DEZVOLTAREA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

Conf.Dr.Ana-Nadia Schmidt
Catedra de Anatomie i Embriologie
Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

Definiie
Sistemul nervos este principala component
integratoare a organismului cu mediul, ct i a

sistemelor de organe n cadrul organismului. El

are rolul de a primi i transmite mesaje reglnd

activitatea individului n mediul ambiant i

meninndu-i integritatea.

Sistemul nervos uman este cel mai complex sistem

fizic cunoscut la specia uman; el const din cteva

bilioane de uniti interactive a cror modele de

activitate constant schimbtoare sunt reflectate n

fiecare aspect al comportamentului i experienei umane.

Sub termenul generic de sistem nervos sunt reunite sistemul nervos central i sistemul nervos periferic. Sistemul nervos central reprezint partea esenial n care sunt localizai centrii de corelaie i coordonare i reunete encefalul i mduva spinrii.
Dezvoltarea (ontogeneza) sistemului nervos central reprezint o serie foarte bine organizat de stadii complexe aparnd ntr-o secven temporal specific.

Din punctul de vedere al clinicianului i anatomopatologului, dezvoltarea normal a creierului poate fi rezumat la ase stadii principale:
1. Formarea structurilor creierului: 0-20 sptmni; 2. Migrarea neuronal: 6-20 sptmni;

3. Proliferarea celular i creterea creierului: 0 sptmni 12 ani;

4. Diferenierea, maturarea, sinaptogeneza: 12 sptmni 12 ani; 5. Moartea celular programat: pn la 6 luni postnatale; 6. Mielinizarea: 13 sptmni 30 ani (Squier V.M - 2001).

Noiunile incluse n aceste stadii sunt indispensabile pentru fundamentarea patogenezei anomaliilor creierului care, n ultima decad, sunt tot mai bine cunoscute. Totui, prezentarea dezvoltrii sistemului nervos central ntr-o succesiune cronologic este la nceput necesar pentru a putea apoi relua i suprapune fenomenele de migrare, proliferare, cretere, difereniere, moarte celular programat i mielinizare.

Originea SNC
ectoderm (NEUROECTODERM) substane inductoare

mezoderm axial (NOTOCORD)

Originea SNC
Plac neural
an neural

Tub neural
- deschis la extremiti NEUROPOR

cranial
caudal

Neurulaia
Neurulaia ncepe n ziua a 18-a cnd lungimea embrionului este

curpins ntre 1 pn la 1,5 mm.

O arie de ectoderm ngroat placa neural se formeaz n urma

induciei exercitate de notocord i mezodermul subjacent. Placa

neural formeaz creierul i mduva spinrii. n zilele 20 i 21 anul neural se formeaz pe linia median iar pe laturile lui apar plicile

neurale. Ariile care vor forma creierul anterior, mijlociu i posterior pot fi
identificate n acest stadiu timpuriu. ncepnd cu ziua 22 plicile neurale ncep s fuzioneze pentru a forma tubul neural i canalul central

(ORahilly i Muller, 1994).

Migrarea crestelor neurale

Cnd plicile neurale, n poriunea lor rostral fuzioneaz, crestele neurale sunt formate de fiecare parte a tubului

neural. Crestele neurale migreaz la scurt timp dup

nchiderea tubului neural i formeaz ganglionii senzitivi,

simpatici i parasimpatici; celulele cromafine ale

medulosuprarenalei, melanocitele din piele, neuronii din

pereii tractului gastrointestinal i esutul conjunctiv facial.

nchiderea tubului neural

Fuziunea tubului neural ncepe n viitoarea regiune occipito-cervical. Date experimentale sugereaz c fuziunea apare simultan n mai multe locuri.

Teoria multipunctic

Formarea tubului neural secundar

Acest proces se desfoar ntre zilele 30 pn la 50 postconcepie. n jurul poriunii inferioare a tubului neural primitiv apar o mulime de vacuole. Acestea

fuzioneaz ntre ele i se conecteaz cu canalul central al tubului neural deja

prezent.

Regresia caudal
ntre zilele 41-50 postconcepie poriunea cea mai caudal a tubului neural i a canalului central ncep s involueze pe msur ce coada embrionului dispare. Atrofia tubului neural caudal duce la formarea unei structuri fibroase denumit filum terminale care va fi prezent pe parcursul ntregii viei.

- ASCENSIUNEA APARENT ? -

Tubul neural primitiv

Histodiferenierea tubului neural

Schema de organizare
lumen
perei

plci laterale
lam alar lam bazal

plac dorsal plac ventral

STADIUL DE 3 VEZICULE
Viitorul creier este la nceput evident sub forma poriunii craniale,

lrgite a plcii neurale. De fapt, nc din ziua a 19-a prozencefalul,

mezencefalul i rombencefalul sunt demarcate prin adncituri la nivelul plicilor neurale. Trei zile mai trziu, la nivelul prozencefalului, sunt schiate placodele optice (viitorii ochi). Cele trei diviziuni ale creierului apar ca expansiuni ale tubului neural denumite vezicule cerebrale primare: prozencefalul, mezencefalul i rombencefalul.

STADIUL DE 5 VEZICULE
n timpul sptmnii a cincea att prozencefalul ct i
rombencefalul se divid n dou poriuni astfel nct cele trei vezicule cerebrale primitive (primare) vor dezvolta

cinci vezicule cerebrale secundare.

Prozencefalul se divide n telencefal (cranial) i diencefal

(caudal) iar rombencefalul n metencefal (cranial) i mielencefal (caudal). n interiorul fiecreia dintre veziculele cerebrale amintite canalul neural este transformat ntr-o cavitate denumit ventricul primitiv. Aceti ventriculi primitivi vor forma ventriculii definitivi ai creierului matur. Cavitatea rombencefalului devine ventriculul al patrulea, cavitatea mezencefalului devine apeductul lui Sylvius, cavitatea diencefalului devine ventriculul al treilea i din cavitatea

telencefalului se dezvolt perechea de ventriculi laterali ai

emisferelor cerebrale.

ntre sptmna a patra i a cincea tubul neural se flecteaz brusc la trei nivele. Prima dintre aceste flectri este flexura mezencefalic sau flexura cranial. ntre mielencefal i mduva spinrii se realizeaz o flexur ventral flexura cervical n timpul sptmnii a cincea.
Dezvoltarea curburilor cranial i cervical se coreleaz strns cu curbarea craniocaudal a embrionului. n schimb, n decursul sptmnii a cincea, la nivelul punii n dezvoltare se produce o flexiune dorsal. Pn la sptmna a opta adncirea acestei flexiuni pontine pliaz metencefalul (inclusiv cerebelul n evoluie) napoi spre i pe mielencefal. Flexura pontin se formeaz poate drept rezultat a creterii difereniate la nivelul poriunii ventrale a metencefalului.

Dezvoltarea mduvei spinrii (MS)

verzicula cerebral primitiv restul tubului neural unifrom calibrat devine MS

Pe seciune transversal, tubul neural la nivelul mduvei spinrii, apare turtit transversal, cu pereii subiri neuroepiteliali i cu o cavitate larg. Stratul neuroepitelial se difereniaz n ependimoblaste i neuroblaste. Ultimele genereaz stratul de

manta viitoarea substan cenuie medular.

Neuronii de la nivelul mduvei spinrii (zona de manta) se organizeaz pentru a forma patru plci sau coloane celulare: dou bazale (sau ventrale) i dou alare (sau dorsale).

Acest model fundamental al coloanelor alare i

bazale, rdcinilor senzitive - dorsale i rdcinilor

ventrale motorii este detectabil la nivelul ultimelor

trei vezicule cerebrale precum i a nervilor cranieni,

dar la un nivel superior. De asemenea, acest model

este complicat i mai mult pe parcursul dezvoltrii

cnd grupe de neuroni migreaz de la locul lor de origine pentru a forma nuclei la distan.

La nivelul mezencefalului, metencefalului i

mielencefalului ca i la nivelul mduvei spinrii toate tipurile de celule se dezvolt pe seama celulelor neuroepiteliului ce tapeteaz canalul neural.

Proliferarea iniial a acestor celule genereaz nti neuroblastele care migreaz periferic.

Ulterior proliferarea neuroepiteliului va forma

glioblastele care la fel, migreaz periferic unde se diferenieaz n astrocite i oligodendroglii.

Neuroblatii se grupeaz pentru a forma zona de

manta ce nconjoar neuroepiteliul proliferant.

Ultimul limiteaz canalul ependimar i este denumit

de aceea zon ventricular. Fibrele neuronale produse de ctre neuronii de manta formeaz o zon marginal, exterioar stratului de manta.

Stratul de manta d natere substanei cenuii a SNC n timp ce stratul marginal formeaz substan alb denumit aa datorit tecilor de mielin ce mbrac fibrele nervoase.

Stratul marginal conine fibre nervoase aferente i eferente SNC ca i fibrele unor tracturi ce se ndreapt spre nivele superioare sau inferioare n SNC.

Dezvoltarea neuroblatilor

Ascensiunea aparent a MS

Anomalii de nchidere
a tubului neural i a canalului vertebral

Dezvoltarea creierului
Faza de vezicul cerebral primitiv UNIC
Faza de TREI vezicule cerebrale primitive
prozencefal mezencefal rombencefal

Dezvoltarea creierului
Faza de CINCI vezicule cerebrale primitive (sptmna 5 i.u.)
prozencefal

telencefal emisferele cerebrale diencefal

talamus hipotalamus

mezencefal rombencefal

punte bulb

Concomitent evolueaz (CAVITATEA) lumenul tubului neural.

Lungime vertex-coccige 27 mm

Dezvoltarea rombencefalului
Diferenierea tubului neural primitiv ncepe n regiunea metencefalului. La acest nivel pereii tubului neural se deschid posterior i dinuntru - nafar aa nct placa acoperiului este strmtat i subiat n timp ce plcile alare i bazale se aeaz aproape paralel una cu alta

totui sunt situate ntr-un plan oblic. Canalul neural al

rombencefalului (viitorul ventricul IV) este (n vedere dorsal) structurat ca un diamant, cu punctul cel mai larg localizat la flexura pontin.

Marginile dorsale ale plcii alare de pe care se formeaz placa acoperiului sunt denumite buze rombice.
Cranial fa de flexura pontin buzele rombice sunt ngroate i cad peste acoperiul tubului neural. Aceast poriune metencefalic a buzei rombice va da natere cerebelului.

Placa subire a acoperiului const n principal dintr-un strat de ependim i este acoperit de un strat bine vascularizat al piei mater denumit tela choroidea. De fiecare parte a liniei mediane piamater i ependimul formeaz o zon de structuri fine, digitiforme, ce se proiecteaz n ventriculul patru. Aceast zon denumit a plexurilor coroide este specializat pentru a secreta LCR. Lichidul cerebrospinal circul permanent prin canalul central al mduvei spinrii i ventriculii creierului i, de asemenea, prin spaiul subarahnoidian, nvelind SNC de pe care el este absorbit n snge. Fluidul (LCR) ctig acces la spaiul subarahnoidian pe calea a trei orificii ce se deschid n acoperiul ventriculului patru: o singur deschidere median (gaura lui Magendie) i dou laterale (gurile lui Luschka).

Bulb

Punte

ventricul IV

Derivatele rombencefalului
Dezvoltarea mielencefalului duce la formarea bulbului. Pe seama metencefalului nasc dou structuri diferite: puntea i cerebelul. Puntea const mai ales din tracturi masive de fibre care conduce informaii ntre scoara cerebral, cerebel i mduva spinrii. Aceste tracturi apar iniial pe seama straturilor marginale ale coloanelor bazale metencefalice.

Dezvoltarea nucleilor nervilor cranieni

Toate cele 12 perechi de nervi cranieni (cu excepia nervilor olfactivi i optici) apar din nuclei aparinnd mezencefalului i rombencefalului.
Plcile bazale ale rombencefalului sunt primele grupri neuronale n SNC la nivelul crora toi nucleii nervilor motori cranieni sunt evideni.

Regiunea creierului Telencefal Diencefal Mezencefal Metencefal

Nervi cranieni asociai Nerv olfactiv (I) Nerv optic (II) Oculomotor (III) - Trohlear (IV) (apare n metencefal i apoi se transfer mezencefalului) - Trigemen (V) - Nucleul senzitiv apare n metencefal dar este apoi transferat parial mezencefalului - Nucleul motor rmne metencefalic - Abduceus (VI) - Facial (VII) - Vestibulocohlear (VIII) - Glosofaringian (IX) - Vag (X) - Accesor (XI) - Hipoglos (XII)

Mielencefal

Dezvoltarea cerebelului
Cerebelul se dezvolt pe seama buzelor rombice ale metencefalului. El ncepe s se dezvolte la finele sptmnii a asea. Buzele rombice metencefalice se ngroae la sfritul sptmnii a asea pentru a produce o pereche de plci cerebeloase (primordii cerebeloase)

n luna a doua poriunile craniale ale buzelor

rombice, crescnd, se unesc pe linia median

formnd un primordiu unic ce acoper ventriculul

patru.

La mijlocul lunii a treia cerebelul ncepe s

proemine dorsal, formnd o ngroare n form de

halter la extremitatea cranial a rombencefalului.

Cerebelul n evoluie este separat ntr-o poriune cranial i alta

caudal printr-un an transvers denumit fisura posterolateral. Poriunea caudal constnd dintr-o pereche de lobi floculonodulari reprezint poriunea cea mai primitiv a cerebelului. Poriunea cea mai mare, cranial, const dintr-o ngroare median denumit vermis conectnd o pereche de emisfere cerebeloase largi.

Vermisul, ca i emisferele cerebeloase, pe parcursul dezvoltrii urmeaz un proces

de pliere transversal.

Fisura primar se adncete la sfritul lunii a treia i divide att vermisul ct i

lobii ntr-un lob anterior (cranial) i unul mijlociu (caudal).

Aceti lobi sunt divizai n continuare ntr-un numr de lobuli prin dezvoltarea
fisurilor transverse urmtoare: fisurile secundar i prepiramidal iar suprafaa lobulilor este fisurat ntr-o serie de girusuri transverse denumite lame. Aceste

procese de fisurare i laminare continu pe parcursul vieii embrionare i fetale i

au drept rezultat o cretere important a suprafeei cortexului cerebelos

Substana cenuie a cerebelului este dispus la exterior sub forma unui strat denumit scoara cerebeloas dar i n interior sub forma unor nuclei profunzi.
De fiecare parte a cerebelului, se formeaz patru grupe de nuclei profunzi: dinat, globos, emboliform i fastigial. Toate aferentele la scoara cerbeloas sunt retransmise prin aceti nuclei. Scoara cerebeloas are o citoarhitectonie extrem de regulat pe toat suprafaa cerebelului. Tipurile de celule din scoar sunt aezate n straturi.

Scoara ca i nucleii profunzi cerebeloi sunt produi printr-un proces complex de difereniere. Neuroepiteliul de la nivelul buzelor rombice metencefalice urmeaz o iniial proliferare pentru a produce zona de manta ventricular i straturile marginale.
Stratul ventricular proliferativ este acum denumit stratul germinativ intern i noul strat este denumit strat germinativ extern (sau stratul extern granular).

ncepnd cu sptmna a patra straturile germinative intern i extern urmeaz o foarte regulat diviziune celular ce produce variate populaii de neuroblati cerebeloi. Stratul germinativ intern d natere neuroblatilor primitivi nucleari care migreaz pentru a forma nucleii cerebeloi. n plus, acest strat produce dou tipuri de neuroblati care migreaz n cortex: neuroblatii primitivi Purkinje (care vor forma neuronii Purkinje) i neuroblatii Golgi care se vor diferenia pentru a forma neuronii Golgi. Cnd fiecare neuroblast primitiv Purkinje migreaz spre cortex el emite un axon care menine conexiunea sinaptic cu neuroblatii din nucleii cerebeloi n evoluie.

Stratul germinativ extern urmeaz trei unde de proliferare pentru a produce n succesiune trei populaii neuroblastice care rmn n scoara cerebeloas: neuroblatii n coule, cei granulari i neuroblatii stelai. Neuroblatii granulari i civa dintre neuroblatii stelai i n coule sunt dispersai profund fa de celulele Purkinje unde formeaz stratul granular al cortexului definitiv. Mecanismul deplasrii n profunzime a acestora este neclar.

Dezvoltarea mezencefalului
Mezencefalul este iniial un centru de releu dar conine, de asemenea, nucleii a patru nervi cranieni, centrii auditivi i vizuali. O mare parte a mezencefalului este constituit din substan alb, n principal de marile tracturi care l conecteaz la creierul posterior i la mduva spinrii.

Nucleii motori de origine ai nervilor oculomotor (III) i trohlear (IV) sunt localizai n mezencefal ca i o poriune a nucleului senzitiv al nervului trigermen (V). Dintre aceti nuclei doar doi - aparinnd oculomotorului (III) se dezvolt pe seama neuroblastelor mezencefalice. Nucleii trohlearului (IV) i nucleul mezencefalic al trigermenului sunt originari n metencefal i ulterior sunt transferai mezencefalului.

Coliculii superiori i inferiori se dezvolt pe seama neuroblatilor plcilor alare ce migreaz medial n acoperiul mezencefalului.
ngroarea acoperiului mezencefalului produs prin migrarea neuroblatilor la acest nivel este ulterior subdivizat printr-un an median ntr-o pereche de corpi bigemeni ce ulterior se vor lsa fiecare divizai printr-un an transvers ntr-un colicul superior i unul inferior

Dezvoltarea prozencefalului
Pe seama prozencefalului se dezvolt dou
vezicule cerebrale secundare: diencefalul i

telencefalul.
Telencefalul d natere emisferelor cerebrale i comisurilor dar i creierului olfactiv.

Dezvoltarea diencefalului
Plcile alare ale diencefalului formeaz talamusul, hipotalamusul i epitalamusul. Plcile bazale diencefalice nu se dezvolt.
Talamusul i hipotalanusul se diferenieaz pentru a forma complexe nucleare cu funcii diferite. La sfritul sptmnii a cincea, talamusul i hipotalamusul sunt vizibile ca ngrori pe suprafaa interioar a canalului neural diencefalic, separate printr-un an adnc denumit anul hipotalamic.

Dezvoltarea glandei hipofize

Glanda hipofiz este format din diencefal i din punga lui Rathke. n timpul sptmnii a treia un diverticul numit infundibulum se dezvolt n podeaua ventriculului trei i crete ventral, n direcia stomodeumului.

Simultan apare o placod ectodermal n acoperiul stomodermului i se invagineaz pentru a forma un diverticul - punga lui Rathke - ce crete dorsal, spre infundibul. Punga lui Rathke pierde apoi conexiunile sale cu stomodeumul i formeaz un scule fin ce este aplicat pe suprafaa cranial a infundibulului.

Dezvoltarea telencefalului
Vezicula telencefalic n dezvoltarea sa genereaz emisferele cerebrale, comisurile, bulbii i tracturile olfactive.
Dezvoltarea emisferelor cerebrale este iniiat n ziua 32 cnd acestea apar ca o pereche de excrescene ale telencefalului.

Pn n sptmna 16 emisferele cerebrale sunt ovale i cresc rapid n sens posterior pentru a acoperi diencefalul. Acoperiul subire i pereii laterali ai fiecrui emisfer reprezint viitorul cortex cerebral. Planeul este gros i conine un agregat neuronal denumit corpus striatum care va genera doi din cei trei nuclei bazali ai emisferelor cerebrale.

Ca i cortexul cerebelos, cortexul cerebral se plicatureaz ntr-un model din ce n ce mai complex de lobi i girusuri pe msur ce emisferele cresc.
Acest proces ncepe n luna a patra prin apariia unei mici adncituri n peretele lateral al fiecrui emisfer cerebral denumit fosa cerebral lateral. Extremitatea caudal a fiecrui emisfer se alungete, se ncurbeaz ventral i apoi crete spre nainte, ncrucind aceast fos. Se formeaz astfel lobul temporal al emisferului cerebral, iar fosa devine o despictur adnc denumit anul lateral cerebral. Poriunea cerebral care iniial a format planeul medial al fosei este acoperit de lobul temporal i este denumit insula.

Pn n luna a asea alte cteva anuri cerebrale apar. Dintre acestea: anul central separ lobii frontal i parietal, iar anul occipital separ lobul occipital. Modelul detaliat al girusurilor formate pe suprafaa emisferelor variaz de la individ la individ. Fiecare emisfer conine cte un diverticul al ventriculului primitiv telencefalic denumit ventricul lateral. Iniial, ventriculul lateral ocup cea mai mare parte a emisferului dar, prin ngroarea scoarei este progresiv diminuat. La limita ntre peretele medial i inferior al fiecrui emisfer peretele cerebral nu se ngroa ci rmne fin i epitelial. Aceast zon formeaz o adncitur longitudinal n ventriculul lateral denumit fisura coroid.

Dezvoltarea ventriculilor cerebrali

Expansiunea canalului neural la nivelul veziculelor cerebrale primare i secundare i n emisferele cerebrale d natere ventriculilor cerebrali.
Sistemul ventricular const din ventriculii laterali n emisferele cerebrale, ventriculul trei la nivelul diencefalului, apeductul cerebral (a lui Sylvius) n mezencefal i ventriculul patru n rombencefal.

Dezvoltarea comisurilor CORPUL CALOS

Comisurile care conecteaz emisferul cerebral drept i stng se formeaz printr-o subiere a extremitii craniale a telencefalului, zon care reprezint nchiderea final a neuroporului anterior. La nivelul acestei zone se pot distinge dou structuri: dorsal, placa comisural i ventral, lamina terminalis.

Sptmna 10 i.u.

Primele fibre comisurale care se dezvolt la nivelul plcii comisurale aparin comisurii anterioare format pe parcursul sptmnii a aptea (interconectnd bulbii olfactivi i centrii olfactivi ai celor dou emisfere).
n timpul sptmnii a noua apare comisura fornical sau hipocampal (ntre hipocampul drept i stng poriuni filogenetic vechi ale emisferelor cerebrale localizate adiacent fisurii coroide). n timpul sptmnilor urmtoare ncepe s se formeze corpul calos masiv, arcuat. Poriunea cea mai anterioar a corpului calos apare prima, n timp ce spleniul (poriunea sa posterioar) se va forma mai trziu, pe parcursul vieii fetale.

Moartea celular programat apoptoza este

prezent n mod natural n dezvoltarea SNC.

Apoptoza apare n momentele n care esutul nervos sufer procese ca separarea, fuziunea, plierea, cavitaia sau cnd esuturile sunt remodelate i numrul celulelor este ajustat. Gene specifice par a fi implicate n controlul

apoptozei ca i unii hormoni.

Mielinizarea
La natere creierul reprezint aproximativ 25% din volumul creierului adult. O parte din creterea postnatal este datorat creterii dimensionale a corpilor neuronali i proliferrii prelungirilor neuronale. O mare parte a creterii ns, rezult pe seama mielinizrii fibrelor nervoase.

Celulele Schawann mielinizeaz axonii n periferie i oligodendroglia mielinizeaz axonii SNC. Celulele Schwann sunt derivate de la nivelul crestelor neurale i migreaz pn la nivelul nervilor periferici. Ele necesit interaciunea cu neuronii pentru a se diferenia complet.
Mielinizarea nu este necesar pentru funciunea axonului, fenomenul de conductibilitate aprnd nainte ca mielinizarea s fi nceput n timpul dezvoltrii. Mielinizarea servete la creterea vitezei de conducere a impulsului nervos. Celulele Schwann se pot divide iar proliferarea pare s apar dup contactul cu axonul.

Vascularizaia SNC n timpul dezvoltrii

1. SNC iniial avascular

meninge primele vase de snge progreseaz n profunzime CAUDO-POSTRAL PATUL VASCULAR ariile periventriculare
ISCHEMIE

EMINEA GERMINAL
HEMORAGIE

Vascularizaia SNC n timpul dezvoltrii

2. Substana alb periventricular

densitate sczut a vaselor hemodinamica biologia maturaiei PREVENIREA HEMORAGIEI INTRAVENTRICULARE MATURAIA
dezvoltarea postnatal administrarea de indometacin

Copilul prematur este susceptibil la insultul ischemic n jurul ventriculilor i la hemoragie n regiunea eminenei germinale. Substana alb periventricular poate fi n mod particular susceptibil la ischemie ori la reducerea aportului de substrat deoarece, pentru o perioad de timp, exist o densitate sczut a vaselor de snge la jonciunea vaselor ce penetreaz, extinzndu-se de la cortex i a vaselor profunde, ale substanei albe, care se ramific spre cortex. Hemodinamica n aceast regiune i biologia maturaiei acestor vase sunt domenii de interes pentru cercetare n scopul prevenirii hemoragiei intraventriculare. Maturaia acestor vase poate fi influenat de dezvoltarea postnatal i de administrarea de indometacin.

Mecanismele celulare i moleculare ce controleaz

PROLIFERAREA mecanismul de dubl asigurare

MIGRAREA DIFERENIEREA NEURONAL