elles ne pouvaient quchouer. Elles ont chou. Cest en changeant la vie quotidienne et les relations des hommes entre eux quon fera reculer les dpressions circonstancielles. Aimez-vous les uns les autres... Ce sont ces dpressions circonstancielles, de trs loin les plus nombreuses, qui reprsentent le march qui intresse les firmes. On ne gagne pas dargent avec quelques schizophrnes. Il faut tendre les antipsychotiques au traitement des dpressions, comme on le fait aussi avec certains antipileptiques. Ces dpressions sont celles dont le mdecin gnraliste assure souvent seul la charge et la lourde et difficile responsabilit, celle daffronter la tristesse, le dsenchantement, le pessimisme, le sentiment de culpabilit, la dpersonnalisation et la perte dintrt pour soi-mme, les autres et le monde extrieur, de leurs malades, souvent associs un ralentissement mental, linsomnie, aux conversions somatiques, aux boulimies, aux variations de poids dans un sens ou dans lautre, la perte de libido, aux ides suicidaires et aux tentatives de suicide ou de meurtres. Mdicalisation du mal-tre, certes, mais comment faire autrement quand les liens familiaux et sociaux se dissolvent ?
dpressions !
Les premiers antidpresseurs visent renforcer ce quon croit savoir de la neurotransmission crbrale par les monoamines NA, DA, ST. Ce sont les IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase, telle liproniazide, freinant la destruction des bioamines [voir note Sympathique et parasympathique ] et les tricycliques (deux hexacycles runis par un heptacycle), inhibiteurs de la recapture synaptique des bioamines, dont ils prolongent la dure daction dans les synapses, et qui sont aussi des inhibiteurs des rcepteurs crbraux de lhistamine et des rcepteurs muscariniques de lactylcholine (AC). Aprs trois ou quatre semaines, leur efficacit commence apparatre et nest pas spectaculaire, mais du moins mesurable dans les dpressions majeures, avec des effets secondaires frquents, surtout de type anticholinergique. Voici, titre dexemple, la liste des effets indsirables de lun dentre eux (Effexor, 1998, Wyeth), fournie par la firme elle-mme, mais rigoureusement identique pour tous les autres, y compris les plus anciens : frquents ou trs frquents (1 10 % ou plus) : asthnie ; cphales (30 %), vertiges, cauchemars, insomnies, nervosit, tremblements, frissons, hypertonie, confusion, dpersonnalisation ; scheresse buccale (10 %), sueurs nocturnes (12 %) ; anorexie, nauses, vomissements, constipation ; perte de libido, impuissance, anorgasmie, mnorragies, mtrorragies ; hypertension artrielle, bouffes de chaleur, palpitations ; peu frquents ou rares (1 10 pour 1 000 ou 10 000) : ecchymoses, hmorragie gastro-intestinale ; hallucinations, agitation, myoclonie, accs maniaque, convulsions ; troubles de lquilibre, acouphnes, difficult daccommodation, mydriase, agueusie ; hpatites biologiques et cliniques (ictres) ; syndrome de rtention hydrique ; hyperprolactinmie, gyncomastie ; hypotension, syncopes ;
diarrhe ; alopcie ; rtention urinaire ; frquence indtermine (?) : thrombopnie, anmie, neutropnie ; syndrome malin des neuroleptiques, syndrome srotoninergique, syndrome extrapyramidal ; urticaire, rythmes polymorphes, syndromes de Lyell et Stevens-Johnson (30 % mortels), anaphylaxie ; ides et tentatives suicidaires ; tachycardie, fibrillation ventriculaire, torsades de pointe ; rhabdomyolyse (ruptures musculaires) ; e t syndrome de sevrage en cas darrt brutal du traitement, situation de dpendance avec paresthsie, vertiges, cauchemars, anxit, tremblements, fivre, vomissements... Tous ces effets secondaires rduisent le march, et ces mdicaments 0,50 euro/jour ne rapportent plus rien lindustrie. Cen est presque fini des IMAO et des tricycliques.
Depuis dix ans et plus, les Franais consomment 3, 5, 8 fois plus de ces molcules que tout autre pays, quand peu prs personne nen prenait il y a trente ou quarante ans, du temps des Trente Glorieuses. Il est vrai que, dans le mme temps, la consommation de vin et dalcool a diminu de 50 %, tout en restant au 1er rang mondial des grands pays, et celle du tabac de 30 %. Y aurait-il une relation ? Cependant, dautres pays ne sont pas en reste. La psychiatrie est aujourdhui la spcialit dominante et le plus grand march pharmaceutique aux tats-Unis. A raging epidemic of mental illness (M. Angell, 2011). Le nombre des malades y a t multipli par 2,5 de 1985 2007, touchant 4 millions de personnes. Pire, les maladies mentales y sont la premire cause de maladies des enfants et 10 % des moins de 6 ans sont sous traitement (!). La frquence du juvenile bipolar disorder a t multiplie par 40 de 1993 2004 et lautisme par 6. Plus le nombre et la varit des molcules saccroissent, plus les maladies dpressives et psychiatriques sont frquentes. Y aurait-il une relation ? Car, pour les gens mal dans leur peau, prendre un mdicament, cest tre estampill, reconnu publiquement comme malade, et, ds lors, excus des erreurs et des manques, pardonn plus facilement des drapages de tout genre. Cest devenir moins responsable de ses actes. Un statut qui protge. Il y a parfois quelque chose dune profession dans ltat de maladie reconnue et rembourse... Beaucoup nexistent leurs propres yeux que sous ce masque.
Un tournant
Mais, en 2002, la contre-rvolution commence. David Healy, psychiatre irlandais, pourfend la paroxtine (Deroxat de GSK), parent de la fluoxtine de Lilly, que dj quelques psychiatres considrent comme inefficace et peut-tre responsable de tentatives de suicide. En 1994, Louisville, Kentucky, Joseph Wesbecker blesse 20 personnes, en tue 8 et se suicide, alors quil tait sous fluoxtine, mais Lilly nest pas condamn, rien ne prouvant la responsabilit directe du mdicament. En 2002, une famille du Wyoming porte plainte contre GSK (le patient a tu sa femme, sa fille et sa petite-fille avant de se suicider). Healy, appel comme expert, obtient une commission rogatoire, se fait ouvrir, trs difficilement, les archives du laboratoire londonien, pendant quarante-huit heures seulement et sous la surveillance des employs de GSK. Il dcouvre que quatre des cinq tudes ralises nont pas t publies, alors quelles concluaient linefficacit du Deroxat et parfois un tat dagitation avec ides de suicide. Un document interne au laboratoire estime que la publication des rsultats est impossible au plan commercial . GSK est condamn verser 6 millions de dollars la famille. Un millime des ventes annuelles du Deroxat. Qui continuent. Deux ans passent. Un nombre croissant de psychiatres dadolescents ont le sentiment que le Deroxat pourrait bien, en effet, conduire au suicide, de mme que plusieurs autres ISRS. Ces mdicaments soulagent peut-tre un peu, parfois, la dpression, mais ils peuvent dsinhiber et provoquer agitation et risque de suicide. Le Comit britannique de scurit des mdicaments se fait ouvrir tous les dossiers des firmes, comme il en a le droit. Surprise : dans les essais publis, ces molcules sont efficaces et non dangereuses, mais des tudes non publies, bien plus nombreuses, montrent le contraire. Les ISRS sont aussitt interdits dans la dpression de lenfant et ladolescent en Angleterre, et la FDA amricaine avertit mdecins et parents quils ne sont probablement pas plus efficaces quun placebo, quils comportent un risque accru de suicide et quune rvaluation est en cours. En France, rien. I. Kirsch (universit de Hull, Grande-Bretagne) a eu ultrieurement accs aux dossiers de la FDA amricaine sur 42 essais cliniques concernant les 5 antidpresseurs les plus vendus (Prozac, Deroxat, Zoloft, Celexa, Effexor, etc.). La majorit, qui navait pas t publie, ne montrait AUCUNE supriorit sur le placebo et seulement 18 %, tous publis, republis et encore republis, trouvaient une certaine supriorit, probablement parce que, en ressentant les effets secondaires du mdicament, certains patients devinaient quils taient rellement traits et non sous placebo, et avaient ds lors tendance se dire amliors. Et en effet, en utilisant de latropine comme un pseudo-placebo, un nocebo , pour crer des effets secondaires, toute diffrence defficacit disparaissait entre antidpresseur et pseudo-placebo ! Juin 2004. Le procureur gnral de New York porte plainte contre GSK. En France, cest toujours le silence. GSK tente de se dfendre. Le journal Lancet commente : La dfense du laboratoire patauge dans le double langage. Il trompe les malades, ceux qui prennent le mdicament, et ceux qui se sont prts aux essais cliniques en croyant servir le progrs, et qui taient convaincus que des rsultats honntes et complets seraient publis (ce problme jamais voqu est celui de tous les essais, tous domaines confondus). Si le laboratoire na rien cacher, quil ouvre ses dossiers avant dy tre contraint par une cour de justice. On apprend ensuite quun premier rapport de la FDA, fond sur les rsultats de 25 essais de la firme et rest secret, montrait 2 fois plus de
Voil donc des molcules defficacit quasi nulle, peine suprieures aux placebos, et, dans quelques essais seulement, avec des effets secondaires gnants trs frquents, voire constants, et quelques dcs par suicide ou crime, il est vrai, exceptionnels, servies la louche aux populations occidentales, qui en redemandent, sans raction ni des institutions scientifiques psychiatriques, ni des agences nationales du mdicament, qui acceptent quelles soient rembourses 65 % par notre Comit conomique des produits de sant et qui cotent ainsi la CNAM 600 millions deuros par an. Pour rien. Triste. Car de trs nombreux essais cliniques ont montr que : les comprims placebos sont 3 fois plus actifs que rien ! les antidpresseurs ISRS sont gaux ou peine suprieurs aux placebos ! Mais la psychiatrie va aller plus loin encore, tendant, comme on la vu, les indications relativement restreintes de certains antipsychotiques et antipileptiques limmense march de la dpression, puis les antidpresseurs linsomnie et vice versa, largissant, comme dautres disciplines dailleurs, le primtre des diffrentes pathologies en en changeant les dfinitions, quitte ce quelles se chevauchent de plus en plus, exactement la mme dmarche quelle a mise en uvre avec le prdiabte, la prhypertension, etc. Comme cela nest toujours pas suffisant, elle invente des maladies nouvelles : grief syndrome , le chagrin aprs le deuil, et syndrome juvnile bipolaire , qui se prparent entrer dans le futur DSM-5, syndrome dhyperactivit avec perte dattention de lenfant qui nexistait pas en 1990, et toucherait aujourdhui 15 % des enfants amricains et de plus en plus de jeunes Franais, et que certains, en France, proposent de rechercher ds la maternelle, pour mieux reprer, surveiller, rduquer, traiter, mettre au pas ou lcart les contestataires de demain. Elle redfinit aussi la schizophrnie et lautisme (sa frquence aux tats-Unis serait de 0,07 % ... 100 fois moins, ce qui ferait, en France, 2 000 100 000, les chiffres officiels franais variant de 13 000 600 000 !), et elle tend leurs frontires, individualisant, ct des manies aigus svres, les simples comportements obsessionnels compulsifs, les TOC, quil faut considrer comme des psychoses bien tiquetes, mme lorsque leurs manifestations apparaissent simplement comme des traits de caractre, et elle fait disparatre la grave et rare maniaco-dpression, quelle remplace par les troubles bipolaires beaucoup plus frquents, mais avec cinq niveaux de gravit, y compris les entres de gamme, les simples comportements instables des sujets dont lhumeur diffre le soir et le matin, et qui, tous, si bnins quils soient, relveraient de lune ou lautre des innombrables molcules qui se partagent un march en expansion permanente. Mais cela ne suffit toujours pas. Nec plus ultra sous la pression de lindustrie, la prochaine version du DSM se lance dans la psychiatrie prventive en dcrivant des syndromes prcurseurs, le psychosis risk syndrome , le mild cognitive impairment , prlude lAlzheimer (lanc fvrier 2012), et elle se prpare institutionnaliser en 2013 le syndrome des jambes sans repos (1 fois sur 10, il sagirait peut-tre dune neuropathie priphrique organique, mais 9 fois sur 10 dune manifestation psychologique) et encore l hypersexuality syndrome et le temper dysregulation disorder with dysphoria (TDD), ainsi que le binge eating syndrome , qui devraient tre les bonanzas de lindustrie pour demain.
La slection et le mode de fonctionnement des experts sont rien moins que transparents : dlibrations secrtes et absence de rfrences scientifiques, etc. Le DSM-5, en cours de rdaction, sappuie sur 170 membres permanents et 4 500 experts extrieurs, dont 58 % ont
des liens troits et publis avec lindustrie, et, en particulier, avec les firmes les plus impliques dans les maladies psychiatriques, telles que Lilly et GSK. Ces drives ont provoqu il y a cinq ou six ans de vives ractions de la grande presse et des enqutes du Congrs, menes notamment par le clbre snateur rpublicain Charles Grassley, chevalier blanc de la lutte contre la corruption mdicale et qui est la source du Sunshine Act du prsident Obama, qui va imposer aux tats-Unis une transparence totale sur les conflits dintrt partir de 2013, soutenu par de grandes associations citoyennes rvoltes contre la mdicalisation, la psychiatrisation et la mercantilisation des difficults de vie de dizaines de millions dAmricains, telles que American Citizen-Consumer de Ralph Nader, et de multiples watchdog groups , qui ont t jusqu faire vaciller le conseiller biothique du prsident des tats-Unis, compromis lui aussi avec lindustrie ! Elles ont abouti la condamnation et la radiation de plusieurs psychiatres universitaires, pour avoir dissimul leur universit leurs liens financiers, et limportance de ces liens, avec lindustrie pharmaceutique : L. Gyula, C. Bowden, D. Ivans, Gary Sachs, San Antonio, Philadelphie, New Y ork, Boston (o Joseph Biederman avait empoch aussi 1,6 million de dollars), et Stanford, o A. Schatzberg, prsident de lAPA, dtenait 6 millions de dollars dactions dune compagnie pharmaceutique ! Le sommet de la prvarication a t atteint par Charles Nemeroff, de luniversit Emory de Miami, lun des grands responsables du DSM, condamn pour avoir reu 9 millions de dollars pour un essai clinique, dont une grande partie pour lui-mme, sans en avertir son universit, 850 000 dollars de GSK pour des confrences et 4 millions de dollars pour diverses consultances. C. Nemeroff a reconnu les faits, plaid oublis et erreurs, protest de son honntet, jur de respecter la rgle de 10 000 dollars maximum par an venant de lindustrie, impose par les universits amricaines. Lanne suivante, il dclarait, sans rire, 9 999 dollars... mais on dcouvrait aussitt quil en avait en ralit reu 170 000, de sorte quil dut finalement dmissionner. Toutes ces histoires ont fait lobjet, depuis dix ans, dau moins 50 articles dans le New England Journal of Medicine, le Lancet et dautres, de livres crits par de grands universitaires amricains, comme A. Relman, J. Kassirer, M. Angell, ou par de grands journalistes, comme C. Lane, A. Bass, Melody Peterson, Gina Kolata et tous les grands journaux et news magazines amricains en ont parl 100 fois depuis 2000, le New England Journal of Medicine allant jusqu publier la liste nominale des rmunrations et actions, hauteur de 1 6 millions de dollars, verses par lindustrie au bnfice de nombreux universitaires amricains, liste o la psychiatrie est particulirement bien reprsente au ct de la cardiologie, et, rcemment, le New England Journal of Medicine a publi une grande enqute mene par plusieurs universitaires amricains, montrant quel point la corruption a gangren le systme, spcialement en cardiologie et psychiatrie. Cest aujourdhui le responsable du DSM-5, le professeur D. Kupfer de Pittsburgh, consultant de Lilly, Pfizer, Johnson, Solvay, Lundbeck et... Servier, qui est plac sous le feu des projecteurs pour stre entour dune majorit dexperts sous contrat avec lindustrie. Naturellement, la situation est exactement comparable en France, bien quelle ne soit pas rendue publique, car quatre ou cinq des grands psychiatres universitaires que chacun connat ont prch la mme bible que leurs collgues amricains.
3. LEFFICACIT selon un indice E 5 niveaux, identique celui de la Commission de transparence : E1 : excellence = E2 : grande efficacit = E3 : bonne efficacit = E4 : efficacit modeste ou trs modeste = E5 : efficacit nulle (hormis leffet placebo subjectif important pour tous les mdicaments) = 0
Lvaluation ne concerne ici que les mdicaments bien prescrits : indication justifie, absence de contre-indication, dose et dure adaptes, prise en compte des pathologies associes celle qui est traite, prise en compte des interactions avec dautres mdicaments ventuellement prescrits. Elle est fonde sur : lexprience des auteurs ; la base de donnes de linstitut Necker constitue et rgulirement analyse et classe depuis quarante ans, et comportant plus de 20 000 articles slectionns des plus grands journaux de mdecine et biologie internationaux ; les grands ouvrages de pharmacologie et thrapeutique, spcialement les Bibles internationales que sont deux des douze ditions successives (1941-2011) de The Pharmacological Basis of Therapeutics, celles de 1980 et 2011, de Louis S. Goodman et Alfred Gilman (Nobel 1994), (2 000 pages, L. Brunton diteur, McGraw-Hill, NY) ; la base de donnes inestimable de la revue Prescrire ; le dictionnaire Vidal, fond en 1911 par Louis Vidal et la socit OVP (Office de vulgarisation pharmaceutique), il appartient au groupe UBM Medica, filiale dUnited Business Media, qui rpertorie 5 800 mdicaments (le fabricant doit payer pour y tre inscrit). Les notices sont soi-disant contrles par la commission publicit de lAFSSAPS et par la Haute Autorit de sant (HAS) sans rigueur ni comptence. Le Vidal, cest lindustrie pharmaceutique elle-mme ; les avis presque toujours excellents de la Commission de transparence de la Haute Autorit de sant, sur lamlioration apporte par les nouvelles molcules (ASMR), prside et vice-prside par les professeurs Gilles Bouvenot et Claire Le Jeunne.
Lefficacit a ici t value relativement lobjectif idal atteindre, qui est la gurison ou le soulagement complets. Ainsi, les meilleurs anticancreux sont seulement classs E2 ou E3, parce quils prolongent la vie de un dix ans, mais ne gurissent que dans 10 50 % des cas et non 100 %, et, de mme, les anti-VIH sont classs E2 ou E3, mais non E1. Ces valuations comportent cependant une part invitable de subjectivit. Il doit tre clair que quelques mdicaments placs dans une classe donne pourraient ltre dans celle qui prcde ou suit (E3 pourrait tre parfois E2 ou E4), problme ternel de tous les classements ou catgorisations discontinues, problme gnral du numrique , celui des frontires entre les groupes (ou les pixels), celui de tous les histogrammes . Nous pensons cependant que les incertitudes concernent moins de 10 % des molcules et que ces donnes chiffres sont plus prcises et moins inexactes que les adverbes !
4. LVALUATION DES RISQUES, classe en 5 groupes : R0 : risque nul R1 : risque mineur R2 : risque modr, mais proccupant, pnible ou angoissant pour le malade R3 : risques importants et divers R4 : risque majeur, soit par la frquence trs grande deffets modrs multiples, soit par la gravit, parfois mortelle, mais toujours exceptionnelle
(mme le Mediator na tu que 1 000 des 700 000 personnes qui lont utilis) Aucun mdicament nest totalement anodin, mais ceux qui sont classs ici R3 et R4 ne doivent tre prescrits que sils sont jugs vraiment ncessaires et sil ny a pas dalternative moins risque. Ils sont toujours manier avec des prcautions particulires et un suivi mdical trs, trs attentif et expriment. Les risques classs ici le sont dans labsolu, sans tenir compte de la gravit de la pathologie traite. Cest ainsi que tous les mdicaments anticancreux sont classs au niveau R3 ou R4, mais quils doivent nanmoins tre utiliss, compte tenu de la gravit inluctable des tumeurs. Ils reprsentent en moyenne le moindre risque, mme si beaucoup de malades en souffrent et si quelques pour cent dcdent prmaturment cause des traitements. linverse, une pathologie sans gravit ne doit jamais tre traite par des mdicaments classs R3 ou R4, ni mme parfois R2. Les risques dtaills de chaque mdicament ne sont pas prciss ici, pour des raisons multiples, dcrites dans le chapitre Difficults dvaluation des risques . Le patient doit sen entretenir avec son mdecin. Les index R sont l pour attirer son attention, et doivent tre discuts avec son mdecin qui le connat et qui a tous les moyens de sinformer, si cela est ncessaire, pour rpondre ses questions. Le but de cet index est de favoriser le dialogue malade-mdecin. 5. LES PRIX des mdicaments (fixs par le Comit conomique interministriel des produits de sant, CEPS) sont prciss, en se concentrant sur le prix par jour des mdicaments per os (par voie buccale) et, autant que possible, sur celui des plus chres des prparations par injection ou perfusion intraveineuse (les prix des spcialits non rembourses NR ne sont pas indiqus). Les prix permettent : des comparaisons instructives entre les diffrentes spcialits dune mme molcule ; entre des molcules originales (la 1re commercialise) et leurs quasi-copies ultrieures ( me too ), dont lefficacit et les risques sont, dans 99 % des cas, exactement les mmes, mais o, cas unique, les copies obtiennent des prix gaux, voire suprieurs aux molcules originales ! Ils permettent aussi de comparer : les prix accords aux laboratoires franais, trangers produisant en France et trangers produisant ltranger ; les prix des diffrentes classes thrapeutiques appliques dans le mme objectif, aux mmes pathologies (on est alors souvent surpris de constater que les classes thrapeutiques les moins efficaces sont vendues aussi cher, voire 4 ou 5 fois plus cher que les plus efficaces !). Dans lensemble, les prix sont accords, plutt que sur la valeur thrapeutique des mdicaments, en fonction dimpratifs conomiques, voire politiques, tenant largement, trs largement, compte des intrts et de linfluence des firmes pharmaceutiques, sous prtexte dun soutien lconomie et lemploi, qui ne devraient JAMAIS tre pris en considration, contrairement ce que proclament des bien-portants, les patrons du CEPS, Nol Renaudin jusquen 2011, Gilles Johanet depuis lors, quon laisse, sous la pression des industriels et sans contrle dmocratique. On nassure pas dans lhonneur, lemploi, le dveloppement conomique et le PIB dune nation par la vente trs chre de produits dangereux. Armes ou mdicaments, cest la mme chose. Cela doit tre dit. Les Franais ne paient pas les cotisations sociales pour les beaux yeux de lindustrie pharmaceutique internationale (voir chapitre Prix et remboursement des mdicaments, le CEPS ). 6. LE TAUX DE REMBOURSEMENT accord par le CEPS et la CNAM, en suivant certes les avis de la Commission de transparence de la Haute Autorit de sant, mais aussi et de faon bien visible et critiquable, comme pour les prix, en dcidant en fonction des pressions financires et/ou politiques des firmes. Les taux de remboursement sont indiqus en 5 catgories : remboursement 100 % (toutes les maladies classes ALD, affection de longue dure, cancers, HTA, maladie VIH, par exemple) remboursement 65 % remboursement 35 % non-remboursement (NR) et Hpital , o le financement des mdicaments est assur, soit par leur prise en charge dans les dotations des hpitaux fondes sur leur activit (T2A), soit par le remboursement 100 % (parfois 65 %) par la CNAM. Lhpital achte directement lindustrie travers des procdures dappel doffres ou de ngociation directe, parfois si mal menes que les prix obtenus sont les mmes qu la pharmacie du coin, malgr lnormit des commandes (cependant, ces dernires annes, les hpitaux ont, semble-t-il, obtenu des rabais importants, qui auraient permis de rduire la facture de 8 5,5 milliards deuros).
Pour ne pas compliquer un texte dj ardu, nous navons pas prcis les cas dits de rtrocession hospitalire , o des mdicaments hospitaliers sont prescrits la sortie des malades, achets dabord dans les pharmacies des hpitaux, mais ensuite en ville, sur prescription hospitalire. Lanalyse des remboursements pour une mme molcule et une mme classe de mdicaments est parfois surprenante, le laboratoire Servier obtenant, par exemple, non seulement des prix plus levs, mais des taux de remboursement suprieurs ceux des autres firmes (voir par exemple le cas du Coversyl). Mme chose, au degr prs, pour Pierre Fabre et Sanofi. 7. Trois SYMBOLES importants peuvent prcder le nom des molcules ou spcialits. Leur signification est la suivante : : molcule ou spcialit indispensable (415,19 %) : molcule ou spcialit retirer du march pour : efficacit insuffisante en soi (E4 ou E5) ou par rapport dautres plus efficaces (de 0 71 % selon les disciplines mdicales) risque important (R3 ou R4) par rapport dautres molcules disponibles (0 29 % selon les disciplines) ou les deux (0 19 % selon les disciplines) : quasi-copie ou copie inutile, commercialise bien aprs la molcule originale, sans aucune supriorit sur elle et vendue aussi cher ou plus cher (0 44 % selon les disciplines), et galement retirer peu peu du march pour redondance inutile, sauf laisser les firmes se livrer une guerre des prix dans le cadre dune concurrence commerciale quon ne peut que souhaiter. En accordant des prix protgs gaux ou suprieurs des molcules, dites souvent de 2e ou 3e gnration, mais sans supriorit sur les molcules antrieures, ltat empche lui-mme toute concurrence commerciale entre les firmes, pnalise celles qui ont dcouvert la molcule originale initiale et accrot les dpenses de sant. Tout cela nest pas innocent. 8. De nombreuses NOTES numrotes expliquent brivement les mcanismes daction ou commentent lefficacit, les risques, les prix et les taux de remboursement.
ANTIBIOTIQUES ANTIBACTRIENS
DPENSES DE LA CNAM 2010 : 730 MILLIONS DEUROS (3,5 %)
87 % de mdicaments rembourss 65 % 1 % de mdicaments rembourss 35 % 9 % de mdicaments pris en charge par lhpital 2 % de mdicaments non rembourss
Lefficacit des antibiotiques value ici suppose, plus encore que pour tous les autres mdicaments, que les indications, les doses, le rythme, la voie dadministration et la dure du traitement soient optimaux, que les toxicits court et long terme soient prises en considration, et, surtout, quil soit tenu compte des sensibilits et des rsistances bactriennes connues, et, en cas daffection srieuse, des rsistances mesures au laboratoire par une technologie valide (ce qui est trop rarement le cas). (Voir note Antibiotiques et tableaux joints schmatisant les indications.)
Pnicillines
(les dates officielles dAMM sont trs postrieures aux mises sur le march effectives)
Cphalosporines (k)[8] Cphalosporines de premire gnration (1948) (plus aucune indication justifie)
Molcule Cfadroxil Cfalexine Spcialit Oracfal Keforal Alfatil Cfaclor Haxifal Erempharma 03 Laboratoire BMS Sciencex Dexo AMM 76 76 81 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 Risque R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr Prix/jour 1,9 /j 2 /j 2,7 /j 3,6 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 %
Cfuroxime
Macrolides[9]
(IV seulement dans les maladies svres, telle la lgionellose)
Molcule Spcialit rythrocine (per os, IV) Abboticine (per os) rythromycine (1952) gry (per os) Pdiazole (+ Sulfamide) Clarithromycine (per os)[10] Naxy et Mononaxy Zeclar et Monozeclar Claramid Roxithromycine (per os) Rulid Azithromycine (per os) (M. avium ; Chlamydias) (demi-vie et diffusion tissulaire trs importantes)
1
Taux de Laboratoire AMM Efficacit Risque Prix/jour remboursement CSP CSP Bailleul CSP Cephalon Abbott Pfizer Sanofi Pfizer (Pliva) Pfizer Sanofi 76 66 93 88 91 97 86 88 99 97 01 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E4 R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R3 important R2 2 /j 1 /j 1,2 /j 6,2 /j 2,8 /j 4,5 /j 2,1 /j 2,1 /j 5,5 /j 2,1 /j 7 /j 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
Mosil
Menarini
91
E4 E4 E4 E4
65 % 65 % 65 % 65 %
Rovamycine (per os, Grnenthal 83 inj.) Spiramycine Missilor, Bi Missilor (+ Mtronidazole) Rodogyl Birodogyl (+ Mtronidazole) 1. Rapport bnfice/risque peu favorable et prix exorbitant. Pierre Fabre Sanofi 83 70
Synergistines
Molcule Pristinamycine (per os) Spcialit Pyostacine Laboratoire Sanofi AMM 72 Efficacit E4 Risque R2 modr Prix/jour 8 /j Taux de remboursement 65 %
R2 modr 0,6 /j R2 modr 0,4 /j R2 modr 0,5 /j R2 modr R2 modr 0,5 /j R2 modr 0,8 /j R2 modr 0,85 /j R2 modr 1,3 /j R2 modr 1,4 /j R2 modr 1,2 /j R2 modr NR
Expanscience 04
NR 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
65 % Hp.
Sulfamides
Molcule Spcialit Laboratoire AMM Efficacit Risque Prix/ Taux de
Laboratoire Roche
AMM 70
Efficacit E3
Risque R3 important
jour 0,75 /j
remboursement 65 %
Autres
Molcule Phnicols : Thiamphnicol (indications trs limites cause des dpressions immunologiques parfois svres) Acide fusidique (staphylococcies cutanes, osseuses et articulaires) Taux de Spcialit Laboratoire AMM Efficacit Risque Prix/jour remboursement Thiophnicol Fucidine (per os, inj.) Sanofi Lo 61 64 E4 E3 R3 important 6,7 /j R2 modr 7 /j 65 % 65 %
Autres btalactamines
Molcule Aztronam (monobactame) (IM ; IV)[16] Spcialit Azactam Laboratoire Sanofi AMM 87 Efficacit E2 Risque R2 modr Prix/jour 100 /j Taux de remboursement 65 %
Autres antibactriens
Molcule Fosfomycine (spectre large ; antibiotique de recours) (IV) Polymyxines : Colistine (1947) Daptomycine (IV) (lipopeptide) (Gram + et vancomycine rsistants) Oxazolidinone : Linzolide (per os) (rserv aux germes multirsistants Gram +, tels staphylo. mticilline rsistante ; risque dacidose lactique et anmie) Taux de Spcialit Laboratoire AMM Efficacit Risque Prix/jour remboursement Fosfocine Colimycine (inj. inhal.) Cubicin (per os, inj.) Zyvoxid (per os, inj.) Sanofi Sanofi Novartis 79 58 05 E2 E4 E2 R1 mineur R3 important R2 modr R2 modr Hp. 35 % Hp.
Pfizer
01
E2
65 %
Antituberculeux
(INH = isoniazide [Rimifon] retir aprs avoir sauv des centaines de millions de malades dans le monde, avec la Streptomycine, galement retire avant larrive de la rifampicine)
Molcule Rifampicine 1 (per os, IV, collyre) Rifabutine (per os) (anti-Mycobact. avium) thambutol (per os, IM, IV) Pyrazinamide (per os) Spcialit Rifadine Rimactan Ansatipine Myambutol Pirilne Laboratoire Sanofi Sandoz SERP Genopharm Pfizer AMM 68 68 93 69 77 Efficacit E1 E1 E2 E2 E2 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R2 modr Prix/jour 1,2 /j 1 /j 12,2 /j 0,1 /j 0,8 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
1. Le plus actif des antituberculeux. Dcouverte par le laboratoire italien Lepetit, elle a remplac lINH comme antibiotique le plus actif sur le BK ds les annes 1965 et presque radiqu la tuberculose dans les pays occidentaux, associe de principe deux autres antibiotiques pour viter les rsistances qui se dveloppent trs vite en monothrapie. Elle a aussi un spectre trs large : lpre, brucellose, Lgionelles, Cocci Gram + et svres en milieu hospitalier et en prophylaxie des mningococcies.
Antilpreux
Molcule Dapsone Spcialit Disulone Laboratoire Sanofi AMM 58 Efficacit E3 Risque R2 modr Prix/jour 0,4 /j Taux de remboursement 65 %
ANTIVIRAUX ET ANTIRTROVIRAUX
DPENSES DE LA CNAM 2010 : 960 MILLIONS DEUROS (4,6 %)
65 % : 14 % 35 % : 6 % Hp. : 8 % NR : 0
AMM 82 95 96 88 02 97 91
Efficacit E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3
Prix/jour 9 /j 6 /j et 30 /j in CMV 15 /j
106 /j
65 % Hp. Hp.
Foscarnet (IV)
Foscarnet (IV)
Foscavir
Astra-Zeneca
91
important
Hp.
1. Actif sur HSV-1 et 2 et V-ZV. (Gertrude Elion a reu le Nobel pour cette dcouverte... et quelques autres.) 2. Actif aussi sur CMV. 3. Prvention des douleurs et atteintes oculaires du zona et herps gnital. 4. Prvention et traitement des infections CMV du sida et en transplantation (rtinites, pneumopathies, etc.). 5. Prodrug orale du ganciclovir. 6. Papova, Pox et Adnovirus.
Hpatites A, B et C
Cf. Hpatologie
Antirtroviraux[20]
Ils ont radicalement transform le pronostic, allong de dix vingt ans la vie des malades et pratiquement limin la transmission du HIV aux nouveau-ns de mres sropositives traites, mais au prix de complications mtaboliques, cardiaques et rnales parfois svres, aprs dix ans de traitement. Le premier, lAZT, synthtis par Gertrude Elion et G. Hitchings comme anticancreux et inutilis, a t identifi comme anti- HIV par screening systmatique par S. Broder du National Cancer Institute et dvelopp par GSK. Lindustrie a ensuite, en quelques annes, russi lexploit de mettre sur le march 6 familles diffrentes de molcules, en appliquant des donnes fondamentales venues des laboratoires acadmiques, qui avaient identifi par exemple les rcepteurs CCR-5 et les sites de fusion de la gp42. Lindustrie a fait en mme temps des bnfices colossaux, en obtenant des prix de vente exorbitants dans les pays dvelopps. Quatre questions se posent : les tri- ou quadrithrapies sont ncessaires pour viter les rsistances. Quelles sont les meilleures associations ? faut-il traiter plutt tard quand les T4 sont infrieurs 400, pour ne pas crer trop tt deffets secondaires, ou trs tt, pour bloquer les contaminations que le prservatif na pas rduites significativement (toujours 6 000 8 000 nouveaux cas par an en France) ? faut-il traiter continment ou ne le faire que six mois pour radiquer le maximum de virus, particulirement abondants la priode initiale, puis rduire le traitement quatre, voire deux jours par semaine, pour rduire les contraintes et les complications, comme le suggre J. Leibowitch (essai Icarre en cours) ? comment assurer la distribution effective et le contrle de la ralit des traitements en Afrique, aux Indes et en Asie du Sud-Est ?
(moyenne : 9 /j)
Molcule Efavirenz travirine Nvirapine Spcialit Sustiva Intelence Viramune Laboratoire BMS Janssen-Cilag Boehringer AMM 99 08 97 Efficacit E2 E2 E2 Risque R3 important R3 important R3 important Prix/jour 10,7 /j 16,4 /j 7 /j Taux de remboursement 100 % 100 % 100 %
Inhibiteur de lintgrase
(30 /j)
Molcule Raltgravir Spcialit Isentress Laboratoire MSD AMM 07 Efficacit E2 Risque R3 important Prix/jour 30 /j Taux de remboursement 100 %
35 % : 7 % Hp. : 7 % NR : 14 %
Antifongiques gnraux
(contre les champignons microscopiques, causes des mycoses graves des sida et immunodprims)
Amphotricine
Molcule Spcialit Abelcet (complexe avec lipides) Fungizone (collode li aux sels biliaires) (per os, IV)
1
AMM 97 61
Efficacit E2 E2
Prix/ jour
Amphotricine B (IV)
2,1 /j
65 %
1. Mycoses invasives Aspergillus, Histoplasmes, Cryptocoques, Mucormycoses, Blastomycoses, Sporotrichoses, Candidas in immunodprims.
2. Retire en 2011 (hpatites). tait au tableau dhonneur de Prescrire en 1984 et pas sur la liste des 77 mdicaments en surveillance renforce de novembre 2010. 3. Infections svres et invasives Aspergillus, Cryptococcus, Candida, Fusarium, Coccidiodoses, etc., dans les immunodpressions et le sida.
Alcalode vgtal
Molcule Grisofulvine (per os) (dermatophytoses) Spcialit Grisfuline Laboratoire Sanofi AMM 64 Efficacit E3 Risque R3 important Prix/ jour 0,4 /j Taux de remboursement 65 %
Echinocandines (inj.)
(contre candidoses et aspergilloses graves)
Molcule Anidulafungine Caspofungine Micafungine Spcialit Ecalta Cancidas Mycamine Laboratoire Pfizer MSD Astellas AMM 07 01 08 Efficacit E2 E2 E2 Risque R2 modr R2 modr R3 important 7,3 /j Prix/ jour Taux de remboursement Hp. Hp. 65 % Hp. 65 %
Allylamine
Molcule
1
AMM 05 92
Efficacit E3 E3
Taux de remboursement 65 % 65 %
Antipneumocystis
(sida, transplants, immunodprims) Molcule Pentamidine (inh., inj.) Atovaquone (per os) Cotrimoxazole Dapsone (per os) Spcialit Pentacarinat Wellvone Bactrim Disulone Laboratoire Sanofi GSK AMM 89 96 Efficacit E3 E3 Risque R2 modr R2 modr Cf. Antibiotiques Prix/ jour 1,1 /j Taux de remboursement 65 % 65 %
Anthelminthiques
(contre les vers tropicaux ou europens)
Les infections lies aux vers touchent 5 milliards de personnes par an : vers ronds (Ascaris ; Ankylostomes ; Strongyloides ; Trichinelles ; Filaires ; Onchocercose), vers plats, soit Cestodes (tnia ; cysticercose ; chinococcose ou hydatidose), soit Trmatodes (douve ; schistosomiase).
Filaires et anguillules
Molcule Ivermectine (per os) Spcialit Mectizan Stromectol (tableau dhonneur de Prescrire, 1989) Laboratoire Pfizer MSD AMM 97 99 Efficacit E2 E2 Risque R1 mineur R1 mineur 20 /j Prix/ jour Taux de remboursement NR 65 %
Filaires seuls
Molcule Spcialit Laboratoire AMM Efficacit E2 Risque R1 Prix/ jour Taux de remboursement
Notzine
Sanofi
74
E2
R1 mineur
Hp. 65 %
Tnias
Molcule Albendazole (per os) Niclosamide (per os) Spcialit Eskazole Trdmine Laboratoire GSK Sanofi AMM 05 64 Efficacit E3 E3 Risque R1 mineur R1 mineur 3,8 /j Prix/ jour Taux de remboursement Hp. 65 %
Douves
Molcule Triclabendazole (per os) Spcialit Egaten (tableau dhonneur de Prescrire, 2006) Laboratoire Novartis AMM 02 Efficacit E3 Risque R2 modr Prix/ jour Taux de remboursement NR
ANTIPARASITES
20 molcules (M) 21 spcialits (S) S/M = 1,05
Exigence de retrait immdiat de spcialits : 0 Propositions de retrait ou de dremboursement de spcialits pour risque excessif et/ou inefficacit : 0 Propositions de retrait ou de dremboursement de spcialits pour redondance excessive : 0 Spcialits juges indispensables : 8 (29 %) Remboursements 100 % : 5 %
65 % : 59 % 35 % : 0 Hp. : 9 % NR : 21 %
Un principe : Les parasites sont comme nous, des tres biologiques bien plus complexes que les bactries. Ce qui peut les tuer est souvent agressif pour nos cellules. Les doses efficaces sont toujours proches des doses toxiques. La marge de scurit des mdicaments est toujours faible.
Antipaludens
(voir notes Paludisme et artmisine )
Molcule Spcialit Quinine Lafran (per os) Quinine (1630)
1
AMM Efficacit 70 97 99 47 85 01 88 E3 E3 E3 E2 E2 E1 E1
Risque R4 majeur R4 majeur R4 majeur R3 important R3 important R2 modr R1 mineur R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr Cf. Antibiotiques
Taux de remboursement 65 % 65 % NR
Chloroquine Mfloquine
3 2
Nivaquine Lariam
4
2,6 /j q. 0,6 /j
65 % 65 % Hp. 65 % NR
Artmther (+ Lumfantrine ) Halofantrine ou Mthylartmisine Atovaquone Proguanil (rembours sous certaines conditions en Guyane) Proguanil + Atovaquone (rembours en Guyane) Proguanil + Chloroquine (rembours en Guyane) Sulfadoxine + Pyrimthamine[21]
5 6 5 3
Riamet (per os) Halfan Wellvone Paludrine Malarone Savarine Fansidar Doxy
non indique seule dans le paludisme (Cf. Pneumocystis) Astra-Zeneca GSK Astra-Zeneca Roche 89 97 96 98 E4 E2 E3 E3 NR NR NR Hp. 65 %
Doxycycline[22]
Doxypalu Granudoxy
1. Accs paludens. Propos dans les crampes musculaires et le syndrome des jambes sans repos, sans raison et avec une relle toxicit (voir Neurologie). Interdite par la Food and Drug Administration dans cette indication. 2. Utilise aussi dans les maladies inflammatoires : lupus, polyarthrites. 3. Traitement des accs et prvention dans les zones rsistantes la chloroquine. 4. Parente de la mfloquine. Traitement des accs. 5. Prvention.
6. Accs et prvention.
Leishmanioses
Molcule Antimoine (antimoniate de mglumine) Pentamidine Amphotricine B Miltfosine (application cutane) Spcialit Glucantime Pentacarinat Ambisome Fungizone Miltex Baxter 96 E2 Laboratoire Sanofi AMM 47 Efficacit E3 Risque R3 important Cf. Antifongiques Cf. Antifongiques R2 modr 100 % Prix/ jour Taux de remboursement 65 %
Trypanosomiase africaine[23]
Molcule Pentamidine flornithine Spcialit Pentacarinat Vaniqa (IV. Actif dans la trypanosomiase, mais la seule forme commercialise est en crme pour le traitement de 2e ligne de lhirsutisme !) Almirall 01 Taux de Laboratoire AMM Efficacit Risque Prix/ jour remboursement Cf. Antifongiques E2 R3 important NR
Toxoplasmose[24]
Molcule Pyrimthamine (per os) Spiramycine (spcialement pendant la grossesse) Azithromycine Clarithromycine Atovaquone Dapsone Trimthoprime + Sulfamthoxazole Clindamycine Spcialit Malocide Rovamycine Zithromax Azadose Naxy Zeclar Wellvone Disulone Bactrim Dalacine Cf. Antibiotiques Laboratoire Sanofi AMM 52 Efficacit E2 Risque R2 modr Prix/ jour Taux de remboursement 65 %
Iodo Quinoles
Molcule Tiliquinol et tilbroquinol (per os) Spcialit Intetrix Laboratoire Ipsen AMM 66 Efficacit E4 Risque R1 mineur Prix/ jour 0,7 /j Taux de remboursement 65 %
Molcule Fumagilline
Spcialit Flisint
Laboratoire Sanofi
AMM 06
Efficacit E3
Risque R3 important
Prix/ jour
ANTI-INFLAMMATOIRES ET ANTALGIQUES
DPENSES DE LA CNAM 2010 : 2,1 MILLIARDS DEUROS (10 %)
35 % : 5 % Hp. : 5 % NR : 24 %
(Voir les 4 notes Les flammes de linflammation , Corticodes , AINS et Laffaire du Vioxx .)
Laboratoire Grnenthal Bayer Sanofi BMS BMS Pierre Fabre Grnenthal McNeil Boehringer Homme de fer Bayer Bailly-Creat Sanofi Sanofi Sanofi Grnenthal Sanofi McNeil Sanofi McNeil Upsa McNeil Urgo McNeil Biocodex Bayer Pharmastra Sanofi Sanofi
AMM 96 90 83 90 88 82 84 77 76 01 87 97 65 94 02 02 96 00 05 95 80 76 97 01 56 66 81 01 66
Efficacit E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2
Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R1 mineur R1 mineur
Prix/ jour
P + Codine + Cafine Prontalgine Cfaline Hauth P + Cafine ClaradolCafine Thinol P+ 1 Propoxyphne Di-Antalvic Propofan (+ Cafine) Ixprim P + Tramadol
1
Zaldiar Dolirhume P+ 2 Pseudophdrine Actifed rhume (+ Triprolidine) Dolirhumepro (+ Doxylamine) Actifed grippe P+ 3 Chlorphnamine ou Phniramine + Vit. C Fervex Rhinofbral P + Chlorphniramine + Pseudophdrine P + Diphnhydramine P + Promthazine
3 3 3 2
P + Aspirine + autre
P + Vit. C P + Tnoate 1. Opiacs. 2. Adrnergique. 3. Antihistaminique de premire gnration effets nerveux centraux.
AINS majeurs
(Anti-inflammatoires non strodiens)
AINS indoliques
Molcule Indomtacine Spcialit Indocid Laboratoire MSD HAC Pharma AMM 65 Efficacit E3 Risque R3 important Prix/ jour 0,4 /j Taux de remboursement 65 %
AINS carboxyliques
Molcule Spcialit Antarne Ibuprofne (ac. propionique) Brufen Nurofen Antadys Flurbiprofne Cbutid Alminoprofne Minalfne Flanid G Tiaprofne Surgam Profnid Ktoprofne Ketum Apranax Naproxne Naprosyne Sulindac Arthrocine Voltarne Diclofnac Flector Artotec (+ Misoprostol) Acclofnac todolac (anti-Cox-2 et Cox-1) Cartrex Lodine Grnenthal Gerda Novartis Genvrier Pfizer Almirall Daiichi 91 75 76 99 93 97 86 Menarini Roche 95 81 Grnenthal Sanofi 74 74 Almirall Bouchara Pierre Fabre 76 91 00 Laboratoire Elert Abbott Reckitt-Benckiser Thramex AMM 94 03 05 84 Efficacit E2 E2 E2 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E2 E2 E3 E2 E2 E3 E3 E3 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R3 important R3 important R2 modr R2 modr R2 modr R3 important R3 important R2 modr R2 modr R2 modr 0,5 /j 0,54 /j 0,62 /j 0,52 /j 0,52 /j 0,53 /j 0,3 /j 0,34 /j 0,5 /j 0,47 /j 0,45 /j 0,59 /j 1,1 /j 0,2 /j 0,56 /j Prix/ jour 0,5 /j 0,36 /j Taux de remboursement 65 % 65 % NR 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 35 % 65 % 65 %
Fnamates
Molcule Ac. niflumique Spcialit Nifluril Laboratoire BMS AMM 66 Efficacit E3 Risque R2 modr Prix/ jour 0,39 /j Taux de remboursement 65 %
Enolates (oxicam)
Molcule Spcialit Feldne Laboratoire Pfizer AMM 81 Efficacit E2 E2 Risque R2 modr R2 Prix/ jour 0,39 /j Taux de remboursement 35 %
92 98 05 97 95 89
E2 E2 E2 E2 E3 E3
0,55 /j 0,55 /j
35 % 35 % NR
35 % 65 % 65 %
Autres
Molcule Nabumtone Nimsulide
1
AMM 90 95
Efficacit E3 E3
Taux de remboursement 65 % 65 %
1. Hpatites graves deux fois plus frquentes quavec les autres AINS, ayant conduit des greffes du foie.
Coxibs
(voir note Laffaire du Vioxx )
Molcule Clcoxib toricoxib Rofcoxib Spcialit Celebrex Arcoxia Vioxx Laboratoire Pfizer MSD MSD AMM 00 08 99 Efficacit E3 E3 Risque R4 majeur R4 majeur Prix/ jour 1,3 /j 1,1 /j retir en 2004 Taux de remboursement 65 % 35 %
E2 E2
R3 important R3 important
65 % 65 %
Antalgiques opiacs[32]
Modrs[33]
Molcule Spcialit Codenfan Codines Dicodin Biodalgic Contramal Topalgic (per os 50 mg ; IV) Monoalgic (100-300 mg) Tramadol Monocrixo Monotramal Takadol Zumalgic Zamudol Mundipharma Biocodex Grnenthal Sanofi Sanofi Thrabel-Lucien Grnenthal Expanscience Erempharma Meda Pharma 89 99 98 05 05 03 05 00 99 98 Laboratoire Bouchara AMM 98 Efficacit E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
Puissants
(les 3 premiers sont la morphine et 2 drivs trs proches ; le 4e, le fentanyl, est une phnylpipridine ou phnylpthidine trs diffrente, mais agoniste des mmes rcepteurs)
Molcule Spcialit Actiskenan Oramorph Morphine (compos complexe 16 carbones, 3 hexacycles et 2 ponts internes) Svrdol Moscontin Skenan Hydromorphone (analogue ctonique de la morphine) Oxycodone (driv mthyl du prcdent) Sophidone Oxycontin Oxynorm Abstral Actiq Fentanyl Durogsic Instanyl Laboratoire BMS Norgine Pharma Mundipharma Mundipharma BMS Mundipharma Chauvin Mundipharma Prostrakan Cephalon Janssen-Cilag Nycomed AMM 99 97 99 86 91 98 46 03 09 02 97 09 Efficacit E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 Risque R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 Prix/ jour Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % NR 65 % 65 % 65 % 65 % NR
Matrifen
Nycomed
08
E2
R3 important
65 %
Antispasmodiques
Cf. Gastro-entrologie
Anesthsiques locaux
(voir aussi Ophtalmologie) (en crme, gel, pommade, pulvrisation)
Tous drivent de la cocane du coca des Andes, identifie en 1860 et analyse par S. Freud. Puissant anesthsique local, elle entrane par ailleurs une forte addiction, do dautres drivs : procane, puis lido-, bupiva- et ttracanes. Tous agissent en se liant et bloquant les canaux sodium des neurones. La ttracane, le plus puissant et celui dont laction est la plus longue, nexiste que par voie orale, en pastilles sucer.
Molcule Spcialit Xylocane (gel, nbul.) Dynexan (crme) Lidocane Instillagel (instillation urtrale) Emla Emlapatch (+ Prilocane) Anesderm (+ Prilocane) Lidocane-Naphazoline (-adrnergique) Xylocane Naphazoline (sol.) Laboratoire Astra-Zeneca Kreussler Pharma Hepatoum Astra-Zeneca Pierre Fabre Astra-Zeneca AMM 65 et 79 99 97 90 05 56 Efficacit E2 E2 E2 E2 E2 E2 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement 65 % 35 % Hp. 65 % 65 % Hp. 65 %
[1]. Disponibles en France ds 1945, aprs une priode de vente au march noir illustre par le film de Carol Reed, Le Troisime Homme, avec Orson Welles (laboratoire SmithKline Beecham et Bristol). [2]. RAA ; syphilis ; germes sensibles... plus beaucoup dindications cause des rsistances. [3]. Staphylocoques et streptocoques sensibles. En 2011, limites aux formes injectables. Le cot des formes orales tait de 2 /j. [4]. Tous germes sensibles. [5]. 23 gnriques. [6]. Antipnicillinase protgeant lamoxicilline par comptition. [7]. 21 gnriques. [8]. Ractions allergiques souvent croises avec les pnicillines. Pnicillines et cphalosporines appartiennent la famille chimique des btalactamines. [9]. Parmi les molcules interagissant le plus fortement avec le systme des CYP hpatiques et avec le mtabolisme de beaucoup de mdicaments (voir chapitre Difficult didentification des risques ). [10]. radication des infections Mycobacterium avium. [11]. Prophylaxie des infections Mycobacterium avium. [12]. Pyocyanique ; Acinetobacter et Entrocoques : Klebsielles ; Serratia ; Enterobacter ; Providencia ; Citrobacter. [13]. Active sur les pyocyaniques. [14]. Efficacit marque sur les Entrobactries Citrobacter, Serratia. utiliser dans les infections nosocomiales. [15]. Germes nosocomiaux, cphalosporines rsistantes. Prescription initiale hospitalire avec rtrocession et remboursement 65 % ventuel. Absence dallergie croise avec les pnicillines et cphalosporines. [16]. Infections svres Gram ngatifs seulement, en particulier pyocyanique (spectre type aminoside plutt que btalactamine). [17]. Diffrences de prix injustifies. [18]. Le premier, la Streptomycine (1951), a t retir du march. [19]. Pas un antibactrien direct, mais un anticoagulant dtourn. Inhibiteur des facteurs V et VIII activs bloquant lactivation de la thrombine et les microthromboses qui seraient une des causes des grandes infections gnralises (?), dites sepsis . Son utilit a t fonde sur des essais trs biaiss. Elle na aucune place dans leur traitement, ses risques hmorragiques sont majeurs et son prix exorbitant. [20]. Mis au point en 1987. [21]. Plus gure dindications. [22]. Peu active seule. [23]. Maladie du sommeil (500 000 malades et 50 millions risque). La trypanosomiase africaine ou maladie de Chagas ne comporte pas de mdicaments en France. [24]. Cause dencphalites graves du sida et de rtinites svres acquises pendant la grossesse et sexprimant des dcennies aprs. Le traitement doit associer pyrimthamine et un antibiotique. [25]. 50 millions de malades et 100 000 dcs. [26]. Ces mdicaments anti-inflammatoires domins par laspirine et le paractamol sont surtout actifs sur les douleurs et les fivres temporaires, moins sur les maladies inflammatoires chroniques. Ils ne sont en gnral pas utiliser au long cours, au-del de quelques jours (sauf indication particulire). [27]. Plus 10 associations avec vitamine C, paractamol ou cafine. [28]. Antipyrtique et analgsique peu anti-inflammatoires (faible inhibiteur des Cox). [29]. Plus 28 associations avec vitamine C, cafine, codine, aspirine, dextropropoxyphne. [30]. Puissances respectives : cortisone : 0,8 ; cortisol : 1 ; prednisone et prednisolone : 4 ; mthylprednisolone : 5 ; dexa- et btamthasones : 25 ; triamcinolones : 5 (et retard : 20). La rtention sode des glucocorticodes est trs faible pour cortisol, prednisone et -olone et mthylprednisolone. Elle est nulle pour les bta- et dexamthasones. [31]. Corticodes locaux : Cf. Dermatologie, Pneumologie et ORL. [32]. Non anti-inflammatoires. [33]. La plupart associs au paractamol ou laspirine (Cf. Anti-inflammatoires). [34]. Par voie IV, utiliss comme antalgiques. Per os, dans le traitement des addictions et des douleurs.
IMMUNOTHRAPIES
(HORS VACCINS)
DPENSES DE LA CNAM 2010 (AVEC VACCINS) : 1,6 MILLIARD DEUROS (7,5 %)
65 % : 23 % 35 % : 0 Hp. : 43 % En cours : 23 %
Immunorenforateurs
Immunosubstituants Immunoglobulines humaines IV non spcifiques polyvalentes[1]
(appliques aux dficits danticorps et agammaglobulinmies, aux infections bactriennes ou virales svres, telle la rougeole des femmes enceintes et des nouveau-ns non immuniss en recrudescence avec le recul de la vaccination depuis cinq ans. Contiennent aussi des anticorps anti-HBA et B, anti-CMV, anti-zona-varicelle. Elles sont inefficaces sur les septicmies nonatales. Proposes aussi dans les maladies inflammatoires auto-immunes, tels le Guillain-Barr ou les purpuras thrombocytmiques[2]) (le E3 pourrait tre aussi bien E4 )
Molcule Spcialit Gammagard Tgline Kiovig Subcuvia Gammanorm Sandoglobuline Clairyg Octagam Privigen Laboratoire Baxter LFB Biomdicaments Baxter Baxter Octapharma Behring LFB Biomdicaments Octapharma Behring AMM 94 96 05 05 05 05 05 05 05 Efficacit E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 Risque R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr Prix/ jour Taux de remboursement Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 %
Immunoglobulines spcifiques
(immunisation passive, ex-srothrapie)
Molcule Immunoglobulines anti-hpatite B[3] Spcialit Ivhebex Laboratoire Taux de AMM Efficacit Risque Prix/ jour remboursement E2 R2 modr Hp. 100 %
LFB Biomdicaments 01
Immunoglobulines antittaniques
Gamma-Ttanos LFB (dautres pourraient tre accessibles contre la rage, la rougeole, la varicelle, le CMV, le Biomdicaments 05 VRS, le botulisme, lincompatibilit Rh)
E2
R2 modr
65 %
Vaccins
Non abords dans cet ouvrage.
Immunomodulateurs[10]
(voir aussi Cancrologie)
Molcule Thalidomide Lnalidomide Spcialit Thalidomide Celgene Revlimid (per os) Laboratoire Celgene Celgene AMM 07 07 Efficacit E3 E3 Risque R3 important R3 important Prix/ jour Taux de remboursement Hp. Hp. 100 %
Immunosuppresseurs
DPENSES DE LA CNAM 2010 (AVEC VACCINS) : 1,2 MILLIARD DEUROS (6 %) Ncessaires dans : Transplantation dorgane (rejet de greffe et raction du greffon contre le receveur ou GVHD) Maladies auto-immunes et inflammatoires
Laboratoire Roche
AMM 96
Efficacit E2
Risque R3 important
Prix/ jour 10 /j
1 Inhibiteur rversible de la synthse des guanino-nuclosides ncessaires aux fonctions des rcepteurs coupls aux G-protines, voie mtabolique cruciale pour lactivation des lymphocytes T et B (les autres cellules peuvent utiliser des voies alternatives). Thrapeutique prventive majeure des rejets de greffe, utilise en association avec les corticodes et ventuellement le sirolimus (risque daplasie, dinfections par le CMV et leucoencphalopathie multifocale, par ractivation de polyomavirus dormants : JC, BK).
Cyclophosphamide
Endoxan
Lflunomide
Arava
Janus kinase inhibiteurs ( ltude : CP 690.550) Immunosuppresseurs spcifiques (anticorps monoclonaux et petites molcules de synthse) Anticorps monoclonaux
Anticorps monoclonaux murins
Molcule Anti-CD3 murin (muromonab) 1. Nest plus gure utilis cause de sa toxicit. Spcialit Orthoclone OK-T3
1
Laboratoire Janssen-Cilag
AMM 86
Efficacit E3
Risque R3 important
Prix/ jour 10 /j
Anakinra
Kineret
Biovitrum Ab
09
E3
R3 important
65 %
Anti-IL-1
Molcule Canakinumab Spcialit Ilaris Laboratoire Novartis AMM en cours Efficacit Risque Prix/ jour Taux de remboursement
Anti-immunoglobuline E (IgE)
Molcule Omalizumab (SC) (voir note Asthme ) Spcialit Xolair Laboratoire Novartis AMM 05 Efficacit E4 Risque R3 important Prix/ jour Taux de remboursement 65 %
AMM 06 05 en cours
Efficacit E4 E4
Prix/ jour
Efalizumab (SC)
3
Raptiva Panorex
32 /j
en cours
1. Anti-intgrine -4 bloquant le passage des LT vers le cerveau. Risque de leucoencphalopathie. 2. Inhibe la liaison LFA-1 des LT/ICAM-1 des cellules endothliales, des macrophages et des cellules pidermiques. Risque de leucoencphalopathie (CAM pour Cell adhesion molecules ). 3. Anti-CAM pithlial.
Antircepteurs du Neuro-Growth-Factor
Molcule Tanezumab (ostoarthrite du genou) Spcialit Laboratoire Pfizer AMM en cours Efficacit Risque Prix/ jour Taux de remboursement
Antiprotine C5 du complment
Molcule culizumab (hmoglobinurie paroxystique) Spcialit Soliris (IV) Laboratoire Alexion Pharma AMM 07 Efficacit E3 Risque R3 important Prix/ jour Taux de remboursement Hp.
Alfacept (psoriasis)
Amevive
Biogen Idec
en cours
ALLERGIE[13]
27 molcules (M) 31 spcialits (S) S/M = 1,15
Exigence de retrait immdiat de spcialits : 4 (13 %) Propositions de retrait ou de dremboursement de spcialits pour risque excessif et/ou inefficacit : 13 (42 %) Propositions de retrait ou de dremboursement de spcialits pour redondance excessive : 3 (10 %) Spcialits juges indispensables : 2 (6 %) Remboursements 65 % : 13 %
35 % : 55 % NR : 32 %
(Voir les deux notes Asthme et Un centenaire dsastreux : la dsensibilisation .)
Antihistaminiques
Antihistaminiques H1 (per os)[14]
Molcule Spcialit Zyrtec Zyrtecset Ctirizine (racmique) Virlix ActifedCtirizine Xyzall Lvoctirizine (nantiomre du prcdent)[15] Lvoctirizine Loratadine (racmique) Desloratadine (nantiomre du prcdent)[15] bastine Mizolastine Oxatomide Rupatadine Azlastine (pulvrisations) Ktotifne Bilastine Clarityne Arius Kestin Mizollen Tinset Wystamm Allergodil Zaditen Inorial Teva Schering-Plough Schering-Plough Almirall Thrabel-Lucien Janssen-Cilag Bouchara Meda Pharma Sigma-Tau Pierre Fabre (venue de Menarini) 09 88 00 96 97 84 08 93 79 11 Sanofi McNeil UCB Pharma 87 07 02 Laboratoire UCB Pharma Pierre Fabre AMM Efficacit 96 04 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E4 E4 E4 E4 E4 E5 0 E4 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur 0,35 /j 0,28 /j 0,37 /j 0,24 /j 0,4 /j 0,4 /j 0,58 /j 0,43 /j 0,4 /j 0,3 /j 0,37 /j Prix/ jour 0,37 /j Taux de remboursement 35 % NR 35 % NR 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 30 %
Antihistaminiques H1 Anticholinergiques[16]
Molcule Promthazine (per os, inj.) Dexchlorphniramine (per os, inj.) Cyproheptadine (per os) Hydroxyzine (per os) Alimmazine (per os) Bromphniramine (per os) Mquitazine (per os) Spcialit Phnergan Polaramine Priactine Atarax Thralne Dimgan Primalan Laboratoire UCB Pharma Schering-Plough Teofarma UCB Pharma UCB Pharma Dexo Pierre Fabre AMM 50 61 74 55 59 73 95 Efficacit E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 Risque R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr 0,4 /j 0,15 /j 0,65 /j 0,5 /j Prix/ jour 0,22 /j Taux de remboursement 35 % NR NR 65 % 35 % 35 % 35 %
Choc anaphylactique
Molcule Adrnaline IM[17] Spcialit Anapen Laboratoire CSP AMM 03 Efficacit E1 Risque R2 modr Prix/ jour Taux de remboursement 65 %
Dsensibilisations
(voir note Dsensibilisation )
Homopathie
Molcule Extraits vgtaux Spcialit Rhinallergy (per os) Laboratoire Boiron AMM 09 Efficacit E5 0 Risque R0 nul Prix/ jour Taux de remboursement NR
ORL
ANGINES OU PHARYNGITES, RHINITES, SINUSITES, LARYNGITES, OTITES, HYPOACOUSIE
77 molcules (M) 93 spcialits (S) S/M = 1,20
Exigence de retrait immdiat de spcialits : 0 Propositions de retrait ou de dremboursement de spcialits pour risque excessif et/ou inefficacit : 61 (66 %) Propositions de retrait ou de dremboursement de spcialits pour redondance excessive : 0 Spcialits juges indispensables : 5 (5 %) Remboursements 65 % : 1 %
35 % : 32 % NR : 67 %
(Voir aussi Allergie et Pneumologie .)
Congestion nasale
Pulvrisations nasales[20] Vasoconstricteurs adrnergiques (A)[21]
Molcule Spcialit Pernazne Oxymtazoline (-1, -2 agonistes) Aturgyl Rhinamide phdrine (agoniste des , -rcepteurs) RhinoSulfuryl Sanofi Bailly-Creat Legras 62 65 77 Laboratoire Jolly-Jatel AMM 56 Efficacit E2 E3 E4 E4 Risque R2 modr R2 modr R3 important R3 important Prix/ jour Taux de remboursement 35 % 35 % 35 % NR
Vasoconstricteurs A + Antiseptique
Molcule Tuaminoheptane + Benzalkonium Spcialit Rhinofluimucil (+ Actylcystine) Laboratoire Zambon AMM Efficacit E4 Risque R2 modr Prix/ jour Taux de remboursement 35 %
Pseudophdrine (, -agoniste)
Sudafed (C,S)
GSK
90
E4
R3 important
35 %
Vasoconstricteurs A + Antihistaminique H1
Molcule Pseudophdrine + Ctirizine Phnylphrine (= Nosynphrine, -1-agoniste) + Chlorphnamine + Biclotymol Spcialit Actifedduo (C) Hexarhume Laboratoire AMM Efficacit McNeil Bouchara 06 71 E4 E4 Risque R3 important R3 important Prix/ jour Taux de remboursement NR NR
Vasoconstricteur + Anti-inflammatoire
Molcule Pseudophdrine + Paractamol Spcialit Dolirhume Rhinadvil Pseudophdrine + Ibuprofne Rhinureflex Reckitt-Benckiser 95 Laboratoire Sanofi Wyeth AMM 96 91 Efficacit E4 E4 E4 Risque R2 modr R2 modr R2 modr Prix/ jour Taux de remboursement NR 35 % 35 %
Inhalations, fumigations
Molcule Spcialit Aromasol Balsofumine Calyptol Dolirhume aux huiles essentielles Phytothrapies Essence algrienne Gomnol Toulade Gomnol 92 50 Laboratoire Pierre Fabre Sanofi Techni-Pharma Sanofi AMM 54 73 47 73 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 Risque R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul Prix/ jour Taux de remboursement NR NR NR NR NR NR
44 85 96 77
E5 0 E5 0 E5 0 E5 0
NR NR NR NR
Divers
Rhinite allergique
Traitements gnraux : voir Allergie Traitements locaux Antihistaminiques H1
Molcule Azlastine (pulv.) Spcialit Allergodil Laboratoire Meda Pharma AMM 93 Efficacit E4 Risque R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement 35 %
Anticholinergiques
Molcule Ipratropium (sol. nasale) Spcialit Atrovent Laboratoire Boehringer AMM 85 Efficacit E4 Risque R2 modr Prix/ jour Taux de remboursement 35 %
Cromones
Molcule Spcialit Lomudal Cromoglycate (nbul. orale et nasale) Lomusol Cromorhinol Laboratoire Sanofi Sanofi Chauvin AMM 80 94 95 Efficacit E4 E4 E4 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement 35 % 35 % NR
Antiseptiques
Molcule Ritiomtan Thiophnecarboxylate (TPC) Benzododcinium Spcialit Ncyrane Dolirhume TPC Prorhinel Laboratoire Pierre Fabre Sanofi Novartis AMM 67 73 64 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR NR NR
Antiseptique + Antihistaminique
Molcule Cthexonium + Phnyltoloxamine Spcialit Biocidan Laboratoire Menarini AMM 57 Efficacit E5 0 Risque R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR
Collutoires Antiseptiques
Molcule Chlorhexidine Hextidine Biclotymol Spcialit Collunovar Collu-Hextril Hexaspray Laboratoire Dexo McNeil Bouchara AMM 60 66 85 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR NR NR
Antiseptique + Corticode
Molcule Chlorhexidine + Tixocortol Spcialit Thiovalone Laboratoire Pfizer AMM 98 Efficacit E4 Risque R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR
Antiseptique + Anesthsique
Molcule Hexamidine + Lidocane Hexamidine + Ttracane Spcialit Colludol Oromdine Drill maux de gorge Chlorhexidine + Ttracane Eludril Ctrimide + Lidocane Lysocalmspray Pierre Fabre Pierre Fabre 69 03 Laboratoire Cooper Sanofi Pierre Fabre AMM 82 82 93 Efficacit E4 E4 E4 E4 E4 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR NR NR NR NR
Chlorhexidine + Oxybuprocane
Dsomdine
Chauvin
07
E4
R1 mineur
NR
Biclotymol
Amylmtacrsol
Antiseptique + Anesthsique
Molcule Spcialit Aphtoral (+ Vit. C) Chlorhexidine + Ttracane Drill (anis, menthe, citron, miel rosat, pamplemousse) Amylmtacrsol + Lidocane Strepsils Lidocane Pierre Fabre Reckitt-Benckiser 84 99 Laboratoire Pierre Fabre AMM Efficacit 77 E4 E4 E4 Risque Prix/ jour R1 mineur R1 mineur R1 mineur Taux de remboursement NR NR NR
Anesthsique seul
Molcule Ttracane Ambroxol Spcialit Solutricine Ttracane Lysopadol Laboratoire Sanofi Boehringer AMM 05 03 Efficacit E4 E4 Risque R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR NR
Anti-inflammatoire
Molcule Flurbiprofne Spcialit Strefen Laboratoire Reckitt-Benckiser AMM 00 Efficacit E4 Risque R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR
Enzymes
Molcule Spcialit Maxilase -amylases Mgamylase Leurquin 99 Laboratoire Sanofi AMM 61 Efficacit E5 0 E5 0 Risque R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR NR
Divers
Molcule Lvomenthol + Rglisse Spcialit Blackods du Dr Meur Laboratoire SERP AMM 70 Efficacit E5 0 Risque R0 nul Prix/ jour Taux de remboursement NR
Otites (instillations)[22]
Otites externes Antibactriens + Corticodes
Molcule Nomycine + Polymyxine + Fluocinolone Framyctine + Polymyxine + Dexamthasone Polymyxine + Nomycine + Fludrocortisone + Lidocane Polymyxine + Nomycine + Dexamthasone Spcialit Antibio-Synalar Framyxone Panotile Polydexa Laboratoire Jolly-Jatel Jolly-Jatel Zambon Bouchara AMM 65 98 75 77 Efficacit E3 E3 E4 E4 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement 35 % 35 % 35 % 35 %
Sympathomimtique + Antiseptique
Molcule Rsorcinol + phdrine Spcialit Osmotol Laboratoire Chauvin AMM 49 Efficacit E5 0 Risque R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR
50 45 74 97
E5 0 E5 0 E5 0 E5 0
NR NR NR NR
AMM 92 06 90
Efficacit E5 0 E5 0 E5 0
Prix/ jour
Taux de remboursement NR NR NR
Oligostim manganse
Boiron
1. Aucun argument pour le manganse du laboratoire des Granions. EA Pharma Monaco commercialise aussi des Granions dor (rhumatismes), dargent et de cuivre (infections ORL, rhumatismes), de lithium (psychosomatisations), de magnsium (dystonies neurovgtatives !), slnium (affections musculaires), soufre (infections rcidivantes ORL) et zinc (acn), les seuls rembourss 35 %. 2. Aussi au cobalt, bismuth, cuivre, or, argent, fluor, lithium, magnsium, nickel, slnium, phosphore, potassium, soufre, zinc.
PNEUMOLOGIE
HORS CANCERS ET INFECTIONS (VOIR ANTIBIOTIQUES)
Dpenses de la CNAM 2010 (avec ORL) : 1,4 milliard deuros (6,5 %)
65 % : 25 % 35 % : 41 % Hp. : 10 % NR : 24 %
(Pour les cancers, voir plus loin Cancrologie et notes Nature des cancers , pidmiologie des cancers et Une belle histoire de cancrologie, Iressa et Tarceva .)
Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 %
Inhalation
une rvolution plus importante encore que les 2-stimulants (voir note Asthme )
Prix/ jour 0,45 /j 0,5 /j 0,8 /j 0,5 /j 5 /j
1
Molcule
Laboratoire GSK Leurquin Chiesi Chiesi Chiesi UCB Pharma HRA Pharma Novartis Novartis Astra-Zeneca Meda Pharma GSK Teva
AMM 86 93 94 05 06 99 98 93 02 90 03 93 99
Efficacit E1 E1 E1 E1 E1 E1 E1 E1 E1 E2 E2 E2 E2
Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur
Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
Bclomtasone (A,P,N) Bclospin (N) Asmabec (P) Bmedrex Easyhaler (P) Miflasone (P) Miflonil (P) Budsonide Pulmicort (P,N) Novopulmon (P) Fluticasone (doses = bclomtasone) Flixotide (A,P) Qvar Autohaler et Spray (A)
0,7 /j 1,7 /j
1
0,9 /j
1. Aucune raison ces prix 2 8 fois suprieurs au Bcotide... mais la rvolution du Bcotide aurait justifi des prix plus levs... rattrapage ?
Corticodes et 2-stimulants
Molcule Bclomtasone + Formotrol Fluticasone + Salmtrol Budsonide + Formotrol 2. Pourquoi 1,6 fois le prix du Seretide ? Spcialit Innovair (A) Srtide (A,P) Symbicort (P) Laboratoire Chiesi GSK Astra-Zeneca AMM 07 00 01 Efficacit E2 E2 E2 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour 1,1 /j 1,9 /j
2
Taux de remboursement 65 % 65 % 65 %
1,1 /j
Thophyllines
Mdicaments efficaces, mais dpasss
Molcule Spcialit Tdralan Thophylline daction prolonge (per os) Dilatrane LP[25] Euphylline LP130 Thostat LP130 Bamifylline (per os) Diprophylline (DP) Trentatil Ozothine la DP Laboratoire SERP SERP Nycomed Pierre Fabre UCB Pharma Zambon AMM 69 68 81 84 64 54 Efficacit E4 E4 E4 E4 E4 E4 Risque R3 important R3 important R3 important R3 important R2 modr R2 modr Prix/ jour 0,3 /j 0,2 /j 0,3 /j 0,3 /j 0,4 /j Taux de remboursement 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % NR
Atropiniques[26]
En arosols (A), poudres (P) et nbulisations (N)
Molcule Ipratropium Tiotropium Spcialit Atrovent (A,N) Spiriva (A,P) Laboratoire Boehringer Boehringer AMM 92 05 Efficacit E3 E3 Risque R2 modr R2 modr Prix/ jour 1,43 /j 1,4 /j Taux de remboursement NR 65 %[27] 65 %
Dichromone (benzopyrne)[29]
Molcule Cromoglycate (cromolyne) Spcialit Lomudal (prix 1,5 fois au-dessus des mdicaments actifs !) Laboratoire Sanofi AMM Efficacit 80 E5 0 Risque R1 mineur Prix/ jour 1,7 /j Taux de remboursement 35 %
Antihistaminiques H1
Molcule Ktotifne[30] Spcialit Zaditen Laboratoire Sigma-Tau AMM 79 Efficacit E5 0 Risque R2 modr Prix/ jour 0,35 /j Taux de remboursement 35 %
Anticorps monoclonaux[31]
Molcule Omalizumab (anti-IgE) (SC) Spcialit Xolair (prix dlirant) Laboratoire Novartis AMM 05 Efficacit E4 Risque R3 important Prix/ jour 76 /j Taux de remboursement 65 %
Mucolytiques[32]
Tous retirer du march Comprims (C), solutions buvables (B), sirops (S), nbulisations (N) et endotrachale (T)
Molcule Spcialit Bronchokod (S, B) Broncoclar (S) Drill expectorant (S, B) Exotoux (B) Carbocistine Fluditec expectorant (S) Fluvic (S) Muciclar (B) Rhinathiol Carbocistine (S, B) Codotussyl expectorant (C,S) Exomuc (B) Fluimucil (B) Mucomyst (C,B) Mucolator (B) Mucothiol (C) Solmucol (B) Mucomystendo (T) Bromhexine Bisolvon (C) Surbronc (C,B) Ambroxol Muxol (C,B) Erdostine Guafnsine Mesna (enzyme mucolytique) Dsoxyribonuclase recombinante
1
Laboratoire Sanofi Upsa Pierre Fabre Bouchara Innotech Pierre Fabre McNeil Sanofi Genvrier Bouchara Zambon Upsa Abbott Jolly-Jatel Genvrier BMS Boehringer Boehringer Leurquin Pharma 2000 Procter & Gamble UCB Pharma Roche
AMM 80 90 91 05 94 91 93 68 89 94 80 96 86 76 89 65 77 84 87 93 99 76 94
Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E3
Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R2 modr
Actyl- et Diactyl-cystine
0,7 /amp.
35 % NR NR NR NR NR Hp.
30 /j
65 %
Antitussifs[34]
Tous retirer du march
Opiacs
Comprims (C), sirops (S), solutions sans sucre (SS) (adultes ou enfants)
Molcule Spcialit Laboratoire AMM Efficacit Risque Prix/ Taux de
Molcule
Laboratoire Bouchara Pierre Fabre Mayoly-Spindler Gerda Pierre Fabre Bailleul-Biorga Tonipharm Bouchara Zambon Leurquin Pierre Fabre Sanofi Sanofi Upsa Thrabel-Lucien Pierre Fabre Innotech Brothier Bailly-Creat Elert Procter & Gamble Elert
AMM 50 76 44 55 77 60 95 70 02 03 77 95 01 87 96 91 96 88 00 03 98 65
Efficacit E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4
Risque R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important
jour 0,45 /j
remboursement 35 % NR
35 % 35 % 35 % 35 % NR NR 35 %
Codine Padryl (S) Polry adultes (S) Tussipax (C,S) Broncalne (SS) Hexapneumine (+ Chlorphnamine) (S) Biocalyptol (S,SS) Pholcodine Dimtane (SS) Polry enfants (S) Respilne (S) Rhinathiol toux sche (S) Dexir (S) Dextrocidine (S) Drill toux sche (SS) Fluditec toux sche (SS) Dextromthorphane Nodex (S) Pulmodexane (C,SS) Tussidane (S,SS) Vicks toux sche miel (S) Noscapine Tussisdal (S)
0,45 /j
35 % 35 %
0,13 /j
35 % NR NR
0,3 /j
35 % NR RAE NR
0,6 /j
35 % 35 % NR NR
Autres
Aucun effet dmontr.
Molcule Oxladine (inconnue en pharmacologie internationale) Spcialit Paxladine (O,S) Laboratoire Ipsen AMM Efficacit 67 E5 Risque R1 Prix/ jour 0,38 /j Taux de remboursement 35 %
67 95 00 57 73
0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0
0,38 /j
35 % NR NR
Pentoxyvrine Vicks sirop pectoral (S) Hlicidine (extrait descargot) Fenspiride Hlicidine (S) Pneumorel (O,S)
0,5 /j
35 % NR
Inhibiteur de la 5-phosphodiestrase
Molcule Sildnafil (per os) (cest du Viagra et cest le mme labo) Spcialit Revatio Laboratoire Pfizer AMM 05 Efficacit E4 Risque R2 modr Prix/ jour Taux de remboursement Hp. 100 %
Antiendothline-rcepteurs (ETR)
Molcule Ambrisentan (anti-ETR-A, per os) Bosentan (anti-ETR-A et B, per os) Sitaxentan (anti-ETR-A et B, per os) Spcialit Volibris Tracleer Thelin Laboratoire GSK Actelion Pfizer AMM 08 02 06 Efficacit E3 E3 E3 Risque R3 important R3 important R4 majeur Prix/ jour Taux de remboursement Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % (retir 2010)
Maladies rares
Surfactants (intratrachaux)
(extraits lipidiques tissulaires)
Molcule Poumons de porc (intratrachal) Poumons de bovins (intratrachal) Spcialit Curosurf Surventa Laboratoire Chiesi Abbott AMM 92 94 Efficacit E3 E3 Risque R2 modr R2 modr Prix/ jour Taux de remboursement Hp. Hp.
Antiprotases
Molcule 1-antitrypsine humaine (IV) Spcialit Alfalastin Laboratoire LFB Biomdicaments AMM 98 Efficacit E3 Risque R2 modr Prix/ jour Taux de remboursement Hp. 100 %
Stimulants ventilatoires
viter.
Molcule Almitrine (per os, IV) Doxapram (IV) Citrate de cafine (per os, IV) Spcialit Vectarion Dopram Citrate de cafine Cooper
1
AMM 77 74 97
Efficacit E4 E5 0 E4
Prix/ jour
1. Lancement publicitaire exceptionnel en 1982, appuy sur des dizaines darticles dans les meilleurs journaux de la discipline, signs de dizaines dquipes franaises, anglaises, belges, allemandes, bien finances pour ces essais, confirmant des effets ventilatoires sur loxygnation du sang mesurables au laboratoire dexploration fonctionnelle respiratoire. En clinique, aucun effet utile et de multiples incidents de stimulation crbrale excessive et de neuropathies priphriques. Plus personne, fort heureusement, ne sen sert.
Rvulsifs (???)
Molcule Spcialit Autoplasme Vaillant (cataplasme) Sinapisme Rigollot Laboratoire SERP AMM 44 Efficacit E5 0 E5 Risque R0 nul R0 Prix/ jour Taux de remboursement NR
Moutarde noire
(cataplasme)
SERP
61
nul
NR
[1]. Essentiellement IgG obtenues par thanolofractionnement denviron 10 000-20 000 plasmas pools. Cot lev. La Tgline est sur la liste des 25 mdicaments les plus coteux pour la CNAM. [2]. Autrefois traits par splnectomie avec tous les alas infectieux graves des splnectomies. [3]. Prvention chez les transplants du foie. [4]. Mcanismes daction molculaire mal connus. [5]. Hpatites chroniques B et C ; LMC ; leucmies tricholeucocytes ; lymphome folliculaire ; mylome ; mlanome ; carcinode. [6]. Idem + cancer du rein. Kaposi chez VIH+ ; lymphomes T cutans. [7]. Hpatites B et C. [8]. Hpatite C. [9]. Granulomatose septique chronique ; ostoptrose maligne. [10]. Terme qui ne veut rien dire. Les mcanismes daction sont mal compris et parfois opposs, stimulants ou inhibiteurs et galement antiangiogniques. Indications rares : mylome ; lymphome du manteau ; Kaposi ; lpre ; GVHD. Interdits en cas de grossesse cause du risque de malformations graves. [11]. Lintensit des rponses immunes dpend de la prolifration des lymphocytes T (LT), qui dpend elle-mme de linterleukine-2 (IL-2) scrte par les LT eux-mmes. Les fortes doses dIL-2 stimuleraient les LT-4 activateurs et donc les LT-8 et les rponses immunes. Les faibles doses activeraient les LT-4 rgulateurs et seraient immunosuppressives (D. Klatzmann, The New England Journal of Medicine, novembre 2011). Si ce dernier point se confirme, ce serait une rvolution. [12]. Les mdicaments de ce groupe exercent un effet immunosuppresseur T, par deux voies diffrentes : 1/ lexpression des gnes de lIL-2, dautres interleukines et de diffrents facteurs de croissance, est contrle par le NFAT (facteur nuclaire dactivation des LT). Ce facteur cytoplasmique ne peut entrer dans le noyau quaprs activation par la calcineurine et la calmoduline , mais la ciclosporine se lie ces protines et inhibe leur action sur le NFAT. La ciclosporine rduit ainsi la scrtion de lIL-2, la prolifration des LT et lintensit des rponses immunes ; 2/ la tacrolimus et le sirolimus agissent en aval : lIL-2 libre se lie son rcepteur la surface des LT et dclenche une prolifration des LT, qui dpend galement dune protine dite mammalian target of rapamycin mTOR. Lintensit de la rponse est trs rduite par lintervention du complexe que forment tacro- ou sirolimus avec une protine dite FK506, complexe qui se lie et inactive la mTOR et rprime ainsi la prolifration des LT et la rponse immunitaire. [13]. Voir les deux notes : Asthme et Un centenaire dsastreux : la dsensibilation . [14]. Se lient aux rcepteurs H1 de lhistamine. Tous sont des antihistaminiques de 2e gnration, qui ne parviennent pas au cerveau et nont pas deffets sdatifs gnraux. Tous ont une relle efficacit dans les allergies aigus, conjonctivites, rhinites, urticaire, mais non gnrales ou bronchiques (asthme). [15]. Dveloppes pour relayer le brevet du prcdent arrivant en fin de vie et maintenir des prix levs, malgr les gnriques. [16]. Tous sont des antihistaminiques de 1re gnration, stimulant ou dprimant les centres nerveux crbraux avec des effets secondaires actylcholiniques (muscariniques). Ils ont t vus avec les hypnotiques en psychiatrie. [17]. Prsente dans toute trousse de mdecin, elle sauve la vie. Les corticodes actifs aprs quatre-six heures sont sans aucune action. Remboursement 100 % exiger. [18]. Pour nous, radicalement sans le moindre bnfice autre que leffet placebo (il faut y croire), mais non sans risques. [19]. Publicit tlvisuelle rpte. [20]. Nous ne partageons pas les critiques de Prescrire sur ces produits, qui dclencheraient des troubles cardio-vasculaires chez lenfant et ladulte parfois mortels et des infarctus du myocarde chez ladulte non cardiaque. dose prescrite et sans en associer plusieurs, le risque est nul et le soulagement remarquable. [21]. Ventes des vasoconstricteurs rembourss : 20 millions de flacons pulvriseurs en 2009 pour 16 millions deuros de remboursement 35 %, soit un march dau moins 60 millions deuros. [22]. Les antibactriens sont utiliss en application locale et ne sont pas absorbs, donc bien tolrs. La polymixine est active sur les seuls Gram ngatifs. Les rsistances sont rares car lantibiotique est peu utilis et seulement par voie externe. La nomycine (aminoglycoside) est active sur les Gram ngatifs et positifs. Par voie gnrale, ces antibiotiques donnent lieu des complications srieuses. [23]. Voir note Asthme . Trs frquentes, les broncho-pneumopathies obstructives (BPCO : 2 pathologies : les bronchites chroniques avec ou sans emphysme et lemphysme diffus, bulleux ou non) sont lies la pollution industrielle, urbaine et/ou tabagique. Elles se traduisent par lessoufflement leffort, trs invalidant, puis, au repos, par une toux et une expectoration chroniques, et, la longue et dans les cas les plus svres, aboutissent lhypertension artrielle pulmonaire et linsuffisance cardiaque droite. Les surinfections sont frquentes Pneumocoque et Haemophilus, qui peuvent conduire en ranimation. Les lsions bronchiques et la destruction du tissu pulmonaire souvent associe (emphysme) se constituent en vingt quarante ans. Elles sont fixes, anatomiques, peu sensibles aux traitements. Les corticodes inhals, les 2-stimulants, les atropiniques y ont pourtant un certain effet en diminuant lessoufflement. Elles sont la cause de dizaines de milliers de morts par an, en moyenne vers 70 ans. [24]. Stimulants des rcepteurs adrnergiques (ou sympathiques) de type 2. Voir notes Sympathique et parasympathique et Asthme . [25]. LP : libration prolonge. [26]. Anticholinergiques = antiparasympathomimtiques (voir note Sympathique et parasympathique ). [27]. Arosol : NR ; nbulisateur : 65 %. [28]. Dfendus bec et ongles depuis quinze ans par Jeff Drazen, actuel diteur en chef du New England Journal of Medicine li 12 des plus grandes firmes et spcialement consultant chez Merck Sharp and Dohme depuis plus de vingt ans, ils sont 1,5 2 fois plus chers que les associations 2-stimulants + corticodes inhals, beaucoup moins actifs et najoutent rien comme thrapeutique additionnelle. Zro. [29]. Driv de la khelline, prsent comme inhibiteur de la libration dhistamine vers 1965, il na aucun effet et a disparu des ouvrages de pharmacologie internationaux, mais il est toujours sur le march et rembours 35 %. [30]. Molcule lance par Sandoz, reprise par Novartis, puis refourgue Sigma-Tau. Elle est absolument sans la moindre utilit. Lun de nous, membre de la commission dAMM, sest oppos lAMM en 1982 : Vous nous avez fait perdre 4 milliards de francs , me dit le patron de Sandoz-France ! La molcule est passe quand mme quelques mois plus tard. Comme la prcdente, elle nest mme plus dans les traits de pharmacologie internationaux, mais elle est encore sur le march franais, juste rduite dsormais un remboursement de 35 %. [31]. Outre lanti-IgE, un autre est en phase II, le lebrikizumab, dirig contre linterleukine-13. Il augmente de 5 8 % le dbit arien au laboratoire. Autant dire rien, les traitements actifs laugmentent de 20 30 % et, de plus, les effets au laboratoire nont rien voir avec les effets cliniques dans la vie relle. [32]. Il a fallu trente ans pour les drembourser ! Presque tous ceux de classe defficacit 4 et 5 viennent de labos franais ne vendant quen France. [33]. Rserv lexportation (quel pays peut bien en vouloir ???). [34]. La toux est un rflexe de dfense utile. Les antitussifs sont donc rarement indiqus, peu efficaces, sauf doses excessives. Tous comportent des risques et sont interdits chez lenfant de moins de 2 ans (123 dcs aux tats-Unis). Leur retrait total simpose, spcialement les antitussifs opiacs et les antitussifs histaminiques. [35]. Phytothrapie et/ou homopathie base de menthe, eucalyptus, lierre, thym, gaa, ipca, drosra, vratrum, belladone, pin, terpine, citral, niaouli, cinole, lavande, grindlia, trbenthine, mglumine, gelsmium, etc. Tous de classe 5 et presque tous de labos franais, pas plus inefficaces et moins toxiques que les autres.
DERMATOLOGIE
DPENSES DE LA CNAM 2010 : 290 MILLIONS DEUROS (1,4 %)
65 % : 23 % 35 % : 25 % Hp. : 3 % NR : 43 %
En dermatologie, les lsions se voient, donc plus deffet placebo ! Les checs sont patents. Il faut proposer alors dautres mdicaments. Cest pourquoi la dermatologie est la discipline mdicale qui compte le plus grand nombre de spcialits : 224, soit 10 % du total elle seule !
Acn
Traitements locaux Antibactriens
Molcule Spcialit Eryacn rythromycine Eryfluid Stimycine Dalacine Clindamycine Zindacline Brevoxyl Cutacnyl Eclaran Peroxyde de benzoyle (POB) (antipropionibacterium) Effacn Pannogel Panoxyl Finacea Acide azlaque
2 1
Laboratoire Galderma Pierre Fabre Stiefel Pfizer DB Pharma Stiefel Galderma Pierre Fabre La Roche-Posay Sinclair Stiefel Bayer Bayer
AMM 97 83 92 72 03 98 85 83 83 83 81 03 89
Efficacit E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4
Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur
Prix/ jour
Taux de remboursement 35 % 35 % 35 % 65 % NR NR 35 % 35 % NR 35 % 35 % NR NR
Skinoren 1. Antimicrobien et kratolytique. 2. Agent de premire ligne des acns non inflammatoires.
Molcule
Laboratoire Sinclair Pierre Fabre Galderma Janssen-Cilag Bailleul Stiefel SERP Galderma Galderma
AMM 74 80 89 75 97 99 92 95 08
Efficacit E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2
Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R2 modr R1 mineur R1 mineur
Prix/ jour
Taux de remboursement 35 % 35 % NR NR 35 % NR NR 35 % NR
Trtinone
Autres
Molcule Sels de S, Cu et Zn Spcialit Dermo Sulfuryl Laboratoire Legras AMM 77 Efficacit E5 0 Risque R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR
Lymcycline
Ttralysal Abboticine
92 66 76 93
E4 E4 E4 E4
65 % 65 % 65 % 65 %
rythromycine
rythrocine gry
Hormones sexuelles
Molcule thinylestradiol Spcialit Triafem Holgyme thinylestradiol + Cyprotrone (antiandrogne) Lumalia Pierre Fabre 03 Laboratoire Effik Effik AMM 02 02 Efficacit E3 E3 E3 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR NR NR
Zinc
Molcule Spcialit Effizinc Gluconate de zinc Granions de zinc Rubozinc Laboratoire Expanscience EA Pharma Labcatal AMM 05 92 88 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement 35 % 35 % 35 %
Psoriasis
(maladie auto-immune cellulaire souvent associe une polyarthrite)[1]
Flumthasone
Alkotar (id + goudron) Difluprednate Epitopic Nrisone Diflucortolone Nrisalic (+ Salicylate + acide salicylique) Clobex Clobtasol Dermoval
97 75 78 91 07 76
E2 E2 E2 E2 E2 E2
35 % 65 % 65 % 35 % 65 % 65 %
Cytotoxiques
Molcule Chlormthine Spcialit Caryolysine Laboratoire Genopharm AMM 49 Efficacit E4 Risque R2 modr Prix/ jour Taux de remboursement 65 %
Drivs de la vitamine D
Molcule Calcitriol (1-25-OH-Vit.D3) Spcialit Silkis Daivonex Calcipotriol
1
Laboratoire Galderma Lo Lo Lo
AMM 99 95 03 08
Efficacit E3 E3 E3 E3
Prix/ jour
Taux de remboursement 35 % 65 % 65 % 65 %
1. Quoiquil ne soit pas un rtinode, il agit par des voies parallles et similaires aux rtinodes.
Rducteurs
Molcule Huile de cade Spcialit Caditar Laboratoire Tradipharm AMM 59 Efficacit E5 0 Risque R0 nul Prix/ jour Taux de remboursement 35 %
Soriatane Mladinine
Actavis DB Pharma
88 53
E3 E3
R3 important R2 modr
3 /j 1 /j
65 % 65 %
Cytotoxiques
Molcule Mthotrexate Spcialit Laboratoire AMM Efficacit Cf. Cancrologie Risque Prix/ jour Taux de remboursement
Immunosuppresseurs
Cf. plus loin Immunosuppresseurs en dermatologie.
Autres antiprurigineux
Dermocorticodes
Cf. Psoriasis (risque : atrophie cutane, glaucome). Ici, corticodes dactivit faible (antiprurigineux) :
Molcule Spcialit Aphilan dmangeaisons Calmicort Hydrocortisone Dermaspraid dmangeaison Hydracort Hydrocortisone Kerapharm Laboratoire Pierre Fabre Omga Pharma Bayer Galderma Horus Pharma AMM 02 99 99 97 59 Efficacit E3 E3 E3 E3 E3 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR NR NR NR NR
Immunosuppresseurs
(Inhibiteurs de la calcineurine) Cf. Immunosuppresseurs en dermatologie.
Immunosuppresseurs en dermatologie
(voir aussi Immunologie)
Utiliss dans les dermopathologies hyperimmunes telles que : Psoriasis Dermatites atopiques svres de contact ou non Pemphigus bulleux, vulgaires, foliacs pidermolyse bulleuse Lichen plan Alopcie primitive Vitiligo Rosaces
Inhibiteurs de la calcineurine[3]
Molcule Spcialit Sandimmun Ciclosporine Noral Tacrolimus (pommade) Pimcrolimus (local)[4] Mycophnolate moftil[5] Protopic Elidel Cellcept Roche Novartis Astellas 95 01 (en cours dAMM) 96 Laboratoire Novartis AMM 83 Efficacit E2 E2 E2 E2 E2 Risque R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important 8 11 /j Prix/ jour 6 30 /j 6 30 /j 1 tube : 35 Taux de remboursement 100 % 100 % NER NEA 100 %
Anticorps monoclonaux
Molcule Ustkinumab (anti-IL-12 et 23) Infliximab (anti-TNF-) Adalimumab (anti-TNF-) (Cf. polyarthrites) Spcialit Stelara Remicade Humira Laboratoire Janssen-Cilag Schering-Plough Abbott AMM 08 99 03 Efficacit E3 E3 E3 Risque R4 majeur R4 majeur R4 majeur 40 /j Prix/ jour Taux de remboursement NER (Hp.) Hp. Hp.
Photothrapies Photodermatoses
Photosensibilisants[6] de PUVA-thrapie
Molcule Mthoxsalne (un psoralne vu plus haut) (Cf. Psoriasis) Spcialit Mladinine (per os et locale) Uvadex (voie extracorporelle)[7] Laboratoire DB Pharma Therakos AMM 53 06 Efficacit E3 E3 Risque R1 mineur R0 nul Prix/ jour Taux de remboursement 65 % Hp.
Photodynamique
Molcule Mthyl aminolvulinate[8] Spcialit Metvixia Laboratoire Galderma AMM 06 Efficacit E3 Risque R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement 65 %
Hyperpigmentation
Molcule Mquinol (mthylhydroquinone) Spcialit Leucodinine Laboratoire DB Pharma AMM 62 Efficacit E4 Risque R3 important Prix/ jour Taux de remboursement NR
Kratose actinique
Molcule Diclofnac (anti-PGE2) Spcialit Solaraze (gel) Laboratoire Almirall AMM 98 Efficacit E3 Risque R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR
Photodermatoses[9] et photoprotecteurs
Molcule Spcialit Pabasun Acide para-aminobenzoque (lucites seulement)[10] Paraminan Chloroquine (Cf. Paludisme et Rhumato.)[11] Hydroxychloroquine (Cf. Rhumato.)[12] Nivaquine Plaquenil Dexo Sanofi Sanofi 75 47 04 Laboratoire Dexo AMM 87 Efficacit E4 E4 E3 E3 Risque R0 nul R0 nul R3 important R4 majeur Prix/ jour Taux de remboursement NR NR 65 % 65 %
Kratoses et verrues
Kratolytiques cosmtiques Multiples -hydroxy-acides (lactique, citrique, glycolique, etc.) Acide salicylique Mdicaments soufrs et sulfhydrils Antisborrhiques locaux
Molcule Sulfure de slnium Gluconate de lithium Huile de cade Spcialit Selsun Lithioderm Caditar Laboratoire Pharma Dveloppement Labcatal Tradipharm AMM 97 02 59 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 Risque R0 nul R0 nul R0 nul Prix/ jour Taux de remboursement NR 35 % 35 %
Cf. Acn
Acide actylsalicylique
1. Se lie aux Toll-rcepteurs induisant la scrtion de TNF- et IL-1, 6, 8, 10 et 12 (aussi dans les petits cancers basocellulaires de la peau et la kratose actinique).
Dermoprotecteurs
(crmes, pommades, ptes, solutions, mulsions, btons...)
Molcule Spcialit Agathol Baume (oxyde Zn, Ti) Aloplastine (oxyde Zn, talc) Bioxyol (oxyde Zn, Ti) Dflamol (oxyde Zn, Ti) Oxyde de Zn Dermocuivre (oxyde Zn, sulfate Cu) Mitosyl irritations (oxyde Zn + huile de foie de poisson) Oxyplastine (oxyde Zn) Oxythyol (oxyde Zn, Ichthyolammonium) Laboratoire D&A Pharma Johnson & Johnson Richard Sofibel Chauvin Sanofi Sinclair Richard AMM Efficacit Risque Prix/ jour 47 65 69 96 56 45 55 74 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur Taux de remboursement NR 35 % NR NR NR NR NR NR
Biafine Trolamine Lamiderm Dexeryl (paraffine, vaseline, glycrol) Camphrice du Canada (camphre) Cicatryl (chlorocrsol, tocophrol, etc.) Avibon (rtinol = vit. A) Bpanthen (dexpanthnol) HEC (tannate, hamamlis, phnazone) Divers Jonctum (oxacprol) Madcassol (hydrocotyle) Oligoderm (Cu, Mn) Plastnan (acxamate) PO 12 (noxolone) Veraskin (Alos des Barbades) Vita-Dermacide (nicotinamide, tryptophane, glutam) Molcules recombinantes (PGDF des plaquettes) (ulcres diabtiques) Rgranex (bcaplermine)
Johnson & Johnson Gifrer Pierre Fabre Homme de fer Pierre Fabre Sanofi Bayer Chauvin Sinclair Bayer Labcatal Horus Pharma Boehringer Pharma 2000 Sinclair Johnson & Johnson
76 00 91 92 87 85 51 97 75 58 90 76 58 00
E4 E4 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0
R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur
99
E4
Antitumoraux spcifiques
Rtinodes (voir note Rtinodes )
Molcule Bexarotne (per os) (lymphomes cutans) Alitrtinone (sarcome de Kaposi) Spcialit Targretin Panrtin (gel) Laboratoire Cephalon Cephalon AMM 01 00 Efficacit E3 E3 Risque R2 modr R2 modr Prix/ jour Taux de remboursement 100 % Hp. 65 % Hp.
Antitumoraux locaux
Molcule Chlormthine (lymphomes cutans) Fluorouracile (Bowen, kratoses prcancreuses) Miltfosine (mtastases des cancers du sein) Spcialit Caryolysine Efudix Miltex Laboratoire Genopharm Meda Pharma Baxter AMM 49 78 96 Efficacit E4 E4 E4 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NER 65 % 100 %
Anti-infectieux locaux
Antibactriens locaux[13] (vus en partie dans Antibiotiques)
(gels, crmes, pommades)
Molcule Cycline Spcialit Auromycine Evans (chlorttracycline) Laboratoire UCB AMM 74 Efficacit E3 Risque R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement 35 %
Diacutis Acide fusidique Fucidine Antibactriens iods Mupirocine Btadine Mupiderm Cetavlon (ctrimide) Hexomdine (hexamidine)
08 64 73 88 74 55
E3 E3 E4 E4 E4 E4
35 % 65 % 35 % 35 % NR 35 %
Autres
Antiherptiques locaux
Molcule Spcialit Herpevir Aciclovir (inhibiteur de la polymrase ADN virale) Activir Remex Zovirax (aussi per os, IV, ophtalmo.) Autres Cuterps (ibacitabine) Laboratoire Guerbet Arkopharma Genvrier GSK Chauvin AMM 79 07 03 86 73 Efficacit E3 E3 E3 E3 E4 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement 65 % NR NR 35 % NR
Poux
Molcule Malathion (lotion) Spcialit Prioderm Itax Para Spcial Poux Pyrthrines (shampoings) Parasidose Pyrflor Spray-Pax (lotion) Pyrthrines + Malathion Para Plus Laboratoire Meda Pharma Pierre Fabre Omga Pharma Gilbert Leurquin Omga Pharma Omga Pharma 87 AMM 82 90 89 88 86 Efficacit E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR NR NR NR NR NR NR
Janssen-Cilag Sinclair Bailleul Astellas Janssen-Cilag Effik Thramex McNeil Teofarma Novartis Novartis Galderma Galderma Pierre Fabre Stiefel
76 78 87 91 85 91 98 75 83 92 et 99 92 et 06 09 92 91 99
E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3
R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur
35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 %
Fonx (oxiconazole) Ktoderm (ktoconazole) Lomexin (fenticonazole) Monazol (sertaconazole) Pvaryl (conazole) Trosyd (tioconazole) Lamisil
Imidazoles
Antiseptiques locaux
Molcule Spcialit Strilne (ctrimide) Sterlane (butans, miristalkonium) Basal Ctavlex aqueux Chlorhexidines alcoolique et aqueuse strile Cytal (+ Hexamidine) Diaseptyl Chlorhexidine Dosiseptine Euraxsepti Plurexid Septal Septivon Biseptine Dermaspraid Antiseptique Chlorhexidine + Benzalkonium Dermobacter Mercryl Povidone Innotech Menarini 98 00 Gifrer Novartis UCB Pharma Pierre Fabre Omga Pharma Bayer Bayer 93 93 76 86 04 87 93 Laboratoire Gifrer Taux de AMM Efficacit Risque Prix/ jour remboursement 88 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 NR NR 35 % NR NR NR 35 % 35 % NR 35 % 35 % NR Hp. NR 35 % NR
Ammoniums quaternaires
Pharma Dveloppement 66 Pierre Fabre Pierre Fabre Gilbert Pierre Fabre Pierre Fabre 05 05 97 76 05
Btadine (compresses, sol. alcoolique, gel dermique, vaginal, oculaire) Amukine Dakin Cooper
67 93 88 53 55 60 70 63
E3 E3 E3 E4 E4 E4 E4 E4
NR NR 35 %
NR NR NR
Hirsutisme fminin
Molcule flornithine (antienzyme) Spcialit Vaniqa (crme) Laboratoire Almirall AMM 01 Efficacit E5 0 Risque R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR
AMM 09 04 00
Efficacit E4 E4 E4
Prix/ jour
Botox
Ipsen Esa
93 00
E4 E4
R3 important R3 important
Hp. Hp.
1. Bloquent la libration dactylcholine la jonction neuromusculaire, paralysant le muscle inject. Risques : diplopie, ptosis, dysphonie, dysphagie, dysarthrie, dysurie, souvent aprs des semaines. 2. Strabismes, blpharospasmes, paralysies oculomotrices, spasme hmifacial, torticolis spasmodique, hyperhidrose axillaire, myotonie thyrodienne, spasticit des membres, pied quin de lenfant.
RHUMATOLOGIE
(HORS CORTICODES ET AINS VOIR ANTI-INFLAMMATOIRES)
Dpenses de la CNAM 2010 : 1,3 milliard deuros (6 %)
35 % : 21 % Hp. : 4 % NR : 9 %
AINS[16]
Cf. Inflammation
Corticodes
Cf. Inflammation
Immunosuppresseurs
Ciclosporine, rapamycine, etc. Cf. aussi Immunologie
Anticorps monoclonaux
Molcule Infliximab (anti-TNF-) Adalimumab (anti-TNF-) Rituximab (anti-CD20) [17] Tocilizumab (anti-IL-6-rcepteur) Spcialit Remicade Humira (SC) MabThera RoActemra Laboratoire Schering-Plough Abbott Roche Roche AMM 99 03 98 01 Efficacit E2 E2 E2 E2 Risque R3 important R3 important R3 important R3 important eq. 80 /j Prix/ jour Taux de remboursement Hp. 65 % Hp. NER
Prix exorbitants : cot remboursements de la CNAM (2010) Humira : 270 millions deuros Enbrel : 260 millions deuros MabThera : 220 millions deuros
Molcule Abatacept 1 (mol. rec. CTLA-4/Fc-IgG) tanercept (mol. rec. anti-TNF fusionnant TNF-rcepteur et Fc-IgG) Anakinra (anti-IL-1)
AMM 07 99 09
Efficacit E3 E2 E2
Prix/ jour
eq. 40 /j
65 % 65 %
1. Inhibe lactivation des lymphocytes T. AMM en 2e ligne aprs chec du mthotrexate et des anti-TNF.
Cytotoxiques
(Cf. Cancrologie)
Mthotrexate
Mthotrexate Bellon Mtoject Novatrex
Cyclophosphamide
Endoxan
Thrapeutiques anciennes[18]
Molcule Sels dor Sulfasalazine (salicylate) D-pnicillamines Trolovol Nivaquine (chloroquine) Plaquenil (hydroxyquine) Minolis Mynocine Minocycline Mestacine Parocline Tonipharm CSP 87 95 D&A Pharma Sanofi Sanofi Expanscience Tonipharm 76 47 04 87 73 Spcialit Allochrysine Salazopyrine Acadione Laboratoire Genopharm Pfizer Sanofi AMM 76 76 77 Efficacit E4 E4 E4 E4 E4 E4 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 Risque R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour eq. 0,7 /j 0,6 /j 2 /j 1,2 /j 0,1 /j 0,4 /j 0,45 /j 0,45 /j 0,45 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % NR
Antipaludens
2e gnration
Molcule Alendronate
1
AMM 02 05 03
Efficacit E2 E2 E2
Taux de remboursement 65 % 65 % 65 %
Pamidronate Ibandronate
3e gnration
Molcule Risdronate Zoldronate Spcialit Actonel Aclasta (IV) Laboratoire Procter & Gamble Novartis AMM 08 05 Efficacit E2 E2 Risque R2 modr R2 modr Prix/ jour 1,2 /j 410 /an = 1,1 /j Taux de remboursement 65 % 65 %
Associations
Molcule Spcialit Adrovance Acide alendronique + Vitamine D3 Fosavance Actonelcombi Laboratoire Ipsen MSD Procter & Gamble AMM 06 05 07 Efficacit E2 E2 E2 Risque R2 modr R2 modr R2 modr Prix/ jour 1,2 /j 1,1 /j 1,3 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 65 %
Hormones parathyrodiennes
Molcule Spcialit Cadens Calsyn Calcitonine[21] (SC, IM, IV) Cibacalcine Miacalcic Calcitonine Triparatide[22] Forsteo (SC) Laboratoire Zambon Sanofi Novartis Novartis Pharmy II Lilly AMM 04 96 83 84 98 03 Efficacit E3 E3 E3 E3 E3 E3 Risque R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr Prix/ jour 4,5 /j 4,5 /j 5,7 /j 3,3 /j 4,5 /j 14 /j Taux de remboursement 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 65 %
Calcium
(apport ncessaire 1 000 1 500 mg/jour)[23]
Molcule Spcialit Cacit Laboratoire Procter & Gamble AMM 88 Efficacit E3 Risque R1 mineur Prix/ jour 0,25 /j Taux de remboursement 65 %
Calcidose 500 Calciforte Calciprat Calcium Sandoz Calperos Calprimum Caltrate Densical Fixical Gluconate de calcium Lavoisier (per os, IV) Orocal Ossopan Osteocal Ostram Prical
Vernin Grimberg Iprad Sandoz Bouchara D&A Pharma Wyeth Zambon Expanscience Chaix Thramex Pierre Fabre Genopharm Merck Serono Besins Int.
95 65 93 63 93 96 98 96 99 06 89 80 01 87 96
E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3
R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur
65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
0,31 /j 0,55 /j
1
65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
1. Notez le prix double des autres, car vendu comme extrait dos , tout en ne retenant comme actif que le calcium !
Calcos Vitamine D3 Calperos D3 avec calcium (15) Caltrate Vitamine D3 Densical Vitamine D3 Eptavit Fixical Vitamine D3 Ideos Orocal Vitamine D3 Ossans D3 Osteocal D3 Fluostrol avec fluor (2) Zymaduo avec vitamines A, E, C Uvestrol A,D,E,C
Arkopharma Bouchara Wyeth Zambon Leurquin Expanscience Innotech Thramex Sciencex Genopharm Crinex Novartis Crinex
01 96 95 98 03 04 94 98 99 01 01 98 53
E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E4 E4 E5 0
R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R2 modr R2 modr R2 modr
0,25 /j 0,25 /j 0,25 /j 0,25 /j 0,25 /j 0,25 /j 0,25 /j 0,25 /j 0,25 /j 0,25 /j 0,06 /j 0,04 /j
65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 35 % 35 % NR
Antistrognes[24]
Molcule Spcialit Evista Raloxifne Optruma Pierre Fabre 98 Laboratoire Daiichi AMM 98 Efficacit E4 E4 Risque R2 modr R2 modr Prix/ jour 1 /j 1 /j Taux de remboursement 65 % 65 %
Divers
Molcule Ranlate de strontium Spcialit Protelos Laboratoire Servier AMM 04 Efficacit E4 Risque R4 majeur Prix/ jour 1,6 /j Taux de remboursement 65 %
Arthroses[25]
Molcule Chondrotine sulfate (per os) Diacrine (per os) Glucosamine Hyaluronate de sodium intra-articulaire Insaponifiables davocat et soja (per os) Spcialit Chondrosulf Art.50 Zondar Voltaflex Hyalgan Piascldine Laboratoire Genvrier Negma Pharma 2000 Novartis Expanscience Expanscience AMM 93 92 92 08 92 77 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 Risque R1 mineur R2 modr R2 modr R2 modr R0 nul R1 mineur 4,3 /j 0,5 /j Prix/ jour 0,75 /j 1,3 /j 1,3 /j Taux de remboursement 35 % 35 % 35 % NR 65 %[26] 35 %
Goutte
La goutte touche 0,5 % de la population (sans prdilection pour les rois et les grands). Elle est due la prcipitation des cristaux durates en excs, dclenchant des calculs urinaires et une raction inflammatoire dans les tissus, spcialement dans lune ou lautre des articulations (monoarthrites), surtout du gros orteil (les urates activent certains Toll-rcepteurs de limmunologie inne des macrophages voir note Immunologie qui entranent la scrtion de cytokines inflammatoires [IL-1, TNF-], do lactivation des cellules de linflammation). Lacide urique drive directement de la xanthine et, plus en amont, des purines. Cest donc un dchet de lADN. Il est filtr par le rein, mais rabsorb 90 % grce un transporteur spcifique. Le traitement repose sur : les inhibiteurs de la synthse de lacide urique (allopurinol, 1960 ; febuxostat, 2009) ; les oxydants, solubilisants de lacide urique (rasburicase, 2003) ; les agents prvenant et traitant linflammation (colchicine, depuis le IVe sicle ; AINS ; corticodes).
Accs aigus
Molcule Spcialit Colchicine Opocalcium Colchicine
1
AMM 1910 65
Efficacit E3 E3
Taux de remboursement 65 % 65 %
Colchimax
1. cause des risques de diarrhe, neutropnies et neuropathies, essayer dabord le paractamol, les AINS ou les corticodes.
Laboratoire Sanofi
AMM 11
Efficacit E3
Risque R3 important
Prix/ jour
AMM 51 53 51
Efficacit E5 0 E5 0 E5 0
Taux de remboursement 35 % 35 % 35 %
Ttrazpam (benzodiazpine)
67 94 58 91 97 72 98 69 11
E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E3 E5 0 E5 0 E3
35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % NR
Myorel Myoplge
0,57 /j
35 % NR
1. 2011 : la Commission de transparence conclut que son utilisation est draisonnable , cause du peu defficacit et des effets secondaires parfois mortels, pancytopnies, agranulocytoses, anmies hmolytiques, thrombopnie, troubles du rythme cardiaque (allongement de QT et risques de torsades de pointe), hypoglycmies, hpatites, insuffisance rnale, tous trs rares il est vrai. LAFSSAPS a pourtant maintenu lAMM pour les crampes. La Commission de transparence, la seule indpendante et objective, ne sert rien. 2. Neuroleptique cach. 3. Action mdullaire sur les contractures neurologiques (SEP, affections dgnratives). En cours dvaluation haute dose dans le traitement des dpendances (voir note Baclofne ). 4. Soi-disant action centrale .
AMM 92 58 06 90 60
Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0
Prix/ jour
Taux de remboursement NR NR NR NR NR
Boiron Biodim
MALADIES CARDIO-VASCULAIRES
Dpenses 2010 rembourses par la CNAM : 5,2 milliards deuros (24 %)
189 molcules (M) 224 spcialits (S) + 42 associations (266) S/M = 1,41
Exigence de retrait immdiat de spcialits : 7 (3 %) Propositions de retrait ou de dremboursement de spcialits pour risque excessif et/ou inefficacit : 68 (25 %) Propositions de retrait ou de dremboursement de spcialits pour redondance excessive : 101 (37 %) Spcialits juges indispensables : 29 (13 %) Remboursements 100 % : 0
65 % : 75 % 35 % : 6 % Hp. : 5 % NR : 14 %
I. HYPERTENSION ARTRIELLE (avec diurtiques) II. HYPOCHOLESTEROLMIANTS ET HYPOLIPMIANTS III. INSUFFISANCE CARDIAQUE IV. CORONARITES V. ANTI-AGRGANTS PLAQUETTAIRES VI. ANTICOAGULANTS VII. FIBRINO (ou THROMBO)-LYTIQUES VIII. ANTIFIBRINOLYTIQUES IX. ARYTHMIES X. DILATATEURS ARTRIELS XI. VARICES, JAMBES LOURDES (soi-disant veinotoniques)
Hypertension artrielle
(voir note HTA )
Dpenses 2010 de la CNAM : 2,7 milliards deuros (14 %)
63 molcules + 27 associations 78 spcialits + 39 associations Au total 117 spcialits, sans compter les gnriques !!!
Btabloquants[27]
(voir note Sympathique ) (15 molcules quasi identiques, 17 spcialits) (0,4 /j)
Molcule Propranolol Timolol Oxprnolol Acbutolol Pindolol Spcialit Avlocardyl Timacor Trasicor Sectral Visken Laboratoire Astra-Zeneca Gerda Novartis Sanofi Novartis AMM 66 74 75 75 79 Efficacit E2 E2 E2 E2 E2 Risque R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr Prix/ jour 0,2 /j 0,5 /j 0,5 /j 0,6 /j 0,4 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
GSK Daiichi Astra-Zeneca Sanofi Sanofi Astra-Zeneca Iprad Sanofi Therval Merck Serono Negma Negma
79 79 79 80 82 85 88 87 86 93 03 03
E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2
R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr
0,4 /j 0,15 /j 0,2 /j 0,5 /j 0,4 /j 0,3 /j 0,3 /j 0,7 /j 0,4 /j 0,2 /j 0,5 /j
65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
Nadolol Btaxolol
Atnolol Betatop Cliprolol Tertatolol Bisoprolol Nbivolol (aussi NO producteur) Celectol Artex Detensiel Nbilox Temerit
Inhibiteurs calciques[28]
(9 molcules similaires et 10 spcialits) (0,6 /j)
Molcule Nifdipine Diltiazem Nicardipine Nitrendipine Amlodipine Flodipine Isradipine Lacidipine Spcialit Adalate Tildiem Loxen Nidrel Amlor Flodil Icaz Caldine Lercan Lercanidipine Zanidip Bouchara 98 Laboratoire Bayer Sanofi Novartis UCB Pharma Pfizer Astra-Zeneca Daiichi Boehringer Pierre Fabre AMM 78 79 85 87 90 05 90 90 99 Efficacit E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 Risque R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr Prix/ jour 0,3 /j 0,5 /j 0,7 /j 0,7 /j 0,4 /j 0,6 /j 0,5 /j 0,6 /j 0,4 /j 0,7 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
Inhibiteurs de la rnine
Molcule Spcialit Rasilez Aliskirne Rasilez HCT (+ Diurtique) Laboratoire Novartis Novartis AMM 07 Efficacit E2 Risque R1 mineur Prix/ jour 0,8 /j Taux de remboursement 65 %
Prils ou ice
(inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine I inactive en angiotensine II active)[29] (13 molcules quivalentes et 16 spcialits) (0,6 /j)
Molcule Spcialit Laboratoire AMM Efficacit E2 Risque R2 Prix/ jour Taux de remboursement
Captopril nalapril
BMS MSD MSD Astra-Zeneca Servier Pierre Fabre Meda Pharma Chiesi Merck Serono Ipsen UCB Pharma Pfizer Sanofi Sanofi Abbott Menarini
81 84 87 87 87 90 06 90 95 98 96 89 89 04 92 89
E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2
R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr
0,7 /j 0,5 /j 0,4 /j 0,7 /j 0,8 /j 0,6 /j 0,5 /j 0,7 /j 0,55 /j 0,5 /j 0,5 /j 0,6 /j 0,6 /j 0,8 /j 0,5 /j 0,5 /j
65 % 65 % 65 % 65 % 65 %[30] 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
Lisinopril Zestril Prindopril Coversyl Briem Bnazpril Cibacne Cilazapril Fosinopril Imidapril Moexipril Justor Fozitec Tanatril Moex Acuitel Quinapril Korec Ramipril Trandolapril Zofnopril Triatec Odrik Zofenil
Diurtiques[32]
(10 molcules, 12 spcialits) (0,35 /j)
AMM 75 77 89
Efficacit E1 E1 E1
Taux de remboursement 65 % 65 % 65 %
Associations
(rien ne les justifie sinon la conqute des marchs pour lindustrie et la facilit de prescription pour les mdecins au prix dun manque de souplesse et de lisibilit des accidents, probablement plus frquents). Nous souhaitons leur retrait (27 associations et 39 spcialits).
09 09 98 78
E2 E2 E2 E2
NR NR 65 % 65 %
Irbsartan prosartan
98 06 99 95 06 06 02 02 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2
65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
Autres antihypertenseurs
(dpasss) (4 molcules, 6 spcialits)
Rserpiniques
Molcule Rserpine (+ Bendroflumthiazide) Spcialit Tensionorme Laboratoire Lisapharm AMM 61 88 Efficacit E4 Risque R2 modr Prix/ jour Taux de remboursement 65 %
Hypocholestrolmiants et hypolipmiants
(Cf. note Ngoce du cholestrol, autres lipides et statines )
Dpenses 2010 de la CNAM : 1,5 milliard deuros (8 %)
Molcule ztimibe
Spcialit Eztrol
Laboratoire MSD
AMM 03
Efficacit E3
Risque R1 mineur
jour 0,2 /j
remboursement 65 %
Rsine chlatrice bloquant la rabsorption des acides biliaires et augmentant llimination du cholestrol sous forme dacides biliaires
Molcule Colestyramine Spcialit Questran Laboratoire BMS AMM 73 Efficacit E3 Risque R1 mineur Prix/ jour 0,2 /j Taux de remboursement 65 %
AMM 95 05
Efficacit E5 0 E5 0
Taux de remboursement 65 % NR
Ysomega
1. Dpourvu de tout effet, lOmacor est 2 12 fois plus cher que tous les autres hypolipmiants !!! et rembours 65 % !!!
Autres hypolipmiants
Molcule Acide nicotinique (Niacine) Spcialit Niaspan Citrate de btane Upsa Fonlipol (tiadnol) Laboratoire Abbott Upsa SERP AMM 05 90 72 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 Risque R1 mineur R0 nul R0 nul 0,5 /j Prix/ jour 1,3 /j Taux de remboursement 65 % NR 35 %
Autres
Insuffisance cardiaque
(fraction djection < 35 % quelle quen soit la cause coronarienne, valvulaire, hypertensive ou primitive)
Digitaliques
Molcule Digoxine et Hmigoxine Spcialit Digoxine Nativelle Laboratoire Teofarma AMM 60 Efficacit E3 Risque R3 important Prix/ jour 0,1 /j Taux de remboursement 65 %
(inhibiteur sinusal A-V, driv du Vrapamil, inhibiteur calcique faible, soi-disant antiangineux)[37]
Molcule Ivabradine Spcialit Procoralan Laboratoire Biopharma (Servier) AMM 05 Efficacit E5 0 Risque R3 important Prix/ jour 2,3 /j Taux de remboursement 65 %
Drivs nitrs
Des classiques depuis Nobel, qui les dcouvrit par hasard et en prit lui-mme la fin de sa vie.
Action rapide
Molcule Isosorbide dinitrate Spcialit Isocard Natispray Trinitrine Nitronalspray Trinitrine Laboratoire Gerda Teofarma Pohl Tonipharm AMM 86 97 05 46 Efficacit E3 E2 E2 E2 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour 0,08 /j 0,08 /j Collectivits 0,1 /j Taux de remboursement 65 % 65 % NR 65 %
Action prolonge
Molcule Spcialit Langoran Voie orale (nitrates disosorbide) Monicor Risordan Cordipatch Diafusor Laboratoire Sanofi Pierre Fabre Sanofi UCB Pharma Pierre Fabre AMM 80 04 80 88 94 Efficacit E3 E3 E3 E3 E3 Risque R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 0,2 /j 0,75 /j 0,5 /j Prix/ jour 0,3 /j Taux de remboursement 65 % NR 65 % 65 % 65 %
94 58 02 84 E3 E3 E3
0,5 /j
65 % NR
0,5 /j 0,5 /j
65 % 65 %
Antiagrgants plaquettaires
(bloquent le stade initial de la coagulation intrartrielle) (voir note Antiagrgants et anticoagulants )
Dpenses 2010 de la CNAM : 510 millions deuros (2,7 %) cause du prix exorbitant du Plavix
Laboratoire BMS BMS Sanofi BMS Almirall Sanofi Sanofi Lilly AstraZeneca Servier
AMM 93 98 98 06 78 78 98 08
Efficacit Risque E2 E2 E2 E2 E4 E4 E2 E2
Prix/ jour
Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
Acide actylsalicylique
1 et 2
Cbutid Ticlid
4
Plavix Efient
Prasugrel (ASMR : 5, mais prix = 2,1 fois les gnriques du Plavix et rembours 65 % !) Ticagrlor (analogue de ladnosine daction, plus rapide que le Plavix) Trutroban (antagoniste des rcepteurs du thromboxane Per os)
Brilique
11 En cours dAMM, (mais nest pas suprieur laspirine et entrane plus de mini-saignements)
E2
X...
1. Aussi actif que le Plavix (voir note Antiagrgants ). 2. Ni laspirine ni le Plavix ne sont actifs dans la prvention des thromboses veineuses, quoique laspirine les rduise de 30 %, mais avec des saignements (2,5 vs 1,6 %).
Le gnrique est vendu en France 12 fois plus cher quen Angleterre !! 3. En substitut de laspirine lorsquelle est contre-indique. 4. Prdcesseur du Plavix. Autoris en 1978 pour viter les thromboses dans les circuits de dialyse. Un an aprs, il est largement diffus pour toutes les artrites, puis les migraines, puis les cphales, multipliant ses ventes par 20, hors indications ! En outre, leucopnies dangereuses. Le Plavix la remplac quinze ans aprs. Il na depuis longtemps plus rien faire sur le march.
Anticoagulants
(voir note Antiagrgants et anticoagulants )
Dpenses 2010 de la CNAM : 350 millions deuros (1,6 %)
Hparines standard
(se lient par des squences pentasaccharidiques lantithrombine III et la suractivent, ce qui inactive la thrombine et le facteur Xa, bloquant indirectement la coagulation)
Molcule Spcialit Hparine Choay (IV) Calciparine (SC) Laboratoire Sanofi Sanofi AMM 49 75 Efficacit E1 E1 Risque R3 important R3 important Prix/ jour 5 /j 6 /j Taux de remboursement 65 % 65 %
Pentasaccharide de synthse
(identique au pentasaccharide actif des hparines, se liant lantithrombine III et potentialisant 300 fois son inhibition du facteur Xa)
Molcule Fondaparinux Spcialit Arixtra (SC, IV) Laboratoire GSK AMM 02 Efficacit E1 Risque R3 important Prix/ jour 7,8 /j Taux de remboursement 65 %
Hirudines
(drivs de la sangsue, inhibiteurs directs de la thrombine) (indiques en cas de thrombopnies lhparine)
Molcule Lpirudine (molcule recombinante) Bivalirudine (synthtique) Spcialit Refludan (IV) Angiox (IV) Laboratoire Celgene Medicines Company, Fr. AMM 02 02 Efficacit E2 E2 Risque R3 important R3 important Prix/ jour Taux de remboursement Hp. Hp.
Antivitamines K
(premiers anticoagulants dcouverts en 1939 ; la vitamine K rduit et active les prcurseurs inactifs des facteurs II, VII, IX et X synthtiss par le foie)
Molcule Coumariniques (per os) Indanediones Spcialit Coumadine (ou warfarine) Sintrom (acnocoumarol) Prviscan (fluindione) Laboratoire BMS Novartis Procter & Gamble AMM 59 59 88 Efficacit E2 E2 E1 Risque R3 important R3 important R3 important Prix/ jour 0,25 /j 0,25 /j 0,25 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 65 %
R3 important 6,3 /j
Apixaban BMS-Pfizer : grand essai de dcembre 2011 : non suprieur lenoxaparine et 2,58 fois plus de complications hmorragiques majeures. Comme avec les autres, risques hmorragiques inacceptables, qui devraient empcher toute commercialisation.
Rtplase Tnectplase
Rapilysin Mtalyse
Actavis Boehringer
96 00
E2 E2
R3 important R3 important
Hp. Hp.
Antifibrinolytiques
(sopposent laction de la plasmine)
Acide tranexamique (analogue de la lysine se liant et inhibant la plasmine ; utilis dans les hmorragies digestives, endomtriales et urinaires ou aprs un traitement fibrinolytique, avec risque de trs grave thrombose veineuse et dembolie pulmonaire).
Prix/ jour 1,5 /j 1,1 /j Taux de remboursement 35 % 35 %
Molcule
AMM 74 95
Efficacit E4 E4
Arythmies. Prvention et traitement des fibrillations et flutters auriculaires (FA) et des tachycardies ventriculaires (TV)
Dpenses 2010 de la CNAM : 110 millions deuros (0,5 %)
Molcule Amiodarone (FA et TV) Drondarone (FA) Cibenzoline (TV) Disopyramide (FA,TV) Flcanide (FA) Lidocane (TV) Propafnone (FA) Hydroquinidine (FA,TV) Adnosine (FA) Spcialit Cordarone (per os, IV) Multaq
1
Laboratoire Sanofi Sanofi BMS Erempharma Sanofi Meda Pharma Astra-Zeneca Abbott Sanofi Sanofi Genopharm
AMM 87 09 87 91 86 83 74 83 80 93 50
Efficacit E2 E3 E3 E3 E3 E2 E3 E4 E3 E4 E4
Risque R2 modr R3 important R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R1 mineur R1 mineur R2 modr R2 modr
Taux de remboursement 65 % 65 %
Cipralan Exacor Rythmodan (per os, IV) Flcane (per os, IV) Xylocard (IV) Rythmol Srcor Krnosin (IV) Striadyne (IV)
1,3 /j 1,2 /j
65 % 65 % Hp.
0,45 /j
65 % Hp.
0,8 /j 0,7 /j
65 % 35 % Hp. Hp.
1. Destine remplacer la Cordarone et viter ses complications thyrodiennes, la molcule nest pas iode, et cense tre aussi efficace et moins toxique. Autorise fin 2009, mais en mars 2011 Sanofi stoppe un essai comparatif dfavorable contre placebo publi en dcembre 2011 pour mortalit globale multiplie par 5 (1 % vs 0,2 %), mortalit cardiaque et crbrale multiplie par 2,2 (2 % vs 0,9 %), augmentation des hospitalisations (+ 43 %) mais seulement en cas dinsuffisance cardiaque ou de fibrillation auriculaire permanente. Dans les autres cas, la molcule rduit les accidents mortels de 30 45 %. La FDA rapporte ensuite 487 accidents pour 300 000 patients traits, dont 24 dcs, des troubles du rythme et des cas dhpatites svres ayant impos la transplantation. Par ailleurs, en mars 2010, la Commission de transparence de la HAS juge le service rendu comme modr , ne justifiant quun remboursement 35 %. Sanofi fait appel et le service rendu est reclass important en juin 2010, avec un remboursement 65 %. Sanofi obtient ensuite du CEPS un prix 8 fois suprieur aux gnriques de la Cordarone et 2,5 fois la molcule originale, soit 2,8 /j, soit 1 000 /an, pour un traitement prendre des annes par des centaines de milliers de malades, cest--dire un march potentiel dau moins 200 millions deuros. Mais des protestations slvent et, en septembre 2011, lAgence europenne du mdicament limite srieusement ses indications, en particulier aux cas dchecs de la Cordarone et seulement chez les sujets nayant pas datteinte hpatique ou pulmonaire. LAFSSAPS place la molcule sous surveillance renforce ... As usual.
Artrio-dilatateurs
Dpenses 2010 de la CNAM : 80 millions deuros (0,4 %)
Voie orale[43]
(voir aussi Les vasodilatateurs coronaires (IV. 2), les soi-disant vasodilatateurs des artres coronaires) (ne dilatent au mieux que les artres des oreilles de lapin ou, chez lhomme, les artres normales, avec des risques cardiaques et crbraux dhyperfusion parfois majeurs, mais sans effet sur les artres malades, durcies ou obstrues par lathrome depuis des annes. Si les artres sont obstrues ou rtrcies, il faut les dsobstruer ou les remplacer chirurgicalement. Tous drembourser et plusieurs interdire . Tous, sauf deux, viennent de laboratoires franais et ne sont admis dans aucun pays srieux : tats-Unis, Angleterre et Suisse)
Molcule Buflomdil Cilostazol Spcialit Fonzylane[44] Pletal Tanakan Ginkgo biloba (rembours !!!) Tramisal Vitalogink Ifenprodil Vadilex Diactane Naftidrofuryl Naftilux Praxilne Nicergoline Pentoxifylline Piribdil Moxisylyte Dihydroergocryptine Sermion Torental Trivastal Carlytne Vasobral Laboratoire Cephalon Otsuka Ipsen Ipsen Mylan Sanofi Menarini Thrabel-Lucien Merck Serono Sanofi Sanofi Euthrapie (Servier) Meda Pharma Chiesi AMM 74 08 74 86 06 78 05 82 75 73 72 73 64 74 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 Risque R3 important R1 mineur R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R3 important R1 mineur R1 mineur 0,5 /j 0,5 /j 0,4 /j 0,5 /j 0,6 /j 0,6 /j 0,7 /j 0,6 /j 0,3 /j 0,5 /j 0,3 /j 0,6 /j Prix/ jour 0,5 /j Taux de remboursement 35 % NR 35 %[45] 35 % 35 % NR 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 %[46] 35 % 35 %
Sclrosants
(Inutiles et non sans danger. Sil y a des varices, il faut les enlever.)
Molcule Spcialit Laboratoire AMM Efficacit Risque Prix/ jour Taux de remboursement
96 64 50 77
E4 E4 E4 E4
NR 35 % NR 35 %
Pseudo-veinotoniques
(24 substances diversement associes)[47]
Dihydroergotamine Diosmine Marron, hamamlis Troxrutine Houx, ascorb. Marron, hamamlis Marron, permethol Vit. C, tocophrol, rutoside Diosmine
Iprad McNeil Sevene Pharma Negma Solvay Arkopharma CSP Zambon Sanofi
79 04 06 90 75 07 91 74 91
E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0
NR NR NR NR NR NR NR NR NR
Beaucoup de ces molcules suscitent lhilarit gnrale des mdecins depuis un demi-sicle, du Cyclo 3 Fort (!) au Daflon, de la Dicynone au Madcassol et lincrevable Jouvence de lAbb Soury. Mme hilarit avec les vasodilatateurs artriels, radicalement inefficaces, tels les drivs du Ginkgo biloba, le Vadilex, le Sermion, le Torental, le Trivastal et le Tanakan, mais quelques-uns sont vraiment dangereux, comme le Buflomdil, retir du march en 2011, et le Vastarel, qui y reste encore accroch. Tous produits de nos laboratoires franais : Sanofi, Servier, Fabre, Ipsen, etc., aucun tranger.
[1]. Traitements dabord locaux, puis en cas dchec photothrapie ultraviolette (PUVA). Traitement gnral dans les formes tendues et graves. [2]. Furanocoumariniques vgtaux per os trs photosensibilisants, utiliss en PUVA-thrapie 330 nm dans le psoriasis, le vitiligo, etc. [3]. Les lymphocytes T et les mastocytes activs librent des chmokines et des cytokines inflammatoires, telle lIL-2, sous linfluence du facteur de transcription nuclaire NFAT. Celuici est normalement activ par la calcineurine, mais celle-ci est elle-mme inhibe par des mcanismes distincts, par la ciclosporine dune part et par le tacrolimus (ou FK506) et le pimcrolimus dautre part, do leur emploi comme immunosuppresseurs en transplantation dorganes et dans les maladies hyperimmunes, avec des risques rares, mais rels, de maladies malignes (lymphomes surtout). Les risques principaux sont surtout lHTA et la nphrotoxicit, sils sont donns longtemps par voie gnrale. Lavantage sur les corticodes est labsence datrophie cutane, mais les risques tumoraux sont tels quils ne peuvent tre utiliss en premire ligne. [4]. Peu dabsorption systmique. [5]. Inhibiteur des ADN et ARN-synthses par inhibition dune enzyme conduisant une dpltion des guanosylnuclotides, trs particulirement dans les lymphocytes T et B. Largement utilis contre les rejets de greffe et dans les maladies dermatologiques hyperimmunes. Le risque majeur est celui dune leucoencphalopathie svre par ractivation du virus JC. [6]. De nombreux mdicaments ont un effet photosensibilisant plus ou moins marqu : Cordarone, phnothiazine, ttracyclines, thiazides, sulfonamides, sulfonylures, benzodiazpines. [7]. Entrane lapoptose des lymphocytes T. Utilis dans lymphomes T cutans, GNH, rejet de greffe, sclrodermie, diabte 1. [8]. Inhibe la synthse de la mlanine. [9]. Lupus, dermatomyosite, lucites, porphyrie cutane, sarcodose. [10]. Prvention et traitement. [11]. Convertie en protoporphyrine qui produit des radicaux libres oxygne sous la lumire 420 et 600 nm. [12]. Lamlioration ventuelle demande des mois. Mcanismes invoqus, mais non dmontrs, multiples. [13]. Pyodermites, hidrosadnites. [14]. Par voie gnrale, voir Anti-infectieux. [15]. Aussi aotats. [16]. Traitement symptomatique sans action sur lvolution. [17]. Cf. aussi Cancrologie (LLC, lymphomes). [18]. Efficacit faible, risques levs. [19]. Voir note Ostoporose . [20]. Analogues des pyrophosphates. Se lient la matrice osseuse et inhibent les ostoclastes et la rsorption osseuse (ostoporoses de la mnopause et des corticodes ; Paget ; cancer de la prostate ; hypercalcmies). [21]. Scrte par les cellules parafolliculaires C, cest une hormone humaine ou de saumon, hypocalcmiante, sopposant la parathormone (PTH) (utilise dans hypercalcmies et Paget).
[22]. Peptide driv de la PTH, hormone hypercalcmiante stimule par lhypocalcmie et inhibe par lhypercalcmie. Utilise dans les hypocalcmies, elle rduit la calciurie et augmente la synthse de calcitriol (vitamine D), qui augmente labsorption digestive du calcium. [23]. Les besoins sont couverts par une alimentation normale en produits lacts. Tous les calciums existent aussi en association avec la vitamine D3 (Cf. Vitamines D). [24]. Prvention de lostoporose mnopausique. [25]. La maladie appele arthrose en France, et dont la frquence augmente avec lobsit et le vieillissement, a t longtemps considre comme une maladie dgnrative des cartilages, dorigine inconnue. Elle est aujourdhui considre comme une maladie inflammatoire locale point de dpart synovial (les cellules dites macrophages des synoviales produiraient pour des raisons inconnues des cytokines inflammatoires sattaquant aux chondrocytes et dtruisant la matrice cartilagineuse). Cest pourquoi la maladie est appele ostoarthrite dans les autres pays. Elle touche des degrs variables les 2/3 des femmes et 50 % des hommes aprs 50 ans, et surtout les mains, les hanches et les genoux. Le diagnostic stablit sur les symptmes (douleurs, limitation des mouvements actifs et passifs, dformations) et la radio simple (scanner, CT-scan, IRM, ultrasons et biopsies nont que rarement un intrt). Larthroscopie a des indications restreintes. Le traitement repose sur lexercice, la perte de poids, le paractamol en 1re ligne, les AINS et les antalgiques opiodes lgers en 2e ligne, les injections intra-articulaires de corticodes actives trois semaines en cas de pousse. Laser, ultrasons, stimulation lectrique des nerfs, acupuncture nont aucun effet objectif. Les injections articulaires de molcules cartilagineuses (sulfate de chondrotine ou glucosamine, acide hyaluronique, diacerhine) nont gure deffets. Dans les cas les plus invalidants, les prothses de hanche ou de genou sont indiques. [26]. Gonarthroses seulement. [27]. Diminuent le dbit cardiaque et rduisent la production de rnine. [28]. Ils bloquent lentre du calcium dans les muscles lisses artriels et les myocytes entranent leur relaxation. Ils sont surtout utiliss dans lHTA purement systolique des sujets gs. 0,5 /j en moyenne. [29]. 0,6 /j en moyenne. [30]. Notez le prix accord, suprieur loriginal et 2 fois suprieur au moins cher. [31]. 0,8 /j en moyenne, 2 fois plus que les btabloquants, 60 % de plus que les prils. Rien ne le justifie. Pas plus que leur prix qui varie de 0,6 1,3 /j. [32]. 0,28 /j en moyenne. Les moins chers des anti-HTA. [33]. T1/2 3-15 h plus propice au traitement de lHTA que les diurtiques de lanse (1 h). [34]. Chlortalidone et dopamine nexistent quen association. [35]. Le triamtrne nexiste quen association. [36]. Nexiste quen association. [37]. Lanc dans une sance grand spectacle de la Socit franaise de cardiologie, mais na aucune supriorit sur les btabloquants et najoute rien en association avec ces mdicaments. Le type du mdicament inutile dans la tradition Servier. [38]. Jamais autoris en France, autoris en 1999 aux tats-Unis sur un seul essai jugeant leffet seulement trois heures aprs ladministration. Retir du march en 2011 aprs que 1 milliard de dollars ont t dpenss pour rien !! [39]. Ils sont peu ou pas artrio-dilatateurs et, quand ils le sont, ils dilatent les artres saines (avec des risques dexcs de dbit ou de chute de la pression artrielle), mais sont sans aucun effet sur les artres pathologiques, rtrcies et durcies. Les maladies artrielles ne sont pas dues des spasmes, mais des lsions anatomiques irrversibles (mme remarque au paragraphe IX). [40]. Risques dulcrations digestives et vaginales. [41]. Facteur de thromboses, dhpatites, de syndromes parkinsoniens. Un pur produit Servier. [42]. Voir note Antiagrgants . [43]. Beaucoup prtendument indiqus aussi dans les dficits cognitifs ... La tte et les jambes ! [44]. Retir en 2011 aprs trente-sept ans, pour complications crbrales et cardiaques parfois trs graves, connues au moins depuis cinq ans. [45]. Mdicament le plus vendu en France jusquen 2005 !!! [46]. Aussi dans le Parkinson, o il est encore moins justifi. [47]. Il ny a pas de muscles (ou gure) dans les parois veineuses et aucune de ces molcules na jamais rien contract. Le retour sanguin veineux est assur par les contractions intermittentes des muscles du mollet lexercice, les valves anti-retour et lallongement occasionnel. Une seule molcule est encore rembourse (pour soutenir lemploi dans le Tarn ?). Toutes les autres ont t drembourses en 2008, aprs quinze ans de rsistance des firmes.
DIABTES
(VOIR NOTE DIABTES )
Dpenses de la CNAM 2010 : 1,15 milliard deuros (5,5 %)
35 % : 3 % Hp. : 0 NR : 3 %
Diabte 1
14 insulines et analogues
(stylo, cartouches, flacons et pompes)[1] On savait depuis Langerhans (1869), Minkowski et von Mering (1889) quil y a deux pancras, celui qui dverse des enzymes dans lintestin par le canal pancratique, dit pancras externe, et lautre, form dune multitude de petits lots cellulaires, qui scrtent, les uns, dits , le glucagon, et les autres, dits , linsuline et la dversent dans le sang, o elle abaisse la glycmie, mais on ne parvient pas isoler linsuline, dtruite pendant lextraction. F. Banting, chirurgien de 30 ans Toronto, et un tudiant en mdecine de 4 e anne, Ch. Best, sy attaquent en juin 1921 dans le laboratoire de physiologie du Pr J.J.R. Macleod, peu enthousiaste de ce programme, et qui dailleurs part en vacances et les laisse travailler seuls. Les deux chercheurs ont lide de lier le canal pancratique, ce qui entrane la dgnrescence du pancras externe, et parviennent alors extraire linsuline. son retour, Macleod, tonn, recrute J.B. Collip, spcialiste de la purification des extraits et, quelques semaines aprs, le premier malade de 14 ans (avec un diabte 5 g/l !) est trait et guri. Nobel pour Macleod (qui ny est pour rien ou peu sen faut) et Banting en 1923. Best et Collip restent sur la touche, la colre de Banting. Sanger squencera linsuline (Nobel en 1958), Dorothy Crowfoot-Hodgkin en dcrira la forme en 3 dimensions (Nobel 1964), R. Yalow et S. Berson mettront au point la technique de dosage avec des anticorps marqus liode radioactif (Nobel 1977). Elle est aujourdhui indispensable dans le diabte 1 et souvent ncessaire dans le diabte 2. Probablement la plus grande dcouverte du sicle : grande question, originalit, audace, succs technique. Et jeunesse. Elle est actuellement fabrique par gnie gntique. Trois laboratoires se partagent le march mondial : Novo Nordisk (45 %), Sanofi (27 %), Lilly (25 %).
(1 ou 2 fois par jour en SC, en gnral au coucher, mais ne contrle pas la glycmie postprandiale)
Molcule Insuline glargine (insuline + protamine et zinc) Insuline dtmir (insuline + ac. gras satur) Spcialit Insuline Lantus Levemir Laboratoire Sanofi Novo Nordisk AMM 00 04 Efficacit E1 E1 Risque R4 majeur R4 majeur Prix/ jour 47 67 67 Taux de remboursement 65 % 65 %
Action intermdiaire
(combinaison Protamine + Lispro ou Apart ou NPH)
Molcule Spcialit Insuman Comb Insuline (rec.) Umuline Profil Insuline Mixtard Insulatard Humalog Mix Analogues Novomix Novo Nordisk 00 Laboratoire Sanofi Lilly Novo Nordisk Novo Nordisk Lilly AMM 97 96 02 02 96 Efficacit E1 E1 E1 E1 E1 E1 Risque R4 majeur R4 majeur R4 majeur R4 majeur R4 majeur R4 majeur Prix/ jour 10 41 21 41 17 19 42 43 43 Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
Glucophage Metformine (moyenne, 0,3 /j) (dcouverte Merck Serono, 1958. Agit par la voie de AMPD-PK : augmente la captation du glucose, rduit la production hpatique de glucose et la lipogense)
Metformine Biogaran Biogaran (Servier) Stagid (voir aussi 5 associations) Merck Serono
65 %
65 %
Spcialit
Laboratoire
AMM
Efficacit E4
Prix/ jour
Taux de remboursement
Avandia Actos
GSK Takeda
00 00
E4 E4
0,74 /j 1 /j
65 % 65 %
Insulinoscrteurs
(mcanisme daction dans la note Diabtes )
Sulfamides hypoglycmiants
(moyenne 0,35 /j)
Molcule Carbutamide Glibenclamide Gliclazide Glimpiride Spcialit Glucidoral Daonil Diamicron Amarel Glibnse Glipizide Ozidia Pfizer 95 Laboratoire Servier Sanofi Servier Sanofi Dexo AMM 56 69 71 96 01 Efficacit E2 E2 E2 E2 E2 E2 Risque R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr Prix/ jour 0,07 /j 0,19 /j 0,64 /j 0,38 /j 0,31 /j 0,54 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
Glinides
Molcule Rpaglinide Spcialit Novonorm Laboratoire Novo Nordisk AMM 98 Efficacit E4 Risque R1 mineur Prix/ jour 0,5 /j Taux de remboursement 65 %
Gliptines
(moyenne 1,7 /j) (protectrice du GLP1 en inhibant la dipeptidylpeptidase-4)
Molcule Spcialit Januvia Sitagliptine Xelevia Vildagliptine Galvus MSD Pierre Fabre Novartis 07 07 Laboratoire MSD AMM 07 Efficacit E4 E4 E4 Risque R3 important R3 important R3 important Prix/ jour 1,8 /j 1,8 /j 1,43 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 65 %
Associations
Molcule Metformine + Glibenclamide Spcialit Glucovance Laboratoire Merck Serono AMM 01 Efficacit E1 Risque R2 modr Prix/ jour 0,6 /j Taux de remboursement 65 %
06 03 08 08 07
E1 E1 E1 E1 E1
65 % 35 % 65 % 65 % 65 %
Hypoglycmies
Molcule Glucagon (hormone scrte par les lots de cellules du pancras, deffet hyperglycmiant, en partie oppos linsuline) Diazoxide Spcialit Laboratoire Taux de AMM Efficacit Risque Prix/ jour remboursement 93 97 E2 E3 R1 mineur R1 mineur 65 % Hp. 65 % Glucagen Novo Nordisk (IV) Proglicem (per os) ScheringPlough
35 % : 5 % Hp. : 2 % NR : 69 %
(Voir notes Obsit , Cholestrol , 3 6 et Mediator .)
Obsit
Mdicaments action centrale (coupe-faim)[5]
Molcule Sibutramine (inhibiteur de la recapture synaptique de la srotonine et de la noradrnaline) Spcialit Sibutral Laboratoire AMM Efficacit Risque Abbott 01 E5 0 Prix/ jour Taux de remboursement NR (suspendu en 2011) R4 majeur 3,6 /j
Divers
Molcule Mucilages (alginate, agar-agar) Oligothrapie Oligostim Zinc-Nickel-Cobalt Arkoglules Camiline Phytothrapie Dellova (fucus, orthosiphon) Urosiphon (orthosiphon) Spcialits vise lipolytique locale (gel) Percutafine (cafine)
3 2
Laboratoire Servier Labcatal Boiron Arkopharma Clment Pierre Fabre Pierre Fabre
AMM 63 06 90 87 94 76 82
Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0
Prix/ jour
Taux de remboursement NR NR NR NR NR NR NR
1. Certainement distinguer des 15 autres Oligosols : bismuth, cobalt, cuivre, or-argent, fluor, lithium, magnsium, manganse, manganse-cuivre, nickel-cobalt, slnium, potassium, soufre, zinc, zinc-cuivre ! 2. Certainement distinguer des 9 autres Oligostims : lithium, magnsium, manganse, cuivre, argent, cobalt, slnium, soufre, zinc ! 3. Certainement distinguer des 15 autres Arkoglules : aubpine, charbon vgtal, marron dInde et passiflore.
Vitamines B1 B9
Molcule Vitamine B1 ou thiamine (per os et inj.) (carences, bribri, encphalopathie alcoolique) Vitamine B2 ou riboflavine (per os) Vitamine B6 ou pyridoxine (per os) (carences inexistantes en France) Spcialit Bnerva Bvitine Bflavine Bcilan Vitamine B6 Richard Acide folique CCD Spciafoldine Taux de Laboratoire AMM Efficacit Risque Prix/ jour remboursement Bayer DB Pharma Bayer DB Pharma Richard CCD Sanofi 57 48 44 56 60 02 47 E4 E4 E4 E4 E4 E3 E3 R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur NR 65 % NR 65 % NR 65 % 65 %
Vitamine B9 ou acide folique (per os) (carences avec anmie macrocytaire, grandes dnutritions, prvention de la non-fermeture du tube neuronal de lembryon)
Vitamine E (-tocophrol)
(Carences en vitamine E. Quelles carences ?)[10]
Molcule Spcialit Dermorelle (per os) Toco (per os) Tocolion (per os) Tocopa (per os) Vitamine E Nepalm (IM) Laboratoire Iprad Pharma 2000 Sciencex Arkopharma Nepalm AMM 92 83 96 92 97 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 Risque R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul Prix/ jour Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
Vitamine K
(Cf. Coagulants en cardiologie)
Soupes polyvitaminiques[11]
Molcule Spcialit Bcozyme (B1,2,5,6 et PP) (per os, IM) Btaslen (C, -carotne, slnium) Berocca (B1,2,5,6,9,12) lvit-Vit.B9 (A,B1,2,5,6, 9,12,C,D,PP + Cu et Mn) Vitathion (Vit. B1, C) Princi-B (B1, B6) Protovit (B1,2,6,9,12,C,D,E + Fer, Mg, Mn, P) Hydrosol Polyvitamin (A,B1,2,5,6,PP,C,D) Vitamines B1-B6 Bayer Arginotri-B (B1, B6) Surlen (B6,PP,C) Laboratoire Bayer Arkopharma Bayer Bayer Servier SERP Bayer Pharma Dveloppement Bayer Bouchara Bayer AMM 56 96 99 01 56 71 99 55 60 64 87 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR
Dficits en carnitine
(transporteur des acides gras longue chane vers les mitochondries o ils sont oxyds en produisant de lnergie)
Molcule Lvocarnitine Spcialit Lvocarnil (per os, IV) Laboratoire Sigma-Tau AMM 96 Efficacit E3 Risque R1 mineur Prix/ jour 7 /j Taux de remboursement 65 %
Maladie de Wilson
Molcule Pnicillamine (per os) (chlateur de mtaux lourds, elle interviendrait aussi dans la synthse du collagne et a t employe dans la polyarthrite rhumatode) Taux de Spcialit Laboratoire AMM Efficacit Risque Prix/ jour remboursement Trolovol D&A Pharma 76 E4 R2 modr 3 /j 65 %
Phnylctonurie
Molcule Saproptrine (per os) Spcialit Kuvan Laboratoire Merck Serono AMM 08 Efficacit E3 Risque R2 modr Prix/ jour Taux de remboursement Hp.
Asthnie
(tous ces traitements sont moliresques)
Acides amins
Molcule Spcialit Arginine Veyron Laboratoire Pierre Fabre AMM 60 Efficacit E5 0 E5 Risque R0 nul R0 Prix/ jour 0,64 /j Taux de remboursement 65 %
Dynamisan Sargenor
92 64
E5 0 E5 0
R0 nul R0 nul
NR NR
Dimthylaminothanol
Molcule Spcialit Acti 5 (+ Vit. C + Mg) Dbrumyl Laboratoire Pierre Fabre Pierre Fabre AMM 74 74 Efficacit E5 0 E5 0 Risque R0 nul R0 nul Prix/ jour Taux de remboursement NR NR
Divers
Molcule Spcialit Neurosthnol Revitalose (Mg, lysine, aspartate, Vit. C, etc.) Phytmag (feuilles et racines diverses) Sels calcaires nutritifs Weleda Ginseng Alpha Tonicalcium (Vit. C, calcium) Laboratoire DB Pharma Pierre Fabre Lesourd Weleda Portalis Bouchara AMM 75 56 92 49 76 82 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 Risque R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul Prix/ jour Taux de remboursement NR NR NR NR NR NR
GASTRO-ENTROLOGIE
Dpenses de la CNAM 2010 : 1,5 milliard deuros (8 %)
35 % : 30 % Hp. : 57 % NR : 1 %
Gastrologie
Ulcre gastroduodnal Antiscrtoires gastriques (prix moyen 1,2 /j)
Inhibiteurs de la pompe protons (IPP) (multignriqus)
(voir note Inhibiteurs de la pompe protons )
Molcule Omprazole somprazole Spcialit Mopral (multignriqu) Inexium Lanzor Lansoprazole Ogast Ogastoro Eupantol Pantoprazole Pantozol Inipomp Rabprazole Pariet Laboratoire Astra-Zeneca Astra-Zeneca Sanofi Takeda Nycomed Nycomed Nycomed Janssen-Cilag AMM 90 00 92 96, 05 99 09 95 98 Efficacit E1 E1 E1 E1 E1 E1 E1 E1 Risque R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr 1,9 /j 1,1 /j Prix/ jour 1,25 /j 1,1 /j 0,9 /j 1,3 /j 0,7 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % NR 65 % 65 %
Molcule
Spcialit Cytotec
AMM 86 93 03
Efficacit E3 E3 E3
Taux de remboursement 65 % 35 % NR
Misoprostol
Artotec Gymiso
Mucoprotecteur
Molcule Spcialit Keal Sucralfate
1
AMM 91 73
Efficacit E4 E4
Taux de remboursement 35 % NR
Ulcar
1. Double action : 1/ inhibition de la pepsine gastrique qui peut autolser la muqueuse ; 2/ formation dun gel protecteur adhrent. prendre deux heures aprs dautres mdicaments ventuels pour ne pas inhiber leur absorption. Ne pas associer laluminium.
Reflux gastro-sophagien et brlures gastriques (souvent dclenches par lalcool ou les vins blancs)
(Le quart des patients croit souffrir dun reflux, une maladie dont personne ne parlait il y a trente ans et qui aujourdhui fait tourner plein les cabinets dendoscopie et les salles dopration, surtout en clinique prive. Il y a les reflux fonctionnels occasionnels, souvent dclenchs par tel ou tel aliment, vin, alcool et parfois psychosomatiques, et les reflux anatomiques vrais par hernie hiatale lestomac remonte dans le thorax vers lsophage oprer ou non, selon la gravit et le terrain. Le reflux peut la longue contribuer au cancer de lsophage.)
Antiscrtoires gastriques
(Cf. Ulcres)
Tampons antiacides
(3 4 fois moins chers que les antiscrtoires et souvent suffisants)
Molcule Spcialit Gaviscon Gavisconell Alginate-Bicarbonate Na et/ou Ca ou AP-OH Topaal Topalkan Maalox Moxydar Phosphalugel Hydroxydes daluminium et magnsium Xolaam Rocgel Riopan Carbonates de Ca et Mg Rennie Ranbaxy D&A Pharma Nycomed Bayer 96 76 98 93 Pierre Fabre Pierre Fabre Sanofi Grimberg Astellas 78 99 71 88 47 Laboratoire Reckitt-Benckiser Reckitt-Benckiser AMM 79 05 Efficacit E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E4 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur 0,35 /j 0,55 /j 0,4 /j 0,6 /j 0,7 /j Prix/ jour 0,3 /j Taux de remboursement 35 % NR 35 % NR NR 35 % 35 % 35 % 35 % NR NR
Laboratoire Sanofi Sanofi Janssen-Cilag Pierre Fabre Pierre Fabre Pierre Fabre
AMM 67 81 80 86 03 06
Efficacit E3 E3 E4 E4 E4 E4
Taux de remboursement 35 % NR
35 % 35 % 35 % 35 %
Bipridys Oropridys
1. Utilise contre le reflux des nouveau-ns et, hors indication, pour favoriser la lactation (stimulerait la production de prolactine), mais le passage dans le lait devrait faire interdire cette indication. En outre, risques darythmies ventriculaires trs rares, mais quelques dcs.
Antihistaminiques H1
Molcule Spcialit Vogalne Mtopimazine Vogalib Mclozine Agyrax Mercalm (+ Cafine) Nausicalm Diphnhydramine Nautamine UCB Pharma UCB Pharma Tonipharm Nogues Sanofi 04 92 96 84 74 Laboratoire UCB Pharma AMM 73 Efficacit E4 E4 E4 E4 E4 E4 Risque R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr 0,4 /j Prix/ jour 0,65 /j Taux de remboursement 35 % NR 35 % NR NR NR
Dimnhydrine
Entrologie
Constipation Antagonistes des opiacs
Molcule Bromure de mthylnaltrexone Spcialit Relistor (SC) Laboratoire Wyeth AMM 03 Efficacit E2 Risque R1 mineur Prix/ jour 0,3 /j Taux de remboursement 65 %
Laxatifs de lest
Molcule Spcialit Karayal Normacol Psylia Mucilages Spagulax Transilane Kaologeais (+ Mprobamate) Almirall Innotech Erempharma 55 61 77 Laboratoire Erempharma Norgine Pharma Techni-Pharma AMM 79 69 88 Efficacit E4 E3 E4 E3 E3 E4 Risque R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R2 modr 0,3 /j 0,85 /j Prix/ jour Taux de remboursement NR 35 % 35 % 35 % 35 % NR
Laxatifs lubrifiants
Molcule Huile de paraffine Spcialit Lansol Lubentyl Melaxose Huile de paraffine + Mucilages ou lactulose Parapsyllium Transulose Huile de paraffine + Sel alcalin Lubentyl la magnsie Laboratoire NcNeil Sanofi Biocodex Iprad Axcan Sanofi AMM 58 53 96 88 95 53 Efficacit E4 E4 E4 E4 E4 E4 Risque R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul Prix/ jour NR 0,1 /j 0,3 /j 0,35 /j 0,3 /j 0,1 /j 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % Taux de remboursement
Laxatifs osmotiques
Molcule Spcialit Carbonex Laxatifs salins Chlorumagne SERP 75 Laboratoire Legras AMM 76 Efficacit E4 E4 Risque R0 nul R0 nul Prix/ jour Taux de remboursement NR NR
Forlax Polythylne glycol Movicol Transipeg Lactitol Importal Duphalac Lactulose Biphar Lactulose Melaxose Transulose Hpagrume Sorbitol Hpargitol Sorbitol Delalande
Ipsen Norgine Pharma Bayer Novartis Solvay Solvay Biocodex Axcan Pharma EG Labo Elert Sanofi
95 95 93 88 86 83 96 95 62 64 56
E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E5 0 E5 0 E5 0
R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul
0,3 /j 1 /j 0,5 /j
35 % 35 % 35 % 35 %
35 % 35 % 35 % 35 % NR NR NR
Laxatifs irritants
Molcule Spcialit Dulcolax Bisacodyl Contalax Agiolax (ispaghul, sn) Grains de Vals (boldo, sn) Herbesan tisane (sn, anis) Idolaxyl (alos, sn) Modane (sn) Sennosides Mucinum lextrait de cascara Pristaltine Petites pilules Carters Pursennide (sn) Snokot (sn) Tamarine (sn, tamarin) Picosulfate de sodium Fructines au PS
1
Laboratoire Boehringer Omga Pharma Rottapharm Nogues Super Diet GSK Cooper Innotech Novartis Sofibel Novartis Meda Pharma GSK DB Pharma
AMM 83 59 74 75 04 74 64 76 44 35 77 74 75 73
Efficacit E4 E4 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0
Risque R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul
Prix/ jour
Taux de remboursement NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR
1. Risque de torsades de pointe. Pendant trente ans, ds avant 1939, vendues sur toutes les chanes radio comme les petites pilules Carters... pour le foie .
Antiscrtoires intestinaux
Molcule Spcialit Tiorfan Raccadotril[14] Tiorfanor Bioprojet Pharma 07 Laboratoire Bioprojet Pharma AMM 92 Efficacit E3 E3 Risque R1 mineur R1 mineur Prix/ jour 1,4 /j 1,1 /j Taux de remboursement 35 % 35 %
Antibactriens intestinaux
Molcule Spcialit Bifix Ediston Nitrofuranes Ercfuryl Imoseptyl Colistine Colimycine Sanofi McNeil Sanofi 80 00 58 Laboratoire Bayer Pierre Fabre AMM 84 02 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E4 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R2 modr 1,7 /j Prix/ jour Taux de remboursement NR NR NR NR 35 %
Argiles absorbantes
(Cf. Pansements intestinaux)
Autres antidiarrhiques
Molcule Spcialit Sacolne Laboratoire DB Pharma AMM 76 Efficacit E5 0 Risque R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR
Salicairine
Legras
73
E5 0
R1 mineur
NR
R4 majeur 4 8 /j R4 majeur
Schering-Plough 99
Antispasmodiques nonatropiniques
Molcule Spcialit Spasfon Laboratoire Cephalon AMM 63 Efficacit E4 Risque R1 mineur Prix/ jour 0,7 /j Taux de remboursement 35 %
Phloroglucinol
96 95 95 73 77 52 98 90 74
E4 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0
35 % 35 % 35 % 35 % 35 % NR NR
Pinavrium Pinaverium Biphar Duspatalin Mbvrine Colopriv Acticarbine Papavrine Papavrine Alvrine Trimbutine (enkphalinergique) Mtospasmyl (+ Simticone) Dbridat
0,45 /j 0,6 /j
35 % 35 %
Charbons
Molcule Th vert Charbon vgtal Charbon activ Charbon et levure Charbon et Simticone Charbon, Magnsium et Simticone Charbon activ Spcialit Arkoglules th vert Carbophos Charbon de Belloc Carbolevure Carbosylane Carbosymag (+ Ox. Mg) Carbomix Laboratoire Arkopharma Tradipharm Super Diet Pierre Fabre Grimberg Grimberg Tonipharm AMM 97 56 99 74 81 98 87 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 Risque R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul 0,4 /j Prix/ jour Taux de remboursement NR NR NR NR NR 65 % (?!) NR
Pansements gastro-intestinaux
Molcule Spcialit Actapulgite Bedelix Smecta Argiles et apparents (attapulgite, montmorillonite, etc.) Gastropulgite Glopectose Gelox Acidrine Bolinan Polyvinyl-pyrrolidone Poly-Karaya Imonogas Pepsane Silicone Polysilane Siligaz Sanofi McNeil Rosa-Phytopharma UPSA Arkopharma 79 05 91 93 77 Laboratoire Ipsen Ipsen Ipsen Ipsen DB Pharma Ipsen Teofarma SERP AMM 62 79 75 67 54 81 67 70 Efficacit E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 Risque R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul Prix/ jour Taux de remboursement NR NR 35 % 35 % NR 35 % NR NR NR NR NR NR NR
60 64 75
E5 0 E5 0 E5 0
NR NR NR
Cancer du clon
Cf. Cancrologie Notez quaucun mdicament nest accept en prvention des cancers du clon, ni aspirine, ni msalazine, ni coxibs (Onsenal, version digestive du Celebrex ou Clcoxib).
Proctologie
Hmorrodes Topiques (crmes et suppositoires)
Avec corticode et anesthsique local
Molcule Ruscoside, vit. A et E, hparine + CS (5 molcules !) Cinchocane, prednisolone Cinchocane, fluocortolone Spcialit Cirkan la prednacinolone Dliproct Ultraproct Laboratoire Pierre Fabre Bayer Bayer AMM Efficacit 79 63 88 E4 E4 E4 Risque R0 nul R0 nul R0 nul Prix/ jour Taux de remboursement NR NR NR
Fluon + Bicirkan Cyclo 3 Fort Ac. ascorbique, houx, hhespridine, ruscus ou cassis Veinobiase Vliten Daflon Flavonodes Intercyton Dio Diovenor Diosmine Mdiveine Titanoral Vnirne Hparine, mlilot Leucocianidol Ginkgo, heptaminol, rutine Esberiven Fort Flavan Ginkor Fort Rhoflux Troxrutine Veinamitol Carduus, pulsatilla, berberis Vascodran
Dissolvurol Pierre Fabre Pierre Fabre Solvay Zambon Euthrapie (Servier) UCB Pharma Sciencex Innotech Elert McNeil Sanofi CSP Dexo Tonipharm Pharma 2000 Negma Sevene Pharma
96 03 74 75 74 86 91 91 94 92 04 91 72 91 88 00 90 09
0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0
nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul
NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR
65 % : 45 % 35 % : 9 % Hp. : 9 % NR : 33 %
Antiviraux Hpatites B
Molcule Lamivudine Telbivudine
1
AMM 01 07 09 09
Efficacit E3 E3 E3 E3
Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 %
Hepsera Baraclude
1. Anti-reverse-transcriptase. 2. Anti-polymerase.
Hpatites B et VIH
La base du traitement des hpatites B est lassociation peg-IFN-/Ribavirine (50 % de rponses). Dautres se profilent (inhibiteurs de protase ou de polymrase). Peg signifie : associ au polythylneglycol, qui en prolonge la dure de vie.
Molcule Tnofovir disoproxil 1. Anti-reverse-transcriptase.
1
Spcialit Viread
Laboratoire Gilead
AMM 01
Efficacit E3
Risque R3 important
important E3 R3 important 19 /j 65 %
Interfrons -2 recombinants[17]
Molcule IFN--2a[17] IFN--2b[18] Spcialit Rofron-A Introna Pgasys Peg-IFN--2a[19] Virafronpeg [20] Schering-Plough 00 Laboratoire Roche Schering-Plough Roche AMM 99 99 05 Efficacit E3 E3 E3 E3 Risque R4 majeur R4 majeur R4 majeur R4 majeur Prix/ jour 22 /j 15 /j 26 /j 27 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 %
AMM
Efficacit E4
Prix/ jour
87 09 93 89
E3 E3 E3 E3
40 /j
100 %
Cholrtiques et hpatotropes
Terminologie purement franaise, des annes 1930-1950. Il ny a ni cholrtiques ni hpatotropes. Molire sans Molire.
Cholrtiques
AMM 78 72 46
Efficacit E5 0 E5 0 E5 0
Prix/ jour
Taux de remboursement NR NR
0,12 /j
35 %
Hpatotropes
Molcule Spcialit Arginine Veyron Arginine Btane Citrate de btane Lgalon Hpagrume Sorbitol Hpargitol Sorbitol Delalande Laboratoire Bouchara Upsa Rottapharm EG Labo Elert Sanofi AMM 64 90 72 91 64 56 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 Risque R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul Prix/ jour 0,6 /j Taux de remboursement NR NR NR NR NR NR
Silymarine
Enzymes
Molcule Amylase vgtale Cellulase fongique Papayer Spcialit Amylodiastase Pancrlase Papane Trouette-Perret Laboratoire SERP DB Pharma DB Pharma AMM 94 46 97 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 Risque R0 nul R0 nul R0 nul Prix/ jour Taux de remboursement NR NR NR
ENDOCRINOLOGIE
HORS DIABTE, HORMONES SEXUELLES FMININES (IN GYNCO), HORMONES CORTICOSURRNALES (IN ANTI-INFLAMMATOIRES)
Dpenses de la CNAM 2010 : 490 millions deuros (2,5 %)
65 % : 34 % 35 % : 2 % Hp. : 2 % NR : 9 %
Maxomat Norditropine Somatotropines (STH) (SC) (prix calculs pour patients de 30 kg) Nutropinaq Omnitrope Saizen Umatrope Zomacton Somatomdine ou Mcasermine (IGF-1. rec. num.) Increlex
Sanofi Novo Nordisk Ipsen Sandoz Merck Serono Lilly Ferring Ipsen
88 00 03 04 88 95 92 01 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2
30 /j 50 /j 30 /j 24 /j 30 /j 30 /j 30 /j 2,8/j
Analogues de la somatostatine (inhibitrice de multiples scrtions endo- et exocrines, STH, TSH, etc.)[21]
Molcule Octrotide (analogue de la somatostatine) Lanrotide Spcialit Sandostatine Somatuline Laboratoire Eumedica Ipsen AMM 89 94 Efficacit E3 E3 Risque R1 mineur R1 mineur 55 /j Prix/ jour Taux de remboursement Hp. 100 %
Posthypophyse
Molcule Desmopressine (analogue de synthse de lADH, hormone antidiurtique) (diabte insipide) Dmclocycline (antagoniste de lADH) (syndrome dhyper-ADH) Spcialit Minirin (per os, IV, endonasal) Alkonatrem Laboratoire Ferring Genopharm AMM Efficacit 80 96 E2 E3 Risque R1 mineur R1 mineur Prix/ jour 3,4 /j 29 /j Taux de remboursement 65 % 65 %
Antihyperprolactinmie
Agonistes des dopamine-rcepteurs (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide, tous drivs de lergot de seigle et vus dans le traitement de Parkinson).
Gonadotrophines et analogues
(voir note Hormones sexuelles fminines )
dhypersexualit, suivie aprs trois semaines par un puisement et dune vritable castration chimique.
Molcule Spcialit Enantone Leuprorline Eligard Dcapeptyl Triptorline Gonapeptyl Bigonist (implant) Busrline Suprefact Gosrline Nafarline Zoladex Synarel Sanofi Astra-Zeneca Pfizer 86 87 90 Ferring Sanofi 01 93 Astellas Ipsen 05 86 Laboratoire Takeda AMM 08 Efficacit E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 Risque R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr Prix/ jour 4 /j 3,8 /j 6 /j 4,3 /j 4 /j 3,5 /j 5 /j 4,6 /j 100 % 65 % 100 % 100 % 100 % 65 % Taux de remboursement 100 %
Andrognes et antiandrognes
Andrognes virilisants (hypogonadisme masculin)
Molcule Androstanolone (dihydrotestostrone) Spcialit Andractim (gel cutan) Androtardyl (IM) Pantestone (per os) Androgel (gel cutan) Testostrone (dficit gonadique masculin dmontr par les taux de testostrone) Nebido (IM) Bayer 05 Intrinsa 1 Procter & Gamble 02 (baisse de la libido fminine) Testopatch Pierre Fabre 06 Laboratoire Besins Int. Bayer Taux de AMM Efficacit Risque Prix/ jour remboursement 81 53 E3 E4 E4 E4 E4 E4 E4 R1 mineur 1,8 /j R1 mineur R1 mineur 0,9 /j R1 mineur R1 mineur R2 modr R1 mineur 35 % 65 % 65 % NR NR NR NR
Schering-Plough 84 Solvay 01
1. Scandale relevant du vaudeville. Il est bien connu que les femmes barbe sont de dvorantes hypersexuelles la fminit explosive. Mais NR : la CNAM se refuse rembourser lorgasme !
Antiandrognes
(cancer de la prostate et rduction des pulsions sexuelles Orange mcanique )
Molcule Spcialit Casodex Bicalutamide Ormandyl Cyprotrone Flutamide Nilutamide Androcur Eulexine Anandron Pierre Fabre Bayer Schering-Plough Sanofi 08 96 86 86 Laboratoire Astra-Zeneca AMM 95 Efficacit E2 E2 E2 E2 E2 Risque R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr Prix/ jour 8 /j 5,2 /j 0,6 /j 2,9 /j 6,9 /j Taux de remboursement 100 % 100 % 100 % 100 % 100 %
Thyrode
Hormones thyrodiennes
Molcule
Spcialit Lvothyrox
AMM 82 74 61 74 76
Efficacit E1 E1 E1 E3 E1
Prix/ jour
Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % NR
Thyroxine = Ttraiodothyronine = LT4 (t1/2 : 18 h) L-Thyroxine SERP Liothyronine = Triiodothyronine = LT3 (t1/2 : 7 jours) Tiratricol (analogue de la LT3) Association LT3-LT4 Cynomel Tatrois Euthyral
0,3 /j
35 %
Parathyrode
Inhibiteur de la PTH (parathormone)
(traitement des hypercalcmies et des hyperparathyrodies primaires et secondaires des dialyss en insuffisance rnale)
Prix/ jour 24 /j Taux de remboursement 65 %
Molcule Cinacalcet
1
Spcialit Mimpara
Laboratoire Amgen
AMM 02
Efficacit E3
Risque R2 modr
1. Augmente la sensibilit des rcepteurs du calcium des cellules parathyrodiennes, entranant une diminution de la scrtion de la PTH (voir note Ostoporose ).
Corticosurrnales
Cortisol et drivs
Cf. Inflammation
Antagonistes de laldostrone
[1]. Le mcanisme daction de linsuline est donn dans la note Diabtes . Les prix moyens variables selon prsentation et dose. [2]. Voir notes Diabtes et La trs scandaleuse histoire des glitazones . Notez ici que les 2 familles les plus anciennes et de loin les plus efficaces et les mieux tolres (biguanides et sulfamides), qui doivent tre le traitement de base, sont 3 10 fois moins coteuses que les nouveaux traitements, par ailleurs beaucoup plus dangereux (au point que les glitazones ont d tre retires dun march o elles nauraient jamais d tre acceptes). Pour la CNAM, ces nouvelles molcules sont peu actives, mais reprsentent 50 % du march total du diabte, le 6e march franais, avec 1,1 milliard deuros, et elles cotent en moyenne 8 fois les anciennes, qui restent la rfrence. March mondial 2010 en valeur : glitazones : 50 % ; sulfamides : 10 % ; gliptines : 5 % ; glinides : 3 % ; metformine : 2,5 % (mais 1re en volume). [3]. Glucagon-like peptide-1 : stimulant de la scrtion dinsuline et renforant les effets des incrtines, hormones digestives libres par les repas (voir note Diabtes ). [4]. Voie sous-cutane. [5]. Tous les coupe-faim modifient le comportement alimentaire en intervenant dans le jeu encore trs, trs mal connu des neuromdiateurs crbraux. Ils peuvent ainsi modifier tous les comportements avec des risques de troubles de la rgulation cardiaque, dagressivit, de dpression, de suicide, comme le font les antidpresseurs. Sy ajoutent les complications cardiaques rcemment dmontres (infarctus 1,3 et accidents vasculaires crbraux AVC , cest--dire hmiplgie plus ou moins svre et dfinitive 1,4), dautant plus inacceptables que lefficacit est modeste court terme ( 5 kg) et quasi nulle deux ans. drembourser et exiger de la Commission europenne le retrait immdiat (voir note Obsit ). [6]. Risques rares dhpatites fulminantes mortelles ou transplanter et dinsuffisances rnales pour un bnfice nul. retirer. [7]. En cours de rvaluation lAgence europenne et lAFSSAPS, cause dhpatites rares, mais graves ou mortelles. Retirs en novembre 2011. [8]. Les vitamines sont des thrapeutiques de premier ordre lorsquelles sont indiques par une carence dmontre ou prvisible, bribri, Biermer, etc. Dans limmense majorit des cas, hormis la vitamine D, elles sont totalement inutiles en Occident, sauf les vitamines B12 et K dans de rares circonstances. Lvaluation donne ici de leur valeur suppose que leur utilisation soit justifie... [9]. Ou acide ascorbique (antiscorbut), alcool quasi identique au glucose. Le scorbut apparat aprs six mois de carence totale (absence de vgtaux frais et de pommes de terre). Il a disparu depuis lintroduction de jus de citron dans la marine britannique au XIXe sicle. La vitamine C est un facilitateur doxydation et joue un rle dans la synthse du collagne, des matrices conjonctives, osseuses et dentaires. Lalimentation courante en apporte dans tous les pays les 60 mg/jour ncessaires. Elle ne joue aucun rle tonifiant ou renforateur de quoi que ce soit. Elle a disparu des traits de pharmacologie depuis vingt ans et devrait avoir disparu des pharmacies. [10]. Noter le remboursement de cette soi-disant vitamine dont aucune carence na jamais t dmontre. Elle a disparu des traits de pharmacologie depuis vingt ans. [11]. Revendiquent sans aucune base le traitement de lasthnie (?). [12]. Les ions intraveineux sont utiliss en ranimation ou mdecine hospitalire, en cardiologie, nphrologie, etc., et vus dans ces disciplines. [13]. Il y a quelques indications. Souvent associ aux vitamines B6, B9, C. [14]. Inhibiteur des enkphalinases digestives protgeant les enkphalines inhibitrices des scrtions intestinales. [15]. Bacilles lactiques ou bifidus. [16]. Nagissent pas comme laspirine sur la synthse des prostaglandines, mais sur la lipoxygnase et la synthse des leucotrines et contre lIL-1, le TNF- et les radicaux libres. [17]. Obtenu par gnie gntique, le gne de lIFN tant incorpor des gnomes bactriens et lIFN tant produit en cultures bactriennes et extrait. Il y a 18 varits dIFN-, et . Les IFN- et sont normalement produits par toutes les cellules en rponse aux agressions virales et diffrentes cytokines IL-1, IL-2, TNF. Ils ont des effets antiviraux, surtout sur les virus ARN et antiprolifration cellulaire, et ils stimulent T8 cytotoxiques, NK et macrophages. LIFN- est produit par les lymphocytes T et NK, avec peu deffets antiviraux, mais il est activateur des macrophages. Les IFN- et sont la fois des antiviraux directs et indirects, car ils stimulent les rponses immunitaires antivirales, do, dans lHBV, une diminution de la charge virale, le dveloppement danticorps anti-HBe, une amlioration des lsions hpatiques dans 35 % des cas, une normalisation des transaminases et une disparition de lADN viral dans le plasma, des rmissions obtenues dans 80 % des cas, avec lIFN--2a. Les rsultats de lIFN--2b dans lHBC sont infrieurs avec seulement 25 % de rmissions. [18]. Hpatites B et C chroniques ; LMC ; leucmie tricholeucocytes ; lymphome folliculaire ; mylome carcinode ; mlanome (+ Rofron : cancer du rein ; Kaposi du VIH ; lymphome T cutan). [19]. Hpatites B et C. [20]. Hpatite chronique C. [21]. Hormone double action : hypothalamique, inhibant la scrtion de GH et TSH ; pancratique, inhibitrice des scrtions digestives endocrines (insuline, glucagon, scrtine, gastrine, VIP, motiline, cholcystokinine, etc.) et exocrines (estomac, pancras). Indications : acromgalie ; carcinodes ; adnomes hyperthyrodiens ; tumeurs endocrines digestives. [22]. Cancer de la prostate Endomtriose Contrle de lovulation.
GYNCOLOGIE
Dpenses 2010 rembourses par la CNAM : 400 millions deuros (2,2 %)
65 % : 55 % 35 % : 4 % Hp. : 6 % NR : 19 %
(Voir les notes Hormones sexuelles fminines , Pilule contraceptive et Traitement hormonal de la mnopause .)
strognes
(Insuffisance ovarienne ; traitement hormonal de la mnopause[1]. Cf. aussi note Ostoporose .)
Oraux
Molcule Spcialit Estreva Estrofem Estradiol Oromone Provames thinylestradiol (50 g) Estriol EthinylOestradiol Effik Physiogyne Solvay Sanofi Effik Schering-Plough 92 94 49 95 Laboratoire Thramex Novo Nordisk AMM 95 82 Efficacit E3 E3 E3 E3 E3 E3 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur 0,18 /j 0,08 /j 0,08 /j Prix/ jour 0,08 /j Taux de remboursement 65 % NR 65 % 65 % NR 35 %
Estreva Femsept Oesclim Oestrodose Oestrogel Estradiol Thas Sept (transdermique) Vivelledot
Thramex Thramex Solvay Besins Int. Besins Int. Besins Int. Novartis
95 98 94 90 74 96 02 E3 E3 E3 E3 E3 E3
65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
Nasal
Molcule Estradiol Spcialit Arodiol (pernasal) Laboratoire Servier AMM Efficacit Risque Prix/ jour Taux de remboursement
Vaginaux
Molcule Spcialit Colposeptine Promestrine + Chlorquinaldol (antiseptique) Colpotrophine Florgynal Estriol + Progestrone + bac. Dderlein Trophigil Lyocentre 71 Thramex Iprad 74 98 Laboratoire Thramex AMM 77 Efficacit E4 E4 E4 E4 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour 0,24 /j 0,23 /j 0,35 /j 0,49 /j Taux de remboursement 35 % 35 % 35 % 35 %
Progestrone percutane
Molcule Spcialit Progestogel Laboratoire Besins Int. AMM 71 Efficacit E3 Risque R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement 65 %
Normgestrol Promgestone
Lutnyl Surgestone
Thramex Sanofi
83 81
E3 E3
R2 modr R2 modr
0,44 /j 0,44 /j
65 % 65 %
Cancrologie gyncologique
(sein, ovaires, utrus, col)
Antistrognes en cancrologie (sein) Antagonistes des rcepteurs des strognes au niveau du sein et de lendomtre[3]
Molcule Tamoxifne[4] Fulvestrant Spcialit Nolvadex (12 gnriques) Faslodex (IM) Laboratoire Astra-Zeneca Astra-Zeneca AMM 76 01 Efficacit E2 E2 Risque R1 mineur R1 mineur Prix/ jour 1,2 /j 15 /j Taux de remboursement 100 % 100 %
96 97 99
E2 E2 E2
Contraception planifie
(Cf. note Pilule ) En pratique, ne prescrire que les stroprogestatifs minidoss, dits de 2e gnration (3 fois moins de thromboses veineuses).
Progestatifs seuls
Molcule Dsogestrel (per os) Mdroxy-progestrone (IM) tonogestrel (implant) Spcialit Crazette Dpo-Provera Implanon Laboratoire Schering-Plough Pfizer Schering-Plough AMM 99 80 99 Efficacit E2 E2 E2 Risque R0 nul R0 nul R0 nul 125 Prix/ jour Taux de remboursement NR 65 % 65 %
EE + Drospirnone
Contraceptifs locaux
Molcule Lvonorgestrel (en dispositif intra-utrin) Spermicides (benzalkonium, miristalkonium...) Spcialit Mirna Alpagelle Pharmatex Laboratoire Bayer CAG Pharma Innotech AMM 95 80 70 Efficacit E2 E4 E4 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement 65 % NR NR
Contraceptifs durgence
Molcule Lvonorgestrel (pilule du lendemain, dite plan B ) Spcialit Norlevo Laboratoire HRA Pharma AMM 99 Efficacit E1 Risque R2 modr Prix/ jour 7,6 Taux de remboursement 65 %
EllaOne
HRA Pharma
09
E1
R2 modr
24,15
65 %
Interruption de grossesse[6]
Interruption de grossesse jusquau 63e jour ou pour raison mdicale aprs le 3e mois. Utilisation squentielle de antagonistes des rcepteurs de la progestrone ; prostaglandines PGE2 ou analogues. (voir note Pilules anticonceptionnelles )
Antiprogestrone
Molcule Mifpristone (RU-486) Spcialit Mifgyne Laboratoire Nordic Pharma AMM 81 Efficacit E1 Risque R3 important Prix/ jour 76 Taux de remboursement 70 %
Prostaglandines et analogues
Molcule Spcialit Prostine E2 Dinoprostone (PGE2) Prpidil Propess Cytotec Misoprostol (analogue de la PGE1) Gmprost (analogue de la PGE1) Sulprostone (analogue de la PGE2) Artotec Gymiso Cervagme Nalador Sanofi Bayer 84 85 E3 E3 R2 modr R2 modr Hp. Hp. Cf. Ulcre gastrique Laboratoire Pfizer Pfizer Ferring AMM 84 87 99 Efficacit E3 E3 E3 Risque R2 modr R2 modr R2 modr Prix/ jour Taux de remboursement Hp. Hp. Hp.
FSH : Urofollitropine
Fostimon (SC)
2
Genvrier Ferring
06 99
E3 E3
R3 3 important R3 3 important
19 /j 33 /j
65 % 65 %
FSH-LH : Mnotropine
1. Extraite de lurine de femme enceinte. 2. Extraite de lurine de femme mnopause. 3. Voir note 1 p.~ 216.
Agonistes
Molcule Gonadorline (induction de lovulation pour traitement de la strilit) Triptorline Nafarline (inducteur de lovulation ; traitement de lendomtriose) Spcialit Lutrelef (SC, IV) Dcapeptyl (SC) Synarel (pulv. nas.) Laboratoire Ferring Ipsen Pfizer AMM 85 86 90 Efficacit E3 E3 E3 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur 6 /j 4,6 /j Prix/ jour Taux de remboursement 100 % 100 % 65 % et 100 %
Grossesse
Ocytociques (utrotoniques)
(dclenchement du travail)
Drivs de lergotamine
Molcule Mthylergomtrine Spcialit Mthergin (per os et IM) Laboratoire Novartis AMM 52 Efficacit E2 Risque R3 important Prix/ jour 0,7 /j Taux de remboursement 65 %
Ocytocine et analogues
Molcule Ocytocine Carbtocine Spcialit Syntocinon (IV) Pabal (IV) Laboratoire Sigma-Tau Ferring AMM 97 06 Efficacit E2 E2 Risque R2 modr R2 modr Prix/ jour Taux de remboursement 65 % Hp.
Prostaglandines (PGE2)
Molcule Spcialit Prpidil Dinoprostone Propess Prostine E2 Cf. Interruption de grossesse Laboratoire AMM Efficacit Risque Prix/ jour Taux de remboursement
Relaxants utrins
(menace daccouchement prmatur)
2-stimulants
Molcule Salbutamol (per os, suppo, IV) Spcialit Salbumol Laboratoire GSK AMM 73 Efficacit E2 Risque R1 mineur Prix/ jour 1 /j Taux de remboursement 65 %
Antagonistes de locytocine
Molcule Atosiban Spcialit Tractocile (IV) Laboratoire Ferring AMM 99 Efficacit E2 Risque R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement Hp.
URO-NPHROLOGIE
HORS DIURTIQUES (IN CARDIOLOGIE), IMMUNOSUPPRESSEURS (IN IMMUNOTHRAPIES), EPO ET ANTICANCREUX (IN CANCROLOGIE)
Dpenses de la CNAM 2010 : 160 millions deuros (0,8 %)
65 % : 24 % 35 % : 26 % Hp. : 0 NR : 26 %
Reins
La plupart en Cardiologie, Cancrologie et Immunologie
Diurtiques
(Cf. Cardiologie, Hypertension artrielle)
Antihypertenseurs
(Cf. Cardiologie)
Immunosuppresseurs (nphropathie glomrulaire primitive et transplantation) Corticodes (Cf. Maladies inflammatoires) Azathioprine (Cf. Immunologie)
Imurel
Chlorambucil
Chloraminophne
Ciclosporine
Noral Sandimmun
potine
Binocrit Eprex Mircera Neorecormon
Darbpotine
Aranesp
Homopathie
Poconol n 1
Pierre Fabre
74
E5 0
R0 nul
NR
Alcalinisants urinaires[8]
Molcule THAM (capteur dions H+) Spcialit Alcaphor Foncitril 4000 Laboratoire Pharma Dveloppement SERP AMM 69 66 Efficacit E2 E2 Risque R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR NR
Anticalciuriques[9]
Molcule Succinimide (proche de lthosuximide antipileptique) Spcialit Succinimide Pharbiol Laboratoire SERP AMM 72 Efficacit E4 Risque R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR
Nitrofuranes
Molcule Spcialit Furadone Nitrofurantone[10] Furadantine Microdone Laboratoire Merck Serono Merck Serono Gomenol AMM 53 70 77 Efficacit E2 E2 E2 Risque R3 important R3 important R3 important Prix/ jour 0,25 /j 0,7 /j 0,54 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 65 %
Btalactamines
Molcule Pivmecillinam (actif sur les Gram ngatifs) Spcialit Selexid Laboratoire Lo AMM 07 Efficacit E3 Risque R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR
Macrolides
Molcule Azithromycine (Cf. Antibactriens) Spcialit Zithromax Monodose Laboratoire Pfizer-Pliva AMM 95 Efficacit E3 Risque R1 mineur Prix/ jour 13 /j Taux de remboursement 65 %
Lomfloxacine Logiflox Norfloxacine Noroxine Monoflocet Ofloxacine Oflocet Pfloxacine Pflacine Monodose Sanofi Sanofi 86 90 Biocodex MSD Sanofi 94 88 95
E3 E3 E3 E3 E3
65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
Phosphonates
Molcule Fosfomycine
1
Spcialit Uridoz
Laboratoire Thrabel-Lucien
AMM 92
Efficacit E3
Risque R2 modr
Taux de remboursement 65 %
(Cf. Antibactriens)
Sulfamides
Molcule Sulfamthizol Spcialit Rufol Laboratoire Urgo AMM 60 Efficacit E2 Risque R3 important Prix/ jour Taux de remboursement NR
Troubles de lrection
La rvolution a vraiment commenc lors de lapparition des inhibiteurs de la phosphodiestrase. Le sildnafil (Viagra) en est le chef de file. Le tadalafil et le vardnafil ont t mis sur le march quatre ans aprs et semblent donner les mmes rsultats. Le tadalafil agit plus longtemps. Dans les rsultats, il est difficile de faire la part de leffet psychologique. Linterrogatoire montre souvent que les fs sont plus difficiles avec la compagne rgulire quavec dautres. Il nest pas sr que, dans ces conditions, utiliser le Viagra comme bquille psychologique soit toujours indiqu.
Voie intracaverneuse
Molcule Prostaglandine E1 Spcialit Caverject et Caverjectdual Laboratoire Pfizer AMM 94 Efficacit E2 Risque R2 modr Prix/ jour 19 /inj. Taux de remboursement 35 %
Inhibiteurs de la 5-phosphodiestrase
Molcule Sildnafil Tadalafil Vardnafil Spcialit Viagra Cialis Levitra Laboratoire Pfizer Lilly Bayer AMM 98 02 03 Efficacit E2 E2 E2 Risque R2 modr R2 modr R2 modr Prix/ jour Taux de remboursement NR NR NR
Adnome de la prostate
Au dbut des annes 1990, le Permixon et le Tadnan ont t mis sur le march. Ils ont si peu daction quon pourrait, non pas par drision mais par exprience, les assimiler lhuile de ppins de courge qui donne souvent des petits rsultats identiques. Les alphabloquants adrnergiques ont marqu un vritable tournant avec un bnfice rel, permettant douvrir le col, mais ils entranent parfois une hypotension orthostatique qui peut tre gnante, parfois dangereuse et une jaculation rtrograde, dont il faut avertir le malade. Les inhibiteurs de la 5-alpha-rductase antiandrogniques (Chibro-Proscar et Avodart) ont au contraire peu apport dans le traitement de ladnome de la prostate. Les effets secondaires sont classiques : diminution de la libido et parfois gyncomastie gnante. Leurs effets sur la miction sont beaucoup moins importants que ceux des alphabloquants. En revanche, chez les malades gs qui prsentent une augmentation modre des PSA, il nest pas inutile de les utiliser comme antiandrogne. Grce ce traitement, les PSA chutent de moiti et peuvent rester stables longtemps. Sils remontent et sil y a une induration, les traitements mdicaux classiques du cancer de la prostate sont mettre en uvre.
Inhibiteurs de la 5-alpha-rductase
(antiandrognes)[12]
Molcule Finastride (inhibe la 5-alpha-rd.de type II) Dutastride (inhibe les 5-alpha-rd.de type I et II) Spcialit Chibro-Proscar Avodart Laboratoire MSD GSK AMM 92 03 Efficacit E4 E4 Risque R2 modr R2 modr Prix/ jour 1 /j 1 /j Taux de remboursement 35 % 35 %
AMM 92 92
Efficacit E5 0 E5 0
Prix/ jour 1 /j 1 /j
Taux de remboursement 35 % 35 %
Non strodiens
(Antagonistes des rcepteurs androgniques. Peu actifs seuls, et associer avec les analogues de la GnRH.)
Molcule Flutamide Nilutamide Spcialit Eulexine Anandron Casodex Bicalutamide Ormandyl Pierre Fabre 08 Laboratoire Schering-Plough Sanofi Astra-Zeneca AMM 86 86 95 Efficacit E3 E3 E3 E3 Risque R3 important R3 important R3 important R3 important Prix/ jour 2,9 /j 6,4 /j[16] 4 /j 2,6 /j[17] Taux de remboursement 100 % 100 % 100 % 100 %
Chimiothrapies anticancreuses
Voir Cancrologie Le plus souvent taxanes.
Vessie
Tumeurs
(0,02 % de la population, environ 9 000 cas/an, dont 30 % chez la femme. Le tabac est un facteur important.)
Cancers du testicule
(Cf. Cancrologie) Tumeurs embryonnaires plus ou moins diffrencies (tratomes, choriocarcinomes), en moyenne 30 ans (40 %). Sminomes (diffrencis ; 30 %), en moyenne 40 ans. Tumeurs mixtes (15 %). 90 % de gurisons aujourdhui (avec platine, Blomycine, vinblastine, toposide, etc.).
65 % : 9 % 35 % : 0 Hp. : 65 % NR : 3 %
(Voir notes Cancers , Traitement des cancers , Nature des cancers , Iressa et Avastin .)
Poisons de lADN
LADN est fait de lalignement de 3 milliards de 4 petites molcules dites bases (purines et pyrimidines) dans un ordre prcis, comme un texte en morse 4 lettres au lieu de 2. Les messages ainsi cods par les gnes dpendent de cet ordre, et commandent en aval lordre des acides amins et donc la forme, et donc la fonction des protines. Les poisons de lADN changent les structures chimiques de ces bases et modifient les messages gntiques, conduisant la mort des cellules.
Chloraminophne (per os) Techni-Pharma 56 Alkran (per os et IV) Endoxan (per os, IV, IM) Holoxan (IV) GSK Baxter Baxter 66 60 94
Nitroso-ures
Molcule Carmustine (gliomes crbraux) (1971) Fotmustine (gliomes, mlanomes) Spcialit Bicnu (IV) Muphoran (IV) Laboratoire BMS Servier AMM 81 89 Efficacit E3 E3 Risque R4 majeur R4 majeur quiv. 40 /j (3 IV en 15 j) Prix/ jour Taux de remboursement 100 % Hp. Hp.
Autres alkylants
Molcule Busulfan (1969) (leucmie mylode chronique) Procarbazine (1965) (Hodgkin ; lymphomes ; tumeurs crbrales ; cancer poumon petites cellules) Dacarbazine (Hodgkin ; sarcomes ; mlanome) Tmozolomide (gliomes, astrocytomes) Estramustine (prostate) Thiotpa (ovaire, sein, vessie et leucmies de lenfant) (1953) Pipobroman (polyglobulie) Trabectdine (sarcomes, cancers ovaire et pancras) Spcialit Myleran (per os) Natulan (per os) Dticne (IV) Temodal (per os) Estracyt (per os) Thiotpa Genopharm (IV) Vercyte (per os) Yondelis (IV) Laboratoire GSK Sigma-Tau Sanofi Taux de AMM Efficacit Risque Prix/ jour remboursement 97 65 75 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 R4 majeur R4 majeur R4 majeur R4 majeur R4 majeur R4 majeur R4 majeur 0,9 /j R4 majeur 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % 100 % Hp. 100 % NER
79 94 83 01
1. Pendant un an, Genopharm a vendu 30 000 lots de produits prims, en falsifiant les dates de premption. Le fabricant allemand, Riemser, en a averti lAFSSAPS en mars 2011. Perquisitions immdiates en Suisse, mais aucune raction de lAFSSAPS. Laffaire clate en novembre 2011, quand le fabricant allemand porte plainte contre Genopharm.
Antimtabolites
(bloquage de lADN par insertion danalogues des bases nuclotidiques)
Antifoliques
(les ttrahydrofolates sont ncessaires la synthse des purines et pyrimidines)
Molcule Mthotrexate (1948) (lymphomes cutans ; msothliome ; cancers ovaire et poumon) Pmtrexed (cancer poumon ; msothliome) Fluorouracile (cancer clon) (1971) Spcialit Mthotrexate (per os, IV) Alimta (IV) Fluorouracile (IV) Laboratoire Sanofi Lilly G : Mylan ; Sandoz ; Meda Pharma Taux de AMM Efficacit Risque Prix/ jour remboursement 62 04 78 E3 E2 E2 R4 majeur 0,3 /j R4 majeur 0,4 /j R4 majeur 100 % Hp. 100 %
Mercaptopurine (1967) (leucmie aigu lymphoblastique) Cladribine (LLC ; Hairy Cell Leukemia ; lymphomes de bas grade) Nlarabine (leucmies aigus T) Thioguanine (1962) (leucmies aigus mylodes)
Purinthol (per os) Leustatine (IV) Litak (SC) Atriance (IV) Lanvis (per os)
65 94 01 07 99
E3 E3 E3 E3 E3
0,5 /j
Taxanes
(immobilisation des MT drivs dun champignon des ifs du Montana)[19] (dterpnes avec un noyau central octocyclique) (poumon, ORL, sophage, estomac, clon, sein, ovaire, prostate, rein, vessie)
Prix/ jour Taux de remboursement 100 % Hp. 100 % Hp. NER
AMM 93 95 10
Efficacit E2 E2 E4
1. Synthtis par P. Joly lInstitut des sciences du vgtal de Gif-sur-Yvette. Son brevet est le principal du CNRS et reprsente lui seul les 4/5 des revenus du CNRS-Biologie. Il est plus soluble et donne moins de ractions allergiques, moins de neuropathies priphriques, mais plus de leucopnies que le Taxol.
Autres
Molcule ribuline Spcialit Laboratoire AMM Efficacit E4 Risque Prix/ jour R4 Taux de remboursement
Halaven
Esa
11
majeur
Hp.
Inhibiteurs des resoudures des brins ADN par les topoisomrases (TI)
Les TI sont des protines de nos cellules qui crent des ruptures transitoires sur un (TI-I) ou les deux (TI-II) brins de lADN hyperenrouls serr et les relaxent, permettant laccs dautres protines, les ADN et les ARN polymrases, qui assurent, les premires, la duplication ou replication, cest-dire lautocopie de lADN avant la division cellulaire, les secondes, sa transcription en ARN messager (qui va sortir du noyau, passer dans le cytoplasme et commander la synthse des nouvelles protines ncessaires la cellule). Aprs quoi, les TI rescellent les ruptures. Les antitopoisomrases I et II se lient lADN, empchent la resoudure du ou des brins et entranent la mort cellulaire.
Antitopoisomrases I
(drivs de la camptothcine dun arbre chinois 1966)
Molcule Irinotcan (cancer colorectal) Topotcane (ovaire ; poumon petites cellules ) Spcialit Campto (IV) Hycamtin (per os, IV) Laboratoire Pfizer GSK AMM 95 96 Efficacit E3 E3 Risque R4 majeur R4 majeur Prix/ jour quiv. 53 /j quiv. 80 /j Taux de remboursement 100 % 100 %
Antitopoisomrases II (rubicines)
Anthracyclines et anthracnes (1963-1969)
Molcule Daunorubicine (leucmies aigus) Spcialit Crubidine (IV) Adriblastine (IV) Doxorubicine (mylome ; Kaposi ; lymphomes ; cancer sein ; sarcomes de lenfant) Myocet (IV) Caelyx (IV) Idarubicine (leucmies aigus) Pirarubicine Mitoxantrone (cancer prostate) Zavedos (per os) Thprubicine (IV) Novantrone (IV) Laboratoire Sanofi Pfizer Cephalon Schering-Plough Pfizer Sanofi Meda Pharma AMM Efficacit Risque 67 91 00 96 98 90 85 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 R4 majeur R4 majeur R4 majeur R4 majeur R4 majeur 50 /j Prix/ jour Taux de remboursement 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % 100 % Hp.
Agents rediffrenciateurs
(Visant rediffrentier les cellules cancreuses ddiffrencies et revenues ltat de quasi-cellules souches. Ces agents ne sont donc pas cytotoxiques . Ils ne tuent pas les cellules cancreuses, mais tentent de les rduquer , de les renormaliser .) (voir notes Rtinodes et Une double aventure chinoise )
Rtinodes[20]
(Cf. Dermatologie et note Rtinodes )
Molcule Ac. tout transrtinoque (trtinone) (leucmie aigu promylocytaire) ( tout car se lie aux dimres RAR-RXR) Spcialit Vsanod (per os) Taux de Laboratoire AMM Efficacit Risque Prix/ jour remboursement Roche 96 E3 R4 majeur 100 % Hp.
Cephalon
01
E3
R4 majeur
100 % Hp.
Stimulants de lhmatopose Facteurs de croissance des globules rouges ou rythropotines (EPO) recombinantes[22] (env. 20 /j)
Dpenses 2010 rembourses : 390 millions deuros (2 %) Lrythropotine (EPO), hormone scrte par les glomrules du rein en cas dhypoxmie tissulaire par anmie, est dcouverte par E. Goldwasser luniversit de Chicago, qui ne la brevette pas, mais son universit le fait et vend la licence une petite socit de biotechnologie, Amgen, qui ralise sa synthse par technique recombinante de gnie gntique et montre son extraordinaire efficacit, non seulement dans les anmies de linsuffisance rnale mais aussi dans celles des cancers, et la commercialise sous le nom dEpogen. Mais, manquant de fonds au dpart, Amgen en vend lexploitation aux tats-Unis Johnson & Johnson, pour les anmies des chimiothrapies des cancers et pour toutes les anmies en Europe, o il le licencie Janssen-Cilag et Roche. Amgen reprend la main en sortant une EPO daction prolonge (Aranesp) et devient la 1re socit de biotechnologie avec un chiffre daffaires de 14 milliards de dollars, qui lamne tout prs des grandes firmes pharmaceutiques, grce au march de Medicare, lorganisme dtat qui a la charge de tous les dialyss et insuffisants rnaux des tats-Unis. Aujourdhui, marche arrire, il y a des rcepteurs lEPO sur les cellules de certains cancers et il faut restreindre et surveiller lutilisation de lEPO. Sans compter le dopage linsu du plein gr des sportifs (voir note Thrapeutiques cibles des cancers ).
Molcule potine (T1/2 : 8h) potine pgyle (T1/2 : 140h) Darbpotine (T1/2 : 20h) Spcialit Neorecormon (SC, IV) Mircera (SC, IV) Aranesp (SC, IV) Eprex (IV, SC) Binocrit (IV) Laboratoire Roche Roche Amgen Janssen-Cilag Sandoz AMM 97 07 01 07 07 Efficacit E1 E1 E1 E1 E1 Risque R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important Prix/ jour 90 /sem. 90 /sem. 80 /sem. 280 /sem. 90 /sem. Taux de remboursement Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 65 % Hp. 65 % Hp. 100 %
(SC, IV) Filgrastim Tevagrastim (SC, IV) Zarzio (SC, IV) Pegfilgrastim Lnograstim Neulasta (SC) Granocyte (SC, IV)
91 08 08 01 97 E2 E2 E2 E2
Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 %
LHypoplaquettose
(est traite par concentrs plaquettaires quand les plaquettes tombent en dessous de 20 000)
Antimtiques Antidopaminergiques
Molcule Spcialit Primpran (per os) Plitican (IM, IV) Haldol (per os, IV) Vogalne (per os) Laboratoire Sanofi Sanofi AMM Efficacit Risque 67 81 E4 E4 E4 E4 Prix/ jour Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % R1 mineur 0,5 /j R1 mineur 0,9 /j R2 modr 0,5 /j R1 mineur 0,6 /j
Benzamides
Butyrophnone (Cf. Antipsychotiques) (attention aux fausses routes chez les pers. ges) Drivs des phnothiazines
Molcule Rituximab (anti-CD20 des lymphocytes B) (lymphomes, LLC, polyarthrite) Ibritumomab tiuxtan (anti-CD20 coupl un radio-isotope) (Yt90) (lymphome folliculaire)
Anti-EGF-R
(rcepteur[s] de lEpidermal Growth Factor , facteur de croissance des cellules pithliales) Molcule Ctuximab (anti-EGF-R, Er B1 ou HER1) (cancers ORL ; clon si chec de lirinotcan) Panitumumab (anti-EGF-R, Er B1 ou HER1) (cancer clon) Trastuzumab (anti-EGF-R, Er B2 ou HER2 ou Neu) (en 1re ligne dans 25 % des cancers du sein avancs surexprimant HER2+) [26] Spcialit Laboratoire AMM Efficacit Risque Erbitux (IV) Vectibix (IV) Merck Serono 03 Amgen 07 00 E3 E3 E2 R3 important R3 important R3 quiv. important 90 /j Prix/ jour Taux de remboursement 100 % Hp. (1 cure = 1 000 ) 100 % Hp. 100 % Hp.
Autres
Catumaxomab (anti-CD3 et anti-molcules dadhsion ECAM des cellules pithliales et des cancers [ascites cancreuses])
Molcule Spcialit Removab (IV) Laboratoire Fresenius AMM 01 Efficacit E3 Risque R3 important Prix/ jour Taux de remboursement NR Hp.
Inhibiteurs de protine-tyrosine-kinases[27] mutes dans les cancers ou fusionnes dans les leucmies
Inhibiteurs de la BCR-ABL-kinase (et de c-kit et PDGF-R)[28]
Molcule Taux de Spcialit Laboratoire AMM Efficacit Risque Prix/ jour remboursement E1 Novartis BMS Novartis 01 06 07 E3 E3 R1 mineur 115 /j R1 mineur 150 /j R1 mineur 150 /j 100 % 100 % 100 %
Imatinib (1re molcule cible. La plus remarquable rvolution de la cancrologie. Le succs du Glivec reste presque unique, mais il porte tout lespoir de la cancrologie moderne) (leucmie mylode chronique ; Glivec[29] l. mylomonocytaire ; tumeurs stromales digestives ; leucmie osinophiles ; dermatofibrome) (per os) Dasatinib (2e gnration. Rsistance limatinib) Nilotinib (2e gnration. Rsistance limatinib) Sprycel (per os) Tasigna (per os)
Le protasome est un corpuscule cellulaire qui dtruit les protines lses non protges par un chapeau , dit chaperone , dont la protine iB, qui bloque le NFB, activateur des gnes de survie cellulaire. Linhibition du protasome bloque la libration du NFB et fragilise les cellules. Surtout, le protasome assure la destruction des masses de protines scrtes par les plasmocytes malins du mylome. Cette dgradation est bloque par le bortzomib et les cellules sont touffes par leur propre scrtion de globulines.
Taux de Spcialit Laboratoire AMM Efficacit Risque Prix/ jour remboursement Velcade (IV) JanssenCilag 04 E3 R3 important Hp.
Molcule Bortzomib (mylome) (traitement de 1re ligne en association avec les corticodes et ventuellement le lnalidomide [Cf. D.IV]. Le traitement rivalise avec la greffe de moelle.)
en cours dvaluation
Progestines
(Cf. Gyncologie) Hydroxy- et mdroxy-progestrones ; mgestrol (cancers du sein et endomtre) E3 R2 modr
Fragilisants tumoraux : rapamycine (sirolimus) et analogues (vro- et temsirolimus) inhibiteurs des mTOR[34]
La survie et la prolifration cellulaires dpendent en partie dune voie de signalisation majeure, rcemment identifie et partant du rcepteur de lIGF-1[35], relais de lhormone de croissance hypophysaire. Cette voie est contrle par 2 molcules dites mTOR 1 et 2 (mammalian target of rapamycin[36]) agissant en sens oppos. La rapamycine (ou sirolimus), utilise comme immunosuppresseur en transplantation, bloque le complexe 1 et tend rduire la prolifration cellulaire, le dveloppement vasculaire et les rponses immunitaires, mais elle ne touche pas le complexe mTOR-2, qui agit en sens inverse, do des effets pas toujours prvisibles. vro- et temsirolimus agissent de la mme faon et sont aussi utiliss comme des immunosuppresseurs dans les maladies auto-immunes et en transplantation pour viter les rejets de greffe.
Molcule vrolimus (cancer rein et lymphone du manteau) Temsirolimus Spcialit Afinitor (per os) Torisel (IV) Laboratoire Novartis Wyeth AMM 01 01 Efficacit E3 E3 Risque R3 important R3 important Prix/ jour Taux de remboursement NER Hp.
Drivs de la thalidomide
(inhibiteurs de croissance, favorisant la mort cellulaire)
Molcule Lnalidomide (mylome ; mylodysplasie ; LLC) (inhibe lIL-6 et favorise lapoptose) Spcialit Revlimid (per os) Laboratoire AMM Efficacit Celgene
1
01
E4
1. 131 cas europens daccidents (54 graves) : perte daudition, cytopnies, insuffisances rnales (EMA, 2010).
Interfrons -2 recombinants (leucmies tricholeucocytes ; lymphomes T cutans ; LMC ; lymphomes folliculaires ; cancer rein ; mlanome)
HMATOLOGIE
(PRESQUE ENTIREMENT PLACE EN CANCROLOGIE ET CARDIOLOGIE POUR LES ANTIAGRGANTS ET LES ANTICOAGULANTS)
16 molcules (M) 22 spcialits (S) S/M = 1,38
Exigence de retrait immdiat de spcialits : 0 Propositions de retrait ou de dremboursement de spcialits pour risque excessif et/ou inefficacit : 1 (5 %) Propositions de retrait ou de dremboursement de spcialits pour redondance excessive : 0 Spcialits juges indispensables : 20 (91 %) Remboursements 100 % : 0
65 % : 14 % 35 % : 0 Hp. : 79 % NR : 18 %
Stimulants hmatopotiques
Cf. Cancrologie
Hmostase
Cf. Cardiologie
Thrombolytiques Antifibrinolytiques Antithrombotiques Antithrombines Anti-vitamine K Hparines et pentasaccharides Hirudines Inhibiteurs directs du facteur Xa Facteurs de la coagulation et hmostatiques
Depuis laffaire du sang contamin, aucun domaine thrapeutique nest aussi bien contrl et sr. Les scientifiques et les associations veillent.
Molcule
Spcialit Kaskadil
Laboratoire AMM Efficacit Risque LFB 99 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E3 E5 0 R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R1 mineur
Prix/ jour
Taux de remboursement Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 100 % Hp. 65 % 65 % 65 % NR
Facteurs II, VII, IX, X (complexe prothrombique humain) Octaplex Facteur VII (eptacog ) Novoseven Advate (octocog ou f. VIII recombinant) Facteur VIII (hmophilie A) Factane (facteur VIII) ReFacto AF (moroctocog ) Octanate Facteur VIII + Facteur von Willebrand (maladie de vW) Wilstart Octafix Facteur IX (hmophilie B) Btafact Benefix (nonacog) Facteur XI humain (dficit congnital en F.XI) Facteur von Willebrand (maladie de vW) Facteurs VIIa, IXa, Xa (hmorragies post-chirurgicales ; hmophilies A et B avec anticorps antifacteurs VIII ou IX) Fibrinogne (hypo- ou dysfibrinognmies) Antihparine Romiplostim (agoniste du rcepteur de la thrombopotine activant la formation des plaquettes) Vitamine K1 (phytomnadione) tamsylate ( fragilit capillaire ... = 0) Hmoleven Wilfactin Feiba Clottafract Protamine Choay Nplate (SC) Vitamine K1 Roche (per os, IV) Dicynone Octapharma 04 Novo Nordisk Baxter LFB Wyeth 96 03 94 99
Octapharma 06 LFB 03
Octapharma 03 LFB Wyeth LFB LFB Baxter LFB Sanofi Amgen Roche B&O Pharm 94 97 98 03 00 09 55 01 86 65
Hmoglobinopathies
Molcule Hydroxycarbamide (per os) (prvention des crises dobstruction vasculaire des drpanocytoses) culizumab (IV) (hmoglobinurie paroxystique ; Cf. Immunologie, Anticorps monoclonaux) Spcialit Siklos Soliris Laboratoire Addmedica AMM Efficacit 07 E3 E3 Taux de Risque Prix/ jour remboursement R3 important R2 modr NER Hp.
Alexion Pharma 07
Porphyrie hpatique
Molcule Hmine (IV) Spcialit Normosang Laboratoire Orphan Europe AMM 95 Efficacit E3 Risque R2 modr Prix/ jour Taux de remboursement Hp.
[1]. Voir note complmentaire. [2]. A- et dysmnorrhes ; insuffisance lutale ; syndrome prmenstruel ; mastopathies ; THM ; endomtrioses. [3]. Agonistes sur dautres tissus comme los : voir note Ostoporose . [4]. Le raloxifne, sa presque exacte copie, est utilis dans lostoporose. Le tamoxifne rduit de 50 % le nombre de cancers invasifs et, en prvention, de 40 % le nombre de cancers en valeur relative mais, en valeur absolue, il faut traiter 95 patients pour viter un cancer en cinq ans, et 56 patients pour en viter un en dix ans ! Il accrot lgrement les cancers de
lendomtre. [5]. Argument de vente pour attirer les jeunes filles ? Aucune nest rembourse. [6]. Forfait de 192 pris en charge par la CNAM, rembours 70 %, complt ventuellement par les mutuelles. Dispense davance de frais en AME et en CMU. Tarif fixe en cabinet. Ce forfait comprend 4 consultations et la fourniture des mdicaments. Ce forfait ne comprend pas lchographie de datation et les examens biologiques (taux de bta-hCG et dtermination du groupe sanguin notamment). tapes de lIVG : Au cabinet : 1re consultation. Prsentation de lIVG et de son droulement. Dmarches administratives. Signature de la fiche de consentement. Examen clinique. Au cabinet : 2e consultation aprs une semaine minimum. Confirmation de la volont dIVG. Rdaction de la fiche de liaison cabinet/hpital. Prise de la Mifgyne au cabinet. Remise des comprims de misoprostol. Le misoprostol est pris trente-six quarante-huit heures aprs la Mifgyne et il est ncessaire de rester la maison, en prsence dune tierce personne de confiance, le jour de la prise du misoprostol. Au cabinet : dans les quatorze vingt et un jours aprs la prise de la Mifgyne, consultation de contrle avec prsentation dune prise de sang prouvant la russite de lIVG (lchographie de contrle est rserve des cas exceptionnels). Tout au long de cette priode, le mdecin est joignable et prt recevoir la patiente. Documents et examens ncessaires : Taux de bta-hCG confirmant la grossesse. chographie de datation (permet de respecter les sept semaines damnorrhe). Carte de groupe sanguin-rhsus. Fiche dinformation remise la patiente et signe pour accord sur lIVG et ses consquences. [7]. Fminine (anovulation) et masculine (spermatognse insuffisante). La principale complication du clomiphne et des gonadotrophines est le syndrome dhyperstimulation ovarienne, avec hyperpermabilit vasculaire gnralise et panchements multiples : choc, dtresse respiratoire. [8]. Prvention et traitement de la lithiase urique. [9]. Traitement des hypercalciuries. [10]. Retrait par lAFSSAPS en 2011, sur la base de complications pourtant mineures (nauses, vomissements, rashs cutans, vertiges) et, mais de faon exceptionnelle, pour de graves complications, dont elle considre quon ne peut prendre le risque, compte tenu de lexistence dautres anti-infectieux (syndrome de Lyell et Stevens-Johnson, neuropathies priphriques, pleuro-pneumopathies dhypersensibilit, fibroses pulmonaires, surtout en cas de traitements prolongs ou rcurrents). [11]. Ils rduisent le tonus du muscle lisse du col urtral et de la prostate et du trigone musculaire vsico-urtral, et ils induiraient lapoptose et la non-prolifration du muscle lisse prostatique. Les effets hypotenseurs sont mineurs. [12]. Bloqueur de la conversion de la testostrone inactive en dihydrotestostrone active, parfois cause dimpuissance rversible larrt et trs rarement de gyncomastie. [13]. Longtemps les deux mdicaments les plus vendus de France ! Clochemerlesque ! [14]. Au stade initial, le traitement relve de la chirurgie ou de lirradiation. Au stade avanc, des dpresseurs de la testostrone et seulement en cas dchec des chimiothrapies antitumorales. [15]. Antagonistes se liant aux rcepteurs androgniques. [16]. 2,2 fois le prix de lEulexine. [17]. 35 % de moins que loriginal. [18]. Outre le cancer prostatique avanc, ils sont indiqus dans le cancer du sein hormonodpendant aprs la mnopause, lendomtriose, la pubert prcoce et la rduction du volume des fibromes utrins en propratoire. [19]. Gary Strobel, professeur luniversit du Montana, la frontire du Saskatchewan. Brillantissime et sducteurissime marginal, a maverick , un peu mormon. Son estime pour la plupart de ses collgues est limite et ils le lui rendent bien. Globe-trotteur, il fuit sminaires et congrs, et parcourt le monde, seul, pied, sac de naturaliste au dos : Patagonie, Chine, Brsil, bush aborigne dAustralie. Spcialiste des endophytes, des champignons qui vivent entre les cellules des vgtaux. De loin en loin, il revient dans son labo, crible les mtabolites de ces tranges btes et analyse leurs effets. Gary aime le contact avec les indignes, Indiens, Chinois ou Aborignes, sen fait des amis, vit comme et avec eux, apprend leur mdecine des plantes et leur reverse une part de ses brevets. Il en a pris une trentaine, antibiotiques, antipaludens ou anticancreux. Dont le Taxol, un blockbuster 1 milliard deuros, quil a dcouvert en 1993 et extrait dun champignon vivant sous lcorce des ifs du Montana. Belle vie. La science nest pas que publications. Elle est aussi parole et actions. Le Taxol a ensuite t semi-synthtis puis synthtis. Il est trs peu soluble et entrane beaucoup de ractions dhypersensibilit. [20]. Drivs acides de la vitamine A ou rtinol. Se lient lun ou lautre des deux types de rcepteurs nuclaires, similaires aux rcepteurs des strodes et appels RAR et RXR, qui, chacun, contrlent de multiples gnes. Les RAR favorisent la prolifration et la diffrenciation cellulaires, les RXR, lapoptose, cest--dire la mort cellulaire (voir note Rtinodes ). [21]. Invent en Chine, mais brevet par Novartis et vendu 400 , des milliers de fois son prix de fabrication (voir note Une double aventure chinoise ). [22]. Anmies des insuffisances rnales et des chimiothrapies. Efficacit identique des 4 mdicaments, se disputant un march de 5 G$/an. Risque de cancer accru dans linsuffisance rnale et daggravation des cancers portant des rcepteurs lEPO. [23]. Neutropnies des chimiothrapies (tous defficacit identique). [24]. Prix exorbitants et injustifiables, 20 40 fois suprieurs ceux de la classe prcdente. [25]. Lorsquelles ont pour cible molculaire des rcepteurs membranaires, leurs actions sont diffrentes, car les anticorps se lient au segment externe des rcepteurs et les petites molcules au segment interne. [26]. Propos aussi en 1re ligne dans les cancers du sein prcoces HER2+. Mais un article essentiel sur lHerceptin a t truqu et reconnu comme tel (New England Journal of Medicine, 17/05/2008). [27]. 500 molcules diffrentes, les unes transmembranaires (rcepteurs), les autres intracellulaires (enzymes), se lient chacune spcifiquement des hormones ou des mdiateurs , qui leur transmettent des signaux ou des ordres daction . Elles activent alors des radicaux tyrosine des molcules cls des circuits de signalisation cellulaires. Elles sont ainsi les commutateurs dallumage ou dextinction des rseaux de transmission cellulaires. Elles commandent donc de multiples fonctions, telles la croissance et la prolifration cellulaires. Leurs mutations frquentes dans les cancers jouent un rle majeur dans la cancrisation. [28]. Rcepteur des facteurs de croissance des plaquettes du sang : PDGF-R. [29]. 90 % de rmissions de deux ans, sans toxicit. Elle a t synthtise il y a vingt-cinq ans par des chercheurs israliens et de Novartis, qui nen ont rien fait. Dix ans aprs, un chercheur de Portland, Brian Druker, pense quelle pourrait bloquer une protine de la leucmie mylode chronique, une tyrosine-kinase ne dune translocation-fusion identifie sous le nom de chromosome de Philadelphie , et dmontre sa spectaculaire efficacit. Novartis, possesseur jusque-l inactif du brevet, la dveloppe alors et la commercialise un prix 100 fois suprieur ce que la molcule lui a cot, seulement sur la base quelle est bien plus efficace que les traitements antrieurs base dinterfrons, qui taient trs chers. Puisquil remplace un traitement cher et peu actif, le Glivec, trs actif, sera donc plus cher encore (interview de D. Vasella, P-DG de Novartis pour le New York Times). 1. 70 % de rmissions de 1,5-2 ans dans 15 % des cancers bronchiques (ceux qui ont une certaine mutation de leur EGF-R, quon sait reconnatre pour pouvoir les traiter). Aprs 12 ans, rechutes lies de nouvelles mutations (voir note Iressa ). [30]. Objectif : freiner le dveloppement des tumeurs en les privant de vaisseaux (voir note Avastin ). [31]. Rcepteurs des facteurs de croissance endothliale vasculaire (VEGF-R) et plaquettaire (PDGF-R) (en ce sens, il y a inhibition de langiognse. Cf. plus loin). [32]. Rsultats mineurs (+ deux mois de survie). Propos aussi dans la dgnrescence maculaire, comme son analogue, le ranibizumab (Lucentis). Voir Histoire de lAvastin, chec mdical complet et succs commercial . [33]. Hmorragies pulmonaires ; HTA ; accidents cardiaques ; AVC ; leucoencphalopathie ; perforations digestives ; retard de cicatrisation. Interdit par la FDA dans les cancers du sein avancs, en novembre 2011. [34]. Mammalian target of rapamycin. [35]. Insulin-like growth factor, command par lhormone de croissance de lhypophyse. [36]. Ou sirolimus, un mdicament immunosuppresseur extrait dun champignon (Cf. Immunologie).
NEUROLOGIE
(HORS ANTALGIQUES)
Dpenses 2010 rembourses par la CNAM : 2,4 milliards deuros (11 %) antalgiques inclus et 1,3 milliard sans les antalgiques
35 % : 38 % Hp. : 3 % NR : 4 %
pilepsies
500 000 malades, 580 millions deuros de dpenses de mdicaments rembourss par la CNAM en 2010, soit 2,7 % du total Les crises partent du cortex et non des rgions crbrales profondes. Deux pilepsies (mais au moins 40 formes !) : pilepsie gnralise, qui implique demble les deux hmisphres (absences ; myoclonies ; crises tonico-cloniques) ; pilepsie partielle dbut cortical focalis, sans ou avec troubles de conscience ( point de dpart temporal). Exprimentalement, les crises sont inductibles par les agonistes des glutamate-rcepteurs et les antagonistes des GABA-rcepteurs et vice versa : les traitements visent stimuler les GABA-R et antagoniser les glutamate-R. Les principaux mcanismes daction des traitements consistent inactiver les canaux Na+ ou les canaux Ca++ voltage-dpendants, ou renforcer linhibition synaptique des GABA-R. Avant 1965, 3 mdicaments : barbituriques, phnytone, succinimides. 1965-1990 : carbamazpine, valproate, benzodiazpines. Depuis 1990 : lamotrigine, GABA-agonistes, topiramate, lvtiractam, etc. cause des interactions entre eux, la rgle est la monothrapie. Le choix du traitement, selon lge et la varit clinique, relve de neurologues trs spcialiss. La dose efficace est rechercher dans chaque cas, par paliers. Toutes les molcules ont leur place un moment ou un autre.
Barbituriques
Molcule Spcialit Alepsal Phnobarbital Gardnal (per os, IV) Mysoline Laboratoire Genvrier Sanofi SERP AMM 88 83 88 Efficacit E3 E3 E4 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour 0,18 /j 0,06 /j 0,7 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 35 %
Primidone
Hydantones
Molcule Phnytone (diphnylhydantone) Spcialit Di-Hydan Laboratoire Genopharm AMM 52 Efficacit E4 Risque R3 important Prix/ jour 0,17 /j Taux de remboursement 65 %
Valproate (dipropylactate)
Molcule
Spcialit Dpakine
Laboratoire Sanofi
AMM 87
Efficacit E3
Risque R2 modr
Taux de remboursement 65 %
Carbamazpines
(trs diffrentes des benzodiazpines et proches des tricycliques)
Molcule Carbamazpine Oxcarbazpine Spcialit Tgrtol Trileptal Laboratoire Novartis Novartis AMM 74 00 Efficacit E3 E4 Risque R3 important R2 modr Prix/ jour 0,5 /j 1,8 /j Taux de remboursement 65 % 65 %
Succinimides
Molcule thosuximide Spcialit Zarontin Laboratoire Pfizer AMM 65 Efficacit E3 Risque R2 modr Prix/ jour 0,35 /j Taux de remboursement 65 %
Amides
Molcule Rufinamide (triazole) Zonisamide (sulfonamide) Lacosamide Spcialit Inovelon Zonegran Vimpat Laboratoire Esa Esa UCB Pharma AMM 01 01 02 Efficacit E4 E4 E4 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur 3 /j 1,7 /j Prix/ jour Taux de remboursement NR 65 % 65 %
Autres
Molcule Spcialit Laboratoire AMM Efficacit Risque Prix/ jour Taux de remboursement
94 02 04
E4 E4 E4
Hp. 65 % 65 % 65 %
Parkinson
La plus frquente des maladies neurologiques. Elle dbute entre 40 et 60 ans, ou plus tard. Elle associe rigidit musculaire, tremblement involontaire, lenteur des mouvements, postures anormales, risque de chutes, troubles du sommeil, dpression, et troubles de la mmoire et finalement de la cognition. Sa cause est inconnue. Certains mdicaments peuvent crer des syndromes de ce type (antipsychotiques, mtoclopramide). Lvolution se fait sur 5-20 ans. La vie est rduite de 5-10 ans. Certains noyaux gris du cerveau profond perdent 80-90 % de leurs neurones scrteurs de dopamine (DA), dits dopaminergiques, et sont bourrs de granulations, dites corps de Lewy. Vienne, Hornykiewicz a dcouvert sur coupes de cerveau la perte des neurones DA et propos les premiers traitements par la L-DOPA, prcurseur de la DA. Ils ont transform la vie des malades. Hornykiewicz na pas t noblis. Lune des trs grandes erreurs du jury Nobel, reconnue par tous aujourdhui.
Lvodopa (L-DOPA)
(prcurseur de la dopamine)
Molcule
1
AMM 74 91 03
Efficacit E1 E1 E1
Taux de remboursement 65 % 65 % 65 %
Dopaminergiques
(agonistes des DOPA-rcepteurs et un moindre degr des 1-, 2-adrnorcepteurs)
Molcule Bromo-criptine
3 2 et 3
Spcialit Parlodel Requip Sifrol Apokinon Celance (retir aux tats-Unis en 2007, puis en France en 2011, quatre ans aprs, as usual) Trivastal Dopergine
R3 important 1,3 /j R3 important 6 /j R3 important 4,1 /j R2 modr 0,6 /j R4 majeur 1,2 /j R3 important 1 /j R4 majeur 1 /j
Ropinirole (penta-hexacycle) Pramipexole (penta-hexacycle soufr) Apomorphine (analogue de la morphine... sans action sur ses rcepteurs) Pergolide Piribdil Lisuride
2 3
2. Drivs de lergot, source de fibroses pleurales, pricardiques, pritonales et de valvulopathies svres, identiques celles du Mediator (voir note Ergot de seigle en cardiologie et note Mediator en nutrition). 3. Compulsion au jeu, hypersexualit, aux consquences parfois trs graves. 4. Retir en 2010 du Vidal.
Inhibiteurs de COMT[1]
Molcule Entacapone Spcialit Comtan Laboratoire Novartis AMM 02 Efficacit E3 Risque R3 important Prix/ jour 5,5 /j Taux de remboursement 65 %
Tasmar
Meda Pharma
03
E2
R4 majeur
3,8 /j
35 %
Amantadine
(antiviral inhibiteur fortuit des glutamate-rcepteurs !)
Molcule Spcialit Mantadix Laboratoire BMS AMM 72 Efficacit E4 Risque R1 mineur Prix/ jour 0,2 /j Taux de remboursement 65 %
Trihexyphnidyle
Tropatpine Bipridne
Attaques aigus
Glucocorticodes
IFN--1a
IFN--1b
Extavia (SC)
Novartis
02
E3
R2 modr
28 /j
65 %
Glatiramre[3]
Molcule Spcialit Copaxone (SC) Laboratoire Sanofi AMM 04 Efficacit E4 Risque R2 modr Prix/ jour 32 /j Taux de remboursement 65 %
Anticorps monoclonaux
(voir note Anticorps monoclonaux )
Molcule Natalizumab (anti-intgrine 4/1)[4] Alemtuzumab (anti-IL-2) Spcialit Tysabri (IV) Campath (phase III) Laboratoire Elan/Biogen Idec AMM 06 Efficacit E4 Risque R3 important Prix/ jour Taux de remboursement Hp.
Lundbeck
02
E4
R1 mineur
3,2 /j
65 %
Anticholinestrases
(Voir note Parasympathique )[6]
Molcule Rivastigmine Galantamine Donpzil Spcialit Exelon Reminyl Aricept Laboratoire Novartis Janssen-Cilag Esa AMM 98 00 97 Efficacit E4 E4 E4 Risque R3 important R3 important R3 important Prix/ jour 2,7 /j 2,6 /j 2,9 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 65 %
Rispridone
Risperdal
Olanzapine
Zyprexa
Migraines[7]
Crises Agonistes des srotonine-rcepteurs de type ID/IB = triptans[8]
Prix exorbitants accepts par le CEPS (20 fois les ergotamines. Gros et petits laboratoires sont l, se copiant les uns les autres).
Molcule Sumatriptan Almotriptan ltriptan Spcialit Imigrane Almogran Relpax Isimig Frovatriptan Tigreat Naratriptan Rizatriptan Zolmitriptan Naramig Maxalt Zomig Menarini GSK MSD Astra-Zeneca 01 97 98 97 Laboratoire GSK Almirall Pfizer Bouchara AMM 92 00 03 00 Efficacit E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 E2 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour 5,7 /j 4,4 /j 6,4 /j 6,1 /j 8,2 /j 7 /j 6,5 /j 7,1 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
Btabloquants
Cf. Hypertension
Myasthnie[9]
Anticholinestrasiques
Molcule Pyridostigmine Nostigmine Ambnonium Spcialit Mestinon (per os) Prostigmine (IV) Mytlase (per os) Laboratoire Meda Pharma Meda Pharma Sanofi AMM 54 74 58 Efficacit E3 E3 E3 Risque R2 modr R2 modr R2 modr 0,74 /j Prix/ jour 1,8 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 65 %
GABA-inhibiteurs
Molcule Spcialit Gabacet Piractam Nootropyl UCB Pharma 76 Laboratoire Sanofi AMM 74 Efficacit E5 0 E5 0 Risque R2 modr R2 modr Prix/ jour 0,4 /j 0,4 /j Taux de remboursement 35 % 35 %
Vertiges
(chercher la cause, souvent mdicamenteuse)
Aucun de ces traitements na le moindre effet bnfique.
Molcule Actylleucine Spcialit Tanganil Btahistine Bipharma Betaserc Btahistine Extovyl Lectil Serc Laboratoire Pierre Fabre Bouchara Solvay Juvise Bouchara Solvay AMM 74 98 00 79 95 73 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 Risque R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul Prix/ jour Taux de remboursement 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 %
Mclozine (anti-HST1)
Agyrax
UCB Pharma
92
E4
R0 nul
35 %
Antispastiques (myorelaxants)
Molcule Baclofne (GABA analogue) (voir note Baclofne ) Dantrolne (hydantone relaxant musculaire direct) Spcialit Liorsal (per os, IV) Dantrium (per os, IV) Laboratoire Novartis Merck Serono AMM 72 78 Efficacit E3 E4 Risque R2 modr R1 mineur Prix/ jour 0,7 /j 0,95 /j Taux de remboursement 35 % 35 %
Ropinirole
Adartrel (Cf. Parkinson)
Dantrolne
Dantrium Merck Serono (voir ci-dessus)
PSYCHIATRIE
Dpenses 2010 de la CNAM : 1,7 milliard deuros (8 %)
102 molcules (M) (hors 22 sdatifs doux) 116 spcialits (S) S/M = 1,05
Exigence de retrait immdiat de spcialits : 4 (3 %) Propositions de retrait ou de dremboursement de spcialits pour risque excessif et/ou inefficacit : 53 (40 %) Propositions de retrait ou de dremboursement de spcialits pour redondance excessive : 30 (22 %) Spcialits juges indispensables : 15 (11 %) Remboursements 65 % : 60 %
35 % : 5 % Hp. : 2 % Forfaits : 6 % NR : 28 %
(Voir note Antidpresseurs et drives psychiatriques .) I. PSYCHOSES SCHIZOPHRNIES MANIES MANIACO-DPRESSIONS TROUBLES BIPOLAIRES DPRESSIONS GRAVES II. DPRESSIONS MODRES OU MINEURES III. ANXIT IV. INSOMNIE V. DPENDANCE VI. ADDICTION SEXUELLE VII. PSYCHOSTIMULANT VIII. SDATIFS DOUX
Psychoses[13]
Dlires (halopridol, rispridone doses modres). Manies aigus (tous doses leves, sauf clozapine, peu indique, et, au long cours, lithium et valproate associs un autre). Dpressions svres (Cf. aussi plus loin Dpressions ) (antidpresseur toujours associer aux antipsychotiques). Maniaco-dpressions (syndromes bipolaires grades 1 5...). Schizophrnie[14].
Molcule Chlorpromazine (1950) (grande dcouverte franaise de H. Laborit, puis P. Deniker, tous deux mdaille Lasker, pr-Nobel amricain) Halopridol (1958) Fluphnazine Loxapine Propriciazine Lvompromazine Pipotiazine Cyammazine Tiapride Pimozide Penfluridol Pipampnone Zuclopenthixol Flupentixol Dropridol
Spcialit Largactil (per os, IV) Haldol (per os, IV) Moditen et Modcate Loxapac (per os, IV) Neuleptil (per os) Nozinan (per os, IV) Piportil (per os, IV) Tercian (per os, IV) Tiapridal (per os, IV) Orap (per os) Semap (per os) Dipipron (per os) Clopixol (per os, IV) Fluanxol (per os, IV) Droleptan (IM, IV)
Laboratoire Sanofi
Prix/ jour
R2 modr 0,9 /j R2 modr 0,9 /j R2 modr 1,3 /j R2 modr 1,35 /j R2 modr 0,9 /j R2 modr 0,45 /j R2 modr 1,2 /j R2 modr 0,2 /j R2 modr 0,5 /j R2 modr 1,9 /j R3 important
Molcule Rispridone[15]
Spcialit
Laboratoire
Risperdal et Risperdalconsta (per os, IV) Janssen-Cilag 95 Zyprexa (per os) Lilly Lilly Otsuka Novartis Sanofi Sigma-Tau Sanofi Astra-Zeneca 96 07 04 68 68 83 86 10
Zypadhera (IM) Abilify (per os, IV) Leponex (per os) Dogmatil (per os, IM) Syndil (per os) Solian (per os, IM) Sroquel
Aripiprazole Clozapine
R3 important 3,3 /j R3 important 1,3 /j R3 important 1,5 /j R3 important 3,5 /j R3 important en cours
Sulpiride
Amisulpride Qutiapine
Molcule
Spcialit Tralithe
Laboratoire Sanofi
AMM 73
Efficacit E2
Risque R2 modr
Taux de remboursement 65 %
Valproate[16]
(mmes indications que le lithium)
Molcule Valproate Divalproate Spcialit Dpakine (per os) Dpakote (IV) Laboratoire Sanofi Sanofi AMM 87 85 Efficacit E3 E3 Risque R3 important R3 important Prix/ jour 1,6 /j Taux de remboursement 65 % 65 %
Carbamazpine[17] et [18]
Molcule Spcialit Tgrtol (per os) Laboratoire Novartis AMM 74 Efficacit E3 Risque R2 modr Prix/ jour 0,35 /j Taux de remboursement 65 %
Autres
Quatre mdicaments de lpilepsie sont autoriss dans la prvention des dpressions des troubles bipolaires, mais sont exclure (voir plus bas laffaire du Neurontin). Cf. pilepsie
Molcule Gabapentine Prgabaline Topiramate Lamotrigine Spcialit Neurontin Lyrica Epitomax Lamictal Laboratoire Pfizer Pfizer Janssen-Cilag GSK AMM 94 04 Efficacit Risque Prix/ jour Taux de remboursement
Ces mdicaments antipileptiques ne sont dmontrs actifs ni dans le traitement des psychoses ni dans celui des tats dpressifs, bien quils y soient utiliss sous la pression des laboratoires et de quelques psychiatres. Ils nont pourtant l aucune utilit suprieure aux placebos, ni dans les dpressions mineures ni dans celles des troubles bipolaires (The Lancet, 8/10/2011). Aux tats-Unis, pour avoir promu les indications dpressions, troubles bipolaires, migraines, stress et jambes sans repos pour le Neurontin et multipli son chiffre daffaires par 10, Pfizer a t poursuivi, et a plaid coupable et pay une amende de 430 millions de dollars en 2004. Rien de tel en France, o lindication prvention des pisodes dpressifs de manie a t maintenue...
Dpressions[19]
Dpenses 2010 de la CNAM : 570 millions deuros (2,7 %) (voir note Antidpresseurs ) Tous agissent pour renforcer la neurotransmission srotoninergique et/ou noradrnergique.
IMAO
(inhibiteurs de la dgradation des monoamines par la monoamine oxydase rservs aux dpressions majeures)[20] (presque tous per os)
Molcule Iproniazide Moclobmide Spcialit Marsilid Moclamine Dprnyl Slgiline Otrasel (Parkinson Laboratoire Genopharm Biocodex HRA Pharma Cephalon AMM 59 90 87 00 Efficacit E4 E4 E4 E4 Risque R4 majeur R4 majeur R4 majeur R4 majeur Prix/ jour 6 /j 0,9 /j 1 /j 1,2 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 %
avec L-DOPA)
majeur
Tricycliques
(inhibiteurs mixtes de la recapture de srotonine et noradrnaline et de la dopamine, rservs aux dpressions majeures)[21] (0,7 /j)
Molcule Imipramine Trimipramine Spcialit Tofranil Surmontil (per os) Elavil (per os) Laroxyl (per os, IV) Anafranil (per os, IV) Ludiomil (per os) Dfanyl (per os) Prothiaden (per os) Quitaxon (per os, IV) Ixel (per os) Effexor (per os) Cymbalta (per os) Laboratoire CSP Sanofi Gerda Roche Sigma-Tau CSP Esa Teofarma Nepalm Pierre Fabre Wyeth Lilly AMM 58 60 63 63 71 73 79 81 88 96 98 04 Efficacit E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 Risque R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important Prix/ jour 0,25 /j 0,7 /j 0,3 /j 0,45 /j 0,35 /j 0,5 /j 1,1 /j 0,4 /j 0,6 /j 1 /j 0,7 /j 1,4 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
Amitriptyline
Clomipramine Maprotiline Amoxapine Dosulpine Doxpine Milnacipran Venlafaxine (risque dHTA) Duloxtine
Srotoninergiques ou inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine (ISRS) (per os) (1,3 /j)
Leur efficacit est modeste, gale celle des tricycliques (?), mais leurs effets secondaires seraient moindres (voir note Antidpresseurs ). Leur prix est 2 fois suprieur... Dpenses 2010 de la CNAM : 520 millions deuros (2,5 %)
Molcule Fluoxtine Spcialit Prozac Deroxat Paroxtine Divarius Sertraline Citalopram Escitalopram Fluvoxamine Zoloft Seropram Seroplex Floxyfral Chiesi Pfizer Lundbeck Lundbeck Solvay 02 96 98 02 84 Laboratoire Lilly GSK AMM 88 92 Efficacit E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 Risque R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important R3 important Prix/ jour 0,45 /j 1,15 /j 1,22 /j 1,6 /j 1,7 /j 1,1 /j 0,66 /j Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
Antagonistes des rcepteurs crbraux de lhistamine (HST1), des adrnergiques -1 et des rcepteurs STR2 A et C et 3 de la srotonine[22] (per os)
Molcule Miansrine Spcialit Athymil Laboratoire Schering-Plough AMM 78 Efficacit E4 E4 Risque R3 important R3 Prix/ jour 1 /j Taux de remboursement 65 %
Mirtazapine Carpipramine
Norset Prazinil
97 76
E4 E4
R3 important R3 important
0,8 /j 1,2 /j
65 % 35 %
Benzodiazpines
Voir Hypnotiques. Beaucoup de dpressions lgres sont traites par les benzodiazpines utilises aussi comme antidpresseurs, comme anxiolytiques (voir ci-dessous) et comme hypnotiques.
Anxiolytiques[25]
(et sevrages)
Dpenses 2010 de la CNAM : 260 millions deuros (1,2 %)
Tricycliques
(Cf. Antidpresseurs) peu prs abandonns.
Benzodiazpines
(Cf. Hypnotiques et II 5)
Autres
Molcule Spcialit Equanil Mprobamate (retir 2011) Kaologeais Prcyclan (syndrome prmenstruel. Cf. Gyncologie) Captodiamine tifoxine Covatine Stresam Laboratoire Sanofi Erempharma Lisapharm Bailly-Creat Biocodex AMM 54 77 65 74 79 Efficacit E4 E4 E4 E5 0 E5 0 Risque R3 important R2 modr R3 important R1 mineur R1 mineur 0,35 /j Prix/ jour Taux de remboursement 35 % NR NR NR 35 %
Insomnie Hypnotiques[26]
Barbituriques
(Cf. pilepsie) Abandonns comme hypnotiques.
Mprobamate
Enfin retir du march en 2011.
Benzodiazpines
(prix moyen : 0,25 /j) (agonistes des GABA-R) (per os, sauf indication particulire) Utilises aussi comme anxiolytiques et antidpresseurs lgers, et dans les psychoses comme adjuvant. March mondial de 20 milliards de dollars. Consommes en France 2 3 fois plus que partout ailleurs (souvent comme antidpresseur lger), avec 20 millions de prescriptions et 120 millions de botes vendues par an, soit en moyenne 100-300 comprims/an pour les Franais les consommant. Les plus prescrits : Stilnox (22 % des prescriptions), Lexomil (20 %), Temesta et Xanax (14 %), Seresta, Myolastan et Tranxne (7 %). Le Valium, une poque le plus vendu de tous les mdicaments dans le monde, ne reprsente plus que 2 % des ventes, et Nordaz et Mogadon, moins de 2 %. Les effets secondaires dclars, dont la frquence nest jamais prcise, sont, au mot prs, les mmes pour tous (du Valium, 1964, au Rohypnol, 1992 : cphales, amnsie rtrograde, irritabilit, agressivit, agitation, confusion, somnolence, ataxie, hypertonie, diplopie, vertiges, insomnie, cauchemars, perte de libido ou linverse, ruptions (?), hypotension, hpatites biologiques). Ils comportent tous un risque de DPENDANCE rendant difficile leur arrt brutal.
Molcule Diazpam Clonazpam Lorazpam Nitrazpam Clorazpate Prazpam Bromazpam Nordazpam Oxazpam Flunitrazpam Chlordiazpoxide Clobazam Alprazolam Estazolam Spcialit Valium (per os, IV) Rivotril (per os, IV) Temesta Mogadon Tranxne (per os, IV) Lysanxia Lexomil Nordaz Seresta Rohypnol Librax = Librium Urbanyl Xanax Nuctalon Hypnovel Midazolam Versed Loprazolam Zolpidem Zopiclone Havlane Stilnox Imovane Roche Sanofi Sanofi Sanofi 98 81 95 84 Laboratoire Roche Roche Biodim Meda Pharma Sanofi Sigma-Tau Roche Bouchara Biodim Roche Meda Pharma Sanofi Pfizer Takeda Roche AMM 64 70 72 74 75 75 79 84 86 92 74 74 82 77 86 Efficacit E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 Risque R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr R2 modr 0,16 /j 0,26 /j 0,32 /j 0,7 /j 0,2 /j 0,12 /j Prix/ jour 0,7 /j 0,15 /j 0,22 /j 0,08 /j 0,3 /j 0,35 /j 0,09 /j 0,11 /j 0,24 /j 0,12 /j Taux de remboursement 35 % 65 % 65 % 35 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % NR NR 65 % 65 % Hp. NR NR 65 % 65 % 65 %
(Les deux plus toxiques taient les seuls rembourss, mais sont retirs en 2011 pour leurs effets dangereux.)
Autres hypnotiques
Molcule Mlatonine (rembours concurrence de 500 /an dans certaines maladies neurologiques rares de lenfant, malgr un faible niveau de preuve ) Taux de Spcialit Laboratoire AMM Efficacit Risque Prix/ jour remboursement Circadin (per os) Lundbeck 01 E5 0 R1 mineur NR
Antibenzodiazpines
(rversion des surdosages graves)
Molcule Flumaznil (bloque la liaison GABA/GABA-R) Spcialit Anexate (IV) Laboratoire Roche AMM 91 Efficacit E3 Risque R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement Hp.
Dpendance et addictions[27]
Dsintoxication alcoolique (per os)
Molcule Acamprosate (inhibiteur des NMDA-glutamate-rcepteurs crbraux) Disulfirame (Antabus) (inhibe le mtabolisme de lalcool avec accumulation dactaldhyde, source de bouffes vasomotrices trs dplaisantes et dissuasives) Naltrexone Baclofne (per os, IV)[28] (> 150 mg/j) Spcialit Laboratoire AMM Efficacit Risque Aotal Esperal Merck Serono Sanofi Mylan BMS Novartis 87 64 05 96 72 E4 E4 E4 E4 E3 Prix/ jour Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % 35 % R1 mineur 1,3 /j R2 modr 0,12 /j R2 modr 1,1 /j R2 modr 1,5 /j R1 mineur 2,0 /j
06 95 95
E3 E3 E3
65 % 65 % 65 %
1. Agoniste/antagoniste des rcepteurs aux opiacs. Indique aussi comme antalgique, mais dose 5-10 fois infrieure avec Temgsic (per os et IV) Schering-Plough 87.
Dsintoxication tabagique
Molcule Spcialit Nicorette Nicotinell Nicotine (per os : cp, gommes, patch, inhal.)
2
Laboratoire McNeil Novartis GSK Pierre fabre Pierre Fabre GSK Pfizer DB Pharma Ferrier
AMM 98 03 01 01 08 01 06 72 08
Efficacit E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E5 0 E5 0
Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R3 important R3 important R1 mineur R0 nul
Prix/ jour
1. Le bupropion est un antidpresseur dguis, inhibiteur de la recapture synaptique de la noradrnaline, avec les mmes complications de suicides et ides suicidaires, convulsions, dyspnes, tachycardies et (trs rares) pancratites aigus, qui devraient avoir conduit au refus dAMM ou son retrait. La varnicline (300 000 prescriptions par an) est un agoniste faible des rcepteurs nicotiniques 4-2 de lactylcholine ; elle y bloque la liaison de la nicotine et la libration de dopamine qui sensuit. Ici encore, suicides, ides suicidaires, dpressions, nauses, insomnies, rves, prise de poids (moins de 5 kg, mais, dans 10 % des cas, plus de 13 kg), ischmies myocardiques et troubles du rythme 1,5 fois plus frquents quavec les placebos. Les rsultats de ces 2 produits sont modestes et pas suprieurs ceux de la nicotine. Compte tenu des effets secondaires plus marqus, ils sont drembourser avec demande de retrait du march Bruxelles. 2. Rembourse jusqu 50 /an.
Psychostimulants
Amphtaminiques
(hyperactivit de lenfant avec troubles de lattention aprs 6 ans)
Molcule Spcialit Ritaline Mthylphnidate
1
AMM 95 03
Efficacit E4 E4
Taux de remboursement 65 % 65 %
Concerta
1. Amphtaminique par ses effets physiologiques, mais chimiquement pas une amphtamine (voir note Sympathique ). retirer du march : prescriptions trop larges, efficacit mdiocre, diminution de lapptit et retard de croissance (1,5 cm/an et 2-3 kg, en gnral rversible), mais pas de complications cardio-vasculaires srieuses, contrairement ce qui est souvent dit (New England Journal of Medicine, 26/11/2011). On nduque pas les enfants avec des comprims.
AMM 92 96
Efficacit E4 E4
Taux de remboursement 65 % 65 %
Sympathyl (aubpine, magnsium) Sympavagol (passiflore, aubpine) Tranquital (valriane, aubpine) Vagostabyl (aubpine, mlisse)
99 90 96 93
E5 0 E5 0 E5 0 E5 0
OPHTALMOLOGIE
DPENSES DE LA CNAM 2010 : 360 MILLIONS DEUROS (3 %)
35 % : 21 % Hp. : 4 % NR : 24 %
Glaucome[29]
Collyres rducteurs de la tension oculaire[30] Analogues des prostaglandines F2
(traitement de 1re ligne le plus efficace)
Molcule Bimatoprost Spcialit Lumigan Laboratoire Allergan AMM 02 Efficacit E2 Risque R1 mineur Prix/ jour 16 / 10 ml Taux de remboursement 65 %
Btabloquants
(traitement de 2e ligne) (voir note Sympathique et parasympathique )
Molcule Spcialit Timoptol et Timoptol LP Geltim LP (unidoses) Timolol (1- et 2-bloquants) Nyogel LP Ophtim (unidoses) Timabak Timolol Alcon Cartolol (1- et 2-bloquants) Btaxolol (1-bloquant, moins actif que les 1 et 2) Cartol Carteabak Btoptic Laboratoire MSD Tha Novartis Tha Tha Alcon Chauvin Tha Alcon AMM 78 06 00 92 96 96 85 02 86 Efficacit E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur 17 / 10 ml 11 / 10 ml 14 / 10 ml 16 / 10 ml 17 / 10 ml 11 / 10 ml Prix/ jour 15 / 10 ml Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 %
Adrnergiques -2
(traitement de 3e ligne) (voir note Sympathique )
AMM 96 97
Efficacit E4 E4
Prix/ jour 30 / 10 ml 30 / 10 ml
Taux de remboursement 65 % 65 %
Parasympatholytiques
(traitement ancien de 4e ligne) Molcule Spcialit Isopto-Pilocarpine Pilocarpine Pilo Chauvin 98 Laboratoire Alcon AMM 76 Efficacit E4 E4 Risque R1 mineur R1 mineur Prix/ jour 2 / 10 ml 5,50 / 10 ml Taux de remboursement 65 % 65 %
Per os
(quand les collyres ont chou, avant laser ou chirurgie)
AMM 06 04
Efficacit E3 E3
1. Risques mdicamenteux et risques de toute injection intravitrenne. 2. Fragment actif du bvacizumab ayant exactement les mmes effets : les deux formes ont t inventes par la mme socit qui a vendu lun pour lophtalmologie et lautre pour le cancer. Noter que le flacon usage unique 1 100 contient 2,3 mg danticorps, alors que la dose recommande est 4 fois infrieure, ce qui fait payer 1 100 pour une injection de 275 ... Le reste est thoriquement inutilisable puisque les injections sont mensuelles (voir note Avastin ). 3. En principe rserv par lAMM au seul traitement des cancers, mais largement utilis en ophtalmologie hospitalire cause de son prix, 7 28 fois infrieur au Lucentis. NR (en principe) dans cette indication !
Cataracte
Molcule Inosine Pyridoxine + Ac. amins Mthylsilanetriol Spcialit Catacol Catarstat Dulciphak Laboratoire Alcon Chauvin Allergan AMM 74 75 78 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR NR NR
Collyres antiallergiques
(flacons de 10 ml)
Acide N-actylaspartylglutamique[32]
Molcule
AMM 83 92
Efficacit E4 E4
Taux de remboursement 35 % 35 %
Antihistaminiques H1
Molcule Azlastine pinastine Ktotifne Lvocabastine Olopatadine Spcialit Allergodil Purivist Zaditen Lvophta Opatanol Laboratoire Meda Pharma Allergan Novartis Chauvin Alcon AMM 98 03 01 98 02 Efficacit E4 E4 E4 E4 E4 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur 7,6 /flacon 7,2 /flacon Prix/ jour 6 /flacon 6,9 /flacon Taux de remboursement 35 % 35 % NR 35 % 35 %
Cromones
Molcule Spcialit Allergocomod Cromabak Cromadoses (unidoses) Cromedil Cromoglycate Cromoptic Multicrom Ophtacalm Opticron Tilavist Laboratoire Horus Pharma Tha Tha Europhta Chauvin Menarini Chauvin Cooper Sanofi AMM 98 96 98 93 98 96 98 83 93 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur 8,1 / 10 ml 7,4 / 10 ml 7 / 10 ml 7,2 / 10 ml 7,3 / 10 ml Prix/ jour 7,5 /flacon 7,8 /flacon Taux de remboursement 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % 35 % NR 35 % 35 %
Lodoxamide[33]
Molcule Spcialit Almide Laboratoire Alcon AMM 90 Efficacit E5 0 Risque R1 mineur Prix/ jour 8,6 /flacon Taux de remboursement 35 %
Antibactriens locaux
(collyres, pommades, gels)
Molcule Acide fusidique Gentamicine Tobramycine Azithromycine Chlorttracycline Ciprofloxacine Norfloxacine Ofloxacine Rifamycine Spcialit Fucithalmic (gel) Gentalline (collyre) Tobrex (collyre, pom.) Azyter (collyre unidose) Auromycine Evans (pom.) Ciloxan (collyre et pom.) Chibroxine (collyre) Exocine (collyre) Rifamycine Chibret (collyre, pom.) Atbmyxine (collyre, pom.) Cbmyxine (collyre, pom.) Laboratoire Lo Schering-Plough Alcon Tha UCB Pharma Alcon Tha Allergan Tha Chauvin Chauvin AMM 89 81 85 07 92 94 88 89 67 96 72 Efficacit E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur R1 mineur 2,8 /flacon 11 / 10 ml 7,4 / 10 ml 7,2 / 10 ml 6,3 / 10 ml 6,3 / 10 ml Prix/ jour Taux de remboursement 65 % NR 65 % 65 % NR 65 % 65 % 65 % 65 % NR 35 %
Polymyxine + Nomycine
Anti-inflammatoires locaux
Corticodes (tous quivalents) Corticodes (collyres)
Molcule Spcialit Dexafree (unidoses) Maxidex Laboratoire Tha Alcon AMM 06 76 Efficacit E2 E2 Risque R2 modr R2 modr 8 /j Prix/ jour Taux de remboursement 65 % 35 %
Dexamthasone
Fluoromtholone Rimexolone
Flucon Vexol
Alcon Alcon
80 95
E2 E2
R2 modr R2 modr
6,5 / 10 ml 12,6 / 10 ml
65 % 65 %
Corticodes + Antibactriens
(collyres ou pommades)
Molcule Corticode + Cycline Spcialit Sterdex (pom.) Chibro-Cadron (collyre) Corticode + Aminoside (polymixine, nomycine, framyctine ou tobramycine) Cidermex (pom.) Frakidex (collyre, pom.) Tobradex (collyre) Corticode + Bacitracine + Colistine Bacicoline la bacitracine (collyre) Maxidrol (collyre, pom.) Laboratoire Tha Tha UCB Pharma Chauvin Alcon MD Vision Alcon AMM Efficacit 73 92 74 96 97 62 76 E3 E4 E4 E4 E4 E4 E4 Risque R2 modr R3 important R3 important R3 important R3 important R2 modr R2 modr Prix/ jour 8 /j 5 / 10 ml NR 4,4 / 10 ml 7,8 / 10 ml 5,6 / 10 ml 35 % 35 % 35 % 35 % Taux de remboursement 35 % 35 %
AINS + Antibactriens
Molcule Indomtacine + Gentamicine Spcialit Indobiotic Laboratoire Chauvin AMM 99 Efficacit E4 Risque R3 important Prix/ jour 6,8 / 10 ml Taux de remboursement 65 %
Antiseptiques locaux[35]
Collyres Ammoniums quaternaires
Molcule
AMM 49 96
Efficacit E3 E3
Taux de remboursement 65 % 65 %
Hexamidine
Molcule Spcialit Dsomdine Laboratoire Chauvin AMM 61 Efficacit E3 Risque R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement NR
Autres
Molcule Acide salicylique Picloxydine Spcialit Sophtal Vitabact Laboratoire Alcon Tha AMM 95 62 Efficacit E4 E4 Risque R1 mineur R1 mineur 1,8 /flacon Prix/ jour Taux de remboursement NR 35 %
Anesthsiques locaux
Molcule Spcialit Chlorhydrate doxybuprocane Laboratoire Tha AMM 93 Efficacit E3 Risque R4 majeur Prix/ jour Taux de remboursement rserv aux opthalmos
Stridose
Europhta
06
E3
R0 nul
35 %
Supplance lacrymale[35]
Collyres et gels
Molcule Spcialit Civigel Gel-Larmes (unidoses) Lacrifluid et Lacrigel Carbomre Lacrinorm Lacryvisc Siccafluid Liposic Nutrivisc Refresh Povidone Unifluid Dulcilarmes Fluidabak Larmabak Chlorure de sodium Larmes artificielles Martinet Multilarm Artelac (hypromeliose) (unidoses) Melloses Celluvisc (carmellose) (unidoses) Laboratoire Novartis Tha Europhta Chauvin Alcon Tha Chauvin Novartis Allergan Tha Horus Pharma Tha Tha Teofarma Tha Chauvin Allergan AMM 97 89 89 94 92 93 02 97 94 92 79 02 94 48 02 96 96 Efficacit E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E3 E4 E4 Risque R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul 1,9 / 10 ml 9 / 10 ml 4,5 / 10 ml Prix/ jour Taux de remboursement 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % 65 % NR 65 % 65 %
Comprims
Molcule Pilocarpine Antholtrithione Spcialit Salagen Sulfarlem
1
AMM 95 76
Efficacit E5 0 E5 0
Prix/ jour
Taux de remboursement NR 35 %
1. Prsent avec un dossier vide comme un mdicament ORL et hpato-biliaire soufr !!!
Myotiques
(voir note Sympathique et parasympathique )
(crent un myosis contraction de la pupille, utile en chirurgie oculaire) (sol. intraoculaire)
Molcule Actylcholine Spcialit Miochole Laboratoire Novartis AMM 00 Efficacit E3 Risque R1 Prix/ jour Taux de remboursement Hp.
Actylcholine Carbachol
Miochole Miostat
Novartis Alcon
00 05 E3
mineur R1 mineur
Hp. Hp.
Mydriatiques
(voir note Sympathique et parasympathique )
(collyres)
Atropiniques
Molcule Atropine Tropicamide Cyclopentolate Spcialit Atropine Alcon Mydriaticum Skiacol Laboratoire Alcon Tha Alcon AMM 62 60 77 Efficacit E2 E2 E2 Risque R1 mineur R1 mineur R1 mineur Prix/ jour 2,3 / 10 ml 2,6 / 10 ml Taux de remboursement 65 % 65 % NR
Sympathomimtiques
Molcule Spcialit Nosynphrine Faure (collyre) Phnylphrine ou Nosynphrine Nosynphrine AP-HP AGEPS 69 Laboratoire Europhta AMM 79 Efficacit E3 E3 Risque R1 mineur R1 mineur Prix/ jour 5,6 / 10 ml Taux de remboursement 65 % Hp.
Mixtes
Molcule Phnylphrine + Tropicamide Spcialit Mydriasert Laboratoire Carl Zeiss Meditec AMM 00 Efficacit E3 Risque R1 mineur Prix/ jour Taux de remboursement Hp.
Cicatrisants (pseudo !)
Per os
Molcule Cystine Spcialit Cystine B6 Bailleul Laboratoire Bailleul AMM 74 Efficacit E5 0 Risque R0 nul Prix/ jour Taux de remboursement NR
Collyres et pommades[36]
Molcule Spcialit Euronac Actylcystine Gnac Dimticone Ophtasiloxane Ecovitamine B12 Mono Vitamine B12 (unidoses) Vitamines B12 (collyres) Vitamine B12 Allergan Vitamine B12 Chauvin Genvrier Alcon Horus Pharma Horus Pharma Allergan Chauvin 93 93 01 04 61 04 Laboratoire Doliage AMM 94 Efficacit E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 0 E5 Risque R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 nul R0 9,7 / 10 ml Prix/ jour 9,4 / 10 ml 9,4 / 10 ml Taux de remboursement 35 % 35 % NR NR NR NR NR
Vitamine B12 Chauvin Vitamine B12 Tha Vitamines A (rtinol) Vitamine A Dulcis (pom.) Vitamine A Faure (collyre)
04 98 54 61
0 E5 0 E5 0 E5 0
NR NR 35 % 35 %
[1]. Catechol-O-methyltransferase qui dgrade la DOPA (voir note Sympathique ). [2]. Hpatites fulminantes. [3]. Polymre dacides amins se liant certains MHC-II-DR (non DQ ou MHC-I), tournant TH1 en TH2. [4]. Inhibant lentre crbrale des lymphocytes T. [5]. N-mthyl-D Aspartate. [6]. Bradycardies, troubles du rythme cardiaque, malaises, syncopes, chutes, fractures de la hanche. En comparant 20 000 traits et 60 000 non traits, les syncopes sont 1,8 fois plus frquentes sous traitement, les bradycardies, 1,7 fois plus, et les fractures de la hanche, 1,2 fois plus. [7]. La migraine nest pas le mal de tte. Elle survient par crises de quelques heures ou jours, avec ou sans aura sensorielle, brve ou longue, isole ou prmonitoire, accompagne souvent de photophobie, hyperacousie, troubles de lhumeur, de lapptit, de polyurie, de diarrhe. La srotonine y joue un rle cl. Les traitements les plus actifs sont les drivs de lergot de seigle, actifs sur tous les ST-rcepteurs et sur les rcepteurs dopaminergiques et adrnergiques, et les triptans, slectivement actifs sur les ST-rcepteurs ID/IB. [8]. Rcepteurs crbraux contrlant la contraction des artres crbrales et trs diffrents des autres ST-rcepteurs, en particulier les ST4 digestifs. [9]. Extrme faiblesse et fatigabilit musculaire due dans 10 % des cas un dfaut gntique ; dans 90 % des cas, il sagit dune maladie auto-immune dirige contre le rcepteur de lactylcholine la jonction neuromusculaire strie, parfois associe un thymome. [10]. La plupart des traitements proposs dont des soi-disant vasodilatateurs artriels (voir Cardiologie). [11]. Les cots/jour varient de 1 4,5. Le produit Servier (Trivastal) est le plus cher... et le seul rembours 35 % ! [12]. Maladie invente par lindustrie, en passe dtre institutionnalise : son entre est prvue en 2013 dans le futur DSM-S (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux)des psychiatres amricains (voir note Antidpresseurs ). Les deux premiers sont des dopaminergiques anti-parkinsoniens ne pas utiliser dans cette indication. [13]. Le rle des rcepteurs dopaminergiques est majeur, mais dautres interviennent, comme le suggrent les psychoses induites, non seulement par les drogues dopaminergiques (cocane, amphtamines) ou les traitements antiparkinsoniens, mais aussi par le LSD, agoniste des rcepteurs de la srotonine, ou la ktamine, antagoniste des NMDA-glutamatercepteurs. [14]. Les symptmes positifs (dlire, hallucinations, dsorganisation et incohrence du discours et du comportement, agitation) rpondent bien aux antipsychotiques, mais les symptmes ngatifs cognitifs (dficits de la mmoire, de lattention, des relations sociales, de la capacit rsoudre tests et problmes, de la continuit du raisonnement, la perte de la logique de la pense, lapathie) y rpondent mal. [15]. Voir note Antidpresseurs . [16]. Aussi antipileptique. [17]. Traitement majeur des nvralgies du nerf trijumeau. [18]. Aussi antipileptique. [19]. Dpressions simples et majeures ; dpressions isoles ou associes des psychoses (manies, troubles bipolaires...). Le diagnostic de dpression recouvre tant dtats diffrents en termes de cause, souvent non identifiable, de gravit, dassociation dautres syndromes psychiatriques et de risques, clairement quoique faiblement accrus, de suicides, dides suicidaires, dagressivit parfois meurtrire, dinversion des effets recherchs (dlires, pisodes maniaques, crises dangoisse paroxystique) quun suivi psychiatrique devrait tre systmatique. Les mdecins gnralistes ne devraient pouvoir prescrire que sous un tel contrle, quils devraient eux-mmes solliciter. [20]. 2 hexacycles runis par un heptacycle. Dconseills. [21]. Il y a au moins 14 rcepteurs de la srotonine, rpartis dans toutes les rgions du cerveau (noyaux gris, hippocampe, etc.) et dans tous les tissus, en particulier digestifs et dans les plaquettes, tous structurellement trs diffrents G-protines, canaux ioniques, etc. et agissant sur des circuits intracellulaires et des fonctions trs diffrents. [22]. Dpressions mineures. [23]. Dpressions majeures. Risque de dpendance. [24]. Lanxit est encore plus mal dfinie que la dpression en admettant quelle sen distingue (?) autrement quau niveau des mots. Lindustrie a fait fleurir les varits qui lui rapportent beaucoup : anxit gnralise ou anxits spcifiques (phobie sociale, poststress, etc.) et anxits isoles ou associes aux TOC, la panique, etc. Sans fin. [25]. Il est ncessaire de caractriser linsomnie selon la dure quelques jours, semaines ou mois , associe ou non une maladie psychiatrique, une dpression, une anxit, une autre maladie, aussi selon lge, lactivit, la ralit (patients croyant ne pas dormir), etc., facteurs dterminants pour le choix des molcules, les doses, les horaires, la dure daction. [26]. lexclusion des dpendances mdicamenteuses : benzodiazpines, barbituriques, opiacs thrapeutiques. Par ailleurs, les dpendances lgard de la cocane, des amphtamines et du cannabis ne relvent pas de traitements mdicamenteux, pas plus que les hallucinognes ou agents psychdliques : LSD, ecstasy, ktamine, gammaaminobutyrate, etc. [27]. Voir note complmentaire Lhistoire du baclofne dans le sevrage alcoolique . [28]. 2e cause de ccit par atrophie du nerf optique. Environ 400 000 patients et 15 000 aveugles. Mcanisme complexe o interviennent, mais pas seulement, la tension artrielle intraoculaire > 20 et surtout 30 mmHg. Les traitements visent labaisser en rduisant lentre de fluide dans lhumeur aqueuse de lil et en faciliter la sortie. Les traitements abaissant la TA oculaire ralentissent les progrs de la maladie de 10 30 % sans la gurir. Les traitements de 1re ligne sont les analogues des prostaglandines PGF2. [29]. Prix pour 10 ml, les flacons commerciaux tant de 2,5 3 ml.
[30]. Bloque la libration dactylcholine aux jonctions neuromusculaires entranant paralysie et dgnrescence nerveuse (voir Dermatologie). [31]. Inhiberait la dgranulation des mastocytes et la synthse des leucotrines. [32]. Limite la dgranulation des mastocytes (???). [33]. Risque de glaucome. Positive les tests de dopage. [34]. Beaucoup de ces mdicaments datent des annes 1940-1950. Leurs AMM postrieures 1990 sont souvent des renouvellements. [35]. Beaucoup de ces mdicaments datent des annes 1940-1950. Leurs AMM postrieures 1990 sont souvent des renouvellements. [36]. Noter les prix exorbitants pour des produits inactifs exclusivement de laboratoires franais et souvent rembourss 35 % (!). Tous beaucoup plus anciens que les dates de reAMM mentionnes.
Annexes
ANNEXE 1
LA QUESTION : Y AURA-T-IL DAUTRES ISOMRIDE, VIOXX ET MEDIATOR ? LA RPONSE EST OUI
Prs de trois ans aprs la suspension du Mediator, il est temps de faire le point sur ce qui attend les responsables, les victimes daujourdhui et les patients de demain.
Les quatre responsables : mdecins universitaires, agences de rgulation, laboratoire Servier et industrie pharmaceutique en gnral
Les universitaires, mdecins et pharmaciens
Ils sont, pour nous, les premiers responsables. Les universitaires, coupables de complaisance, connivence, complicit, pour ne pas dire corruption, concussion ou malversation, ne reprsentent certes quune petite minorit, une ou deux centaines, des 4 000 professeurs. Parmi nous, chacun les connat. Une petite minorit en effet sur lensemble des universitaires, mais une minorit non ngligeable dans les disciplines qui sont de grands marchs pour lindustrie : cancrologie, cardiologie, psychiatrie et rhumatologie, et surtout une majorit parmi les experts de lAFSSAPS (voir notre livre, Les Leons du Mediator, le cherche midi diteur), qui, de trs nombreuses reprises, ont bloqu les dcisions denqute ou de retrait dAMM du Mediator, y compris une dizaine directement lis Servier, tels les professeurs B. Iung, Ph. Ravaud ou J.M. Alexandre, par exemple. Mais bien plus nombreux et aussi responsables sont ceux qui, uniquement proccups de leurs malades, leur service ou leur laboratoire, vivent dans leur bulle , comme des lapins dans leur clapier, comme nous lavons longtemps fait nous-mmes, et sont notre sens quelque peu inconscients de leurs responsabilits et de leurs devoirs de citoyen, ne se mobilisant que pour des intrts claniques et ne marquant aucun intrt pour les dpenses et lorganisation du systme de sant, celles de leur hpital et de leur discipline, et plus encore pour linefficacit, les dangers, les prix et les excs de prescription de mdicaments inefficaces ou dangereux et qui nimaginent pas, ou veulent ignorer, les drives dune industrie, qui a depuis longtemps perdu son me, parce quelle nest pas encadre par une thique mdicale vigilante. Il est fascinant de voir tant de nos comits dthique discuter en philosophes du sexe des anges, mais jamais de ce quest et devrait tre lexercice mme de la mdecine et de la chirurgie. Ce qui nous a le plus frapps, et choqus, au cours de notre mission et depuis quelques annes, ce ne sont ni les drives de Servier et de lindustrie, qui sont pour nous une confirmation et non une surprise, ni la faillite, galement prvisible, de lAFSSAPS, mais, contrairement ce qui se passe aux tats-Unis, le silence feutr, prudent, cauteleux, comme honteux, et souvent dgradant dune trop grande part du monde universitaire, rest sans lucidit et sans courage et comme dtach de tout sens des responsabilits collectives, et spcialement, propos du Mediator, les cardiologues, les diabtologues et les pharmacologues, qui auraient d, depuis trente ans, savoir, salarmer, alerter, sindigner et se rvolter. Plus frappant encore, le silence de leurs socits savantes, leurs universits, leurs Acadmies, leur conseil de lordre, qui, dans une certaine forme de ngationnisme , nont jamais ragi et ne ragissent toujours pas aujourdhui, sinon pour tenter de nier les vidences, relativiser, refuser lampleur de laffaire du Mediator, soutenir quelle nest quune exception malheureuse, que Servier nest pas aussi coupable que certains le disent et que, de toute faon, il nest quun mouton noir, qui ne remet en cause ni lensemble de lindustrie pharmaceutique, entirement attache au service des malades, ni la qualit du travail de lAFSSAPS, la meilleure agence de contrle du monde . Ainsi, pour se protger eux-mmes et contre, peut-tre, leur propre jugement sur eux-mmes, en viennent-ils soutenir de facto un laboratoire flon, coupable davoir, pendant trente ans, viol quatre vrits scientifiques aussi solidement dmontres que les lois de Newton, en prtendant, un, que le Mediator nest pas une amphtamine ; deux, quil est un antidiabtique majeur ; trois, quil abaisse le taux des triglycrides, et quatre, quil nest responsable que de quelques trs rares cas dHTAP et de polyvalvulites cardiaques, et cela, en sappuyant sur un dossier quasi inexistant et mensonger (25 articles mdiocres et redondants en trente-deux ans, de 1975 2007, dont 3 seulement dans des journaux de qualit convenable), sans que nos agences de rgulation ne soient intervenues, mais quelles aient au contraire maintenu le Mediator pendant trente-trois ans sur le march et rembours au taux maximum, malgr, de 1999 2009, 24 passages en commissions de lAFSSAPS, enfumes et roules dans la farine , crit lIGAS, et contre les avis ritrs de la Commission de la transparence de lHAS, laissant ainsi sur le carreau des centaines de morts et des milliers de malades. Reste les universitaires qui se laissent aller accumuler les contrats avec lindustrie. Le conseil de lordre, qui thoriquement les recense et les valide, parle de 24 000 contrats en 2010 (!), non seulement des contrats de recherche biologique ou clinique, souvent ncessaires au progrs thrapeutique, mais qui leur crent des liens de dpendance et ne peuvent pas ne pas influencer, consciemment ou non, leur jugement dexpert, mais aussi, pour plus dun tiers, des contrats personnels, dits de conseil et de consultance (certains en accumulent 10, 20, 30, 40 la fois, tels les professeurs D. Benhamou, de Korwin, Jacquot, Serrie, Demoly, Bonneterre, Bardin et Izopet, voir notre livre Les Leons du Mediator, le cherche midi diteur), et qui, ds lors, se font les porte-voix de lindustrie pharmaceutique qui, en retour, les paie et les promeut sur les estrades o ils paradent et dans les journaux mdicaux o stalent leurs noms, car lindustrie leur en ouvre les portes deux battants, leur assurant une notorit apparente quils mritent rarement et leur assurant cette notorit demprunt dont nous avons parl plusieurs reprises. La loi Bertrand de dcembre 2011 ne les interdira pas, mais imposera dsormais, sous peine de sanctions, la dclaration bilatrale, par les mdecins et par les firmes, des sommes, avantages ou actions boursires perus, par des dclarations croises et chiffres, distinguant clairement les contrats usage personnel et les contrats de recherche. Malheureusement, le dcret dapplication nest toujours pas publi... cause, a dit
X. Bertrand, aprs son dpart, des rsistances de certains membres du gouvernement ... Pour toutes ces raisons accablantes, nous sommes sortis de cette mission avec une immense dception lgard de ce quest devenue une part du monde universitaire ces vingt-cinq dernires annes, ronge par la corruption, la lchet ou lindiffrence. Nous ne sommes plus aussi fiers quauparavant dappartenir ce monde-l. Nous avions une autre image de luniversit et de la mdecine et tout autant de la pharmacie. Bien des lettres nous confirment que nous ne sommes pas les seuls souffrir de cette image, mais collectivement, tous se taisent en public et ne se scandalisent quen priv.
LAFSSAPS, rebaptise ANSM, a t lobjet de mesures juridiques nouvelles concernant les hommes, les structures et la gouvernance
Mais une vraie rforme sera difficile. Laissons le 1er vice-prsident de la commission dAMM de lAFSSAPS, J.-F. Bergmann, dcrire le systme en septembre 2009, juste avant que le CNPV ait enfin dcid de proposer linterdiction du Mediator : Ce nest pas moi quil faut convaincre, les rsultats crvent lcran... les jours du Mediator sont compts ; [...] Comme cest Servier, a va tre dur et long (mois, annes) [...]. Servier qui connat toutes les ficelles va faire appel, aller devant les dputs, devant lEurope, jouer de toute son influence, lobby, ficelles lgales, appels, commissions des droits de lhomme et tribunal de La Haye, pour jouer la montre. Tout tait dit. Dans la mme veine, le rapport de mai 2011 de la mission denqute de lAssemble nationale, rdig par J.-P. Door (UMP), a t considr comme bien trop tide et trop favorable Servier, par son propre prsident, G. Bapt, galement cardiologue, et plusieurs de ses membres (J. Mallot, professeur J.-L. Touraine, par exemple). En outre, ce rapport de lAssemble, contrairement celui du Snat (F. Autain et M.T. Hermange), bien plus svre pour Servier, slve avec virulence contre les constats caricaturaux, les jugements htifs et les propositions irralistes de notre propre rapport, tandis que lAcadmie de mdecine, dans un rapport de 2011 (rapport P. Queneau), slve aussi contre les remises en cause de certains mdicaments, l aussi juges htives . Vous avez bien lu htives , trente-cinq ans aprs lAMM du Mediator ! (Il est vrai que le rapport tait cosign par Y . Juillet, prdcesseur de C. Lajoux au LEEM, aujourdhui dtach lAcadmie qui sait, elle, collaborer fructueusement avec lindustrie.) Concernant notre rapport, voici ce quen crit le professeur S. Garattini, patron du grand institut Mario-Negri et membre de lEMA (je traduis de langlais) : cause de sa clart, son exhaustivit et son indpendance, il serait trs important de le publier en anglais, parce quil reprsente beaucoup dgards la situation dans nombre de pays europens. Jespre que votre rapport et particulirement votre approche de ce qui concerne lautorisation de nouveaux mdicaments pourra tre tendu toute lEurope. Lire ce rapport a t un bonheur pour ceux qui croient que les mdicaments doivent tre faits dans lintrt des patients et non pour le march (30 mars 2011). a vaut bien les critiques acerbes de J. Bardet et autres J.-P. Door, lminent cardiologue de Montargis, qui ne reprsentent queux-mmes, cest--dire rien, et dont tout le rle a t dallumer des contre-feux au service de Servier, des drives de lindustrie, de largent et de lestablishment en gilet. Ray. Cependant, grce au rapport de lIGAS et X. Bertrand et peut-tre (?) un peu nous-mmes, quelques mesures nouvelles concernant les personnes, la gouvernance et les structures ont t prises.
Les personnes
Dpart des trois Parques de lAFSSAPS, Nona, Decima et Morta ou Atropa, qui fixaient le destin des mdicaments de la naissance la mort, A. Castot, responsable de la surveillance des risques, C. Kreft-Jais, responsable de la pharmacovigilance (la premire galement prsidente et la seconde membre du groupe de pharmacovigilance de lEMA) et F. Bartoli, directrice gnrale adjointe. Aucune navait, et de trs loin, lenvergure scientifique ncessaire et toutes trois taient, combien, pleines dillusions sur elles-mmes et le systme kafkaen de lAFSSAPS, la meilleure agence du monde , rptaient-elles lenvi (spcialement Fabienne Bartoli, normalienne gare, venue, et retourne, lIGAS, qui sest faite la dfenderesse virulente et forcene de lAFSSAPS, de faon dautant plus absurde quelle ntait entre en fonction lAFSSAPS que quelques mois avant le retrait du Mediator et quelle y avait aid, et quelle navait donc rien se reprocher dans cette affaire). De son ct, A. Castot, mdecin crispe sur ses certitudes, ne croyait pas que des mdecins isols comme I. Frachon puissent dcouvrir de nouvelles toxicits mdicamenteuses, lre des dcouvertes individuelles de toxicits comme celles du Distilbne ou de la Thalidomide, est finie. Aujourdhui, le systme de dtection des accidents est plantaire (!) et les accidents sont rpertoris et centraliss aussitt (!), et pour le Mediator, il ny a rien , disait-elle alors que lItalie et lEspagne lavaient interdit depuis 2003 et quen octobre 2009 45 cas avaient fini par tre notifis, et au moins 20 classs comme plausibles et valids par lAFSSAPS elle-mme !). Dmission force, tant attendue, dric Abadie, successeur de J.-M. Alexandre, ancien du LEEM, conseiller scientifique du DG (!), prsident du Comit dvaluation de lEMA (voir note Mediator ) et de facto reprsentant direct et stipendi des firmes dans toutes ces instances, et mise lcart de Ph. Lechat, directeur de lvaluation mdicale de lAFSSAPS, professeur de pharmacologie cardiovasculaire de bonne qualit, qui, pendant dix ans, na pourtant rien vu ou voulu voir des risques cardiovasculaires du Mediator et ne les a consigns dans un rapport destin se ddouaner que sur la demande des enquteurs de lIGAS, aprs que la Commission nationale de pharmacovigilance a vot son retrait en octobre 2009, situation dautant plus surprenante que Ph. Lechat, vritablement schizophrnique, avait publi en 2006 sur les rcepteurs de la srotonine gnrateurs de valvulites cardiaques chez la souris ! viction de J. Marimbert, directeur gnral depuis 2004, successeur de Ph. Duneton (1999-2004) et de Jean-Ren Brunetire (1997-1999), et qui fut aussitt promu au rang de secrtaire gnral dun grand ministre, quand il aurait d tre administrativement sanctionn. Par son incomptence, son manque dautorit, sa sensibilit aux pressions amicales, en particulier de Mado , de chez Servier, le trs bnin, inexistant et certainement intgre J. Marimbert est indirectement responsable des milliers de morts et daccidents de sant du Vioxx, du Mediator et des PIP et, plus gnralement, de la faillite de lAFSSAPS (mme si, selon C. Kreft-Jas, ni lui, ni le ministre navaient t informs des suspicions qui pesaient sur le Mediator !). Ce serait la justice judiciaire et pas seulement administrative de peser ces responsabilits. Si elle en tait saisie. En prison, en prison, pour mdiocrit , dit son fils Don Ferrante, roi de Portugal, dans La Reine morte. Don Marimbert le mriterait tout autant, car, rappelons-le, il stait dj illustr en slevant dans Prescrire, en 2004, contre la grande firme MSD, qui avait fini par retirer ellemme le trs dangereux Vioxx du march, car, ses yeux, elle dcrdibilisait du mme coup les agences de rgulation qui navaient rien vu et
conduisait les patients perdre confiance dans les mdicaments . Limportant ses yeux tait limage de son agence, pas la sant des malades. Il y avait du Louis XVI chez ce gros homme, qui navait pas plus compris le mdicament que lautre navait compris son temps, mais lui, on ne la pas dcapit. Pour le moment. Pourquoi, une fois de plus, ltat avait-il, pour assurer la scurit des patients, choisi cet HEC narque, qui fut successivement en charge de lANPE (1990-1991), de lAgence franaise du sang (1993-1995), puis des relations du travail au ministre du Travail (1995-2000), ensuite du Centre dtude sur lemploi et de lemploi des handicaps, enfin directeur gnral de lautorit de rgulation des tlcommunications (2001-2003), affectations varies qui tmoignent de lubiquit autoproclame et des aptitudes infinies des narques, malheureusement ici sans aucun rapport avec le mdicament et la pharmacovigilance. Son inexprience et sa faiblesse de caractre sautaient pourtant aux yeux au premier contact. Il faut toujours se fier la premire impression, disait Oscar Wilde, surtout si elle mauvaise. Pourquoi a-t-il t dsign contre-emploi pour des responsabilits qui le dpassaient et dont il ignorait tout et ne le savait pas ? Il faut revoir les critres de choix des responsables dagence et les slectionner par appels doffres publics, en particulier pour les responsabilits de haute technicit, sant, nergie, environnement ou nuclaire. Il faut la tte de ces structures des hommes expriments, comptents, dcids et responsables, et seulement en second, des administrateurs, pour grer, non dcider. Laisse aux mains dun narque et dune normalienne-lettres, lAFSSAPS tait lagence de tous les dangers. Il fallait donc remplacer J. Marimbert par un mdecin ou un pharmacien denvergure. Le choix de Dominique Maraninchi par X. Bertrand est probablement un bon choix. Cancrologue de qualit, totalement indpendant de lindustrie, ex-directeur du Centre anticancreux de Marseille, intgre, intelligent, souple et habile, mais aussi tenace, avec un sens lev du service public, il devient le spcialiste des agences en droute, car il avait dj su remettre sur les rails lINCA (Institut national du cancer), cr grce un D. Khayat, qui stait montr ensuite dsordonn, quand il stait agi de lorganiser et le grer. On peut esprer de D. Maraninchi, non pas un impossible succs complet, mais de relles amliorations. Il est la seule chance actuelle de la rforme, si les ministres de tutelle lappuient et si sont surmontes les rsistances internes de beaucoup de personnels de lex-AFSSAPS, qui ont trop longtemps vcu dillusions sur eux-mmes et sur une agence quils croyaient la meilleure du monde , comme larme franaise en 1870 et en 1940. LAFSSAPS, la ligne Maginot du mdicament, infiltre par lindustrie quelle avait pour mission de contrler, comme la ligne Maginot, construite par la socit allemande Siemens et contourne par le Nord !
Gouvernance et structures
Malgr ses 257 pages (!), la loi Bertrand annonce en janvier 2011, vote en dcembre, comporte quelques avances, mais sur fond de surplace et la plupart de ses dcrets dapplication ne sont pas encore publis en juillet 2012. Malgr quelques points positifs, elle ne comporte que des retouches, l o il fallait raser et repartir de zro. Les reprsentants de lindustrie pharmaceutique et du LEEM ne sigent plus au conseil dadministration (ils y sigeaient, non pas en tant que tels, mais au titre de personnalits qualifies !), tandis que trois dputs et trois snateurs encore dsigner y sigeront pour y reprsenter la nation. Un plus considrable, sil sagit de C. Lemorton, G. Bapt, J.-L. Touraine ou J. Leonetti par exemple, un danger sil sagissait de J.-P. Door, J. Domergue ou J. Bardet (ce cardiologue dont les rares publications 29 en trente-trois ans sont les moins cites de France), tous trois trop sensibles aux points de vue des industriels. Comme nous lavons dit, les conflits dintrts ventuels des experts et personnels de lANSM devront tre dsormais obligatoirement dclars, prciss et actualiss et les entorses ces dclarations punies de 30 000 euros pour les mdecins et sensiblement plus pour les firmes (dcret non publi), sur le modle du Sunshine Act dObama et du Bribery Act anglais. La transparence sera mieux assure avec des sances de commissions publiques et mme filmes, avec accs libre des procs-verbaux complets (?) et la prsence des associations de patients en commissions do le LEEM est exclu. Parce que la France considre que la scurit sanitaire est une responsabilit rgalienne des tats, non dlgable lEurope, lANSM sera dsormais libre de la tutelle de lEMA, qui accorde 80 % des AMM, car elle pourra moduler ces AMM europennes, en encadrant les conditions dutilisation des mdicaments : indications, dure des traitements, exigence ventuelle de prescription par trois mdecins et non un seul, obligation dun suivi de pharmacovigilance, utilisation dATU (autorisation temporaire dutilisation) ou de RTU (voir note Baclofne ). LANSM retrouve ainsi la matrise de fait des AMM, quelle avait abandonne lEMA. Ne restera plus qu utiliser en aval, si ncessaire, larme absolue du prix et du remboursement. La publicit pharmaceutique destine aux mdecins sera dsormais contrle a priori et plus seulement a posteriori, de faon laxiste et avec un an de retard ou plus (voir chapitre Lindustrie pharmaceutique interntionale ). Mais faut-il une publicit pharmaceutique ? Les mdecins gnralistes ne devraient pas avoir besoin dtre informs par des placards publicitaires. Il y a une presse scientifique internationale pour cela (il faut six mois un non-anglophone pour lire sans difficult le Lancet, le British Medical Journal ou le Practioner), mais en France tous les quotidiens gnralistes mentent par dithyrambes sur lefficacit et les indications, et par omission sur les risques. a pourrait relever du judiciaire ou au moins de la suppression des avantages accords par ltat la diffusion de ces journaux-l, avantages qui seuls permettent de vivre la presse de Mrs Trebucq, Kouchner, etc. Seul Prescrire sauve lhonneur et joue lui seul le rle quaurait d assumer lAFSSAPS ( quand le journal de lASNM ou de lHAS, qui a su enterrer dfinitivement le projet FOPIM ?). Cependant, la loi Bertrand a recul devant de vritables rformes. Les missions de lANSM et de lHAS continuent de se chevaucher. Le rle de lHAS devrait tre dvaluer le systme de sant en gnral, accs et parcours de soins et hpitaux de tous types, et dmettre des accrditations et des recommandations prenant en compte les dimensions conomiques, mais pas dvaluer en amont les mdicaments et les dispositifs mdicaux. LANSM devrait se concentrer sur lvaluation et la scurit des mdicaments. Ds lors, lexcellente Commission de la transparence de lHAS devrait rejoindre, avec une pleine autonomie, le sein de lAFSSAPS et absorber une commission dAMM peu performante et devenue inutile, pour se concentrer sur le seul index ASMR, en rejetant le SMR aux oubliettes. Faute de cette fusion, les deux agences rivales, HAS et ANSM, continueront de se regarder en chiens de faence et empiter sur les missions de lune et de lautre. Les essais cliniques ne sont toujours pas enregistrs et contrls par lagence avant, pendant et aprs leur droulement.
Rien ne garantit le dcloisonnement des 107 structures internes de lAFSSAPS, identifies par D. Maraninchi son arrive. Cest cette vritable usine gaz, juxtaposant en millefeuille des structures rivales, jalouses, fermes sur elles-mmes, qui explique que les dossiers y tournent sans fin comme au snooker ou au billard lectrique et sy perdent inluctablement, renvoys de lun lautre et retards par des enqutes complmentaires demandes ou proposes dessein par les firmes, pour retarder encore les dcisions, de sorte quon a pu dire quil aurait fallu deux ans lAFSSAPS pour interdire le cyanure. Cest cela qui explique que le Mediator soit pass 24 fois en commission technique ou nationale de pharmacovigilance, sans quaucune dcision ne soit prise, ou que prises, elles naient pas t transmises ou quelles aient t bloques en commission dAMM, qui avait le pas sur la CNPV. Pendant toutes ces annes, Servier a pu ainsi tripler ses ventes de Mediator (150 000 botes en 1992, 450 000 en 2005) avec un remboursement maximum et sans que sa notice demploi fasse rfrence sa nature amphtaminique et encore moins aux accidents cardiaques et pulmonaires, pourtant identifis depuis 2003 (quatre cas dHTAP ds 1994 par le CRPV de Besanon, 1 er cas de valvulite Marseille en 1999 et 5e cas dHTAP Bclre, un cas de valvulite espagnol en 2003... le cas de Montastruc Toulouse, au total dix cas dHTAP en 2005, etc.). Sans simplification interne, sans changement dtat desprit , rien ne garantit la cohrence et la rapidit des dcisions. Il ny a aucun besoin de 1 000 fonctionnaires de 2e ou 3e rang lANSM, les trois quarts occups administrer une agence, entirement occupe se restructurer sans cesse elle-mme, et produire dans leur coin du papier que personne ne lit, telles, chaque anne, les 80 000 dcisions ponctuelles et sans aucun impact dont elle se vante (une la seconde). Le tiers de ces personnels suffirait et tout irait plus vite, condition quils soient dune meilleure qualit, quils se sentent responsables et non de simples pions et quils communiquent entre eux, au lieu de signorer, se jalouser, se combattre.
Cest la vie quil faut injecter dans cette arme morte . Rien nannonce le renforcement du systme de pharmacovigilance, ni au niveau du recueil des donnes par les mdecins, les pharmaciens,
les industriels et surtout les hpitaux, et encore moins au niveau du traitement des donnes, car il manque toujours un central informatique et les ingnieurs programmeurs capables de traiter des centaines de milliers de dclarations et de mettre en forme les dossiers passer dans ses commissions, qui aujourdhui encore se renvoient la balle de peur de dcider et de peur dtre condamnes par les tribunaux administratifs et le Conseil dtat en cas de recours des firmes. Aucun organisme public na t charg de recenser, vrifier et valider les dclarations de conflit dintrts des mdecins et des firmes, alors quil existe un Service interministriel central de prvention de la corruption, dont le secrtaire gnral est notre ami le juge Lionel Benaiche, ancien directeur de la cellule dontologique de lAFSSAPS, qui se trouve donc avoir une exprience approfondie du mdicament et de la valeur scientifique des procdures de recrutement et de lindpendance des experts. Les dcisions des commissions dvaluation et de pharmacovigilance restent des dcisions anonymes collectives, nengageant la responsabilit de personne, prises au vote secret des 20 30 membres des commissions, dont au mieux le quart connat le dossier trait, car la composition des commissions est la mme pour tous les mdicaments (!) et que les avis divergents ou opposs ne sont souvent mme pas mentionns au procs-verbal des sances ! Ds lors, le directeur de lAgence est seul responsable de ce quil na pas personnellement tudi, puisquil signe les propositions de dcisions transmises au DGS et au ministre, qui promulgue sil le veut bien. En cas de faute, le ministre nest peu prs jamais juridiquement sanctionn (sauf E. Herv dans laffaire du sang contamin), tout au plus contraint la dmission, comme J.-F. Matti aprs la canicule de 2003 (mais non R. Bachelot aprs les milliards de vaccins inutiles et de Tamiflu inefficace de la grippette). Les directeurs sont carts, mais aussitt promus, comme J. Marimbert. Telles sont ces carrires en chelle inverse, o chaque chec permet de grimper une nouvelle marche et datteindre plus rapidement encore son niveau dincomptence maximum, que ne le dcrit le clbre principe de Peter. Plus les rsultats dclinent, plus les directeurs slvent. Lascension pour les uns, la descente aux enfers pour les autres. La formation initiale des mdecins reste lacunaire dans le domaine de la pharmacologie, la thrapeutique de terrain, la dtection de la iatrognse, la pharmacovigilance active, la pharmacie, la critique des essais cliniques tels quils sont, par comparaison avec ce quils devraient tre et ne sont pas. Un an de stage effectif chez un praticien et six mois dans une officine de pharmacie seraient mettre en place pour tous les tudiants en mdecine. La formation continue des mdecins reste de fait entre les mains des firmes, malgr trente ans de palabres entre les syndicats de mdecins, luniversit et lindustrie pour mettre sur pied une FMC indpendante. Immense sujet toujours remis demain. La visite mdicale chez les praticiens de ville nest pas rforme. Ce seront toujours 15 000 bac + 2 sans exprience qui viendront dbiter 100 000 bac + 10 expriments les couplets appris par cur, concocts par les laboratoires et qui les informeront , mais, souligne lenvi lindustrie, dans le respect dune charte totalement inefficace, comme lont rappel en vain les experts devant les missions parlementaires. Les affaires de lIsomride, du Vioxx et du Mediator ont pourtant apport la preuve du danger de la visite mdicale qui, jamais, na voqu les risques ou mme la vraie nature de ces molcules ( Comment les mdecins seront-ils informs si on la supprime ? se demande stupidement le chirurgien J. Domergue, dput UMP, dans le rapport de lAssemble !). Le marketing-Internet, la tlvision et la presse mdicale quotidienne ne sont toujours pas encadrs. Quil suffise de rappeler que la totalit de cette presse est, directement ou par socit cran interpose et souvent internationale, entirement entre les mains de lindustrie, qui y fait paratre ce quelle veut, quand elle veut, o elle veut, mme dans les plus grands journaux, soit comme publicit directe, soit sous forme de publicit rdactionnelle dguise de revues gnrales ou dditoriaux, signe des mdecins leaders dopinion, quelle a fabrique et quelle rmunre (voir notre livre Les Leons du Mediator au cherche midi). Pour en mesurer le poids, rappelons que Le Quotidien du mdecin, le principal des journaux de lindustrie, tire 90 000 exemplaires par jour et Prescrire 30 000 par mois... soit 60 fois moins. Comment, en outre, ltat peut-il accepter des chanes TV les incessantes, mensongres et souvent ridicules publicits dtournes, visant directement les patients, sur tel ou tel yaourt, onguent, tampon, patch ou cosmtique, chantant la gloire dun soi-disant anticholestrol, de la vitamine D ou de tel ou tel antalgique, qui poussent les tlspectateurs la consommation de mdicaments inutiles et parfois dangereux, certes non rembourss, mais qui sinscrivent dans les dpenses de sant ? Renoncement, du moins jusqu aujourdhui, au principe de 20 ou 30 super experts sentourant de 2 ou 3 experts quils choisiraient eux-mmes sous leur responsabilit, analysant les dossiers et prenant, aprs audition publique de toutes les parties, y compris les gnralistes et les patients, des dcisions qui engageraient leur responsabilit personnelle. Ils seraient choisis pour leur haute comptence thorique, leur exprience pratique et leur rigoureuse indpendance, et seraient dtachs principalement des CHU ou des CLCC et CHG, plein-temps ou temps partiel (pour conserver le contact avec lexercice de la mdecine pratique), pour des priodes de trois ans revouvelables une fois, sur le modle de la
FDA amricaine, avec retour protg dans leur position universitaire et avec des salaires levs, assurant leur indpendance et reconnaissant limportance de leur mission pour lensemble des citoyens. Brisons ici une lgende rpandue par lindustrie pharmaceutique et les leaders dopinion et laquelle croient navement les administrations et les politiques : il est faux de prtendre que les seuls universitaires qualifis pour expertiser sont ceux qui travaillent avec lindustrie, qui publient avec elle et dont les publications tmoigneraient de leur excellence. Pour avoir valu les publications des 4 000 universitaires franais de 2000 2010 (voir site www.institutnecker.fr), nous pouvons affirmer pices en main quil nen est rien. Cest le contraire qui est vrai. Ces universitaires-l ont certes de nombreuses publications, mais qui sont imposes par lindustrie aux journaux quelle subventionne, et, linverse, ils nont que peu de publications de qualit reposant sur leur seul travail personnel. Leur rputation est une rputation demprunt qui ne trompe aucun valuateur (voir Ph. Even, La Recherche biomdicale en danger, le cherche midi diteur, 2010). linverse, nous avons tabli une liste de plus de 300 universitaires indpendants de lindustrie et reconnus comme dexcellence pour la grande qualit de leurs publications cliniques ou pharmacologiques. Eux seuls peuvent tre des experts indpendants et comptents. Les autres ne peuvent tre juges et partie. Ce principe, galement propos par le rapport de la mission snatoriale, mais rejet pour des raisons videntes par celle de lAssemble, avait retenu lattention du ministre. Le statut de ces experts, qui supposait contact et accord avec le ministre de lEnseignement suprieur, na pas t dfini, laissant toujours lvaluation des mdicaments et la pharmacovigilance de la nouvelle ANSM la merci des actuels experts internes non experts de pacotille, recruts sur des critres non dfinis et par des procdures non transparentes, non encadres et relevant du familial ou du relationnel, et dexperts externes expriments, mais choisis au coup par coup, sans contrle, hors de toute rgle et trs frquemment dpendants des grandes firmes pharmaceutiques (voir notre livre, Les Leons du Mediator). Tant que ce systme perdurera, il y aura de nouveaux Vioxx et de nouveaux Mediator. Manque galement dans la loi la possibilit pour les associations de patients sestimant victimes daccidents thrapeutiques de mener des actions juridiques collectives au pnal, des actions de groupe , des class actions lamricaine, qui seules contraignent les firmes la prudence, car les collectifs de patients ont les moyens de sentourer des meilleurs cabinets davocats et font peur lindustrie, alors que les plaintes individuelles ne le font pas, parce que les patients nont pas les moyens et la tnacit de poursuivre individuellement les firmes pendant des annes sil le faut, assists par des avocats expriments et spcialiss (voir note Vioxx o les class actions ont obtenu 14 milliards de dollars dindemnits aux tats-Unis, tandis quen France les plaignants individuels nont obtenu au total que 500 000 euros, aprs dix ans de procdure, soit... 20 000 fois moins !). Aucune interdiction na t faite aux responsables et cadres suprieurs des agences du mdicament dtre affilis aux clubs , cercles et organismes de rencontre crs et financs par lindustrie et qui rcompensent certains dentre eux par divers prix et mdailles , en particulier la clbre DIA Award, trs prise de nos experts et grands dirigeants des agences (Center for Innovation in Regulatory Science, Drug Information Association, universit dt de Lourmarin et autres micro-Davos du mdicament). Y participent assidment, avec beaucoup dautres, le directeur gnral de lEMA et, par devoir professionnel, dit-il, notre ex-patron du CEPS, N. Renaudin. Enfin et peut-tre surtout, aucune esquisse de rforme du Comit conomique interministriel des produits de sant (voir p. 58 et suivantes), auquel ne participent ni mdecins, ni patients, o lUNCAM, qui paie, ne pse daucun poids et o les avis scientifiques de la Commission de la transparence ne sont pris en compte que sils arrangent lindustrie, un comit qui dcide souverainement des prix et du remboursement, mais orient par les ministres conomiques et par lindustrie et qui ne publie aucun compte rendu de ses sances. Tant quil ne sera pas rform de fond en comble sur tous ces points, et son directeur cart, la France continuera pour rien dpenser en mdicaments deux fois plus que les autres pays et lindustrie pharmaceutique y faire deux fois plus de bnfices. En rsum, les principes qui devraient fonder lANSM devraient tre la comptence et lindpendance des experts, la lgret des structures, la transparence des dossiers et la rapidit et la responsabilit personnelle des dcisions. D. Maraninchi le sait, mais y parviendra-t-il ?
a) Le mensonge, obstinment maintenu depuis trente-cinq ans, est que le Mediator nest pas une amphtamine (voir note
Amphtamines ) ! Il est renversant, incroyable quaucun des pharmacologues de France nait rien vu de ce mensonge, car : Chimiquement, il sagit, par dfinition, dune amphtamine. Servier la voulu, dessin, prsent et publi comme une amphtamine anorexigne, ds les annes 1960 1970 (voir note Mediator ). Physiologiquement, les trois composs, Pondral et Isomride, interdits en 1998, et benfluorex, maintenu sur le march, agissent de la mme faon, en librant en quelques minutes la norfenfluramine ou NFF, qui avait servi les fabriquer (le benfluorex en libre moins, mais il est pris doses bien plus leves, do un rsultat quivalent), qui est un compos serotonin-like, avec trois actions, libration de la srotonine plaquettaire, inhibition de la recapture synaptique de la srotonine (voir note Antidpresseurs ) et surtout, comme une srotonine bis ,
action directe sur les rcepteurs/transporteurs de type 2 de la srotonine, trs nombreux sur les valves cardiaques et les artres pulmonaires (un rcepteur/transporteur est un rcepteur qui internalise son ligand dans les cellules). Les trois composs de Servier ont donc ncessairement tous trois toutes les proprits de lamphtamine, proprits adrnergiques, qui expliquent les effets anorexignes et neuroexcitants, et srotoninergiques, qui expliquent HTAP et valvulites, mais ils nont pas la moindre action sur le diabte ou les triglycrides, bien que Servier ait obtenu officiellement de commercialiser le Mediator pour cela, affirmant mme en 2006 que son efficacit tait gale celle de la Metformine, le plus puissant des antidiabtiques et, contrairement elle, sans risque dacidose lactique, ce qui ne repose sur rigoureusement rien (sauf avaler la publication 2006 de P. Moulin, une tude si suspecte par sa mthode, ses techniques, ses contrles et ses rsultats que lAFSSAPS avait demand une inspection de ltude , lance en 2007, termine en 2009 (!), mais dont les conclusions trs ngatives nont t, comme dhabitude lAFSSAPS, diffuses la Commission de la transparence, qui les attendait pour rexaminer le Mediator... quen 2011 ! L encore un culot denfer de Servier, le Nobel des mensonges, mais on na gure entendu protester les diabtologues qui se contentaient, lchement, den rigoler entre eux... sans le prescrire (en 2006, 43 000 diabtiques sur 1 million le recevaient, soit 4 %). Cest comme coupe-faim que le Mediator a t prescrit, pas comme antidiabtique ou antilipmiant. b) Le dni de Servier, sans cesse rpt depuis quon connat les valvulites et les hypertensions artrielles pulmonaires de ses cousins, lIsomride et le Pondral, et quon les a interdits en 1997, cest que le Mediator na rien voir avec ces produits-l, puisquil nest pas une amphtamine et quil ne saurait donc tre responsable des mmes complications. force de mentir depuis tant dannes, Servier a fini par se persuader de son propre mensonge et il est vrai que 2 000 morts sur 7 millions qui avaient pris du Mediator, depuis trente-trois ans, cest minuscule, cest 3 sur 10 000, comme toujours avec les accidents thrapeutiques mortels (voir p. 187) et cela pose une question cl : pourquoi ceux-l ? Dose ? Dure ? Gntique ? Maladie ou mdicaments associs ? Pourtant, ds 1998, le professeur Silvio Garattini, directeur du grand institut Mario-Negri et lune des autorits mondiales en pharmacologie, nous confirme par lettre, en 2011, quil avait montr que Mediator et Isomride librent la mme substance active, la norfenfluramine, et S. Garattini prcise quil en avait averti lEMA par crit. Leurs effets et leurs complications sont donc ncessairement les mmes. CQFD (mais il faudra attendre huit ans pour quen 2007 ce point soit abord en commission !) (lexcellent Centre rgional de pharmacovigilance de Besanon, dirig par le professeur Kantelip, tait parvenu en mme temps aux mmes conclusions, sans tre entendu Paris...). Cependant, Servier et son entourage maintiennent leur position, malgr la cascade dobservations dhypertensions artrielles pulmonaires et de multivalvulites cardiaques sous Mediator, qui schelonnent, comme on la dit dans la note Mediator , de 1999 2009 et ne cessent dtre confirmes depuis lors par de nouvelles publications, qui toutes confirment exactement lenqute dI. Frachon Brest, qui avait identifi 27 cas, et lenqute Regulate de 2009 de la Socit franaise de cardiologie, que Servier avait t tenu de financer. Cette tude impose en 1999, protocolise en 2000, navait dbut quen 2006 (!), sous la direction de P. Moulin (encore lui !), et les rsultats navaient t prsents la CNPV quen 2009 (!), soit dix ans aprs, par G. Derumeaux, professeur de cardiologie Lyon. Jointe ltude dI. Frachon, elle avait entran le retrait du Mediator. Elle montrait, en effet, quil y avait aprs seulement un an de Mediator 15 fois plus datteintes polyvalvulaires (15 sur 300 contre 1/300) et 3 fois plus datteintes monovalvulaires. Paralllement, lenqute dA. Weill de la CNAM portant sur 1 million de diabtiques, dont 43 000 sous Mediator, avait montr 3 fois plus dinterventions de chirurgie valvulaire chez ceux qui en avaient reu, avec une frquence proportionnelle la dure du traitement. partir de ces enqutes et dune 2e enqute de la CNAM, C. Hill a pu tablir par extrapolation, que, de 1976 2009, en trente-trois ans, au moins 4 500 personnes avaient t hospitalises pour valvulopathie au Mediator, 2 500 opres et 450 dcdes et M. Zureik et A. Fournier concluent 2 000 (2010), puis, en 2012, au moins 1 300 dcs. De nouvelles tudes en 2011 et 2012 rapportent 34 cas sur 47 valvulites mitro-aortiques de cause inconnue hospitaliss en cinq ans Marseille, identifis sur un total de 130 valvulites, soit 26 % (G. Habib), soit, par extrapolation, 220 en trente-trois ans et donc 2 000 dans nos 90 hpitaux de CHU. Puis, 40 sont runis dans 7 centres de province (Le Ven) et 20 associs 80 HTAP rapports par le rseau national des HTAP ( M. Humbert). La cour est pleine. Pourtant, beaucoup de cardiologues, tels C. Le Feuvre et M. Komajda, qui affirment nen avoir jamais observ, ou J. Acar (qui reconnat cependant la probabilit de 300 350 morts), et beaucoup de chirurgiens cardiaques, humilis dtre passs si longtemps ct de cette pathologie, quils avaient sous le nez en oprant et qui pourrait bien expliquer en partie laugmentation des interventions valvulaires passes de 15 000 19 000 par an, entre 2005 et 2009, soit 3 000 de plus (21 %), ne parviennent pas regarder la ralit en face et continuent se raconter des histoires et se demander o sont tous ces morts quils ne voient toujours pas, tant ils sont habitus prendre toutes les lsions valvulaires pour des squelles dinfarctus, des ruptures de cordage, des cardiomyopathies ou des maladies rhumatismales ou dgnratives ou autres, cinquante ans aprs la disparition du rhumatisme articulaire aigu. Enfin, coup de tonnerre, la responsabilit directe du Mediator vient dtre dmontre quasi exprimentalement par lapparition de graves lsions valvulaires sur une bioprothse mitrale porcine, pose chez une patiente, qui avait dtruit ses propres valves mitrales aprs quinze mois de Mediator et qui lavait ensuite repris pendant trente-trois mois, ce qui avait cr de nouvelles lsions, cette fois sur les valves greffes, do la ncessit dune seconde greffe (L. Monassier, Strasbourg). Les tudes rcentes ont aussi prcis les risques du Mediator en fonction de la dure et des doses. Pour les valvulopathies, la dose moyenne est de 400 130 mg/jour, avec une dure trs variable de trois mois quinze ans et en moyenne, selon les sries, de 3,1 2,2 6 4,5 ans, mais semble-t-il plus courte avec lIsomride (trois douze mois) quavec le Mediator et plus courte pour les HTAP (un six ans). Il parat enfin de plus en plus vident que les lsions induites par le Mediator continuent dvoluer aprs larrt du traitement et peuvent ne se manifester cliniquement quen moyenne six ans aprs son interruption, ce qui va contraindre toutes les victimes une surveillance prolonge.
Les trois victimes : les patients, les finances publiques et les mdecins gnralistes
Les finances publiques
Nous en avons longuement parl au dbut de ce guide. Rappelons seulement ici que le Mediator, ctait 30 M deuros/an, soit 1 milliard deuros en trente-trois ans. En France, parce que vendu trs cher comme coupe-faim aux Africains qui meurent de faim, a fait un peu plus.
victimes de Servier et de lAFSSAPS, responsables, mais pas coupables. Ce nest pas contre eux que les patients doivent se retourner.
ANNEXE 2
EXTRAITS DES CONCLUSIONS DU RAPPORT DE LIGAS (JANVIER 2011)
Les laboratoires Servier sont intervenus pendant trente-cinq ans auprs des acteurs de la chane du mdicament pour poursuivre la commercialisation du Mediator et en obtenir la reconnaissance en qualit de mdicament antidiabtique. Pour reprendre une expression revenue plusieurs reprises dans les tmoignages, Servier a anesthsi ces acteurs de la chane du mdicament et mme, selon deux anciens prsidents de commission dAMM, il les a rouls dans la farine . La multiplicit des instances sanitaires du mdicament, leur cloisonnement et la complexit de leur fonctionnement rendent le systme lent, peu ractif, et y diluent les responsabilits. Aucun des mdecins experts pharmacologues, internes ou externes lAgence, na t en mesure de conduire un raisonnement clairvoyant. Emptre dans des procdures juridiques lourdes et complexes, lAgence elle-mme est apparue comme une structure lourde, lente, peu ractive, fige, malgr la bonne volont et le travail de la plupart de ses agents, dans une sorte de bureaucratie sanitaire. Des anomalies majeures ont t identifies, tel le maintien de lautorisation de mise sur le march en 1997, contraire la dcision prise quelques mois auparavant, et cela sur linstruction dun des responsables de la direction de lvaluation (note des auteurs : le professeur J.-M. Alexandre). Le dispositif de pharmacovigilance a failli sa mission. La raison principale de cet chec est rechercher dans un principe de prcaution fonctionnant rebours, au service des firmes et non des patients et de la sant publique. LAgence est trop souvent caractrise par une accoutumance au risque , incompatible avec lexercice dune mission de scurit sanitaire. Le fonctionnement des commissions de lAMM et la pharmacovigilance est marqu par la recherche dun consensus scientifique qui conduit lallongement des dlais ncessaires la prise de dcision. Le rle des demandes successives dtudes a des effets pervers graves, en retardant les dcisions linfini. Sajoute ceci le poids des liens dintrts des experts, qui devraient tre signals lAgence, ce qui nest pas toujours le cas. La coopration institutionnelle avec lindustrie pharmaceutique aboutit une forme de coproduction des expertises et des dcisions. cet gard, la prsence dun reprsentant du LEEM dans les commissions, et les groupes de travail, parat inacceptable. De trs graves dfaillances des experts issus des diverses communauts scientifiques et mdicales ont t releves. Il est ainsi inadmissible davoir programm une table ronde sur benfluorex et valvulopathies dans le cadre des Journes europennes de cardiologie, prsides par les professeurs G. Derumeaux et B. Iung, experts mandats pour reprsenter les laboratoires Servier au sein de la Commission nationale de pharmacovigilance et de la commission dAMM. Le systme de notification des accidents ventuels par les professionnels de sant aurait pu permettre le retrait du Mediator ds 1999 si le principe de prcaution stait appliqu. La mission insiste sur le rle essentiel des professionnels de sant et des patients, qui doivent tre davantage associs ces dmarches.
ANNEXE 3
M. TOURAINE, P. MOSCOVICI, J. CAHUZAC
La France consomme et dpense deux fois plus de mdicaments que les autres grands pays europens sans que la dure de vie et ltat de sant y soient en rien suprieurs et au prix de 100 000 accidents thrapeutiques graves et 20 000 mortels chaque anne. Nous avons identifi ici 40 % de molcules non ou peu efficaces, 22 % de molcules risque et 5 % trs haut risque. Compte tenu de leur prix, 1,3 1,5 fois plus levs que ceux des autres pays et de taux de remboursement trop largement accords 75 % des mdicaments, mme inutiles, ce sont 10-15 milliards quil serait non seulement possible, mais ncessaire dconomiser dans lintrt des patients et des finances publiques ( titre dexemple, le dremboursement de linefficace et dangereux Avastin lui seul pargnerait 400 M deuros, celui des statines 9 fois sur 10 inutiles, 1 milliard, et 2 milliards seraient conomiss grce lextension des gnriques et la rduction de leurs prix, trois fois suprieurs ceux de lAngleterre ou de lItalie). Il faut lexpliquer aux citoyens et le faire rapidement. Sans quoi, pour ramener le dficit annuel 3 % du PIB, il faudra appliquer de trs dures mesures, par exemple celles tout rcemment envisages : Suppression de 28 000 emplois publics de ltat en cinq ans, soit 900 M deuros dconomies par an. Gel de lindice des salaires publics : 510 M deuros dconomies par an. Baisse de 5 % des primes annuelles des fonctionnaires A et B : 640 M deuros/an. Gel des volutions de carrire : 1,2 G/an. Baisse des 25 milliards dinvestissement de ltat : 800 M deuros. Baisse des subventions de ltat aux 560 oprateurs publics (CNRS, CEA, universit, Pole Emploi, muses, etc.) : 800 M deuros. Soit peine 5 milliards par des mesures trs douloureuses. Va-t-on enfin, aprs 40 ans de drives, conomiser l o cela serait utile, dans lintrt de la Sant elle-mme et des finances publiques, et non l o les conomies compromettent le pouvoir dachat et les investissements productifs, destins soutenir ducation, innovation et croissance ? Lindustrie pharmaceutique en souffrirait, mais il ny a aucune raison de la laisser engranger 20 % de bnfice par an, 2 5 fois plus que toutes les autres entreprises, sur le dos de ltat et des citoyens, alors quelle ninvente plus gure, quelle multiplie les copies, les molcules inefficaces, les indications massivement extensives, inutiles et parfois dangereuses spcialement titre prventif et donnes des annes durant (statines, antidpresseurs par exemple) et quelle ninvestit presque plus dans la recherche et, ds lors, ne ralise plus que de rares perces thrapeutiques toujours ponctuelles, quelle vend 20 400 fois ce quelles lui ont cot ( titre dexemple, depuis quinze ans, sept mdicaments majeurs seulement, trois contre la polyarthrite et quatre contre certains cancers, Glivec, Mabthera, Iressa, Herceptine. Point). Il ne faut plus hsiter ramener les bnfices de ses actionnaires en dessous de 10 % de son chiffre daffaires, comme le sont ceux des autres entreprises. Il nest pas acceptable que les industries de sant soient les plus lucratives. De faon plus inquitante, lhypercomplexit de la biologie apparue depuis quinze ans, est telle quil ny a, terme de dix ou vingt ans, gure esprer de nouveaux mdicaments, sinon de faon ponctuelle ou de divine surprise. Seuls, les universitaires porte-voix de lindustrie comme au congrs-barnum Eurocancer de juin 2012 font hystriquement miroiter, comme chaque anne, des perces majeures, constamment invalides trois ou quatre ans aprs. Lheure du tout mdicament distribu au robinet est passe. Celle dune mdecine humaine, personnelle et sobre, dcoute, de conseils et de soutien, doit revenir. Il y aurait aujourdhui plus attendre dactions menes dans deux domaines immenses. Dabord, de cooprations renforces entre recherches publique et prive, sur des crneaux cibls, non par la taille des marchs quils ouvrent, mais par les problmes de sant quils tenteraient de rsoudre : cancers, maladies neurologiques (Parkinson, pilepsie, Alzheimer), multiples maladies gntiques rares et grandes pathologies psychiatriques. Ensuite, actions de sant publique prventives nergiques et bien cibles (obsit, diabte, alcoolisme, tabac, accidents, maladies du travail et de lenvironnement) et dune meilleure prise en charge de la dpendance des handicaps physiques et mentaux et plus encore de la vieillesse, car il ne sert rien dallonger la vie moyenne dun an, si cest pour ne plus vivre debout et pour vgter dans les conditions dgradantes quon se refuse trop souvent regarder en face. Le contexte conomique impose de dfinir plus que jamais les priorits de laction
ANNEXE 4
DERNIRE SECONDE (JUILLET 2012)
Panique bord avec larrive dun nouveau gouvernement, lobligation de rigueur conomique, lexpiration des brevets des grands blockbusters (statines, Plavix, etc.), leffondrement des dcouvertes de mdicaments ouvrant de grands marchs, la perte de confiance des investisseurs boursiers (la valeur boursire est maintenant peine suprieure aux fonds propres) et peut-tre mme, simple cerise empoisonne sur le gteau, la parution de ce guide. Tous les voyants sont au rouge. Branle-bas de combat au LEEM. Mobilisation gnrale. Trois armes, un, le chantage lemploi (Sanofi annonce aujourdhui le licenciement programm de 2 500 employs soit une conomie de 100 M deuros/an, pour une entreprise qui affiche 8 milliards de bnfice !), deux, le chantage lexportation, dj en chute libre, et trois, deux pseudo-rapports trafiqus, qui prouveraient que dsormais les Franais ne consommeraient pas plus de mdicaments que les autres et seraient au niveau de la moyenne europenne ! Telle serait la conclusion des rcents rapports documents brandis par les prsidents du LEEM (syndicat de lindustrie pharmaceutique) et du LIR (syndicat des firmes pharmaceutiques trangres en France). Conclusion stupfiante, puisquelle supposerait une chute brutale de 50 % de la consommation dun pays qui consommait le double des autres, alors que nos dpenses nont cess de crotre. Ces rapports , qui ne reposent que sur des donnes anciennes (2000-2006), ne disent pas du tout ce que lindustrie leur fait dire. Un enfumage de plus fond sur des donnes partielles et grossirement slectionnes et falsifies, mais diffuses depuis une semaine au robinet, comme un buzz, dans la plupart des mdias crits ou tlvisuels, qui les avalent sans vrifier. Do viennent-ils ? Certes pas de la Cour des comptes ! Le premier, dit de lESSEC , est financ par le LIR, avec cinq auteurs sur sept, dont lauteur principal vient du laboratoire Glaxo ! Le second, dit du LEEM, est une tude signe de C. Le Pen, certes professeur dconomie de la sant Dauphine, il le rappelle tous les jours, mais surtout prsident fondateur dune officine (CLP Consultant) qui ne vit que par lindustrie pharmaceutique, dont il est de facto le permanent porte-parole dguis en universitaire indpendant, ce quil ne dit jamais. Il appuie son travail sur les donnes dIMS Health, une agence internationale prive 2,3 milliards de dollars de CA, prsente dans tous les pays, cre en 1954 sur le modle de McKinsey ou Boston Consulting et qui ne cache pas quelle propose (videmment pas gratuitement) ses services lindustrie pharmaceutique pour lanalyse des marchs et des portefeuillesproduits, dans le but doptimiser sa rentabilit . Tout est dit. Les deux rapports, lun et lautre financs par le LIR, qui le dit lui-mme, prtendraient que la France est rentre dans le rang moyen europen et que, ds lors, les pouvoirs publics ne doivent pas prendre de nouvelles mesures restrictives, qui placeraient lindustrie (et ses 20 % de bnfices annuels !) en danger (D. Hello, vice-prsident du LIR). Il ny a que la presse et le journal TV de 20 heures pour avaler cela sans la moindre enqute et pour titrer, comme Le Monde, le 3 juillet : Les Franais sont moins accros aux mdicaments, la France rentre dans le rang (D. Cosnard). la lecture, ces rapports, qui napportent aucune donne nouvelle et qui ne prennent pas en compte les consommations de mdicaments hospitalires, ni les ventes hors officines, confirment au mot prs ce que nous avons crit en nous fondant sur des donnes fiables de lOCDE (Organisation de coopration et de dveloppement conomiques), de la Cour des comptes, de lUNCAM et de Serge Rader, savoir : que, avec 52 botes/an/habitant, le Franais est de loin au 1er rang mondial, 1,8 fois la moyenne europenne, 3 fois lAllemagne, 2 fois lAngleterre, etc. ; que la France est surtout de loin au 1er rang pour les molcules nouvelles les plus chres, alors quelles ne sont le plus souvent quau mieux gales et souvent infrieures aux molcules antrieures (HTA, diabte, dpression, cancer, Alzheimer, asthme, etc.) ; que les gnriques restent trs mal diffuss et des prix 2 5 fois plus levs quailleurs ; que, par suite, le chiffre daffaires de lindustrie par habitant est trs suprieur celui des autres pays. Ce que nous reconnaissons, nous, cest que 2011 a t une anne de stabilit, le volume de mdicaments consomms a enfin diminu, mais seulement de... 0,4 %, ce qui ne change videmment rien notre rang europen ( ce rythme il faudra 125 ans pour rsorber une consommation double de celle des autres !). Cette rduction sest dailleurs accompagne dun nouvel accroissement des dpenses car les prix augmentent... Les pseudo-rapports dits de lESSEC et du LEEM ne sont que du vent et destins tromper. Ils ne changent rien lampleur de notre gaspillage de 10 15 milliards par an, sans aucun bnfice pour la sant de la population. Aux ministres de savoir lire, calculer et dcider.
ANNEXE 5
DERNIRE MINUTE (LES CHOS, 25 JUIN 2012) LES FRANAIS NE CONSOMMERAIENT PLUS DE MDICAMENTS !
Le chiffre daffaires des ventes de mdicaments en France na toujours pas rgress : 27,6 milliards deuros en 2011, contre 27,5 en 2010 (+ 0,3 %). Mais les ventes lexportation se sont effondres de prs de 9 % (22 contre 24,1) cause de la perce rapide de lIrlande, dsormais de loin 1er exportateur, cause de baisses de prix imposes en Espagne, Grce et Turquie, cause des difficults conomiques et politiques au MoyenOrient, au Maghreb et en Afrique noire et, ajoute C. Lajoux, cause des suspicions (videmment injustifies) que font peser sur la scurit du mdicament en France les rapports de lIGAS (et autres irresponsables tels que nous) . Bref, des rapports qui ruinent le commerce en disant la vrit. Au total, tout compris, le CA de lindustrie recule pour la premire fois depuis toujours 49,5 milliards deuros en 2011, contre 51,6 en 2010 (mais 40 en 2005 !). Suivent dvidentes contrevrits de C. Lajoux. Les premiers contacts avec le nouveau gouvernement auraient permis de recevoir lassurance de ne pas remettre en cause les accords conventionnels et lui auraient permis dexpliquer que, contrairement aux ides reues, et documents lappui (?), la consommation de mdicaments ntait pas plus leve en France quailleurs (!), de faon dissuader les pouvoirs publics de prendre de nouvelles mesures de limitation en volume . Quel aplomb ! ce niveau, cest du grand art ! Jamais C. Lajoux ne nous doit jamais. Il sait si bien rassurer ses actionnaires et attirer les investisseurs, car cest eux quil sadresse dans Les chos. Cest que la valeur boursire nest plus qu 1,3 fois la valeur la casse (fonds propres ou actifs dette) contre 2 ou 3 fois il y a cinq ou dix ans. Il faut rassurer le march !
Bernard Guiraud-Chaumeil, pour ses concepts fondateurs de mdecine sobre et de clinique oublie , et pour ses vingt-cinq ans de
compagnonage. la revue Prescrire, depuis prs de trente ans notre boussole, qui jamais ne perd le nord.
Au Pr Silvio Garattini, prsident de linstitut Mario Negri de Milan, dont laction et les courriers encourageants nous ont beaucoup aids. Au Pr Gilles Bouvenot, prsident de la Commission de transparence, quil a mene avec une exceptionnelle exigence de qualit depuis quinze
ans ou plus, dans des contextes souvent dlicats. Aux patients qui sinquitent et mritent dtre informs et leurs associations et C. Saot, qui sait les reprsenter et les dfendre.
Aux mdecins gnralistes, socle de notre systme de sant, pour tenter de les aider. S. Rader, dont les informations nous ont t prcieuses. Philippe Foucras et au Formindep, pour leur courageuse action. Olivier Postel-Vinay et au comit ditorial de Books. Chris Viehbacher, pour ses efforts de restructuration de Sanofi, aprs vingt ans denlisement. Enfin, les fentres souvrent. Aux journalistes, la presse et aux mdias franais, anglais, allemands, suisses, amricains et canadiens, qui nous ont soutenus et sans qui
nous parlerions dans le dsert.
tous nos collgues endormis ou silencieux. lAcadmie de mdecine et au conseil de lordre pour tenter limpossible : les rveiller de leur grand sommeil. On pensait que les
Acadmies rendaient leurs membres immortels. Ne serait-ce pas linverse ?
Murielle Bouscarle, qui a assur le recueil de toutes les informations sur les banques de donnes et mis en forme le texte, les 45 tableaux et la
liste des 2 200 mdicaments. Sans elle, ce guide aurait t impossible.
GLOSSAIRE
AFSSAPS : Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant, remplace depuis peu par lAgence nationale de scurit des mdicaments (ANSM) (agences autonomes de ltat en charge des mdicaments, des matriels et dispositifs mdicaux, des produits sanguins
et biologiques thrapeutiques et diagnostiques). Lagence avait gravement chou dans toutes ses missions dvaluation et de vigilance. Il ne suffit pas den changer le nom et la tte. Nous ne croyons dj plus sa renaissance sans en liminer ceux et celles qui ont failli et/ou sont trop lis lindustrie du mdicament, mais elle se refuse encore changer une quipe qui perd et donne chaque mois, depuis un an, les preuves de la prennit de son inefficacit, malgr les efforts de son nouveau prsident. AMM : autorisation de mise sur le march.
ASMR : amlioration du service mdical rendu (cet indicateur tabli par la CTHAS mesure la supriorit des nouvelles molcules sur les
mdicaments antrieurs). Blockbuster : mdicament star vendu pour 1 15 milliards de dollars par an.
CADES : Caisse autonome damortissement de la dette sociale. Elle emprunte sur les marchs au nom de la CNAM. CAMM : commission de lAFSSAPS. Elle ne peut plus autoriser que les mdicaments mineurs, presque tous franais, sur le seul march franais,
les mdicaments diffusion internationale dans plus de 4 des 27 pays europens doivent recevoir leur AMM de lEMA. CDC : Caisse des dpts et consignations.
CEPS : Comit conomique des produits de sant, organisme interministriel charg de fixer les prix et les taux de remboursement des
mdicaments par la CNAM. CNAM : Caisse nationale dassurance-maladie, lune des 3 branches de la Scurit sociale avec celles en charge de la famille, la dpendance, la vieillesse et le chmage (plusieurs caisses dassurance-maladie : CNAMTS pour les travailleurs salaris, CANAM, Caisse des artisans, MSA, Mutualit sociale agricole, et une douzaine runies dans lUNCAM, Union nationale des CAM). Elle dispose dune base de donnes de grande valeur sur toutes les prescriptions, mais peu prs inaccessible par principe et faute dune informatique de qualit. Un cercueil de plomb, secret dfense, qui devrait tre public et publi. CNPV : Commission nationale de pharmacovigilance de lAFSSAPS, charge de recenser et dvaluer les complications des mdicaments et tous produits de sant (sous la tutelle de la CNAM). CSIS : Conseil stratgique des industries de sant. Il runit une fois par an les patrons des grands groupes et les ministres de la Sant, de lIndustrie, des Finances et de la Recherche. Le CSIS distribue 70 millions deuros/an pour la recherche.
CTHAS : commission de transparence de lHAS, charge dvaluer le SMR et surtout lASMR. DGS : Direction gnrale de la sant, ministre de la Sant. EMA : Agence europenne du mdicament (Londres). tiologie : ensemble des causes des maladies. FDA : Food and Drugs Administration, agence amricaine de la scurit des aliments et des mdicaments, dpendant des NIH et du
dpartement dtat de la Sant.
FSI : Fonds stratgique dinvestissement, filiale de la CDC 51 % et de ltat 49 %. Dot de 20 G de fonds propres, cest un investisseur qui
reste minoritaire et agit comme levier. G$, G : gigadollars et gigaeuros (1 giga = 1 milliard).
HAS : Haute Autorit de sant (agence autonome de ltat, noyaute dadministratifs trs ingaux, sans autorit scientifique reconnue, ni pouvoir
dcisionnel. Elle met des recommandations. son rythme. Assez lent. Des rponses pour hier des questions davant-hier. Elle accrdite aussi les hpitaux. Autre sujet). IGAS : Inspection gnrale des affaires sociales (ministre de la Sant).
IM, IV : injections intramusculaire et intraveineuse. LEEM (Les Entreprises du mdicament) : syndicat de lindustrie pharmaceutique. LIR : association des grandes firmes internationales de recherche. Elles ont soutenu la recherche publique hauteur de 700 millions deuros en
2010. ME TOO : ( moi aussi ), appellation amricaine des molcules copies sur les molcules originales avec une modification chimique minime, qui ne change en gnral rien leur action, mais qui permet de les breveter comme des molcules originales et dempcher les gnriqueurs de les copier. On dit aussi quasi-copies ou quasi-fac-simil. NIH : National Institutes of Health amricains, agence de recherche publique fdrale regroupant 21 instituts, la FDA et le CDC dAtlanta.
Oso : pas acronyme, mais nom arbitraire avec lide d oser . Ce nest donc pas lOffice de stimulation conomique obstin ou obsolte
quon pouvait penser. tablissement public industriel et commercial (EPIC) de ltat, il soutient des dizaines de milliers de PME et leur permet, par effet levier, de drainer 25 G par an, avec un budget de 1 G. Il est sous la tutelle des ministres de lIndustrie, de lconomie et de la Recherche.
Phase II : sur un petit nombre de patients slectionns. Phase III : grands essais comparatifs, randomiss, le plus souvent en double aveugle (ni le malade ni le mdecin ne savent si le mdicament est un placebo ou un 2e mdicament), raliss pour obtenir lAMM sur des centaines ou des milliers de patients recruts dans plusieurs centres (de 2 50 ou plus), dans 1 40 pays, suivis par 10 1 000 mdecins de toute nationalit. Moins le mdicament est efficace, plus le nombre de patients doit tre lev pour reprer des diffrences minimes defficacit (il faut des montagnes pour accoucher dune souris !). Les 2/3 sont mens et financs par lindustrie, le reste par les organismes publics, NIH aux tats-Unis, MRC (Medical Research Council) en Grande-Bretagne, ministre de la Sant en France (programmes PHRC). Phase IV : grands essais post-AMM mens sur des dizaines de milliers de patients pour reprer et valuer les complications rares ou pour tendre les indications de lAMM initiale.
SMR : service mdical rendu. Il mesure seulement la supriorit des mdicaments sur les placebos et il est tabli par la CTHAS. Cest un
indicateur sans valeur et un leurre (voir texte).
SOURCES
The L. S. Goodman[1] et A. G. Gilman [1] (Nobel 1994) Pharmacological Basis of Therapeutics : 4e dition, Mac Millan publ., N. Y., 1980 ;
12e dition, L. L. Brunton Ed. (1 vol., 2 085 p.), McGraw Hill publ., N. Y., 2010. Banque de donnes de linstitut Necker : 20 000 articles analyss et classs, 1960-2012, des 20 grands journaux de mdecine (New England Journal of Medicine, The Lancet, Brit. Med. J., Nature Medicine, JAMA, Ann. Int. Med., Circulation, J. Clin. Oncol., etc.) et de biologie (Science, Nature, Nature Imm., Immunity, Cell). Thrapeutique, F. C. Hugues et C. Le Jeunne (prface de P. Even), Masson, 2000, Paris. Revue Prescrire, 1981-2011. Dictionnaire Vidal, ditions 2004 et 2010. Informations communiques par S. Rader. Informations sur le mdicament, la sant et lconomie publies (2000-2010) par Les chos, Le Monde, Le Parisien et Le Canard enchan. J.-P. Kassirer (professeur luniversit Tufts de Boston, ex-diteur en chef du New England Journal of Medicine), On the take ( Se sucrer ), in Medicine Complicity with Big Business Can Endanger Your Health, Oxford Un. Press, 2005. M. Angell, The Thruth about Drug Companies, Random House, N. Y., 2004 (trad. franaise et canadienne de P. Even, Le Mieux-tre d., Qubec, 2005). J. Washburn, University Inc. : the Corruption of Higher Education, Basic Books, 2005. D. Bock (professeur et prsident de Harvard), Universities on the Marketplace, Princeton Un. Press N. J., 2003. S. Boukris, Ces mdicaments qui nous rendent malades, le cherche midi, Paris, 2009. (Mdecin gnraliste Paris. mouvant et bien document.) C. Lalo, Le Livre noir du mdicament. Le Guide 2011 des interactions mdicamenteuses, 1 vol., 416 p., Prescrire d. (La meilleure tude sur les accidents mdicamenteux.) Revue Books, Le mdicament et lesprit , n spcial, fvrier 2012. I. Frachon, Le Mediator, combien de morts ?, Dialogues d., 2010. P. Even, B. Debr, Avertissement aux malades, aux mdecins et aux lus, le cherche midi, 2002. P. Even, B. Debr, Savoirs et pouvoirs. Pour une nouvelle politique du mdicament, le cherche midi, 2004. P. Even, B. Debr, Les Leons du Mediator, le cherche midi, 2011. P. Even, La Recherche biomdicale en danger, le cherche midi, 2010. Et ne manquer sous aucun prtexte, Pharmaceutiques : le journal du Syndicat des entreprises du mdicament (le LEEM). Une mine. On ne sen lasse pas. Lindustrie daujourdhui sy confie compltement, livre ouvert, avec une magnifique autosatisfaction. On ny parle que dargent, de marchs, de combinaisons fructueuses, de dfausses et de dlocalisations qui rapportent, de rachats (ou de ventes) juteux et dexplosion du chiffre daffaires, mais jamais des mdicaments eux-mmes, de leurs limites, de leurs dangers, de leur prix de revient rel, de la surveillance de leurs rsultats et de leurs accidents, des risques de leurs associations, et rien non plus sur les recherches quelle mne, leurs difficults, leurs checs, et rien sur le tiers-monde et les pays mergents. Les mdicaments ne sont voqus que comme des rvolutions majeures, vecteurs de bnfices mirifiques annoncs son de trompe, pour attirer les capitaux. Un rgal. Seulement ici et l, quelques tirades creuses sur lthique. La simple liste des titres des articles en dit long. Rjouissant dinconscience. publier tel quel. Quelques ditoriaux grondants aussi, contre ceux, politiques, administrations, mdecins, qui tenteraient, par hypothse, de se mettre en travers, coups de chantage lemploi et lconomie. Ceux des rdacteurs en chef, Vial hier, Bohuon aujourdhui, sont un festival daigreur, de mauvaise foi, dagressivit, de manuvres obliques, sans jamais ni gnrosit ni talent. Beaucoup de photos aussi de tout ce joli monde, air pntrant, rflchi, dcid, yeux perants, dents de squale, mchoires de requin, lvres minces et serres, ou, au contraire, faussement rassurant, patelin. Ds le premier coup dil, on ne leur achterait rien. Et tout cela dans le langage amricanis et grotesque des communicants et des coachs de nos coles de commerce bas de gamme. Au premier coup dil, tout est clair et tout est dit : largent seul compte, lindustrie pharmaceutique, cest du commerce. Point. Ce journal donne, dune industrie qui a tant apport et apporte encore, limage la plus noire. Elle vaut mieux que cela.
Activox 1 Actonel 1 2 Actonelcombi 1 Actos 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 Actosolv 1 Actrapid 1 Actron 1 Acuilix 1 Acuitel 1 Acular 1 Adalate 1 Adancor 1 2 Adartrel 1 Adnuric 1 Adpal 1 Adriblastine 1 Adrovance 1 Adva 1 Advagraf 1 2 Advate 1 2 Advil 1 Arius 1 Aerodiol 1 Arodiol 1 Aetoxisclrol 1 Afinitor 1 2 Agathol Baume 1 Agiolax 1 Agrastat 1 Agyrax 1 2 Airomir 1 Akinton 1
Albey 1 Alcaphor 1 2 Aldactazine 1 Aldactone 1 2 Aldalix 1 Aldara 1 Aldomet 1 Alepsal 1 Alfalastin 1 Alfatil 1 Algicalm 1 Algodol 1 Algotropyl 1 2 Alimta 1 2 3 Alka Seltzer 1 Alkran 1 Alkonatrem 1 2 Alkosalen 1 Alkotar 1 Allergnes Alk-Abello 1 2 Allergnes Stallergnes 1 Allergocomod 1 Allergodil 1 2 3 Alli 1 2 3 4 Allochrysine 1 Allopurinol 1 2 3 Almide 1 Almitrine 1 2 3 Almogran 1 Aloplastine 1 Alpagelle 1 Alphacane 1 Alphagan 1
Alpress 1 Alteis 1 Alteisduo 1 Altim 1 Alyostal 1 Amarance 1 Amarel 1 2 Ambisome 1 Ambroisair 1 Amtycine 40 1 Amevive 1 Aminorex 1 2 Amlor 1 Amoxicilline 1 2 3 4 Ampecyclal 1 2 Amukine 1 Amycor 1 Amylodiastase 1 Anafranil 1 2 Anandron 1 2 Anapen 1 Anastrozole 1 2 Ancotil 1 Andractim 1 Androcur 1 2 3 4 Androgel 1 Androtardyl 1 Anesderm 1 Anexate 1 Angeliq 1 Angiox 1 Ansatipine 1 Antadys 1
Antarne 1 Antibio-Synalar 1 Antibiotrex 1 Antinerveux Lesourd 1 Anxietum 1 Aotal 1 2 Aphilan dmangeaisons 1 Aphlone P 1 2 3 Aphtoral 1 Apidra 1 Apokinon 1 Apranax 1 Aprovel 1 2 Apsor 1 Aptivus 1 Apurone 1 Aracytine 1 Aranesp 1 2 3 4 Arava 1 2 Arcalion 1 Arcoxia 1 2 3 4 Arestal 1 Arginine Veyron 1 2 3 Arginotri-B 1 Aricept 1 2 Arimidex 1 2 3 4 5 Arixtra 1 2 Arkoglules Aubline 1 Arkoglules marronnier dInde 1 Arkoglules Marronnier dInde 1 Arkoglules Passiflore 1 Arkoglules th vert 1 Arolac 1
Aromasine 1 2 3 4 5 6 7 Aromasol 1 Art.50 1 Artane 1 Artelac 1 Artmisine 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Artrase 1 Artex 1 Arthrocine 1 Artotec 1 2 3 Arzerra 1 Ascabiol 1 Ascofer 1 Ascorbate de calcium Richard 1 Asmabec 1 Asmasal 1 Asmelor 1 Aspgic 1 Aspirine 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 Aspirine du Rhne 1 Aspirine Upsa 1 Aspirine UPSA 300 mg 1 Aspro 1 Atacand 1 2 Atarax 1 2 Atbmyxine 1 Atpadne 1 Athymil 1 Atriance 1 Atropine 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Atropine Alcon 1 Atrovent 1 2 3 Aturgyl 1
Augmentin 1 2 3 Auromycine Evans 1 2 3 Auricularum 1 Autoplasme Vaillant 1 Avamys 1 Avandamet 1 2 Avandia 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Avastin 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 Avibon 1 Avlocardyl 1 2 Avodart 1 2 Avonex 1 2 Axpim 1 Azactam 1 Azadose 1 2 Azantac 1 Azarga 1 Azentac 1 Azilect 1 Azopt 1 Azyter 1 Azzalure 1
B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Bacicoline la bacitracine 1 Bacilor 1 Bactox 1 Bactrim 1 2 3 4 Bactroban 1 Balsofumine 1 Baraclude 1 Basdne 1 Basal 1 Bagyne 1 Bcilan 1 Bclojet 1 Bclone 1 Bclospin 1 Bclospray 1 Bconase 1 Bcotide 1 2 3 4 5 Bcozyme 1 Bedelix 1 Bfizal 1 Bflavine 1 Belara 1 2 3 Bmedrex Easyhaler 1 Benefix 1 Benemide 1 Bnerva 1 Benlysta 1
Bpanthen 1 Bpanthne 1 Berocca 1 Btadine 1 2 3 Btafron 1 2 Btahistine Bipharma 1 Betair 1 Btaslen 1 Betaserc 1 Betatop 1 Btsil 1 Betnsol 1 2 Betnval 1 Btoptic 1 Bvitine 1 Bextra 1 2 3 4 Bi Missilor 1 Biafine 1 Bicirkan 1 2 Bicnu 1 Bifix 1 Bigonist 1 2 Binocrit 1 2 Biocalyptol 1 Biocidan 1 2 Biodalgic 1 Biomag 1 Biotine Bayer 1 Bioxyol 1 Bipridys 1 Birodogyl 1 Biseptine 1 Bisolvon 1
Blackods du Dr Meur 1 Blomycine 1 2 3 Blomycine Bellon 1 Bolinan 1 Bonviva 1 BOP 1 Borostyrol 1 Botox 1 2 3 Brevoxyl 1 Brexin 1 Briazide 1 Bricanyl 1 2 Bricanyl LP 1 Briem 1 Brilique 1 Bristopen 1 Broncalne 1 Bronchodermine 1 Bronchodual 1 Bronchokod 1 Bronchorectine 1 2 Broncoclar 1 Brufen 1 2 Budsonide 1 2 3 4 5 6 Buflomdil 1 2 3 4 5 Buprnorphine Mylan 1 2 3 4 Burinex 1 Buspar 1 Butix 1 Byetta 1 2 3 4 5
C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Cacit 1 Cacit Vitamine D3 1 Cadens 1 Caditar 1 2 Caduet 1 Caelyx 1 Calcidia 1 Calcidose 500 1 Calcidose Vitamine D 1 Calciforte 1 Calciforte Vitamine D3 1 Calciparine 1 Calciprat 1 Calciprat Vitamine D3 1 Calcitonine 1 2 Calcium Sandoz 1 Calcium sorbisterit 1 Calcium Vitamine D3 1 Calcos Vitamine D3 1 Caldine 1 Calmicort 1 Calmixne 1 Calmodren 1 Calperos 1 Calperos D3 1 Calprimum 1 Calsyn 1
Caltrate 1 Caltrate Vitamine D3 1 Calyptol 1 Campath 1 2 Camphrice du Canada 1 Campto 1 2 3 4 5 Cancidas 1 Cantabiline 1 2 Captea 1 Carbocane 1 Carbocistine 1 2 3 Carbolevure 1 Carbomix 1 Carbonex 1 Carbophos 1 Carboplatine 1 2 Carbosylane 1 Carbosymag 1 Cardiocalm 1 Cardiosolupsan 1 Cardiosolupsan 100 mg 1 Carlin 1 2 3 Carlytne 1 2 Carteabak 1 Cartol 1 2 Cartrex 1 Caryolysine 1 2 3 Casodex 1 2 3 Catacol 1 Catapressan 1 Catarstat 1 Caverject 1 2 Caverject et Caverjectdual 1
Cbmyxine 1 Cbutid 1 2 Cfaline Hauth 1 Cefrom 1 Celance 1 2 3 Celebrex 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Clbrex 1 2 Clcoxib 1 2 3 4 Celectol 1 Clestamine 1 Clestne 1 Clestoderm 1 Celexa 1 Cellcept 1 2 3 Celltop 1 Celluvisc 1 Celsentri 1 Cpazine 1 Crazette 1 2 Cris 1 Crubidine 1 Cervagme 1 Cervarix 1 Cervoxan 1 Ctavlex aqueux 1 Cetavlon 1 Ctirizine 1 2 3 4 Cetrotide 1 Champix 1 2 3 Charbon de Belloc 1 Chibro-Cadron 1 Chibro-Proscar 1 2 Chibroxine 1
Chirocane 1 Chloraminophne 1 2 3 Chlorhexidines alcoolique et aqueuse strile 1 Chlorhydrate doxybuprocane 1 Chloroquine 1 2 3 4 5 6 7 8 Chlorumagne 1 Chondrosulf 1 Chromargon 1 Cialis 1 Cibacalcine 1 Cibacne 1 Cibadrex 1 Cicatryl 1 2 Ciclosporine 1 Ciclosporines 1 Cidermex 1 Ciflox 1 Ciloxan 1 Cimipax 1 Cimzia 1 Cipralan 1 Circadin 1 Cirkan la prednacinolone 1 Cisplatyl 1 2 Citrate de btane 1 Citrate de btane Upsa 1 Citrate de cafine Cooper 1 Civigel 1 Claforan 1 Clairyg 1 Clamoxyl 1 Claradol 1 Claradol-Cafine 1
Claradol-Codine 1 2 Claramid 1 Clarithromycine 1 2 3 Clarityne 1 Claventin 1 Clridium 1 Climaston 1 Climaxol 1 Clobex 1 Clomid 1 Clopidogrel 1 2 3 4 Clopixol 1 Clottafract 1 Co-Rnitec 1 Coaprovel 1 Coddrill 1 Codine 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Codenfan 1 Codoliprane 1 Codotussyl expectorant 1 Cokenzen 1 Colchicine Opocalcium 1 Colchimax 1 Colimycine 1 2 Collu-Hextril 1 Colludol 1 Collunovar 1 Collyre bleu Laiter 1 Colofoam 1 Colopriv 1 Colposeptine 1 Colpotrophine 1 Colprone 1
Coltramyl 1 Combantrin 1 Combigan 1 Combivir 1 Competact 1 2 3 Comtan 1 Concerta 1 2 Condyline 1 Conebilox 1 Conquer 1 Contalax 1 Contracn 1 2 Contramal 1 Contrave 1 Coolmetec 1 Copaxone 1 Copgus 1 Coquelusdal 1 Cordarone 1 2 3 4 5 6 7 Cordipatch 1 Corgard 1 Coricide Le Diable 1 Correctol 1 Cortancyl 1 2 Corvasal 1 2 Cosopt 1 Coteveten 1 Cotriatec 1 Coumadine 1 2 3 Covatine 1 Coversyl 1 2 3 4 Cozaar 1 Cron 1
Crestor 1 2 3 4 5 6 Crixivan 1 Cromabak 1 Cromadoses 1 Cromedil 1 Cromoptic 1 Cromorhinol 1 Cubicin 1 Curacn 1 Curanail 1 Curosurf 1 Cutacnyl 1 Cuterps 1 Cutisan 1 Cycladol 1 Cyclane 1 2 3 Cyclo 3 1 2 3 4 Cyclo 3 Fort 1 2 3 Cymbalta 1 2 Cymvan 1 Cynomel 1 Cyprotrone 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Cystine B6 1 Cystine B6 Bailleul 1 Cytal 1 Cytotec 1 2
A B
D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Dabigatran 1 2 3 Dacryosrum 1 Dacryum 1 Dacudoses 1 Dafalgan 1 Dafalgan-Codine 1 Daflon 1 2 3 4 5 6 Daily 1 2 Daivobet 1 Daivonex 1 Dakin Cooper 1 Daktarin 1 Dalacine 1 2 3 Dantrium 1 2 Daonil 1 2 3 Dbridat 1 2 3 Dbrumyl 1 Dcalogiflox 1 Dcapeptyl 1 2 3 4 5 Dcapeptyl LP 1 Dcontractyl 1 2 Dectancyl 1 Ddrogyl 1 Dfanyl 1 Dflamol 1 Dlidose 1 Dliproct 1
Dellova 1 Delursan 1 Densical 1 Densical Vitamine D3 1 Dpakine 1 2 3 Dpakote 1 Dpo-Mdrol 1 Dpo-Prodasone 1 Dpo-Provera 1 Dpocyte 1 Dprnyl 1 2 Drinox 1 Dermacide 1 2 Dermaspraid Antiseptique 1 Dermaspraid dmangeaison 1 Dermestril 1 Dermo Sulfuryl 1 Dermobacter 1 Dermocuivre 1 2 Dermorelle 1 Dermoval 1 Deroxat 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Droxat 1 Dsernil 1 2 Dsintex 1 Dsomdine 1 2 Detensiel 1 Dticne 1 Dtrusitol 1 Dturgylone 1 Dexafree 1 Dexeryl 1 Dexir 1
Dextrocidine 1 Di-Antalvic 1 2 3 4 Di-Hydan 1 Diacomit 1 Diactane 1 2 Diacutis 1 Diafusor 1 Diamicron 1 2 3 4 Diamox 1 Diane 35 1 Diaseptyl 1 Diastabol 1 Dicetel 1 Dicloced 1 Diclofnac 1 2 3 4 5 6 7 8 Dicodin 1 Dicynone 1 2 3 Didronel 1 Diffrine 1 Diffu-K 1 Difrarel 1 2 Digoxine Nativelle 1 Dihydroergotamine Amdipharm 1 2 3 4 5 Dilatrane LP 1 Diltiazem 1 2 Dimgan 1 Dimtane 1 Dio 1 2 Diosmine 1 2 3 4 5 6 7 Diovenor 1 2 Dipentum 1 Dipipron 1 Diprosalic 1
Diprosone 1 Diprostne 1 2 3 Discotrine 1 Dissolvurol 1 2 3 Distilbne 1 2 3 4 5 Disulone 1 2 3 Ditropan 1 Divarius 1 Divina 1 Dodcavit 1 Dogmatil 1 2 Doliprane 1 2 Doliprane Vit. C 1 Dolirhume 1 2 Dolirhume aux huiles essentielles 1 Dolirhume TPC 1 Dolirhumepro 1 2 3 Dolko 1 Dolotec 1 Donormyl 1 Dopram 1 Doribax 1 Dosiseptine 1 Dostinex 1 Doxy 1 2 3 Doxylis 1 2 Doxypalu 1 2 Drill 1 2 Drill expectorant 1 Drill maux de gorge 1 Drill toux sche 1 Driptane 1 Droleptan 1
Dulcilarmes 1 Dulciphak 1 Dulcolax 1 2 Duofilm 1 Duoplavin 1 Duotrav 1 Duova 1 Duphalac 1 2 Duphaston 1 Durogesic 1 Durogsic 1 Duspatalin 1 2 Dynamisan 1 Dynastat 1 Dynexan 1 Dyspagon 1 Dysport 1 2 3
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Eligard 1 2 Elisor 1 2 3 4 5 Ellaone 1 2 3 EllaOne 1 Eloxatine 1 2 Elsep 1 Eludril 1 Emend 1 Emla Emlapatch 1 Emtriva 1 Enantone 1 Enantone LP 1 Enbrel 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Endotlon 1 Endoxan 1 2 3 4 5 Enoxor 1 Entocort 1 phydrol 1 Epiduo 1 Epinitril 1 Epitomax 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Epitopic 1 Epivir 1 EPO 1 2 3 4 5 6 7 8 9 potine 1 2 3 4 5 6 Epogen 1 Eprex 1 2 Eptavit 1 Equanil 1 2 Erbitux 1 2 3 4 5 Ercfuryl 1 2 Ercestop 1 Erripatic 1
Eryacn 1 Eryfluid 1 Erylik 1 rythrocine 1 2 rythropotine 1 2 3 4 5 Esberiven 1 2 3 Esberiven Fort 1 2 Esidrex 1 Eskazole 1 Esperal 1 2 Essence algrienne 1 Estima 1 2 Estra-mustines 1 Estracyt 1 Estraderm 1 Estrapatch 1 Estreva 1 2 Estrofem 1 Ethinyl-Oestradiol Effik 1 Etidronate 1 2 Etioven 1 Etopophos 1 Eucreas 1 2 Eulexine 1 2 3 Eupantol 1 Euphon 1 Euphylline LP130 1 Euphytose 1 Eupressyl 1 Eurax 1 Euraxsepti 1 Eurelix 1 Eurobiol 1
Euronac 1 Euthyral 1 Evpar 1 Evista 1 2 Evra 1 2 Exacor 1 Exacyl 1 Exanta 1 Exelon 1 Exnatide 1 2 3 Exocine 1 Exomuc 1 Exotoux 1 Extavia 1 2 Extencilline 1 Extovyl 1 Eztrol 1
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Finacea 1 Finastride 1 2 3 Fivasa 1 Fixical 1 Fixical Vitamine D3 1 Flagyl 1 Flanid G 1 Flavan 1 2 Flcane 1 Flector 1 Flisint 1 Flixonase 1 Flixotide 1 Flixovate 1 Flodil 1 Flolan 1 Florgynal 1 Floxyfral 1 Fluanxol 1 Flucon 1 Fluconazole 1 2 Fludex 1 2 Fluditec expectorant 1 Fluditec toux sche 1 Fluidabak 1 Fluimucil 1 Fluisdal 1 Fluisdal sans promthazine 1 Fluon + 1 2 Fluorouracile 1 2 3 4 Fluostrol 1 Fluvermal 1 Fluvic 1
Foncitril 1 Foncitril 4000 1 Fongamil 1 Fonlipol 1 Fonx 1 Fonzylane 1 2 3 Foradil 1 Forlax 1 Formoair 1 Forsteo 1 2 Fortum 1 Fortzaar 1 Fosamax 1 2 3 Fosavance 1 Foscavir 1 Fosfocine 1 Fosrenol 1 Fostimon 1 Fote 1 Fozirtic 1 Fozitec 1 Fractal 1 2 Fragmine 1 Frakidex 1 Framyxone 1 Fraxiparine 1 Fraxodi 1 Fructines au PS 1 Fucidine 1 2 Fucithalmic 1 Fumafer 1 Fungizone 1 2 Fungster 1
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Ginseng Alpha 1 Glibnse 1 Glitazones 1 2 Glivec 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 Glossithiase 1 Glucagen 1 Glucantime 1 Glucidoral 1 2 3 4 Gluconate de calcium Lavoisier 1 Glucophage 1 2 3 4 Glucor 1 2 Glucovance 1 Glypressine 1 Goat 1 Gomnol 1 2 3 Gonadotrophine chorionique 1 2 Gonadotrophine chorionique Endo 1 Gonal-F 1 Gonapeptyl 1 2 Gouttes aux essences 1 Grains de Vals 1 Granions de zinc 1 Granocyte 1 2 Granudoxy 1 2 3 Grazax 1 2 Grisfuline 1 Guethural 1 Guronsan 1 Gymiso 1 2 Gynergne Cafin 1 2
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Hexomdine 1 2 3 Hirucrme 1 2 Histo-Fluine P 1 Histofluine P 1 Holgyme 1 2 Holoxan 1 Humalog 1 Humalog Mix 1 Humex 1 2 3 4 Humex rhume 1 2 Humex Rhume des foins 1 Humira 1 2 3 4 5 6 7 8 Hyalgan 1 Hycamtin 1 2 Hydergine 1 Hydracort 1 Hydra 1 Hydrocortisone Kerapharm 1 Hydrosol Polyvitamin 1 Hyperium 1 2 Hypnovel 1 2 Hypostamine 1 Hytacand 1 2 Hytrine 1 Hyzaar 1
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Inofer 1 Inorial 1 Inovelon 1 Inspra 1 Instanyl 1 Instillagel 1 Insulatard 1 Insuline Lantus 1 2 Insuline Mixtard 1 Insuman 1 Insuman Comb 1 Integrilin 1 Intelence 1 Intercyton 1 Intetrix 1 Intrinsa 1 Intron-A 1 Introna 1 2 3 Invanz 1 Invirase 1 Iopidine 1 Ipratropium 1 2 3 4 5 Iressa 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 Isentress 1 Isimig 1 Iskdyl 1 Isobar 1 Isocard 1 Isomride 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 Isoptine 1 Isopto-Pilocarpine 1 Isotrtinone Teva 1
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Lgalon 1 Leponex 1 Lepticur 1 Lercan 1 Lescol 1 2 3 Leucodinine 1 Leustatine 1 Levemir 1 Levitra 1 Lvocarnil 1 Lvoctirizine 1 2 Lvophta 1 Lvothyrox 1 Lexomil 1 2 3 Librax 1 Librium 1 Lincocine 1 Lindilane 1 Liorsal 1 2 3 4 5 6 7 8 Lipanor 1 Lipanthyl 1 Lipitor 1 2 3 4 5 Liposic 1 Lipur 1 Litak 1 Lithioderm 1 Lobamine-Cystine 1 Locacid 1 Locapred 1 Locryl 1 Locod 1 Lodals 1 2 3 Lodine 1 2
Lodoz 1 Logiflox 1 Logirne 1 Logroton 1 Lomexin 1 Lomudal 1 2 Lomusol 1 Lonoten 1 Lopressor 1 Lopril 1 Loratadine 1 2 Lorcasrine 1 Lovavulo 1 Lovenox 1 2 3 4 5 Lovnox 1 2 Loxapac 1 Loxen 1 Lubentyl 1 2 Lubentyl la magnsie 1 Lucentis 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Ludal 1 2 Ludiomil 1 Lumalia 1 2 Lumigan 1 Lumirelax 1 Lutnyl 1 Lutran 1 Lutrelef 1 Luveris 1 Lyo-Bifidus 1 Lyrica 1 2 3 Lysanxia 1 Lyso-6 1
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76 77 78 79 110 111 112 138 139 140 166 167 168 Mdiveine 1 2 Mdrol 1 Mefloquine 1 Mgace 1 Mgamag 1 Mgamylase 1
84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186
Mladinine 1 2 3 Melaxose 1 2 Melodia 1 2 3 Mnaelle 1 Menopur 1 Mpronizine 1 2 Mercalm 1 Mercilon 1 2 3 Mercryl 1 Mronem 1 Mestacine 1 2 3 Mestinon 1 2 Mtalyse 1 Mtospasmyl 1 Mtoxane 1 Metformine 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Metformine Biogaran 1 2 3 Mthadone AP-HP 1 Mthergin 1 Mthotrexate 1 2 3 4 5 6 7 8 Mthotrexate Bellon 1 2 Mtoject 1 2 3 Mtopirone 1 Metvixia 1
Miacalcic 1 Micardis 1 Micardisplus 1 Microdone 1 Microlax 1 Mifgyne 1 2 3 4 Miflasone 1 Miflonil 1 Migralgine 1 Miltex 1 2 Mimpara 1 2 Minalfne 1 Minerva 1 2 Minesse 1 2 3 Minidril 1 Minipress 1 2 Minirin 1 Minolis 1 2 3 Miochole 1 Miostat 1 Mircera 1 2 Mirna 1 Missilor 1 Mitosyl irritations 1 Mizollen 1 Mobic 1 2 Moclamine 1 Modamide 1 2 Modane 1 Modcate 1 Modigraf 1 2 3 Modiodal 1 Moditen 1
Modopar 1 Moducren 1 Modurtic 1 Moex 1 Mogadon 1 2 Monazol 1 Monicor 1 Mono Vitamine B12 1 Monoalgic 1 Monocrixo 1 Monoflocet 1 Mononaxy 1 Monosept 1 Monotramal 1 Monozeclar 1 Montlukast 1 2 Mopral 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Morphine 1 2 3 4 5 6 7 Moscontin 1 2 Mosil 1 Motilium 1 2 3 Movicol 1 Moxydar 1 Muciclar 1 Mucinum lextrait de cascara 1 Mucofluid 1 Mucolator 1 Mucomyst 1 Mucomystendo 1 Mucothiol 1 Multaq 1 2 3 Multicrom 1 Multilarm 1
Muphoran 1 2 Mupiderm 1 Mutsa 1 Muxol 1 Myambutol 1 Mycamine 1 Mycoster 1 Mydriasert 1 Mydriaticum 1 Myleran 1 Mynocine 1 2 3 4 5 Myocet 1 Myolastan 1 2 Myoplge 1 Myorel 1 Mysoline 1 Mytlase 1
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No-Codion nourrissons 1 No-Mercazole 1 Noral 1 2 3 Neorecormon 1 2 Nosynphrine AP-HP 1 Nosynphrine Faure 1 Nrisalic 1 Nrisone 1 Ntromicine 1 Neulasta 1 2 3 Neuleptil 1 Neupogen 1 2 3 Neurobloc 1 Neurontin 1 2 3 4 5 6 7 Neurosthnol 1 2 Neutroses 1 Nexavar 1 2 3 Nexen 1 2 Niaspan 1 Nicobion 1 Nicopass 1 Nicopatch 1 Nicoprive 1 Nicorette 1 Nicotine 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Nicotinell 1 Nidrel 1 Nifluril 1 NiQuitin 1 Nisis 1 2 Nitriderm 1 Nitronalspray 1 Nivaquine 1 2 3
Nizoral 1 2 Noctran 1 2 Nodex 1 Nolvadex 1 2 Nootropyl 1 Nopron 1 Nordaz 1 2 Norditropine 1 2 Norfloxacine 1 2 3 Norlevo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Normacol 1 2 Normosang 1 Noroxine 1 Norprolac 1 Norset 1 Norvir 1 Notzine 1 Novacetol 1 Novantrone 1 Novatrex 1 2 Novofemme 1 Novomix 1 Novonorm 1 2 Novopulmon 1 Novorapid 1 Novoseven 1 Noxafil 1 Nozinan 1 Nplate 1 Nuctalon 1 Nureflex 1 Nurofen 1 2 Nutrivisc 1
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Ondanstron 1 2 Onglysa 1 Onsenal 1 Opatanol 1 Ophtacalm 1 Ophtasiloxane 1 Ophtergine 1 Ophtim 1 Opticron 1 Optrex 1 Optruma 1 Oracfal 1 Oracilline 1 Oralair 1 2 3 Oramorph 1 Orap 1 Oravir 1 Orbnine 1 Orelox 1 Orencia 1 2 3 Orgalutran 1 Orgaran 1 Ormandyl 1 2 Orocal 1 Orocal Vitamine D3 1 Oroken 1 Oromag 1 Oromdine 1 Oromone 1 Oropridys 1 Orthoclone 1 Osmotol 1 Ossans D3 1
Ossopan 1 Osteocal 1 Osteocal D3 1 Ostpam 1 Ostram 1 Otipax 1 Otofa 1 Otrasel 1 2 Ovitrelle 1 Oxol 1 Oxycontin 1 Oxyde mercurique jaune 1 Oxynorm 1 Oxyplastine 1 Oxythyol 1 Ozidia 1 Ozothine 1 2 Ozothine la DP 1
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Parfenac 1 Pariet 1 2 Parkinane 1 Parlodel 1 2 3 Parocline 1 Passiflorine 1 Passinvryl 1 Paxladine 1 Pdiazole 1 Pflacine 1 Pflacine Monodose 1 Pgasys 1 2 Pentacarinat 1 2 3 Pentasa 1 Pepdine 1 Pepsane 1 Percutafine 1 Perfalgan 1 Pergotime 1 Pergoveris 1 Priactine 1 Prical 1 Pridys 1 Pristaltine 1 Permixon 1 2 3 4 Pernazne 1 Persantine 1 Pertudoron 1 Prubore 1 Petites pilules Carters 1 Pvaryl 1 Pharmatex 1 Phnergan 1 2 3
Phnobarbital 1 2 Phosphalugel 1 Phosphoneuros 1 Phosphore Alko 1 Phosphosorb 1 Physiogyne 1 Physiomycine 1 2 Physiotens 1 Phytmag 1 Piascldine 1 Pilo 1 Pilobloq 1 Pilosuryl 1 Pinaverium Biphar 1 Piportil 1 Pipram Fort 1 Pirilne 1 2 Pivalone 1 Plaquenil 1 2 Plastnan 1 Plavix 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 Plenesia 1 Pletal 1 Plitican 1 2 Plurexid 1 Pneumorel 1 2 3 4 PO 12 1 Poconol 1 Polaramine 1 Polry adultes 1 Polry enfants 1 Poly-Karaya 1
Polydexa 1 Polysilane 1 Polysilane Delalande 1 Pommade Maurice 1 Pondral 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Ponderax 1 Pondimin 1 Potassium Richard 1 Povanyl 1 Pradaxa 1 2 3 4 5 6 7 8 Pravadual 1 2 3 Pravastatine 1 2 3 Praxilne 1 2 Prazinil 1 Prazosine 1 2 3 Prcyclan 1 2 3 Prpidil 1 2 3 Prpulsid 1 Prestole 1 Prtrax 1 Prviscan 1 2 Prexige 1 2 3 Prezista 1 Primalan 1 Primaquine 1 Primpran 1 2 3 Princi-B 1 Prinivil 1 Prinzide 1 Prioderm 1 Pritor 1 Pritorplus 1 Privigen 1
Pro 1 Procane Lavoisier 1 Procoralan 1 2 3 4 Proctolog 1 Procuta 1 Profnid 1 2 Progestogel 1 2 Proglicem 1 Prograf 1 2 3 Proleukin 1 2 3 Prolia 1 Prontalgine 1 Propcia 1 Propess 1 2 Propofan 1 Proracyl 1 Prorhinel 1 Prospan 1 Prostigmine 1 Prostine E2 1 2 Protamine Choay 1 Protelos 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Prothiaden 1 Protopic 1 Protovit 1 Provames 1 Proxalyoc 1 Prozac 1 2 3 4 5 6 7 8 Pseudophage 1 2 3 Psylia 1 Pulmicort 1 Pulmodexane 1 Pulmofluide 1
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Ropro 1 Requip 1 2 3 Rsikali 1 Rsolor 1 Respilne 1 Resulin 1 Rtacnyl 1 Retin-A 1 Rtrovir 1 Revatio 1 Revia 1 2 3 Revitalose 1 2 3 Revlimid 1 2 Reyataz 1 Rhobral 1 Rhoflux 1 2 Rhinadvil 1 Rhinallergy 1 Rhinamide 1 Rhinathiol Carbocistine 1 Rhinathiol toux sche 1 Rhino-Sulfuryl 1 2 Rhinocort 1 Rhinofbral 1 2 Rhinofluimucil 1 Rhinomaxil 1 Rhinotrophyl 1 Rhinureflex 1 Riamet 1 2 Rifadine 1 2 Rifampicine 1 2 3 Rifamycine Chibret 1 Rilutek 1
Rimactan 1 Rimifon 1 Riopan 1 Risordan 1 Risperdal 1 2 3 4 5 6 Risperdalconsta 1 Ritaline 1 2 3 4 Rivotril 1 Roaccutane 1 2 3 4 RoActemra 1 2 Rocaltrol 1 Rocphine 1 Rocgel 1 Rodogyl 1 Rofron 1 2 3 4 Rofron-A 1 2 3 4 5 6 Rohypnol 1 2 Rovalcyte 1 Rovamycine 1 2 Rowasa 1 Rubozinc 1 Rufol 1 Rulid 1 Rythmodan 1 Rythmol 1
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Sels calcaires nutritifs Weleda 1 Selsun 1 Semap 1 Snokot 1 Septal 1 Septivon 1 Serc 1 Srcor 1 Seresta 1 2 Seretide 1 Srtide 1 2 Serevent 1 Sermion 1 2 3 4 Seroplex 1 2 3 Seropram 1 2 3 Sroquel 1 2 3 4 Svrdol 1 Sibutral 1 2 3 4 Siccafluid 1 Sifrol 1 2 Siklos 1 Siligaz 1 Silkis 1 Simponi 1 Simulect 1 Simvastatine 1 2 3 4 Sinapisme Rigollot 1 Sinemet 1 Singulair 1 Sintrom 1 2 Sitagliptine 1 2 3 4 5 Skelid 1 Skenan 1
Skiacol 1 Skinoren 1 Smecta 1 Solacy 1 Solaraze 1 Solian 1 2 Soliris 1 2 Solmucol 1 Solu-Mdrol 1 Solubacter 1 Soludactone 1 2 Solupred 1 2 Solutricine 1 Solutricine Ttracane 1 Somatostatine 1 2 3 Somatuline 1 2 Somavert 1 2 3 Somnidoron 1 Sophidone 1 Sophtal 1 Sorbitol Delalande 1 2 3 Soriatane 1 Spagulax 1 Spasfon 1 2 3 Spasmag 1 Spasmine 1 Spciafoldine 1 Spiriva 1 2 Spiroctan 1 Spiroctazine 1 Spirodrine 1 Spironolactone 1 2 Spironolactone Altizide 1
Sporanox 1 Spotof 1 Spray-Pax 1 Sprgal 1 Sprycel 1 2 Stablon 1 2 3 4 Stagid 1 2 Stalevo 1 Stallergenes 1 2 Staltor 1 Stdiril 1 Stelara 1 2 Sterdex 1 Stridose 1 Strilne 1 Sterlane 1 Strogyl 1 Stilnox 1 2 Stimycine 1 Stodal 1 Strefen 1 Strepsils 1 Strepsils Lidocane 1 Streptomycine 1 2 3 Stresam 1 Striadyne 1 Stromectol 1 Subcuvia 1 Subutex 1 2 3 Succinimide Pharbiol 1 Sudafed 1 Sulfarlem 1 2 Sulfuryl 1 2 3
Suprefact 1 2 Surbronc 1 Surlen 1 Surgam 1 Surgestone 1 Surmontil 1 2 3 Surquina 1 Survector 1 Surventa 1 Sustiva 1 Sutent 1 2 3 4 Symbicort 1 2 Symelin 1 Sympathyl 1 Sympavagol 1 Synarel 1 2 Syncortyl 1 Syndil 1 Synthol 1 Syntocinon 1
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Tatrois 1 Tdralan 1 Tgline 1 2 3 Tgrtol 1 2 3 4 5 6 Telzir 1 Temerit 1 Temeritduo 1 Temesta 1 2 Temgsic 1 2 3 Temodal 1 Tnortic 1 Tnormine 1 Tensionorme 1 Tenstaten 1 Tralithe 1 Terbinafine 1 2 3 Tercian 1 Terpone 1 Tesofensine 1 Testopatch 1 Ttralysal 1 2 Tevagrastim 1 Teveten 1 Texodil 1 Thas Sept 1 Thalidomide 1 2 3 4 5 6 Thalidomide Celgene 1 Thinol 1 Thelin 1 2 Thostat LP130 1 Thprubicine 1 Thralne 1 2 3 Thiophnicol 1
Thiotpa 1 2 3 4 5 Thiotpa Genopharm 1 2 Thiovalone 1 Thyrozol 1 Tiapridal 1 Tibral 1 Ticarpen 1 Ticlid 1 2 3 4 Tinam 1 Tigreat 1 Tilavist 1 Tilcotil 1 Tildiem 1 Timabak 1 Timacor 1 Timoferol 1 Timolol Alcon 1 Timoptol 1 2 Timoptol LP 1 Tinset 1 Tiorfan 1 Tiorfanor 1 Tiotropium 1 2 Titanoral 1 2 Titanorne 1 Titanorine la lidocane 1 Tobi 1 Tobradex 1 Tobrex 1 Toclase 1 Toco 1 Tocolion 1 Tocopa 1
Tofranil 1 2 3 4 Tolexine 1 2 Tonicalcium 1 Topaal 1 Topalgic 1 Topalkan 1 Toplexil 1 Torcetrapib 1 Torental 1 2 3 4 Torisel 1 2 TotHma 1 Tracleer 1 Tractocile 1 Tramadol 1 2 3 4 5 6 Tramisal 1 2 Trandate 1 Tranquital 1 Transilane 1 Transipeg 1 Transulose 1 2 Transvercid 1 Tranxne 1 2 Trasicor 1 Trasitensine 1 Trdmine 1 Trentatil 1 Triafem 1 Triafemi 1 2 3 4 Triatec 1 Tridsonit 1 Triella 1 Triflucan 1 Trileptal 1
Trinitrine 1 Trinordiol 1 Trional 1 Trisenox 1 2 3 4 Trisequens 1 Trivastal 1 2 3 4 5 6 7 8 Trizivir 1 Trobalt 1 Trobicine 1 Trolovol 1 2 Trombovar 1 Tronothane 1 Trophigil 1 Trophirs 1 2 3 4 Trosyd 1 Trusopt 1 Truvada 1 2 Tussidane 1 Tussidoron 1 2 Tussipax 1 Tussisdal 1 Tygacil 1 Tysabri 1 2 3 4 5 Tyverb 1
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Ventilastin 1 Ventoline 1 2 3 4 5 6 7 8 Vpside 1 Vrapamil 1 2 Veraskin 1 Vercyte 1 Verrulia 1 Verrulyse 1 Versed 1 Vsanod 1 Vesanode 1 Vsanode 1 Vsicare 1 Vexol 1 Vfend 1 Viagra 1 2 3 4 5 Viaskin 1 Vibramycine 1 2 Vicks expectorant 1 Vicks Inhaler 1 Vicks sirop pectoral 1 Vicks toux sche miel 1 Victoza 1 2 3 4 5 6 Vidaza 1 Videx 1 Vimpat 1 Vincarutine 1 Vioxx 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 Viracept 1 Virafronpeg 1 2 Viramune 1
Viread 1 2 Virgan 1 Virlix 1 Virophta 1 Viskaldix 1 Visken 1 Vistabel 1 Vistide 1 Visudyne 1 2 Vita-Dermacide 1 Vitabact 1 Vitalogink 1 2 Vitamine A Dulcis 1 Vitamine A Faure 1 Vitamine A Nepalm 1 Vitamine B12 Allergan 1 Vitamine B12 Bayer 1 Vitamine B12 Chauvin 1 Vitamine B12 Delagrange 1 Vitamine B12 Gerda 1 Vitamine B12 Lavoisier 1 Vitamine B12 Tha 1 Vitamine B6 Richard 1 Vitamine C UPSA 1 Vitamine D3 Bon 1 Vitamine E Nepalm 1 Vitamine K1 Roche 1 Vitamines B1-B6 Bayer 1 Vitarutine 1 Vitathion 1 2 3 Vivelledot 1 Vogalne 1 2 Vogalib 1
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Zomacton 1 Zomig 1 2 Zondar 1 Zonegran 1 Zophren 1 Zorac 1 Zovirax 1 2 3 Zoxan LP 1 Zumalgic 1 Zyban 1 2 3 4 5 6 Zyloric 1 2 Zymad 1 Zymaduo 1 Zypadhera 1 Zyprexa 1 2 3 4 5 6 Zyrtec 1 Zyrtecset 1 Zyvoxid 1
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LES 212 PRINCIPAUX GNRIQUES EN DNOMINATION COMMUNE INTERNATIONALE (DCI) AVEC LEURS MOLCULES ORIGINALES DE RFRENCE EN DNOMINATION COMMERCIALE
A Acbutol Sectral Acclofnac Cartrex Alendronate Fosamax Alfuzosine Xatral Alginate Pseudophage Allopurinol Zyloric Alprazolam Xanax Alprostadil Prostine VR Ambroxol Surbronc Amikacine Amiklin Amiloride Modurtic Amisulpiride Solian Amilodipine Amlor Amoxicilline Clamoxyl Amoxicilline + Clavulanate Augmentin Anastrozole Arimidex Atenolol Tnormine Atorvastatine Tahor Azathioprine Imurel Azithromycine Zithronax B Baclofne Liorsal Benazpril Briem Btahistidine Serc Bte mthasone Clestne Bicalutamide Casodex Bisoprolol Cardensiel Brimonidine Alphagan Bromazepam Lexomil Bromocriptine Parlodel Budsonide Pulmicort Buvicane Maxicane Buprnorphine Subutex Buspirone Buspar C Cabergoline Dustinex Calcipotriol Davonex Calcitonine Miacalcic Captopril Lopril Carbamazpine Tgrtol Carboplatine Paraplatine Carvdilol Kredex Cefaclor Alfatril Cefadroxil Oracfal Cfalexine Keforal Cefixime Oroken Cfotaxime Claforan Cfoxitine Mfoxin Cftazidine Fortum Ceftriaxone Rocphine Cfuroxime Zinnat Cliprolol Celectol Ctirizine Zyrtec Chlormadinone Lutran Cimtidine Tagamet Ciprofibrate Lipanor Ciprofloxacine Ciflox
Citalopram Sropram Clarithromycine Zclar Clomipramine Anafranil Clopidogrel Plavix Clozapine Leponex Cromoglicate Nalcron Cyprotrone Androcur D Dfroxamine Desfral Dsogestrel Mercilon Diacrine Zondar Diazpam Valium Diclofnac Voltarne Diltiazem Tildiem Diosmine Diovenor Dipyridamole Persantine Disopyramide Rythmodan Dobutamine Dobutrex Dompridone Motilium Donpzil Aricept Doxorubicine Adriblastine Doxicycline Vibramycine E Econazole Pvaryl Enalapril Rnitec Epirobicine Farmorubicine Erythromycine Erithrocine Estradiol Estrofem Etidronate Didronel Etoposide Vpside F Famotidine Pepcidac Fnofibrate Lipanthyl Fentanyl Durogsic Finastride Propecia Fluconazole Triflucan Flumaznil Anexate Fluoxtine Prozac Flutamide Eulexine Fluvastatine Lescol Fosinopril Fozitec Furosmide Lasilix Fusicate Fucidine G Gabapentine Neurontin Gemcitabine Gemzar Gestodne Felixita Glibenclamide Daonil Glicazide Diamicron Glimpiride Amarel Granstron Kytril I Ibuprofne Brufen Imipnem Tinam Indapamide Fludex Indomtacine Indocid Ipratropium Atrovent Irinotcan Campto Isosorbide Risordan Isotrtinone Roaccutane et Contracn K Ktoconazole Ktoderm Ktoprofne Profnid Ktotifne Zaditen L Lamotrigine Lamictal Lansoprazole Lanzor Ltrozole Femara Lvoctirizine Xyzall
Lvonorgestrel Norlevo Lisinopril Prinivil Lopramide Imodium Loratadine Clarytine Lorazepam Temesta Losartan Cozaar M Mbvirine Duspatalin Mtformine Glucophage Mthothrexate Novatrex Mtoclopramide Primpran Mtoprolol Lopressor Miansrine Athymil Mifpristone Mifgyne Mirtazapine Norset Modafinil Modiodal Molsidomine Corvasal Montlukast Singulair Moxonidine Physiotens N Naftidrofuryl Praxilne Naloxone Narcan Naltrexone Revia Naproxne Naprosyne Naratriptan Naramig Nbivolol Tmrit Nicardipine Loxen Nicergoline Sermion Nicorandil Adancor Nifdipine Adalate Nimsulide Nexen Nitrendipine Nidrel Nomgestrol Lutnyl O Octrotide Sandostatine Ofloxacine Monoflocet Olanzapine Zyprexa Omprazole Mopral Ondanstron Zophren Oxaliplatine Eloxatine P Paclitaxel Taxol Pantoprazole Eupantol Paroxtine Deroxat Pentoxifylline Torental Pergolide Celance Perindopril Coversyl Phloroglucinol Spasfon Piracetam Nootropyl Piroxicam Feldne Pravastatine Elisor Prednisolone Solupred Prednisone Contancyl Progestrone Utrogestan Propranolol Avlocardyl Q Quinapril Acuitel R Ramipril Triatec Ranitidine Azantac Rispridone Risperdal Ropinirol Requip Roxithromycine Rulid S Salbutamol Ventoline Slgiline Dprnyl Sertraline Zoloft Simvastatne Zocor Sotalol Sotalex
Spiramycine Rovamycine Spironolactone Aldactone Sucralfate Ulcar Sulfamthoxazole Bactrim Sulpiride Dozmatil Sumatriptan Imigrane T Tamoxifne Nolvadex Tamsulosine Omix Terbinafine Tamisil Terbutaline Bricanyl Ttrazpam Myolastan Thiaprofnate Surgam Tranexamate Exactyl Tricolchicoside Coltramyl Ticlopidine Ticlid Timolol Timoptol Topiramate Epitomax Tramadol Topalgic Trandolapril Odrik Trimbutine Dbridat Trimtazidine Vastarel Trolamine Biafine V Valaciclovir Vlitrex Valproate Dpakine Venlafaxine Effexor Vrapamil Isoptine Vincristine Oncovin Vinorelbine Navelbine X Xipamide Lumitens Z Zidovudine Rtrovir Zolmitriptan Zomig Zopiclone Imovane
Abcs pulmonaire 1 Accs paluden 1 Accident vagal 1 Accidents cardiaques 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Accidents cardio-vasculaires 1 2 Accidents coronariens 1 2 3 Accidents thrapeutiques 1 2 3 4 5 6 7 8 Accidents vasculaires crbraux (AVC) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 Accouchement prmatur menaant 1 Acidose lactique 1 Acn 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Acromgalie 1 2 3 4 Addictions 1 2 3 4 5 Adnocarcinome du poumon 1 2 3 4 5 Adnocarcinomes 1 2 3 4 5 6 Adnome hyperthyrodien 1 Adnome hypophysaire 1 Adnome prostatique 1 2 3 4 Adnovirus 1 A- et dysmnorrhes 1 Affections musculaires 1 Agitation 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Agranulocytoses 1 2 Agueusie 1 Allaitement 1 2 Allergie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Allongement de QT 1 2 Alopcie primitive 1 Alopcies 1 2 3 4 Alzheimer 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 Amibiase 1 Amnsie rtrograde 1 Amyotrophie 1 Anaphylaxie 1 Anmies 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Anmies des insuffisances rnales 1 2 3 4 5 Anmies hmolytiques 1 Anmies macrocytaires 1 Anesthsiques locaux 1 2 3 4 5 6 7 8 Angines 1 Angor (ou angine de poitrine) 1 2 3 4 5 Anguillulose 1 Anorexie 1 2 Anorgasmie 1 2 3 Antalgiques 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Anti-inflammatoires non strodiens (AINS) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 Anti-inflammatoires strodiens 1 Antibiotiques 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 Anticorps monoclonaux 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 Antifongiques 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Antispasmodiques digestifs 1 2 3 4 Antispastiques musculaires 1 2 Anxit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Aplasie 1 2 Artrites 1 Arthralgies 1 2 3 4 5 6 Arthrite juvnile 1 Arthrose 1 2 3 4 Arythmies cardiaques 1 2 3 Arythmies ventriculaires 1 Ascaridiose 1 2 Ascite cancreuse 1 Aspergillose 1 2 Asthnies 1 2 3 4 5 6 7 8 Asthme 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 Astrocytomes 1 Ataxie 1 Athrome 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Atopie 1 2 Atrophie cutane 1 2 Autisme 1 2 3 4 Auto-immunit 1 2 3 4 5
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Bribri 1 2 Biermer 1 2 Binge eating syndrome 1 BK 1 2 Blpharite 1 2 Blpharospasme 1 Botulisme 1 Boulimie 1 2 3 4 Bowen (maladie de) 1 Bradycardie 1 2 3 Bronchite chronique 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Bronchites 1 2 Broncho-pneumopathies obstructives (BPCO) 1 Brucellose 1 Brlures gastriques 1
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D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Calcifications tissulaires 1 Cancer crbral 1 Cancer colorectal 1 2 3 Cancer corticosurrnal 1 Cancer de lendomtre 1 2 3 4 Cancer de lestomac 1 Cancer de lsophage 1 Cancer de la plvre (msothliome) 1 2 3 4 5 Cancer de la prostate 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 Cancer de la vessie 1 2 3 Cancer des bronches 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Cancer des os 1 Cancer des ovaires 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Cancer du col utrin 1 2 3 4 Cancer du clon 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 Cancer du foie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Cancer du lestomac 1 Cancer du larynx 1 Cancer du pancras 1 2 3 4 5 6 7 8 Cancer du pharynx 1 Cancer du poumon 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Cancer du rein 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Cancer du sang 1 Cancer du sein 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 Cancer du testicule 1 2 3 4 5 6 7 8 Cancer utrin 1 2 Cancers 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307
Cancers petites cellules 1 Cancers petites cellules et grandes cellules du poumon 1 Cancers digestifs 1 Cancers pidermodes 1 2 Cancers ORL 1 2 3 4 5 Candidoses 1 2 3 Carcinodes 1 2 3 4 5 6 7 Cardiomgalie 1 Cardiopathie congnitale 1 Cardiopathies valvulaires 1 Carences martiales 1 Cataracte 1 2 3 Ccit 1 2 3 4 5 6 7 Cphales 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Chilite 1 2 Chlamydias 1 2 Chocs anaphylactiques 1 2 3 4 5 Cholra 1 2 Cholestrol 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 Choriocarcinomes 1 2 Cirrhose biliaire 1 Cirrhoses du foie 1 2 3 CMV 1 2 3 4 5 6 7 8 Collagnoses 1 Clon irritable 1 2 Colopathies fonctionnelles 1 Comportements obsessionnels compulsifs 1 Condylomes 1 2 Congestion nasale 1 Conjonctivites 1 2 3 4 5 6 7 Constipation 1 2 3 4 5 6 7 Contraception durgence 1
Coqueluche 1 Coronarites 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Cors 1 Crampes 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Crampes abdominales 1 Crampes musculaires 1 2 Crises cardiaques 1 Crohn 1 2 3 4 5 6 7 8 Cushing (maladie de) 1 Cyphose 1 Cystites 1 2 3 4 5 6 Cytopnies 1
A B
D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Dficits cognitifs 1 2 3 4 Dgnrescences maculaires 1 2 Dlires 1 Dmence snile 1 Dpendances (alcool, drogue, tabac) 1 2 3 4 5 6 Dpression griatrique 1 Dpressions 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 Dpressions des troubles bipolaires 1 Dpressions modres 1 2 3 Dpressions svres 1 2 3 Dermatite allergique 1 Dermatite atopique 1 2 3 4 5 Dermatomyosite 1 2 3 Dermatophytoses 1 2 Dermatoses sches 1 Dermographisme 1 Dermopathologies hyperimmunes 1 Dsintoxication tabagique 1 2 Dsordres bipolaires 1 Diabte 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 Diabte 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Diabte 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Diabte insipide 1 Diarrhe 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Diarrhes bactriennes 1 Diphtrie 1 Diplopie 1 2 Distomatose (douves) 1 2 3 Diurtiques 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 DMLA 1 2 3 Douleur 1 2 3 4 5 6 7 Douleurs dorigine inflammatoire 1 Douleurs digestives 1
Douleurs intenses 1 Douleurs modres et intermittentes 1 Drpanocytose 1 Dupuytren (maladie de) 1 Dysarthrie 1 2 Dyscalcmies 1 Dysfibrinognmies 1 Dysfonction vsicale 1 Dysmnorrhe 1 Dyspepsie fonctionnelle 1 Dyspepsies 1 Dysphagie 1 Dysphonie 1 2 Dyspnes 1 Dystonies neurovgtatives 1 2 3 4 5 6 7 Dysurie 1 2
A B C
E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
A B C D
F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Fatigue chronique 1 2 3 Fibrillation auriculaire 1 2 3 4 5 6 Fibrillation ventriculaire 1 Fibrome utrin 1 Fibromyalgie 1 2 Fibroses pricardiques 1 Fibroses pritonales 1 Fibroses pleurales 1 Fibroses pulmonaires 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Fibroses rtropritonales et pulmonaires 1 Fivre 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Fivre tierce ou quarte 1
A B C D E
G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
A B C D E F
H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 Hyperacousie 1 Hyperactivit de lenfant 1 2 3 4 Hypercalciuries 1 Hypercholestrolmie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Hyperosinophilie 1 Hyperglycmie 1 2 3 4 5 Hyperhidrose axillaire 1 Hyperkalimies 1 Hyperlipidmies 1 Hyperostose 1 Hyperparathyrodie 1 2 Hyperphosphormie des dialyss 1 Hyperpigmentation 1 Hyperprolactinmie 1 Hyperractivit bronchique 1 Hypersexuality syndrome 1 Hypersomnie 1 Hypertension artrielle 1 2 3 36 37 38 39 40 41 42 43 74 75 76 77 78 79 80 81 109 110 111 112 113 114 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124
Hypertension artrielle pulmonaire (HTAP) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Hypertonie 1 2 Hypertriglycridmies 1 2 3 Hyperuricmie aigu 1 Hypo et hypercalcmies 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Hypoacousie 1 Hypofibrinognmies 1 Hypoglycmie 1 2 3 4 5 6 7 Hypogonadisme masculin 1 Hypokalimies 1 Hypoplaquettose 1 Hypotension 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Hypotension orthostatique 1 Hypothyrodie 1 Hypoxmie tissulaire 1
A B C D E F G
I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
A B C D E F G H
J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
A B C D E F G H I
K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
L M N O P Q R S T U V W X Y Z
A B C D E F G H I J
L M N O P Q R S T U V W X Y Z
M N O P Q R S T U V W X Y Z
A B C D E F G H I J K
M N O P Q R S T U V W X Y Z
N O P Q R S T U V W X Y Z
Mtastases tumorales 1 Mtrorragies 1 Microsporidiose 1 Migraine 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Mild cognitive impairment 1 Monoarthrites 1 2 Mucoviscidose 1 2 Myalgies 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Myasthnie 1 2 3 4 Mycoplasmes 1 2 3 Mycoses 1 2 3 Mycoses des ongles 1 Mycosis fongode 1 2 Mydriase 1 2 3 Mylodysplasies 1 2 3 Mylomes 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Myoclonie 1 Myopathies 1 Myorelaxants 1 2 3 Myosis 1 2 Myotonie thyrodienne 1
A B C D E F G H I J K L
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A B C D E F G H I J K L M
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Obsit 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 Ongles (maladie des) 1 2 Ostite fibreuse 1 Ostoarthrite du genou 1 Ostoarthrites 1 2 3 Ostomalacie 1 Ostopnie 1 2 3 Ostoptrose maligne 1 Ostoporose mnopausique 1 Ostoporoses 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 Ostoporoses de la mnopause et des corticodes 1 Otites 1 2 3 Otites allergiques 1 Otites avec perforation tympanique 1 Oxyures 1
A B C D E F G H I J K L M N
P Q R S T U V W X Y Z
Q R S T U V W X Y Z
Polyglobulies 1 2 Polyurie 1 2 Polyvalvulites 1 2 Porphyrie cutane 1 Porphyrie hpatique 1 Poux 1 2 Pox 1 Prurit 1 2 Psoriasis 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Psychoses 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Psychosomatisations 1 Ptosis 1 Pubert prcoce 1 Purpuras thrombocytmiques 1 Pyodermites 1
A B C D E F G H I J K L M N O
Q R S T U V W X Y Z
Q Q
R S T U V W X Y Z
A B C D E F G H I J K L M N O P
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S T U V W X Y Z
A B C D E F G H I J K L M N O P Q
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T U V W X Y Z
Syndrome des jambes sans repos 1 2 3 4 Syndrome dysphorique menstruel 1 2 3 Syndrome extrapyramidal 1 2 3 Syndrome juvnile bipolaire 1 Syndrome mains-pieds 1 Syndrome malin des neuroleptiques 1 Syndrome mtabolique 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Syndrome prmenstruel 1 2 3 Syndrome srotoninergique 1 Syndromes bipolaires 1 Syndromes et maladies psychiatriques 1 Syndromes parkinsoniens 1 Syphilis 1 2 3
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R
T U V W X Y Z
U V W X Y Z
Tumeurs carcinodes 1 2 3 Tumeurs crbrales 1 Tumeurs dorganes 1 Tumeurs de lenfant 1 Tumeurs de la vessie 1 Tumeurs endocrines digestives 1 Tumeurs pithliales 1 Tumeurs ganglionnaires 1 Tumeurs germinales 1 Tumeurs mixtes 1 Tumeurs rares de la mdullosurrnale 1 Tumeurs solides 1 2 3 4 Tumeurs stromales digestives 1 2 Tumeurs surrnales 1 2 3 Turner (maladie de) 1 Typhode 1
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S
U V W X Y Z
V W X Y Z
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T
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Valvulopathies 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Varicelle 1 2 3 4 Varices 1 Variole 1 2 Vascularites graves 1 Vascularites ncrosantes 1 2 3 4 Vrole 1 Verrues 1 2 3 Verrues gnitales 1 Vertiges 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 VIH (voir aussi Sida) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Virus du papillome (HPV) 1 2 3 4 Virus JC 1 2 3 Vitiligo 1 2 Vomissements 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 VRS 1 2
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U
W X Y Z
X Y Z
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V
X Y Z
X X
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