23

23 Vitamine
Georg Löffler, Regina Brigelius-Flohé

23.1 Allgemeine Grundlagen und Pathobiochemie – 680

23.1.1 Definition und Einteilung – 680
23.1.2 Täglicher Bedarf an Vitaminen – 680
23.1.3 Pathobiochemie – 680

23.2 Fettlösliche Vitamine – 683

23.2.1 Vitamin A – 683
23.2.2 Vitamin D – 688
23.2.3 Vitamin E – 691
23.2.4 Vitamin K – 695

23.3 Wasserlösliche Vitamine – 697

23.3.1 Vitamin C – 697
23.3.2 Vitamin B1 – 699
23.3.3 Vitamin B2 – 700
23.3.4 Niacin und Niacinamid – 700
23.3.5 Vitamin B6 – 703
23.3.6 Pantothensäure – 704
23.3.7 Biotin – 705
23.3.8 Folsäure – 707
23.3.9 Vitamin B12 – 709

23.4 Vitaminähnliche Substanzen – 711

Literatur – 712
 680 Kapitel 23 · Vitamine

> > Einleitung

Bei den großen Seefahrten zu Beginn der Neuzeit wurde beobachtet, dass Menschen unter lang dauernder, einseitiger Ernäh-
rung spezifische Krankheitsbilder entwickeln. Aber erst Ende des 19. Jahrhunderts wurde die Entstehung dieser Krankheiten
tierexperimentell durch das Verfüttern so genannter Mangeldiäten untersucht, was letztendlich zur Disziplin der modernen
Ernährungswissenschaft führte. Versuchstiere starben trotz ausreichender Energiezufuhr, wenn sie mit einer nur aus hoch ge-
reinigten Kohlenhydraten, Fetten, Proteinen und Elektrolyten bestehenden Diät ernährt wurden. Die Erkenntnis, dass das Feh-
23 len einer bestimmten Komponente in der Nahrung krank machen kann, war insofern eine Revolution, als man hierfür bis zu
diesem Zeitpunkt nur giftige oder verdorbene Nahrungsbestandteile verantwortlich machte. Die für das Überleben fehlenden
Bestandteile wurden Vitamine genannt, weil man annahm, dass es sich ausschließlich um stickstoffhaltige Verbindungen hand-
le. Später zeigte sich allerdings, dass viele Vitamine keinen Stickstoff enthalten, dass Vitamine untereinander keinerlei chemi-
sche Verwandtschaft aufweisen und ihr Wirkungsspektrum alle Aspekte der Biochemie höherer Zellen umfasst.

23.1 Allgemeine Grundlagen
und Pathobiochemie
23.1.1 Definition und Einteilung
! Vitamine sind organische, in Mikromengen benötigte
essentielle Nahrungsbestandteile.
Vitamine sind Verbindungen, die in geringen Konzentra-
tionen für die Aufrechterhaltung fast aller physiologischen
Funktionen benötigt werden. Pflanzen und Mikroorganis-
men können diese Verbindungen selbst produzieren, höher
organisierte Lebensformen haben im Zuge der Evolution
diese Fähigkeit eingebüßt. Ihnen fehlen die für die Biosyn-
these von Vitaminen benötigten Enzyme, sodass für sie
Vitamine zu essentiellen Nahrungsbestandteilen gewor-
den sind [vgl. essentielle Aminosäuren (7 Kap. 13.4), essen-
tielle Fettsäuren (7 Kap. 12.4.1)].
Dem mengenmäßig geringen täglichen Bedarf an Vit-
aminen entspricht ihre katalytische bzw. regulatorische
Funktion. Vitamine
4 wirken als Coenzyme oder
4 Hormone
4 sind Wasserstoff- Donoren bzw. Akzeptoren
4 sind an Redoxprozessen beteiligt
4 sind an der Modifizierung und damit der Regulation
der Aktivität von Proteinen beteiligt
4 sind Liganden für Transkriptionsfaktoren
Nach ihren chemischen Eigenschaften werden die Vitamine
in wasser- bzw. fettlösliche Vitamine eingeteilt (. Tabel-
le 23.1). Diese Einteilung hat aber keinerlei Bezug zur bio-
chemischen Funktion.
23.1.2 Täglicher Bedarf an Vitaminen
! Der tatsächliche Vitaminbedarf hängt von individuellen
Gegebenheiten ab.
Exakte Zahlen für den täglichen Minimalbedarf wurden an
Versuchspersonen für einige Vitamine ermittelt. Die opti-
male Versorgung ist jedoch in den meisten Fällen nicht ge-
nau bekannt. Man begnügt sich daher mit Empfehlungen
für die wünschenswerte Höhe der Zufuhr, bei denen
4 die individuellen Schwankungen
4 der veränderte Bedarf bei erhöhtem/erniedrigtem Ka-
lorienverbrauch
4 Wachstum
4 Schwangerschaft und Stillzeit
sowie ein angemessener Sicherheitszuschlag berücksichtigt
sind (. Tabelle 23.2).
Wegen der üblich gewordenen Einnahme großer Men-
gen an Vitaminen mit Nahrungsergänzungsmitteln, wur-
den im Jahr 2000 für einige Vitamine eine obere tolerierba-
re Zufuhr (tolerable upper intake level,) eingeführt, welche
die Menge eines Vitamins angibt, die täglich aufgenommen
werden kann, ohne dass es zu unerwünschten Nebenwir-
kungen kommt (. Tabelle 23.2).
23.1.3 Pathobiochemie
! Hypo- und Hypervitaminosen führen zu unterschiedli-
chen Krankheitsbildern.
Die mangelhafte Versorgung mit einem Vitamin führt in
der leichten Form zur Hypovitaminose, in der schweren,
voll ausgebildeten zur Avitaminose. Ein Vitaminmangel
kann bedingt sein durch
4 eine unzureichende Zufuhr
4 gestörte intestinale Resorption oder
4 genetische Defekte
Da viele Vitamine, besonders diejenigen aus der Gruppe
der wasserlöslichen, Coenzyme der Enzyme von Haupt-
stoffwechselwegen sind, ist die Symptomatik von Hypovi-
taminosen häufig unspezifisch, da meist der gesamte Inter-
mediärstoffwechsel gestört ist. Betroffen sind vor allem
Gewebe mit hoher Stoffwechselleistung (z. B. Myocard,
Gastrointestinaltrakt) oder hoher Zellteilungsrate (Blut bil-
dende Gewebe des Knochenmarks, epitheliale Gewebe).
23.1 · Allgemeine Grundlagen und Pathobiochemie
681 23

. Tabelle 23.1. Einteilung der Vitamine nach ihrer Löslichkeit

Fettlösliche Vitamine
Buchstabe Name Biologisch aktive Form Biochemische Funktion
A Retinol Retinoat bzw. Retinal Photorezeption, Stabilisierung von Membranen,
Glycoproteinbiosynthese, Genexpression, Kontrolle von
Wachstum und Differenzierung
D Cholecalciferol 1,25-Dihydroxycholecalciferol Regulation der extrazellulären Calciumkonzentration
E α-Tocopherol Tocopherol Schutz von Membranlipiden vor (Per-)Oxidation, Rolle in
der Reproduktion und bei der neuromuskulären Signalüber-
tragung
K Phyllochinon Difarnesylnaphthochinon Carboxylierung von Glutamylresten in Proteinen (Coenzym)
Wasserlösliche Vitamine
Buchstabe Name Biologisch aktive Form Biochemische Funktion
C Ascorbinsäure Ascorbinsäure Redoxsystem, Hydroxylierungen
B1 Thiamin Thiaminpyrophosphat Dehydrierende Decarboxylierungen (Coenzym)
B2 Riboflavin FMN, FAD Wasserstoffübertragungen (Coenzym)
Niacin(amid) NAD+, NADP+ Wasserstoffübertragungen (Coenzym)
B6 Pyridoxin Pyridoxalphosphat Transaminierungen, Decarboxylierungen,
Transsulfurierung (Coenzym), Aldolspaltungen
Pantothensäure CoA-SH, Phosphopantethein Acylübertragungen (Coenzym)
Biotin Biocytin (Biotin an Carboxylase Carboxylierungen (Coenzym)
gebunden)
Folsäure Tetrahydrofolsäure 1-Kohlenstoffatomübertragungen (Coenzym)
B12 Cobalamin 5c-Desoxyadenosylcobalamin C-C-Umlagerungen (Coenzym)
Methylcobalamin 1-Kohlenstoffatomübertragungen (Coenzym)

Ein Vitaminmangel kann – besonders auch im präkli-

. Tabelle 23.2. Referenzwerte für die tägliche Vitaminzufuhr für
gesunde Erwachsene (linke Spalte) und obere tolerierbare Zufuhr
nischen Stadium – durch die Bestimmung einer vitaminab-
(rechte Spalte) jeweils in mg. hängigen biochemischen Funktion erfasst werden: So z. B.
Fettlösliche Vitamine
die Ausscheidung eines Metaboliten im Urin, wenn das Vi-
tamin für dessen enzymatische Umsetzung fehlt. Durch
Vitamin A 0,8–1,1a, D/0,7–0,9F 3F
b
orale Gabe der umzusetzenden Substanz in Belastungstests
Vitamin D 0,005 0,05F
kann die Ausscheidung des Metaboliten noch provoziert
Vitamin E 12–15 1000f, F
werden. Weiterhin ist die Aktivitätsminderung bestimmter
D F
Vitamin K 0,06–0,08 /0,09–0,12 Enzyme in Erythrozyten nachweisbar, wenn die aus Vita-
Wasserlösliche Vitamine minen gebildeten Coenzyme nicht in ausreichender Kon-
B1, Thiamin 1,0–1,3 zentration vorliegen (. Tabelle 23.3). Zu den durch Vita-
B2, Riboflavin 1,2–1,50/1,0–1,1F minmangel bedingten Störungen mit unspezifischer Sym-
Niacin 13–17 ptomatik kommen mit fortschreitender Dauer des Mangels
B6, Pyridoxin 1,2–1,6 100F morphologische Veränderungen an den verschiedensten
Pantothensäure D
6 /5 F Organen. Nach dem Aufbrauchen der Speicher treten Stö-
Biotin 0,03–0,06D/0,03F
rungen des Zellstoffwechsels auf, die graduell abgestuft sein
können. Danach folgen klinische Symptome und anato-
Folsäure 0,4d 1F
D F
mische Veränderungen (. Abb. 23.1). Die Erkennung und
B12, Cobalamin 0,003 /0,0024
Behandlung eines Vitaminmangels ist von außerordent-
Vitamin C, Ascorbinsäure 100e 2000F
licher praktischer Bedeutung. Zurzeit sind zwar die Bewoh-
a
mg Retinol-Äquivalente
b
ner der sog. westlichen Länder durch ein ausreichendes und
ab 65 Jahre bis zu 0,015 mg/Tag
d
Frauen mit Kinderwunsch: zusätzlich 0,4 mg
vielseitiges Nahrungsangebot sowie von Vitaminpräpara-
e
Raucher: 150 mg ten vor Hypovitaminosen weitgehend geschützt. Wegen der
f
von der europäischen Kommission wurde hier ein Wert von 300 oft einseitigen Ernährung sind ältere Menschen eher von
eingesetzt Vitaminmangelsituationen bedroht. Auch während der
D
Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung
F
Gravidität und Stillperiode, bei einseitigen Ernährungs-
Empfehlungen des »Food and Nutrition Board« der USA
formen oder Abmagerungskuren kann es zu Vitaminman-
 682 Kapitel 23 · Vitamine

. Tabelle 23.3. Biochemische Tests zur Erfassung von Vitamin-

mangelzuständen
Vitamin Beobachtung bei Mangelzuständen
Phyllochinone Verlängerung der Gerinnungszeit
L-Ascorbinsäure Ausscheidung von p-Hydroxyphenylpyruvat
im Urin nach Belastung mit Tyrosin
23 Thiamin Verminderung der Aktivität der Transketolase
in den Erythrozyten
Riboflavin Vermehrte Ausscheidung von Kynurenin und
3-Hydroxykynurenin im Urin nach Belastung
mit Tryptophan
. Abb. 23.1. Zeitlicher Verlauf der durch einen Vitaminmangel
Pyridoxin Verringerte Aktivität von Transaminasen in verursachten Störungen am Beispiel des Thiamins
den Erythrozyten; vermehrte Ausscheidung
von Xanthurensäure, Hydroxykynurenin und
Kynurensäure im Urin nach Belastung mit
Tryptophan
Folsäure Vermehrte Ausscheidung von N-Formimino-
glutamat im Urin nach Belastung mit Histidin
Cobalamin Ausscheidung von Methylmalonsäure im Urin

gel kommen. Infolge der weltweit zunehmenden Nahrungs-

mittelknappheit ist anzunehmen, dass in nicht allzu ferner
Zukunft die Hypovitaminosen in erschreckendem Umfang
zunehmen werden und entsprechend ärztlicher Behand-
lung bedürfen.
Während überschüssige Mengen wasserlöslicher Vitami-
ne mit dem Urin ausgeschieden werden, trifft dies nicht für
alle fettlöslichen Vitamine zu. So können Hypervitaminosen
nach hoher Gabe Vitamin A oder D-Supplemente auftreten.
Abgesehen von den Beobachtungen, dass der Genuss größe-
rer Mengen Eisbärenleber (bei Eskimos) oder die bevorzugte
Ernährung mit Karottensäften zu einer Vitamin A-Hypervit-
aminose führen kann, sind Hypervitaminosen durch einsei- . Abb. 23.2. Überblick über die einzelnen Schritte des Vitamin-
tige Ernährungsformen nicht bekannt geworden. stoffwechsels

! Störungen im Vitaminstoffwechsel gehen häufig mit

der Symptomatik eines Vitaminmangels einher.
Viele Vitamine fungieren als Coenzyme bei enzymatischen
Reaktionen . Tabelle 23.1. . Abbildung 23.2 fasst dabei die
einzelnen Schritte zusammen, die von der Aufnahme eines
Vitamins in den Organismus bis zu seinem Einbau in ein
Apoenzym durchlaufen werden müssen. Vitamine werden
in meist spezifischen Prozessen intestinal resorbiert. Ihr
Transport über das Blut zu den Zielzellen erfolgt häufig
in Bindung an spezifische Transportproteine. Nach Auf-
nahme in die Zielzellen erfolgt die Umwandlung des Vita-
mins zum entsprechenden Coenzym, das an das Apoen-
zym assoziiert, und das fertige Holoenzym entsteht. Wie
klinisch-biochemische Untersuchungen gezeigt haben, las-
sen sich eine Reihe von Erkrankungen mit der Symptoma-
tik eines Vitaminmangels auf Defekte im Vitaminstoff-
wechsel zurückführen, sind also nicht durch Fehlernährung
verursacht. Solche Defekte beruhen häufig auf Mutationen
in Genen für Proteine bzw. Enzyme des Stoffwechsels des
betreffenden Vitamins. Sie sind bisher für die Vitamine Bio-
tin, Cobalamin, Tocopherol, Folsäure, Pyridoxin, Ribofla-
vin und Thiamin beschrieben worden und können jeden
individuellen Schritt im Vitaminstoffwechsel betreffen.
Es handelt sich um relativ seltene Erkrankungen, deren
Symptomatik durch Zufuhr supra-nutritiver Mengen des
betroffenen Vitamins behoben werden kann.
! Antivitamine sind Derivate von Vitaminen, die deren
biochemischen Wirkungsmechanismus hemmen.
Bereits geringfügige strukturelle Änderungen der für die
Wirkung eines Vitamins verantwortlichen Struktur können
zum Verlust der biologischen Aktivität führen. Wenn der-
artige Verbindungen das eigentliche Vitamin wegen ihrer
strukturellen Ähnlichkeit von seinem Wirkort, meist einem
Enzym, verdrängen, spricht man von Antivitaminen. Die-
se werden erfolgreich in der klinischen Medizin verwendet,
z. B. als Folsäureantagonisten bei der Behandlung von Tu-
morerkrankungen.
23.2 · Fettlösliche Vitamine
683 23

In Kürze
Vitamine sind essentielle Nahrungsbestandteile, die dem
Organismus täglich in Mikromengen zugeführt werden
müssen und ohne die der normale Ablauf der Stoffwech-
selprozesse nicht möglich ist. Ihrer chemischen Natur
nach kann man sie in fett- bzw. wasserlösliche Vitamine
einteilen. Vitaminmangelzustände (Hypovitaminosen
bzw. Avitaminosen) führen zu oft schweren Krankheits-
bildern mit meist unspezifischer Symptomatik. Hyper vita-
minosen sind lediglich für fettlösliche Vitamine beschrie-
ben worden und werden in aller Regel nicht durch Fehler-
nährung, sondern durch zu hohe Supplementierung aus-
gelöst.

23.2 Fettlösliche Vitamine
23.2.1 Vitamin A
! Retinolderivate sind für den Sehvorgang, und für die Re-
gulation von Zellwachstum und -differenzierung wichtig.
Chemische Struktur. Die Bezeichnung Vitamin A umfasst
alle Verbindungen, die qualitativ die gleiche biologische
Aktivität wie Retinol besitzen. Die Bezeichnung Retinoide
schließt alle natürlichen Formen von Vitamin A und zu-
sätzlich synthetische Analoga ein. Vitamin A besteht aus
4 Isopreneinheiten (20 C Atomen), von denen die Atome
1–6 zu einem Iononring geschlossen sind. Es hat 5 Doppel-
bindungen und eine polare Gruppe am azyklischen Ende,
die ein Alkohol (Retinol), ein Aldehyd (Retinal) oder eine
Säure (Retinsäure) sein kann (. Abb. 23.3). Als Pro-Vita-
min A werden Carotinoide bezeichnet, die 8 Isoprenein-

. Abb. 23.3. Vom β-Carotin abgeleite-

te Vitamin A-Derivate. E-Carotin wird
durch die 15,15'-Dioxygenase zu all-trans-
Retinal gespalten, welches zu 11-cis-
Retinal isomerisieren kann. Durch Oxida-
tion der Aldehydgruppe entsteht aus all-
trans-Retinal das all-trans-Retinoat, das zu
9-cis-Retinoat isomerisiert werden kann.
Durch Reduktion der Aldehydgruppe des
all-trans-Retinals kommt man zum all-
trans-Retinol, die Reduktionsäquivalente
werden vom NADPH/H+ geliefert. Oxida-
tion von Retinal liefert in einer nicht rever-
siblen Reaktion Retinsäure bzw. Retinoat.
REH = Retinylesterase; ARAT = Acyl-CoA:
Retinol-Acyltransferase; LRAT = Lecithin:
Retinol-Acyltransferase
 684 Kapitel 23 · Vitamine
heiten aufweisen und von denen β-Carotin die ergiebigste
Vitamin A-Vorstufe ist.
Vorkommen. Tierische Quellen – wie Leber, Milch, Eier
oder Fisch – enthalten Retinoide, die als langkettige Fett-
säureester von Retinol, bevorzugt als Retinylpalmitat, vor-
liegen. Pflanzliche Quellen sind vor allem gelbe Gemüse
23 und Früchte (z. B. Karotten und gelbe Pfirsiche) sowie die
Blätter der grünen Gemüse (Spinat, Fenchel, Grünkohl),
die Carotinoide, also Provitamin A enthalten.
Resorption und Verteilung. Retinylester werden im
Darmlumen durch Pankreaslipasen oder Esterasen, an
der Mukosamembran durch eine Retinylesterase (REH)
gespalten. Für die intestinale Resorption ist eine Mizellen-
bildung nötig, für die Gallensäuren einen unerlässlichen
Cofaktor darstellen. Die Resorption erfolgt analog der
Fettresorption (7 Kap. 32.2.2). Für den intrazellulären Trans-
port wird Vitamin A an Rezeptoren gebunden, die in . Ta-
belle 23.4 zusammengefasst sind. Retinol- und Retinoat-
Bindeproteine gehören zu einer Gruppe von Lipid-Trans-
portproteinen, die als Lipocaline bezeichnet werden.
In den Mukosazellen des Intestinaltrakts (Enterozyten)
wird Retinol wieder verestert. Die beteiligten Enzyme sind
die Lecithin: Retinol Acyltransferase (LRAT) oder die Acyl-
CoA: Retinol Acyltransferase (ARAT). Die LRAT verestert
nur an CRBP-II (. Tab. 23.4) gebundenes Retinol, während
die ARAT auch freies Retinol akzeptiert. Dies stellt sicher,
dass auch bei hohen Konzentrationen, wenn die zellulären
Bindeproteine gesättigt sind, kein freies Retinol vorliegt.
E-Carotin wird zu Retinal gespalten, eine Reaktion, die
von der 15,15c-Dioxygenase katalysiert wird. (. Abb. 23.3).
Das entstehende Retinal wird zu Retinol reduziert und ver-
estert. Retinylester werden in Chylomikronen eingebaut
und in die Lymphe sezerniert. Daneben besteht die Mög-
lichkeit des Transports von freiem Retinol über die V. por-
tae zur Leber.
. Tabelle 23.4. Extra- und intrazelluläre Retinolbindeproteine
Name Natürlicher Ligand Wirkort
Retinol-Bindeprotein all-trans-Retinol Blut
RBP
Zelluläres Retinol-Bin- all-trans-Retinol In Zellen Vitamin A-emp-
deprotein, Typ 1 findlicher Gewebe
CRBP-I
Zelluläres Retinol-Bin- all-trans-Retinol Intestinale Mukosazellen
deprotein, Typ II all-trans-Retinal
CRBP-II
Zelluläres Retinsäure- all-trans-Retinoat In Zellen Vitamin A-emp-
Bindeprotein, Typ I findlicher Gewebe
CRABP-I
Zelluläres Retinsäure- all-trans-Retinoat Hautzellen
Bindeprotein, Typ II
CRABP-II
An der Plasmamembran werden Retinylester wieder
gespalten und freigesetztes Retinol an CRBP-I (. Tab. 23.4)
gebunden. In dieser Form wird Retinol zu den metabolisie-
renden Enzymen transportiert (. Abb. 23.3) oder zur Spei-
cherung mit Palmitat verestert. Die Speicherung in der
Leber erfolgt in den sog. Stern- oder Ito-Zellen (7 Kap. 33.5).
Die in diesen Zellen gespeicherte Vitamin A-Menge ist be-
trächtlich und sichert den Bedarf für mehrere Monate. Zur
Verteilung in periphere Zellen wird Retinol an das Retinol-
bindende Protein (RBP) gebunden und ins Blut abgegeben.
Da RBP nur 21,2 kDa groß ist und deshalb über die Niere
ausgeschieden würde, wird der RBP-Retinol Komplex im
Blut an Transthyretin assoziiert. Leber- und periphere Ziel-
zellen haben einen Rezeptor, der RBP erkennt und RBP-
gebundenes Retinol aufnimmt.
Metabolismus. In den Zellen wird Retinol in die benötigte
funktionelle Form umgewandelt, wobei die Oxidation von
Retinal zu Retinsäure irreversibel ist (. Abb. 23.3). Retinal-
dehyd und Retinsäure werden isomerisiert, Retinol und
Retinsäure hydroxyliert oder zum Zweck der Ausscheidung
glucuronidiert.
Funktion. Die verschiedenen Formen von Vitamin A haben
spezifische biologische Funktionen:
4 verestertes Retinol dient als Speicherform von Vita-
min A
4 Retinal ist für den Rhodopsinzyklus im Auge essentiell
4 Retinsäure steuert über die Regulation von Genaktivi-
täten Wachstum und Entwicklung von Zellen
Molekulare Vorgänge bei der Photorezeption. Vitamin A ist
in Form des 11-cis- bzw. all-trans-Retinals Bestandteil des
Sehpigments Rhodopsin in den Stäbchen der Retina. Rho-
dopsin (Molekulargewicht ca. 27 kD) besteht aus dem Trans-
membranprotein Opsin und Retinal, das covalent an die
H-Aminogruppe eines Lysylrests des Opsins gebunden ist.
Funktion
Extrazellulärer Transport von Retinol
intrazellulärer Transport von Retinol zu den veresternden En-
zymen (LRAT)
Intrazellulärer Transport von Retinol zu den metabolisie-
renden Enzymen. Schutz vor Oxidation. Schutz der Zelle vor
freiem Retinol, das die Struktur von Membranen stören kann
Intrazellulärer Transport von Retinsäure in den Zellkern
Intrazellulärer Transport von Retinsäure in den Zellkern
23.2 · Fettlösliche Vitamine
685 23

Opsin gehört zu den heptahelicalen G-Protein-gekop-

pelten Rezeptoren für chemische Signalstoffe (7 Kap. 25.6).
Der Einbau des Pigments Retinal wandelt also einen Rezep-
tor für chemische Signalstoffe einen solchen für Lichtquan-
ten um.
Die in den für das Farbsehen verantwortlichen Zapfen
(7 u.) vorkommenden lichtempfindlichen Pigmente mit
Absorptionsmaxima von
4 420 nm (Blau-empfindlich)
4 530 nm (Rot-empfindlich) und
4 560 nm (Grün-empfindlich)
sind grundsätzlich gleichartig aufgebaut.
Nur minimale Unterschiede in der Primärstruktur des Op-
sins führen zu drastischen Veränderungen der jeweiligen
Absorptionsmaxima.
Diese Befunde haben zur Aufklärung der molekula-
ren Grundlagen der Rot-Grün-Blindheit geführt. Durch
Southern-Blot-Hybridisierung der genomischen DNA von
Patienten mit angeborener Rot-Grün-Blindheit mit den
klonierten Genen für die Rot- bzw. Grün-empfindlichen
Photopigmente wurde nachgewiesen, dass die Erkrankung
Folge einer Genkonversion bzw. nichtreziproken Rekombi-
nation ist. Dies führt entweder zum völligen Verlust oder zu
. Abb. 23.4. Schematisierte Darstellung von Stäbchen und
Zapfen der Retina. (Einzelheiten 7 Text). Modifiziert nach Schmidt,
Lang, Thews (2005)
Strukturdefekten im Bereich des für das rotempfindliche
bzw. grünempfindliche Pigment codierenden Gens.
Stäbchen und Zapfen, die Sehzellen der Wirbeltiere,
sind morphologisch und funktionell in mehrere Abschnitte
gegliedert (. Abb. 23.4). Das Außensegment eines Stäb-
chens ist mit flachen Membransäcken oder -scheiben ange-
füllt, die wie Münzen einer Geldrolle innerhalb der Hüll-
membran gestapelt sind. Sie enthalten ebenso wie die Hüll-
membran das Rhodopsin. Ein Stäbchenaußensegment
besteht z. B. bei der Ratte aus etwa 1000 derartigen Mem-
bransäckchen. Im Innensegment des Stäbchens befinden
sich in großer Zahl Mitochondrien und endoplasmatisches

. Abb. 23.5. Rhodopsin-Spaltung und Zyklus

des Retinals bei der Belichtung der Photorezep-
tormembran. Die cis- bzw. trans-Doppelbindun-
gen sind gelb unterlegt (Einzelheiten 7 Text)
 686 Kapitel 23 · Vitamine

Retikulum, an dem u.a. die Biosynthese des Opsins stattfin-

det. Darauf folgen der Abschnitt mit dem Zellkern und ein
längerer Fortsatz, der mit der nachfolgenden Nervenzelle
eine Synapse bildet. Über diese Schaltstelle wird die Erre-
gung aus der Lichtsinneszelle weitergeleitet.
Die Zapfen unterscheiden sich von den Stäbchen durch
ihre konische Form und den abweichenden Aufbau des
23 Membransystems im Außensegment. Die flachen Einfal-
tungen der Photorezeptormembran werden nicht als flache
Säckchen abgeschnürt, sondern behalten ihre Verbindung
zur Außenmembran. Statt Rhodopsin enthalten Zapfen die
oben geschilderten farbempfindlichen Photopigmente.
Im Dunkeln, sind in den Plasmamembranen der Stäb-
chen und Zapfen Natriumkanäle geöffnet, was eine Depo-
larisierung dieser Zellen bewirkt. Dies hat die Öffnung von
spannungsregulierten Calciumkanälen zur Folge. Die nach
Calciumeinstrom erhöhte intrazelluläre Calciumkonzen-
tration löst die Freisetzung des Transmitters Glutamat an
der Synapse zwischen der Photorezeptorzelle und den affe-
renten Neuronen, den Bipolarzellen der Retina, aus. Diese
verfügen über unterschiedliche Glutamatrezeptoren, die
das »Dunkelsignal« weitergeben.
Bei Belichtung der Photorezeptormembran kommt es
zu einer photoinduzierten Stereoisomerisierung der 11-
cis- zur all-trans-Form des Retinals, und zur schrittweisen
Konformationsänderungen des Opsins, bis schließlich Re-
tinal vom Opsin abgespalten wird (. Abb. 23.5). Eine der
Zwischenverbindungen wird als Metarhodopsin II (aktives
Rhodopsin, R*) bezeichnet und ist für die in . Abb. 23.6 . Abb. 23.6. Reaktionskaskaden bei der Reizübertragung in
photosensiblen Zellen. (Einzelheiten 7 Text)
dargestellte Signalübermittlung verantwortlich. Metarhod-
opsin II bindet an Transducin, ein oligomeres Membran-
protein, das zur Gruppe der heterotrimeren G-Proteine geöffnet, die intrazelluläre Calciumkonzentration steigt
gehört (7 Kap. 25.6.1). Es löst den Austausch des an die an und das »Dunkelsignal« ist wieder aktiv
D-Untereinheit von Transducin gebundenen GDP durch 4 Auch am Opsin finden Abschaltreaktionen statt. Wäh-
GTP aus. Die GTP-beladene D-Untereinheit wird freige- rend der Lichtreaktion kommt es mit der Abnahme der
setzt und übernimmt die inhibitorische J-Untereinheit einer Ca2+-Konzentration zur Aktivierung einer Rhodopsin-
cGMP-spaltenden Phosphodiesterase (PDE). Diese wird kinase und damit zur Phosphorylierung des Metarho-
dadurch aktiviert, was zu einem außerordentlich raschen dopsins II, die mit Dauer und Stärke des Lichtreizes
Abfall des cGMP-Spiegels im Stäbchen bzw. Zapfen führt. zunimmt. Das phosphorylierte Metarhodopsin II bin-
Da cGMP die für die Depolarisierung notwendigen det Arrestin (7 Kap. 6.2.5), was eine erneute Aktivie-
Ionenkanäle offen hält, schließen sich diese, und es kommt rung von Transducin verhindert. Die anschließende
zu einer mit einem Abfall der intrazellulären Calciumkon- Dephosphorylierung führt zu Dissoziation von Arres-
zentration einhergehenden Hyperpolarisierung der Seh- tin (Dunkeladaptation), wonach Metarhodopsin II in
zelle. Die Glutamatfreisetzung an der Synapse wird beendet, Opsin und all-trans-Retinal zerfällt. Anschließend wird
was als »Lichtsignal« dient. Rhodopsin regeneriert
Für die erforderliche schnelle Löschung des Lichtsi-
gnals sind v.a. zwei Vorgänge verantwortlich: Dieser Vorgang erfolgt durch die enzymatische Isomerisie-
4 GTP wird an der D-Untereinheit des Transducins durch rung des all-trans- zum 11-cis-Retinal mit anschließender
dessen intrinsische GTPase-Aktivität hydrolysiert. Die Assoziation an das Opsin. Bei sehr starker Belichtung
D-Untereinheit erlangt so eine Konformation, in der sie kommt es zusätzlich zur Reduktion von Retinal zu Retinol,
die Transducin E/J-Untereinheiten erneut binden kann. das wieder oxidiert werden muss. Unter normalen Umstän-
Die inhibitorischen J-Untereinheiten der cGMP-spal- den sind in der Retina die Geschwindigkeiten der Rho-
tenden PDE assoziieren anschließend an das Enzym dopsinspaltung und -regeneration gleich groß. Bei Retinol-
und inaktivieren es. Die Guanylatzyklase wird aktiviert, mangel ist jedoch die Regeneration des Rhodopsins ver-
die cGMP-Spiegel steigen an, die Ionenkanäle werden langsamt, was mit Nachtblindheit assoziiert ist.
23.2 · Fettlösliche Vitamine
Regulation der Genexpression. Eine Vielzahl essentieller
biologischer Vorgänge ist Vitamin A-abhängig. Hier sind
vor allem zu nennen:
4 Reproduktion
4 Embryogenese
4 Morphogenese
4 Wachstum und Differenzierung von Zellen
Die Notwendigkeit von Vitamin A für die Differenzierung
von Zellen ist Grund für seine Funktion in der Immunab-
wehr sowie in der Aufrechterhaltung der Integrität epithe-
lialer Barrieren im Gastrointestinaltrakt, in der Lunge und
im Genitaltrakt. Eine besondere Rolle spielt Vitamin A in
der Reproduktion. Retinsäure, in geringem Maß auch Re-
tinol, ist unerlässlich für eine ungestörte Implantation des
Embryos bis zur Geburt lebensfähiger Nachkommen. Spe-
ziell ist die Entwicklung von Herz, Lunge, Skelett, Gefäß-
und Nervensystem Retinsäure-abhängig. Die Ausbildung
von Extremitäten und die Polarisierung der Körperachse
sind abhängig von Konzentrationsgradienten von Retin-
säure und/oder seiner metabolisierenden Enzyme. Retin-
säure sorgt auch für eine ungestörte Spermatogenese, was
die Essentialität von Vitamin A für die Reproduktion gene-
rell deutlich macht.
Retinsäure übt ihre genregulatorischen Funktionen
über Liganden-aktivierte nukleäre Rezeptoren aus. Nuk-
leäre Rezeptoren, zu denen auch die Steroidhormonrezep-
toren (7 Kap. 25.3.1) gehören, besitzen charakteristische
Domänen: eine variable N-terminale Region, eine konser-
vierte DNA-bindende Domäne (DBD) mit 2 Zinkfingern
(7 Kap. 8.5.2) und eine Liganden-Bindedomäne (LBD). An
beiden Enden befinden sich Regionen, die für die Trans-
kriptionsaktivierung erforderlich sind, AF-1 am N-Termi-
nus und AF-2 am C-Terminus. Während sich AF-1 in einer
hypervariablen Region befindet und unabhängig von einer
Ligandenbindung agieren kann, ist AF-2 am C-Terminus
konserviert und Liganden-abhängig (. Abb. 23.7). Der
Ligand stabilisiert eine Konformation des Rezeptors, die
in der Lage ist, mit Co-Aktivatoren zu interagieren. Dies
geschieht über ein Leu-X-X-Leu-Leu-Motiv in der Se-
quenz von AF-2. In dieser aktiven Konformation wird die
Bindung eines Co-Repressors verhindert. Der Liganden-
beladene nukleäre Rezeptor bildet Dimere (7 unten) und
bindet an bestimmte Sequenzen in den Promotoren der
regulierten Gene, die als Hormon-responsive Elemente
bezeichnet werden. Ihre Sequenz (Consensus-Sequenz)
kommt häufig in einer hintereinander geschalteten Wie-
derholung, DR (direct repeat) vor, die je nach Promotor
und Rezeptortyp durch 1–5 Basenpaare getrennt ist
(. Abb. 23.8).
Die Retinsäurerezeptoren lassen sich in zwei Gruppen
mit jeweils verschiedenen Isoformen einteilen:
4 Der natürliche Ligand für die klassischen Retinsäure-
Rezeptoren RAR (retinoic acid receptor) mit den Iso-
formen D, E und J ist die all-trans-Retinsäure
687 23
. Abb. 23.7. Domänenaufbau von nukleären Rezeptoren.
AF1 = Liganden-unabhängige Transaktivierungsdomäne; DBD = DNA-
Bindedomäne mit 2 Zinkfingern; hinge = Scharnier- Domäne; LBD = Li-
gandenbindedomäne AF-2 = Liganden-abhängige Transaktivierungs-
domäne; P = für die Erkennung des responsiven Elements nötige
P-Box; D = für die Dimerisierung benötigte D-Box; CTE = für eine
Monomer-Bindung benötigte C-terminale Extension. Die Zinkatome
in den Zinkfingern der DBD sind an je 4 Cysteinen koordiniert
. Abb. 23.8. Mit RXR homo- oder heterodimerisierende nukleäre
Rezeptoren und ihre DNA-Erkennungssequenzen. Die DNA-Erken-
nungssequenzen sind oft direkte Wiederholungen von z. B. AGGTCA.
Sie sind je nach Promotor bzw. nukleärem Rezeptor durch ein bis
fünf Nucleotide getrennt. Homo- bzw. Heterodimerisierungspartner
für RXR (RXR = 9-cis-Retinsäure-X-Rezeptor) sind RXR selbst, RAR
(RAR = all-trans-Retinsäurerezeptor), VDR (VDR = Vitamin D-Rezeptor),
TR (TR = T3-Rezeptor), PPAR (PPAR = Peroxisomen Proliferator-aktivier-
ter Rezeptor (peroxisome proliferator-activated receptor)) oder CRABPI
(CRABPI = zelluläres Retinsäure-bindendes Protein I (. Tabelle 23.4)).
(Weitere Einzelheiten 7 Text)
4 Der Retinsäure-X-Rezeptor (RXR), welcher ebenfalls in
drei Isoformen D, E und J vorkommt, wird durch 9-cis-
Retinsäure aktiviert
Während Steroidhormon-Rezeptoren als Homodimere an
die DNA binden, binden nicht-steroidale Rezeptoren als
Homo- oder Heterodimere an ihre Erkennungssequenz.
Der häufigste Partner für nukleäre Rezeptoren ist RXR. In-
sofern kann RXR selbst als mit 9-cis-Retinsäure beladenes
Homodimer die Transkription aktivieren oder als Hetero-
dimerisierungspartner für RAR, für Rezeptoren für Schild-
drüsenhormone (TR, 7 Kap. 27.2.2; 27.2.6), Vitamin D
(VDR, 7 Kap. 23.2.2) oder PPARs (7 Kap. 21.5.3) dienen.
Über 500 Gene werden direkt oder indirekt von Retinsäure
reguliert. Zu den direkt regulierten Genen gehören solche,
die Retinoide selbst transportieren, metabolisieren oder für
die Retinoidfunktion nötig sind oder Homeobox Gene.
Beispiele sind:
4 die Retinolbindeproteine (7 Kap. 23.2.1)
4 Alkoholdehydrogenase 1C
4 DE-Crystallin (beteiligt an der Photorezeption)
4 Dopamin D2 Rezeptor
 688 Kapitel 23 · Vitamine

Bei indirekt regulierten Genen ist u.a. die Regulation der

RNA-Stabilität oder die Aktivierung anderer nucleärer Re-
zeptoren Vitamin A-abhängig. Beispiele sind
4 Apolipoprotein AI (7 Kap. 18.5.1)
4 die PEP-Carboxykinase (7 Kap. 11.3)
4 sowie verschiede Keratine (7 Kap. 24.8.2)
23 Pathobiochemie. Hypovitaminose: Das klassische Früh-
Symptom eines Vitamin A-Mangels ist die Nachtblindheit
(Hemeralopie). Es handelt sich um eine mehr oder weniger
ausgeprägte Störung der Rhodopsinregenerierung.
Ist der Retinolmangel so weit fortgeschritten, dass es zu
einer Abnahme der Plasmakonzentration kommt, macht
sich die fehlende Wirkung von Retinol auf die Epithelien
bemerkbar. Normales sekretorisches Epithel wird durch ein
trockenes verhorntes Epithel ersetzt, das besonders leicht
von Mikroorganismen angegriffen wird. Die Xerophthal-
mie, eine zur Blindheit führende Verhornung der Cornea,
ist ein spätes Symptom des Retinolmangels. Sie ist beson-
ders bei Kindern in Entwicklungsländern eine der Haupt-
ursachen der Blindheit.Bei Jugendlichen treten zusätzliche
Störungen des Wachstums und der Knochenbildung auf.
Hypervitaminose: Hypervitaminosen wurden nach
Aufnahme hoher Dosen synthetischer Vitamin A-Präparate
bei Kindern und Heranwachsenden beobachtet. Haupt-
symptome sind Schmerzattacken, Verdickung des Periosts
der langen Knochen sowie Verlust der Haare (Alopezie).
Nach Vitamin A-Überdosierung während der Schwanger-
schaft sind auch teratogene Wirkungen bekannt geworden.

23.2.2 Vitamin D

! Vitamin D ist an der Regulation der Calciumhomöosta- . Abb. 23.9. Biosynthese von 1,25-Dihydroxycholecalciferol aus
se und der Expression von Genen beteiligt. 7-Dehydrocholesterin. (Einzelheiten 7 Text)

Chemische Struktur. Die D-Vitamine oder Calciferole ge-
hören zur Gruppe der Steroide (7 Kap. 2.2.1, 2.2.5). Die bei-
den wichtigsten Calciferole sind:
4 Vitamin D2 (Ergocalciferol) und
4 Vitamin D3 (Cholecalciferol)
Sie entstehen aus ihren Provitaminen Ergosterol bzw. 7-
Dehydrocholesterin durch eine Spaltung des Rings B des
Steranskeletts, die durch die UV-Strahlung des Sonnen-
lichts katalysiert wird (. Abb. 23.9). Ergocalciferol (nicht
gezeigt) unterscheidet sich vom Cholecalciferol lediglich
durch den Besitz einer Doppelbindung zwischen C22 und
C23 sowie einer zusätzlichen Methylgruppe an C24 in der
Seitenkette.
Vorkommen. In hoher Konzentration kommen Calciferole
in Meeresfischen vor (Lebertran). Daneben finden sich be-
trächtliche, allerdings mit der Jahreszeit schwankende,
Mengen auch in Milchprodukten und Eiern.
Stoffwechsel. 7-Dehydrocholesterin (Provitamin D3) kann
im Organismus (Leber) aus Squalen (7 Kap. 18.3.1) synthe-
tisiert werden. Calciferole sind deshalb keine Vitamine im
eigentlichen Sinn und könnten auch den Hormonen zuge-
rechnet werden (7 u.). Durch Bestrahlung mit ultravio-
lettem Licht wird das in der Haut abgelagerte Provitamin in
das Vitamin D3, das Cholecalciferol, umgewandelt. Tat-
sächlich ist ein Vitamin D-Mangel bei Naturvölkern, die
mit minimaler Bekleidung im Wesentlichen im Freien le-
ben, unbekannt. Erst die durch die Zivilisation und Indus-
trialisierung geänderte Lebensweise hat die durch die Son-
nenbestrahlung begrenzte Kapazität des Organismus zur
Vitamin D-Biosynthese gezeigt. Das Auftreten des Vitamin
D-Mangelsyndroms Rachitis bei Kindern, der erhöhte
Vitaminbedarf in der Wachstumsphase, der Schwanger-
schaft und der Lactationsperiode macht eine adäquate
Substitution mit Vitamin D notwendig.
Auch Cholecalciferol stellt noch nicht die biologisch
aktive Form der D-Vitamine dar, sondern wird – nach dem
23.2 · Fettlösliche Vitamine
. Abb. 23.10. Regulation der Bil-
dung von 1,25-Dihydroxycholecalci-
ferol in den Epithelien der proxima-
len Tubuli der Nieren. (Einzelheiten
7 Text). DBP = Vitamin D-Bindeprotein;
VDR = Vitamin D-Rezeptor; PTH = Para-
thormon; PTHR = PTH-Rezeptor;
25(OH)D3 = 25-Hydroxycholecalciferol;
1,25(OH)2D3 = 1,25-Dihydroxycholecal-
ciferol
Transport in die Leber – zu 25-Hydroxycholecalciferol hy-
droxyliert (. Abb. 23.9). 25(OH)D3 verlässt die Leber und
gelangt über das Blut zu den Nieren, wo es durch ein mito-
chondriales Enzym erneut – diesmal in Position 1 – hydro-
xyliert wird. Es entsteht 1,25-Dihydroxycholecalciferol
(1,25(OH)2D3, Calcitriol), die biologisch aktive Form von
Vitamin D. In der Niere wird auch 24,25-Dihydroxychole-
calciferol gebildet, das als Ausscheidungsform gilt, aber
auch eigene Wirkungen zu haben scheint.
Wegen der Bedeutung der Calciferole für die Regula-
tion der extrazellulären Calciumkonzentration (7 Kap.
28.6.3) wird die Biosynthese von 1,25-Dihydroxychole-
calciferol sehr genau reguliert. Dies betrifft weniger die
hepatische Bildung von 25-Hydroxycholecalciferol, wel-
che lediglich einer einfachen Produkthemmung unter-
liegt, sondern vielmehr die Biosynthese der für die 1,25-
Dihydroxycholecalciferol-Bildung notwendigen 1α-Hy-
droxylase in den proximalen Tubulusepithelien der Niere
(. Abb. 23.10):
4 Für den Transport von Calciferolen im Blut wird ein
spezifisches Protein, das Vitamin D-Bindungspro-
tein (DBP) benötigt. Calciferol, besonders 25-Hydro-
xycholecalciferol, wird als Komplex mit diesem Pro-
tein glomerulär filtriert. Um einen Verlust an 25-Hy-
droxycholecalciferol im Urin zu verhindern, verfügen
die proximalen Tubulusepithelzellen über den Mega-
linrezeptor aus der Familie der Lipoproteinrezeptoren
(7 Kap. 18.5). Er bindet den Komplex aus DBP und
25-Hydroxycholecalciferol, was dessen Internalisie-
689 23
rung und die intrazelluläre Freisetzung von 25-Hydro-
xycholecalciferol auslöst
4 Die 1D-Hydroxylase wird auf der Ebene der Genexpres-
sion reguliert. cAMP ist der wichtigste Induktor, wäh-
rend Phosphat, Calcium und 1,25(OH)2D3 die Tran-
skription des 1D-Hydroxylasegens hemmen
4 Parathormon (PTH) 7 Kap. 28.6.3) wird bei niedrigem
Serum Ca2+-Spiegel von der Nebenschilddrüse ausge-
schüttet. Es wird über den PTH-Rezeptor von den re-
nalen Tubulusepithelzellen aufgenommen und ist der
wichtigste Aktivator der Adenylatcyclase und deswe-
gen für erhöhte cAMP-Spiegel verantwortlich. Frei-
setzung von Parathormon führt also zu einer verstärk-
ten Bildung von 1,25(OH)2D3. Ähnlich wie in den
Nebenschilddrüsen ist auch in den proximalen Tubulu-
sepithelien ein Calcium-Sensorprotein nachgewiesen
worden. Es gehört zur Familie der heptahelicalen Re-
zeptoren (7 Kap. 25.3.3). Seine Aktivierung durch hohe
Serum Ca2+-Konzentrationen führt über entsprechen-
de G-Proteine zu einer Hemmung der Adenylatcyclase
sowie zu einer Zunahme der freien intrazellulären Cal-
ciumkonzentration der Tubulusepithelzellen und löst
somit eine Hemmung der 1D-Hydroxylaseaktivität aus.
Dies bedeutet eine verminderte Bildung von biologisch
aktivem Vitamin D
4 Steigen die Serum-Ca2+-Spiegel, wird die Ausschüttung
von PTH vermindert, die Wirkung auf die Niere bleibt
aus, die Produktion von 1,25-Dihydroxycholecalciferol
wird gebremst
 690 Kapitel 23 · Vitamine
Wirkungen von Vitamin D. Wichtige Funktion der Calci-
ferole ist die Regulation der Calciumhomöostase (7 Kap.
28.6.3), an der auch Parathormon (7 o.) und Thyreocal-
citonin (7 Kap. 28.6.3) beteiligt sind. Der Nettoeffekt von
Vitamin D ist immer eine Erhöhung des Plasmacalcium-
spiegels. Dies wird erreicht durch:
4 vermehrte intestinale Calciumresorption
23 4 gesteigerte renale Calciumreabsorption und
4 gesteigerte Calciummobilisation aus dem Skelett-
system
Hauptzielorgane von Vitamin D sind demnach Darm,
Niere und Knochen (. Abb. 28.32).
Wirkung von Calciferolen auf die intestinale Calciumre-
sorption: Für die intestinale Calciumresorption ist ein
transzellulärer Transport von Calciumionen von der lu-
minalen auf die basolaterale Seite notwendig. Dieser benö-
tigt folgende Komponenten:
4 einen elektrogenen Calciumkanal auf der luminalen
Seite der Enterozyten, der für die Calciumaufnahme in
die Mukosazellen verantwortlich ist
4 Calbindin, ein Calcium bindendes Protein mit einer
Molekülmasse von 9 kD sowie
4 eine auf der basolateralen Seite der intestinalen Muko-
sazelle lokalisierte Calcium-ATPase
1,25-Dihydroxycholecalciferol induziert sowohl Calbindin
als auch die Calcium-ATPase.
Darüber hinaus stimuliert 1,25-Dihydroxycholecalcife-
rol die Phosphatresorption im Intestinaltrakt. Hierbei spielt
offensichtlich die gesteigerte Expression eines Na+/Pi-Sym-
porters eine wichtige Rolle.
Wirkung von Calciferolen auf die Nieren: Wichtigster
Effekt von 1,25-Dihydroxycholecalciferol in den Nieren ist
die Steigerung der Calciumrückresorption. Außerdem wird
auch die Phosphatrückresorption gesteigert, ein Effekt, der
sich allerdings nur dann nachweisen lässt, wenn Parathor-
mon vorhanden ist. Ausreichendes bzw. überschüssiges
1,25(OH)2D3 hemmt die Transkription des 1α-Hydroxyla-
se-Gens, also seine eigene Synthese. Dieser feed back Me-
chanismus führt zu verminderter Produktion von aktivem
Vitamin D. Durch gleichzeitige Stimulierung der 24-Hy-
droxylase-Aktivität entsteht aus 25-Hydroxycholecalciferol
24,25-Dihydroxycholecalciferol (7 oben).
Wirkung von Calciferolen auf den Knochenstoff-
wechsel: In Osteoblasten induziert 1,25-Dihydroxychole-
calciferol eine Reihe von Proteinen, die am Aufbau der
Knochenmatrix und der Calcifizierung beteiligt sind
(. Tabelle 23.5).
In Osteoklasten, in denen keine Gene aktiviert werden,
da sie keine Vitamin D Rezeptoren (7 unten) enthalten,
wird besonders bei Hypocalcämie die Demineralisierung
des Knochens stimuliert. Man nimmt an, dass ein durch
Calciferole in Knochenmarksstammzellen und/oder Osteo-
. Tabelle 23.5. Proteine, deren Expression durch 1,25-Dihydroxy-
cholecalciferol reguliert wird (Auswahl); PTH-RP PTH-Related Poly-
peptide
Expression induziert Expression reprimiert
Protein Protein
24-Hydroxylase 1α-Hydroxylase
Calbindin Parathormon
Osteocalcin PTH-RP
Osteopontin Kollagen I
p21Ras c-myc
β3-Integrin Interleukin-2
Vitamin D-Rezeptor Calcitonin
blasten gebildeter Faktor für die Differenzierung von Osteo-
klasten aus Promonozyten des Knochenmarks und für de-
ren Aktivierung verantwortlich ist.
Weitere Wirkungen von Calciferolen: Vitamin D-hat
eine Reihe weiterer biologischer Effekte. Es reguliert die Ex-
pression von Genen, deren Produkte beteiligt sind an der:
4 Stimulierung der Differenzierung von Zellen des häma-
topoetischen Systems
4 Stimulierung der Differenzierung epidermaler Zellen
4 Modulation der Aktivität des Immunsystems
Damit hat Vitamin D neben seiner Calcium-mobilisie-
renden Wirkung auch anti-kanzerogene und immunsup-
pressive Wirkungen. Deren Ausnutzung wird durch die
immer auftretenden hypercalcämischen Effekte bei Vita-
min D-Gabe erschwert, weswegen man versucht, diese
durch Herstellung synthetischer Calciferole für die Thera-
pie zu unterdrücken. Eine Auswahl von Genen, deren Ex-
pression durch 1,25-Dihydroxycholecalciferol reguliert
wird, ist in . Tabelle 23.5 zusammengestellt.
Wirkungsmechanismus von Calciferolen. Die meisten Ef-
fekte von Vitamin D werden durch Aktivierung der Tran-
skription spezifischer Gene bewirkt. 1,25-Dihydroxycho-
lecalciferol bindet an einen im Kern lokalisierten Rezeptor,
der wie der Rezeptor von Vitamin A zu den nukleären Re-
zeptoren gehört (7 dort, . Abb. 23.7 und 23.8). Ähnlich wie
der bereits besprochene Retinsäurerezeptor, RAR, oder der
Schilddrüsenhormonrezeptor, TR, (7 Kap. 27.2.6) bindet
auch der aktive Vitamin D-Rezeptor (VDR) als Heterodi-
mer mit einem Retinsäurerezeptor des Typs RXR an die
DNA (7 Kap. 23.2.1).
Pathobiochemie. Hypovitaminose: Die bekannteste Hy-
povitaminose des Vitamin D ist die Rachitis. Es handelt
sich um ein im Wachstumsalter auftretendes Krankheits-
bild, das durch eine schwere Mineralisierungsstörung des
Skelettsystems gekennzeichnet ist.
Entscheidend ist der Calciummangel, der durch Fehlen
der intestinalen Calciumresorption infolge des Calciferol-
23.2 · Fettlösliche Vitamine
. Abb. 23.11. Metabolismus von Vitamin E. a Physiologischer
Abbauweg. CEHC = Carboxyethylhydroxychroman (Einzelheiten siehe
Text). b Reaktionen als Antioxidans. Tocopherol reagiert mit einem
mangels hervorgerufen wird. Diese Krankheit trat erstmals
nach Industrialisierung in England auf und wurde deshalb
auch ‚Englische Krankheit‘ genannt. Grund für die Krank-
heit waren neben unzureichender Zufuhr auch die unzurei-
chende Sonneneinstrahlung durch das Arbeiten in geschlos-
senen Räumen oder unter Tage sowie die langen Winter.
Vitamin D-Mangel beim Erwachsenen wird als Osteo-
malacie (7 u.) bezeichnet. Sie tritt als Folge von Störungen
der Vitamin D-Resorption (z. B. bei chronischem Gallen-
gangverschluss) auf. Bei chronischen Leber- und Nierener-
krankungen kommt es sehr häufig zum Calciumschwund
des Skelettsystems, der wahrscheinlich durch eine vermin-
derte Umwandlung von Calciferol in 1,25-Dihydroxychole-
calciferol ausgelöst ist (sekundärer Hyperparathyreoidis-
mus, 7 Kap. 28.6.4).
Hypervitaminose: Eine Hypervitaminose des Vitamin
D durch Fehlernährung ist unbekannt, kann aber bei Über-
dosierung von Vitamin D-Präparaten vorkommen. Netto-
effekt ist eine Hypercalcämie. Außerdem kommt es zu einer
691 23
Radikal (Rx) zum Tocopheroxylradikal. Wenn dieses nicht wieder durch
z. B. Ascorbat zum Tocopherol regeneriert wird, wird es abgebaut und
ausgeschieden
Osteoporose. Das hierbei freigesetzte Calcium muss über
die Nieren ausgeschieden werden. In Extremfällen erreicht
es im Nierentubulus eine so hohe Konzentration, dass es zur
Ausfällung von Calciumphosphat und damit zur Nephro-
calcinose kommt.
23.2.3 Vitamin E
! Vitamin E ist mehr als ein Antioxidans.
Chemische Struktur. Vitamin E ist ein Sammelbegriff für 4
Tocopherole (D, E, J und G) und 4 Tocotrienole (D, E, J und
G). Sie gehören zu den Prenyllipiden. Alle bestehen aus
einem in 6 Stellung hydroxylierten Chromanring, der in
Position 2 mit einer aliphatischen Seitenkette (C16) ver-
knüpft ist, die in Tocopherolen gesättigt ist und in Tocotri-
enolen 3 Doppelbindungen aufweist (. Abb. 23.11). Die
Anzahl und Stellung der Methylgruppen am Chromanring
 692 Kapitel 23 · Vitamine
. Abb. 23.12. Resorption, Transport und
Verteilung von Vitamin E. ABC-A1 = ABC-Trans-
porter A1; Toc = Tocopherol; T3 = Tocotrienol;
PLTP = Phospholipid-Transferprotein; SR-B1 = sca-
venger-Rezeptor B1; LDL = low density lipoprotein;
LDL-R = LDL-Rezeptor; LPL = Lipoproteinlipase;
VLDL = very low density lipoprotein; HDL = high
density lipoprotein. (Einzelheiten 7 Text.)
23
bestimmt die Zugehörigkeit zu den D-, E-, J-, G-Formen.
Tocopherole haben 3 Chiralitätszentren, Tocotrienole eines,
die natürlicherweise in der RRR-Konfiguration vorliegen.
Synthetische Tocopherole sind Racemate aus den mög-
lichen Kombinationen von R- und S-Konfiguration.
Vorkommen. Vitamin E wird nur von Pflanzen und einigen
Cyanobakterien synthetisiert. Oliven, Weizenkeime, Son-
nenblumenkerne und Kerne der Färberdistel sind reich an
D-Tocopherol, Mais und Sojapflanzen enthalten J-Toco-
pherol. Tocotrienole findet man in Samen der Ölpalme, in
Reis, Weizen, Gerste und Hafer.
Resorption und Verteilung. Die Absorption aller Formen
von Vitamin E erfolgt mit den Fetten in die Enterozyten des
Dünndarms (. Abb. 23.12). In der Mukosazelle wird Vita-
min E an Chylomikronen assoziiert und so, zusammen mit
anderen fettlöslichen Vitaminen, Triglyzeriden, Choleste-
rin und Phospholipiden, in die Lymphe sezerniert. Über
Chylomikronen-Remnants gelangt es in die Leber.
In der Leber wird D-Tocopherol aus allen ankommen-
den Tocopherolen und Tocotrienolen mit Hilfe des D-Toco-
pherol-Transferproteins (D-TTP) aussortiert, in VLDL
eingebaut und wieder ins Plasma sezerniert. Die Affinitäten
von D-TTP zu nicht-D-Tocopherolen und zu Tocotrienolen
ist vergleichsweise niedrig. Sie beträgt für E-Tocopherol 38,
J-Tocopherol 9, G-Tocopherol 2 und D-Tocotrienol 12% der
Affinität für D-Tocopherol, was die Präferenz des mensch-
lichen und tierischen Organismus für D-Tocopherol ent-
scheidend mitbestimmt.
Die Aufnahme von Vitamin E in periphere Zellen er-
folgt je nach Zelltyp oder Lipoprotein
4 beim Abbau von Chylomikronen oder VLDL durch die
Lipoproteinlipase
4 über Lipidtransferproteine
4 über Rezeptor-vermittelte Endozytose oder
4 über die Aufnahme durch Rezeptoren, die selektiv Lipi-
de innerhalb der Lipoproteine erkennen, wie z. B. über
den Scavenger-Rezeptor-B1 (7 Kap. 18.6.2)
Die Abgabe von α-Tocopherol aus den peripheren Gewe-
ben verläuft wahrscheinlich ähnlich der von Cholesterin
und es sind auch hier Transporter der ABC (ATP-binding
cassette)-Familie beteiligt.
Der D-Tocopherol Plasmaspiegel ist abhängig vom Li-
pidgehalt des Plasmas. Als Normalwerte für Erwachsene
gelten 12–46 μmol/L bzw. 4–7 μmol/mmol Cholesterin
oder 0,8 mg/g Gesamtlipid. Die Plasmakonzentration von
J-Tocopherol ist etwa 1/10 der Konzentration von D-Toco-
pherol. D-Tocopherol Plasmaspiegel sind sättigbar. Unab-
hängig von der Dauer oder Höhe einer Supplementation
kann der D-Tocopherol-Plasmaspiegel nur etwa 2–3-fach
erhöht werden.
Die höchsten Vitamin E Gewebskonzentrationen findet
man in der Leber, im Fettgewebe und in der Nebenniere.
Der Umsatz im Plasma ist mit einem t1/2 von 5–7 Tagen
23.2 · Fettlösliche Vitamine
relativ schnell. Der Umsatz im Fettgewebe ist dagegen lang-
sam. Fettgewebe dient jedoch nicht als Speicher; typische
Speicher, wie z. B. für Vitamin A, existieren für Tocophero-
le nicht.
Nicht aufgenommenes Tocopherol wird über Faeces,
nicht in peripheres Gewebe eingebaute Tocopherole und
Tocotrienole über die Galle eliminiert. Carboxyethylhydro-
xychromane (CEHCs, 7 u.) werden glucuronidiert oder
sulfatiert und im Urin ausgeschieden.
Metabolismus. Die ersten Tocopherolmetabolite wurden in
den 50er Jahren beschrieben. Hierbei handelt es sich um
Tocopheronsäure und Tocopheronolacton, die durch einen
geöffneten Chromanring und eine verkürzte Seitenkette
gekennzeichnet sind. Der geöffnete Chromanring wurde
als Hinweis dafür genommen, dass Tocopherol als Anti-
oxidanz gewirkt haben musste, und wurde als Beweis für
die antioxidative Funktion von Vitamin E in vivo gewertet.
Der größte Teil der Metabolite sind aber solche mit ver-
kürzter Seitenkette aber intaktem Chromanring, sie können
also nicht aus oxidativ zerstörtem Tocopherol entstanden
sein. Der initiale Schritt der Seitenkettenverkürzung ist
eine Z-Hydroxylierung, die Oxidation der Hydroxylgruppe
zur Carboxylgruppe, und dann eine E-Oxidation, wie sie
für Fettsäuren mit Methylverzweigungen oder Doppel-
bindungen üblich ist. Die Endprodukte sind die ent-
sprechend methylierten Carboxyethylhydroxychromane
(CEHC; . Abb. 23.11a), deren Vorstufen die Carboxyme-
thylbutylhydroxychromane (CMBHC). Der Abbauweg ist
für alle Formen von Vitamin E gleich. Der Anteil, der ver-
stoffwechselt wird, ist jedoch für die einzelnen Vitamere
deutlich verschieden. Während D-Tocopherol nur zu einem
geringen Teil abgebaut wird, wird von den anderen Formen
ein Anteil von bis zu 50% beschrieben. Vollständige Bi-
lanzen, die auch längerkettige Vorstufen von CEHC be-
rücksichtigen, wurden allerdings bislang nicht beschrieben.
Der quantitativ unwesentliche Abbau von D-Tocopherol
wird neben der Spezifität des D-TTP als Erklärung für die
bevorzugte Nutzung von D-Tocopherol herangezogen. Die
hohe Metabolismusrate der anderen Formen von Vitamin
E dürfte deren Effizienz in vivo begrenzen (7 u.).
Biochemische Funktionen. Antioxidative Funktion: Alle
Formen von Vitamin E haben antioxidative Eigenschaften,
was im strengen Sinn als die Fähigkeit, mit einem Radikal
zu reagieren, definiert wird. Die hierfür nötige Gruppe im
Molekül ist die OH-Gruppe an Position 6 des Chroman-
rings (. Abb. 23.11b). Alle Formen von Vitamin E besitzen
diese Gruppe und somit reagieren alle als Antioxidantien,
jedoch mit unterschiedlicher Reaktivität und Spezifität. Als
lipophiles Molekül wird Vitamin E in Membranen oder Li-
poproteine eingebaut und reagiert hauptsächlich mit Lipid-
radikalen (LOx). Es wird daher als wichtigstes lipophiles
Antioxidans bezeichnet, das Membranen vor oxidativer
Zerstörung schützt. Tocopherol (TOH) reagiert mit Lipid-
693 23
oxy/Alkoxy (LOx (ROx))- und Peroxyl-Radikalen (LOOx
(ROOx)) nach folgenden Gleichungen:
Die antioxidativen Eigenschaften nehmen in der Reihenfol-
ge D > E = J > G ab. Eine Regeneration von Tocopherol ist
über das Ascorbat/Ascorbylradikal-System möglich, das
ein negativeres Redoxpotential (280–320 mV) als das Toco-
pheroxylradikal/Tocopherol System (480–500 mV) hat.
Während die Radikalreaktionen von Tocopherolen in vitro
bis ins Detail untersucht und beschrieben sind, gibt es für
solche Reaktionen in vivo nur wenig überzeugende Bewei-
se. Das Tocopheroxylradikal kann auch als Radikal weiter-
reagieren und wirkt so pro-oxidativ, in physiologischen
Konzentrationen allerdings mit geringer Effizienz.
Die Reaktivität von J-Tocopherol gegenüber Stickstoff-
Radikalen ist weitaus höher als die von D-Tocopherol, da
die freie Position 5 im Chromanring eine Nitrierung des
Rings erlaubt. Die Bildung von 5-Nitro-J-Tocopherol (J-
NO2-TOH) ist sowohl durch die Reaktion mit Peroxynitrit
(ONOO–) als auch mit NO2x, das aus Peroxynitrit entsteht,
möglich.
Inwieweit dies mit den beobachteten anti-inflammato-
rischen und anti-kanzerogenen Effekten von J-Tocopherol
in Zusammenhang steht, bedarf der Klärung.
Nicht-antioxidative Funktionen: Vitamin E wurde als
Faktor entdeckt, der in der Lage war, in Ratten die Resorp-
tion von Föten zu verhindern. Diese Eigenschaft wird zur
Bestimmung der biologischen Effizienz herangezogen. Im
sog. Resorption-Gestations Test ergab sich eine abgestufte
Wirksamkeit von D-Tocopherol (100%) > E-Tocopherol
(57%) > J-Tocopherol (37%) > D-Tocotrienol (30%) >
E-Tocotrienol (5%) > G-Tocopherol (1,4%). Die antioxida-
tive Wirkung individueller Tocopherole und Tocotrienole
in vitro korreliert also nicht mit ihrer biologischen Aktivität.
Deshalb wird seit einigen Jahren verstärkt nach Funktionen
von Vitamin E gesucht, die seine Essentialität besser erklä-
ren können.
D-Tocopherol hemmt die Blutgerinnung, die Plättchen-
aggregation, die Expression zellulärer Adhäsionsmoleküle,
die Freisetzung von Interleukin-1 aus stimulierten Makro-
phagen und die Proliferation von glatten Muskelzellen.
Auf Enzymebene hemmt D-Tocopherol die Aktivität der
NADPH-Oxidase, der Phospholipase A2 und der 5-Lipoxy-
genase. Somit hemmt es Entzündungsprozesse, stimuliert
aber auch die Apoptose und verbessert die Zell-vermittelte
Immunität. Viele dieser Effekte lassen sich durch die Hem-
mung der Proteinkinase C (PKC) erklären, die wiederum
durch Stimulierung der Proteinphosphatase 2A (PP2A) er-
reicht wird. PP2A dephosphoryliert und inaktiviert so PKC.
Ein hauptsächlich von J-Tocopherol ausgeübter Effekt ist
die Hemmung der Cyclooxygenase 2 (. Tabelle 23.6).
 694 Kapitel 23 · Vitamine

. Tabelle 23.6. Von Vitamin E beeinflusste biologische Prozesse
Hemmung Aktivierung
Proliferation glatter Muskelzellen,
Fibroblasten, einiger Krebszellen
Plättchenaggregation
Aktivität der PKC Phosphoproteinphos-
23 phatasen
Aktivität der Cyclooxygenase-2 und
der 5-Lipoxygenase
Vitamin E – und hier wiederum hauptsächlich D-Toco-
pherol – kann die Aktivität von Genen beeinflussen. So
wird die Expression einer Reihe von Atherosklerose-rele-
vanten Genen, wie z. B. des Scavenger Rezeptors CD36,
von Adhäsionsmolekülen oder Collagen D1(1), inhibiert.
Die Expression Apoptose-stimulierender Gene, wie
CD95L, wird inhibiert, während Apoptose-hemmende
Gene wie Bcl2-L1, induziert werden. Dies entspräche
einer anti-inflammatorischen Wirkung. Zellzyklus-sti-
mulierende Gene, wie z. B. CyclinD1 oder E, werden inhi-
biert. Produkte Zellzyklus-hemmender Gene, wie z. B.
p27 werden induziert, Ereignisse, die eher zu den anti-
kanzerogenen zu zählen wären. Die HMG-CoA-Reduk-
tase, der LDL-Rezeptor oder D-TTP, Proteine, die den
Lipid- und Vitamin E-Stoffwechsel bestimmen, werden
induziert (. Tabelle 23.7).
Viele dieser nicht-antioxidativen Funktionen können
die viel diskutierte anti-atherosklerotischen und anti-kan-
zerogenen Funktionen von Vitamin E stützen, erklären
aber nicht seine Essentialität. Ein gemeinsamer regulatori-
scher Mechanismus, der alle genannten Effekte auf die Gen-
expression erklären könnte, ist bisher nicht beschrieben.
Insbesondere wurde noch kein spezifischer Vitamin E-Re-
zeptor gefunden, der wie im Falle von Vitamin D oder A ein
Transkriptionsfaktor wäre.
Pathobiochemie. Hypovitaminosen: Einen nahrungsbe-
dingten isolierten Vitamin E-Mangel gibt es beim Men-
schen praktisch nicht. Eine ausreichende Vitamin E-Zufuhr
ist offenbar ohne Supplemente möglich. Vitamin E muss
aber zusammen mit Fetten aufgenommen werden. Bei ge-
störter Fettresorption, wie sie z. B. bei Sprue, cystischer Fi-
brose, chronischer Pankreatitis oder Cholestase auftritt,
kommt es häufig zu Vitamin E Mangel. Schwerer Vitamin
E-Mangel tritt auch bei genetisch bedingten Erkrankungen
auf. Ein Defekt im Gen für das D-Tocopherol-Transferpro-
tein führt zu extrem niedrigen Plasma-Vitamin E-Spiegeln
und zur Entwicklung schwerer neurologischer Störungen,
die denen der Friedreich’schen Ataxie ähneln. Symptome
sind progressive periphere Neuropathien, die in den typi-
schen Ataxien resultieren. Die Krankheit wird deshalb auch
als Ataxia with Vitamin E Deficieny (AVED) oder Familial,
Isolated Vitamin E deficieny (FIVE) bezeichnet. Weitere
Folgen sind Tremor, Muskelschwäche und geistige Retar-
dierung, manchmal auch Retinitis pigmentosa. D-TTP
wurde zuerst in der Leber entdeckt. Es wird aber auch im
Gehirn exprimiert, insbesondere in Bergmann-Glia-Zel-
len, die die Purkinje-Zellen des cerebralen Cortex umgeben
und diese mit Nährstoffen versorgen. Die Lokalisation von
D-TTP im Gehirn und die Symptome bei seinem Fehlen
deuten auf eine Rolle von Vitamin E bei der neuro-musku-
lären Signalübertragung hin, die aber keinesfalls verstan-
den ist. Durch sehr hohe Dosen von D-Tocopherol (bis 2 g
pro Tag) können die Plasma D-Tocopherol-Spiegel der
AVED Patienten auf ein normales Maß gebracht werden
und die Progredienz der pathologischen Symptome weitge-
hend beherrscht werden. Kürzlich wurde D-TTP auch in

. Tabelle 23.7. Beispiele für Proteine, deren Gene von Vitamin E reguliert werden
Form von Vitamin E
α-Tocopherol:
γ-Tocopherol
α- und γ-Tocopherol
Induktion Repression
sog. Scavenger-Rezeptoren:
CD36, SR-B1, SR-AI, SR-AII
Cytoskelettprotein: Proteine der extrarzellulären Matrix:
α-Tropomyosin E-Selectin, L-Selectin, ICAM-1, einige Integrine, Kollagen α1(I),
Glycoprotein IIb
Cytokine und Wachstumsfaktoren: Cytokine und Wachstumsfaktoren:
connective tissue growth factor MCP-1, IL-8, TGF-β, IL-4, IL-1β
Apoptosehemmer: Bcl2-L1 Apoptoseaktivator: CD95 Ligand
andere:
HMG-CoA Reduktase
LDL-Rezeptor
CRABP-II
γ-Glutamyl-Cystein-Synthetase
PPARγ, endotheliale-NO Synthase
Zellzykluskontrolle: p27 Zellzykluskontrolle: Cyclin D1, Cyclin E

α- und δ-Tocopherol Vitamin E Metabolismus

α-TTP, CYP3A
23.2 · Fettlösliche Vitamine
695 23

menschlichen Plazenten gefunden. Ein Zusammenhang

mit der essentiellen Rolle von Vitamin E im Fertilitätsgesche-
hen konnte bisher aber noch nicht nachgewiesen werden.
Bei Tieren ist Vitamin E für die Reproduktion, die
Funktion des Nervensystems, der Muskulatur sowie der
endokrinen Drüsen (Hypophyse, Nebennierenrinde) von
Wichtigkeit. Bei einer Vitamin E-Unterversorgung kommt
es zu degenerativen Veränderungen an Skelett- und Herz-
muskulatur, am Bindegewebe, am Gefäßsystem, an den
endokrinen Drüsen und der Leber sowie zur Hämolysenei-
gung (Akanthozytose). Vitamin E-arm ernährte Tiere sind
außerdem sehr anfällig für Infektionskrankheiten. Die
Symptome sind von Spezies zu Spezies unterschiedlich
stark ausgeprägt.
Hypervitaminosen: Vitamin E-Hypervitaminosen gibt
. Abb. 23.13. Strukturen von Vitamin K
es praktisch nicht. Nur bei Supplementierung mit sehr ho-
hen Dosen kann es zu Blutungsneigungen kommen, vor
allem bei Patienten, die wegen vorausgegangener kardiovas- γ-Carboxyglutamylreste enthaltende Proteine werden als
kulären Störungen unter Antikoagulationstherapie stehen. Vitamin K-abhängige Proteine bzw. VKD-Proteine (VKD,
Vitamin K-dependent) oder als Gla-Proteine (Gla = Carbo-
xyglutamat Domäne) bezeichnet.
23.2.4 Vitamin K Zu Zeit sind ungefähr 12 Mitglieder der VKD-Proteine
bekannt (. Tabelle 23.8). Von besonderer medizinischer
! Vitamin K ist Coenzym für die Carboxylierung von Glut- Bedeutung sind die für die Blutgerinnung notwendigen
amylresten in Proteinen. J-carboxylierten Faktoren, zu denen die Faktoren VII, IX
und X, sowie Prothrombin und die Proteine C und S gehö-
Chemische Struktur. Vitamin K ist der Überbegriff für ren. Durch die J-Carboxylierung erhalten die Proteine eine
2-Methyl-1,4-naphthochinon (Menadion)-Derivate mit größere Anzahl negativer Ladungen, die die Wechselwir-
antihämorrhagischer Aktivität. Die einzelnen Vitamin K kungen der Blutgerinnungsproteine mit den für die Akti-
Vitamere sind Seitenkettenhomologe (. Abb. 23.13): vierung notwendigen Phospholipiden und Calcium ermög-
4 Vitamin K1 (Phyllochinon) trägt eine Phytylseiten- lichen (7 Kap. 29.5.3).
kette Weitere Gla-Proteine sind Osteocalcin, Matrix Gla Pro-
4 Vitamin K2 (Menachinon, MK) besitzt eine Seitenkette tein und Protein S im Knochen, ein Protein im Zahn-
mit 4-13 Isopreneinheiten (MK4-13) schmelz, sowie unter pathologischen Bedingungen das
4 Vitamin K3 (Menadion) hat keine Seitenkette Atherocalcin in arteriosklerotischen Plaques der Arterien
und ein Gla-Protein in Nierensteinen. Dies alles sind calci-
Für die biologische Wirkung ist die Methylgruppe in Posi- fizierte Matrices, deshalb nimmt man an, dass sie in den
tion 2 essentiell. Calcifizierungsprozess eingeschaltet sind.

Vorkommen. Phyllochinone kommen in allen grünen . Tabelle 23.8. Vitamin K-abhängige Proteine (Auswahl)
Pflanzen (daher der Name) und vielen Ölen in größeren
Protein Funktion
Mengen vor. Menachinone werden von Mikroorganismen
Prothrombin Blutgerinnung
des menschlichen Darms synthetisiert.
Faktor VII Blutgerinnung
Stoffwechsel. Als lipophile Verbindungen werden Phyllo- Faktor IX Blutgerinnung
chinone zusammen mit den Lipiden resorbiert, wofür die Faktor X Blutgerinnung
Anwesenheit von Gallensäuren notwendig ist. Protein C Antikoagulation
Die biologisch aktive Form der K2-Vitamine ist das Di-
Protein S Antikoagulation
farnesylnaphthochinon (MK6). Der Difarnesylrest wird in
Osteocalcin Knochen-Morphogenese
der Leber nach Abspaltung etwaiger anderer Seitenketten
angeheftet. Matrix Gla Protein, Gas 6 hemmt die Calcifizierung von nicht-
Knochengewebe
Ligand für Rezeptortyrosinkinasen,
Biochemische Funktion. Die einzige bekannte Funktion für reguliert Zellwachstum?
Vitamin K bei höheren Organismen ist die eines Cofaktors
Protein Z Koagulationshemmer
für die Carboxylierung von Glutamylresten in Proteinen.
 696 Kapitel 23 · Vitamine
23
. Abb. 23.14. Reaktionsmechanismus der Vitamin K abhängigen Carboxylierung von J-Glutamylresten. (Einzelheiten 7 Text)
Der Mechanismus der J-Glutamyl-Carboxylierung ist
in . Abb. 23.14 zusammengefasst:
4 Vitamin K wirkt in der Hydrochinonform und muss
deshalb zunächst über die Chinonreduktase zum Vita-
min K-Hydrochinon reduziert werden
4 Dieses reagiert mit Sauerstoff, sodass als starke Base das
Vitamin K-Alkoxid entsteht
4 Dieses zieht ein Proton von dem zu modifizierenden
Glutamylrest eines VDK-Proteins ab, es entsteht ein
Carbanion, an das unter Bildung eines J-Carboxygluta-
mylrests CO2 angelagert werden kann
4 Außer dem K-Alkaloid entsteht unter Abgabe eines
OH– das Vitamin K-Epoxid, das durch eine entspre-
chende Epoxidreduktase wieder in die Chinonform
umgewandelt wird
Sowohl die Epoxidreduktase als auch die Chinonreduktase
enthalten vicinale SH-Gruppen, die die Reduktionsäquiva-
lente liefern und die bei der Reduktion zu intramoleku-
laren Disulfiden oxidiert werden. Die Reduktion der SH-
Gruppen benötigt Thioredoxin. Vitamin K Antagonisten,
wie z. B. Cumarine, blockieren diese SH-Gruppen und ver-
hindern die Regeneration von Vitamin K Hydrochinon.
Alternativ kann sowohl das Epoxid als auch das Chinon
von entsprechenden NADPH-abhängigen mikrosomalen
Dehydrogenasen reduziert werden. Diese Enzyme haben
aber einen wesentlich höheren Km-Wert und sind deshalb
erst bei hohen Konzentrationen von Epoxid bzw. Chinon
aktiv.
Pathobiochemie. Hypovitaminose: Die Entstehung eines
Phyllochinonmangels durch Fehl- oder Mangelernährung
ist beim Erwachsenen praktisch nicht möglich, da das Vita-
min in ausreichender Konzentration in den Nahrungsmit-
teln vorkommt und außerdem intestinale Mikroorganis-
men Menachinone synthetisieren. Bei Vernichtung der
gastrointestinalen Mikroorganismen durch lang dauernde
orale Therapie mit Antibiotika und gleichzeitiger nutritiver
Unterversorgung kann es zu Vitamin K-Mangel kommen.
Wie bei anderen fettlöslichen Vitaminen führt eine Störung
der intestinalen Fettresorption zur verminderten Resorp-
tion von Vitamin K.
Ein funktioneller Vitamin K-Mangel kann durch Dau-
ertherapie mit Cumarinderivaten (7 Kap. 29.5.3) ausgelöst
werden, die bei allen Zuständen verwendet werden, bei de-
nen die Blutgerinnungszeit verlängert werden soll (Throm-
bose- und Infarktprophylaxe). Eine Überdosierung mit
Vitamin K-Antagonisten kann durch große Mengen an Vit-
amin K behoben werden. Die durch Cumarinderivate ge-
senkten Prothrombinspiegel normalisieren sich gewöhn-
lich 12–36 h nach der Gabe des Vitamins. Eine oft überse-
hene Folge eines Vitamin K-Mangels ist die verminderte
Bildung von Osteocalcin. Der dadurch gestörte Calcium-
stoffwechsel im Knochen führt zu Osteoporose und ver-
mehrten Knochenbrüchen.
23.3 · Wasserlösliche Vitamine
697 23

In Kürze
Vitamin A ist als Retinal in den Sehvorgang und als Reti-
noat in die Regulation der Genexpression eingeschaltet.
Vitamin D steuert die Calcium-Homöostase, sowie Wachs-
tum und Differenzierung von Zellen überwiegend durch
Regulation der hierfür benötigten Gene.
Vitamin E hat unabhängig von seiner Antioxidans-
Funktion essentielle Funktionen bei der Reproduktion
und in der Regulation von neuromuskulären Signalübertra-
gungen, deren Mechanismen noch nicht verstanden wer-
den..
Vitamin K ist das Coenzym für die γ-Carboxylierung von
Glutamylresten in spezifischen Proteinen, v.a. solchen, die
für die Blutgerinnung notwendig sind.

23.3 Wasserlösliche Vitamine 23.15). Diese Reaktionsfähigkeit macht es zu einem effi-

zienten Elektronendonor in vielen biologischen Prozessen,
23.3.1 Vitamin C die auch das Abfangen freier Radikale einschließt:

! Vitamin C wirkt als redoxaktiver Cofaktor von Hydroxy-

lasen bzw. schützt enzymgebundenes Fe2+ vor der
Oxidation zu Fe3+. Entsprechend ihrem Redoxpotential kann Ascorbinsäure
mit den radikalischen Formen von Tocopherolen und Glu-
Chemische Struktur. Vitamin C oder L-Ascorbinsäure wird tathion reagieren und so regenerieren. Das Ascorbylradikal
chemisch als 2,3-Endiol-L-Gulonsäure-γ-Lacton (2,3-dide- wird von einer NADPH-abhängigen Reduktase zu Ascor-
hydro-L-threo-hexano-1,4-lacton) bezeichnet. Die oxidierte binsäure reduziert oder durch Reaktion zweier Moleküle
Form ist Dehydroascorbinsäure (DHA) (. Abb. 23.15). Ascorbylradikal zu Ascorbinsäure und Dehydroascorbin-
säure dismutiert. Dehydroascorbinsäure wird über eine
Vorkommen. Ascorbinsäure kommt in erheblichen Men- GSH-abhängige DHA-Reduktase, Glutaredoxin oder die
gen in grünen und roten Paprikaschoten, Petersilie, dem NADPH-abhängige Thioredoxinreduktase zu Ascorbin-
Saft von Tomaten, Zitronen, Apfelsinen und Grapefruit so- säure reduziert.
wie in Spinat, Kartoffeln, Zwiebeln und Rosenkohl vor. Neben generellen antioxidativen Effekten hat Vitamin
Ascorbinsäure wird durch Kochen – besonders in Ge- C – wie alle Vitamine – spezifische Funktionen, die für sei-
genwart von Kupfer, Eisen und anderen Metallen – leicht
zerstört. Mit Ausnahme von Primaten, einschließlich Men-
schen, und des Meerschweinchens können alle Tierspezies
L-Ascorbinsäure aus Glucose synthetisieren (7 Kap. 17.1.2).
Menschen und Tieren, die L-Ascorbinsäure nicht bilden
können, fehlt das Enzym L-Gulonolacton-Oxidase, das
L-Gulonolacton zu 2-Ketogulonolacton oxidiert, aus dem
spontan, d. h. nichtenzymatisch, L-Ascorbinsäure entsteht.

Stoffwechsel. Nach der intestinalen Resorption wird L-As-

corbinsäure als Dehydroascorbinsäure über das Blut zu Ge-
weben transportiert, wo sie wieder zu Ascorbinsäure redu-
ziert wird. Fast alle Organe können Ascorbinsäure über
Natrium-abhängige Vitamin C Transporter (SVCT, sodium
dependent vitamin C transporter) aufnehmen. Wesentlich
schneller gelangt Vitamin C als Dehydroascorbinsäure über
die Glucosetransporter GLUT1 und GLUT3 in die Zellen
wo es wieder zu Ascorbinsäure reduziert wird (7 unten).
Den höchsten Ascorbinsäuregehalt weist die Nebennieren-
rinde auf. Das Vitamin wird entweder als solches, als Dike-
togulonsäure oder Oxalat über die Nieren ausgeschieden.

Biochemische Funktion. Vitamin C ist ein starkes Re-

duktionsmittel. Ascorbinsäure wird in zwei 1-Elektronen-
schritten zu Dehydroascorbinsäure oxidiert, als Zwischen-
stufe entsteht das relativ stabile Ascorbyl-Radikal (. Abb. . Abb. 23.15. Ascorbinsäure als Redoxsystem
 698 Kapitel 23 · Vitamine

. Tabelle 23.9. Enzymatische Reaktionen, die durch Ascorbinsäure beeinflusst werden

Vorgang Reaktion Name des Enzyms Beteiligtes Cosubstrate
Metallion
Kollagenbiosynthese Prolinhydroxylierung Prolyl-4-Hydroxylase Fe2+ α-Ketoglutarat, O2
Prolinhydroxylierung Prolyl-3-Hydroxylase Fe2+ α-Ketoglutarat, O2
Lysinhydroxylierung Lysyl-Hydroxylase Fe2+ α-Ketoglutarat, O2
23 Carnitinbiosynthese Hydroxylierung von Trimethylysin Trimethyllysin-Hydroxylase Fe2+ α-Ketoglutarat, O2
2+
Noradrenalinbio- β-Hydroxylierung von Dopamin Dopamin-β-Monooxigenase Cu O2
synthese
Tyrosinabbau Bildung von Homogentisat aus 4-Hydroxyphenylpyruvat-Hydro- Fe2+ O2
4-Hydroxyphenylpyruvat xylase
Herstellung von Pep- Amidierung eines Peptids mit Peptidylglycin-amidierende Fe2+ O2
tidhormonen aus C-terminalem Glycin Monooxigenase
Präkursoren

ne Essentialität entscheidend sind. Ascorbinsäure ist Co-
Faktor für eine Reihe von Enzymen, die Übergangsmetal-
lionen benötigen. Die Rolle von Vitamin C ist die Aufrecht-
erhaltung des für die Aktivität benötigten reduzierten
Zustandes der Metallionen (. Tabelle 23.9). Solche Enzyme
sind:
4 die Prolylhydroxylase
4 die Hydroxylasen in der Carnitinbiosynthese
4 die Dopamin-β-Monooxygenase
4 die 4-Hydroxyphenyl-Pyruvathydroxylase sowie
4 die Peptidylglycin α-amidierende Monooxygenase
Bei den ersten beiden Enzymen sorgt Vitamin C für die
Aufrechterhaltung des zweiwertigen Eisens im aktiven Zen-
trum, während es bei den letzten drei als Elektronendonor
fungiert.
Die Prolyl-4-Hydroxylase hydroxyliert cotranslational
Prolinreste in Kollagenmolekülen (. Abb. 23.16). In seiner
aktiven Form enthält das Enzym Fe2+. Für die Reaktion
werden O2 und D-Ketoglutarat benötigt. Während der Re-
aktion wird D-Ketoglutarat decarboxyliert und ein Atom
des Sauerstoffmoleküls in Prolin eingebaut, das andere zur
Oxidation der Carbonylgruppe des nach Decarboxylierung
von D-Ketoglutarat entstehenden Succinatsemialdehyds
verwendet. Die Prolylhydroxylase ist somit eine Dioxyge-
nase. Als Endprodukte entstehen Succinat und hydroxylier-
te Prolinreste im Kollagen. Findet der Reaktionszyklus je-
doch in Abwesenheit von Kollagen statt, wird nur D-Keto-

. Abb. 23.16. Schema des Mechanismus der Prolylhydroxylie-
rung durch die Prolyl-4-Hydroxylase. Beim normalen Reaktions-
zyklus (A) entsteht ein Hydroxyprolyl-Peptid unter Decarboxylierung
und Oxidation von D-Ketoglutarat zu Succinat. Die Wertigkeit des
enzymgebundenen Eisens ändert sich nicht. Bei entkoppeltem Reak-
tionszyklus (B) kommt es zur Decarboxylierung und Oxidation von
D-Ketoglutarat, Sauerstoff wird dabei als Ox– abgespalten und Fe2+ zu
Fe3+ oxidiert. Eine Regenerierung des Enzyms mit Fe2+ ist mit Hilfe
von Ascorbat möglich. (Nach Padh 1990)
23.3 · Wasserlösliche Vitamine
glutarat decarboxyliert, das zweite Sauerstoffmolekül
verbleibt als reaktiver Eisen-Oxo-Komplex im Enzym. Der
Sauerstoff wird als O– x abgespalten. Dabei wird Fe2+ zu Fe3+
oxidiert und das Enzym so inaktiviert. Fe3+ wird durch As-
corbinsäure reduziert und so reaktiviert. Damit übernimmt
Ascorbinsäure beim Kollagenstoffwechsel und analog bei
der Carnitinbiosynthese eine Schutzfunktion. Neuere Ar-
beiten beschreiben darüber hinaus einen direkten Einfluss
von Vitamin C auf die Transkription von Kollagen, was
seine Rolle bei der Kollagenbiosynthese noch wichtiger
macht.
Des weiteren ist Ascorbinsäure an der O2-abhängigen
Hydroxylierung der D-Untereinheit des Transkriptions-
faktors HIF (hypoxia inducible factor, 7 Kap. 28.1.10) betei-
ligt, der ein wichtiger Sensor der Sauerstoffhomöostase ist
und die Aktivität von Genen für Proteine reguliert, die für
die Anpassung von Zellen an ein niedriges Sauerstoffange-
bot nötig sind. Hierzu gehören z. B. Erythropoietin (7 Kap.
28.1.10), der vasculäre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF),
und der Glucosetransporter GLUT-1.
Pathobiochemie. Hypovitaminose: Die klassische Vitamin
C Mangelkrankheit ist Skorbut. Sie ist vor allem von See-
fahrern bekannt, die zu Beginn der Neuzeit ohne ausrei-
chende Versorgung mit Vitamin C-haltigen Lebensmitteln
auf lange Seereisen gingen. Die Krankheit beginnt nach
einer Latenzzeit von wenigen Monaten mit schweren
Störungen des Bindegewebestoffwechsels (mangelnde Bil-
dung von Kollagen in Knochen, Gelenken und Blutgefäßen,
7 Kap. 24.2.1). Es kommt zu Zahnfleischbluten, Zahnausfall,
gestörter Wundheilung, Knochen- und Gelenkverände-
rungen.
23.3.2 Vitamin B1
! Vitamin B1 (Thiamin) ist Coenzym der D-Ketosäure-
Decarboxylasen sowie der Transketolase.
Chemische Struktur. Thiamin (. Abb. 23.17) besteht aus
einem mit einer CH3- und NH2-Gruppe substituierten Py-
rimidinring, der über eine CH2-Gruppe mit einem 4-Me-
thyl-5-Hydroxyethylthiazol verbunden ist. Ersatz der Me-
thylgruppe am Pyrimidinring durch Ethyl-, Propyl- oder
Butylreste führt zu einer weitgehenden Aktivitätseinbuße,
der Ersatz der Aminogruppe durch eine Hydroxylgruppe
zum vollständigen Verlust der Vitamin B1-Aktivität. Die
CH-Gruppe zwischen dem N und S Atom im Thiazolring
ist wesentlich saurer als die meisten anderen CH-Gruppen.
Durch Dissoziation entsteht ein Carbanion, das leicht an
Aldehyde und Ketone addiert, was die biologische Aktivität
von Thiamin bestimmt.
Vorkommen. Thiamin kommt praktisch in allen pflanz-
lichen und tierischen Nahrungsmitteln vor. Die höchsten
Konzentrationen finden sich in ungemahlenen Getrei-
699 23
desorten, in Leber, Herz, Nieren, Gehirn und magerem
Schweinefleisch. Bei langem Kochen geht das Vitamin ver-
loren.
Stoffwechsel. In den meisten Nahrungsmitteln liegt Vita-
min B1 als biologisch aktives Thiaminpyrophosphat vor
und wird gelegentlich auch als Thiamindiphosphat be-
zeichnet. Da in dieser Form eine Resorption nicht möglich
ist, wird der Pyrophosphatrest im Darm durch Pyrophos-
phatasen abgespalten. Die Resorption im Darm erfolgt über
den Thiamintransporter-2 (THTR2), die Abgabe in die Zir-
kulation über den THTR1. Die Thiamintransporter gehö-
ren zur Familie der ›soluble carrier Proteine‹ (SLC19A).
Intrazellulär erfolgt die Phosphorylierung zum Thia-
minpyrophosphat unter Bildung von AMP durch die mito-
chondriale Thiaminkinase. Im Blut nachweisbares Thiamin
befindet sich zum größten Teil in den Blutzellen.
Biochemische Funktion. Thiaminpyrophosphat ist Coen-
zym der oxidativen Decarboxylierung von D-Ketosäuren
[D-Ketopropionat (Pyruvat), D-Ketoglutarat, D-Ketoisova-
lerianat, D-Ketoisocapronat und D-Keto-E-methylvaleria-
nat], an der außerdem Liponamid, Coenzym A, FAD und
NAD+ beteiligt sind (7 Kap. 14.2).
Thiaminpyrophosphat ist auch Coenzym der Transke-
tolase, eines Enzyms des Glucoseabbaus über den Hexose-
monophosphat-Weg. Bei Thiaminmangel ist als Erstes die
Transketolase betroffen. Dies macht sich in einem Anstieg
von Pentosephosphaten bemerkbar, der leicht in Erythro-
zyten gemessen werden kann (. Tabelle 23.3). Erst danach
treten schwerere Symptome auf.
Pathobiochemie. Hypovitaminosen: Das klassische Vita-
minmangelsyndrom ist die Beriberi-Krankheit, die auch
heute noch endemisch dort vorkommt, wo polierter Reis
das Hauptnahrungsmittel ist (durch Polieren geht die Vita-
min B1-enthaltende Keimanlage verloren). Besonders be-
troffen sind die Gewebe mit hohem Glucoseumsatz (Ner-
vensystem, Gastrointestinaltrakt und kardiovaskuläres
System). Die Symptome sind Appetitmangel, Übelkeit, Er-
brechen, Müdigkeit, periphere Nervenstörungen, geistige
Störungen, Muskelatrophie und gelegentlich eine Enzepha-
lopathie. Die Erkrankung stellt immer noch ein Problem in
Entwicklungsländern dar. Ein der Beriberi sehr ähnliches
. Abb. 23.17. Thiamin. Der für die Wirkung verantwortliche Teil des
Moleküls ist rot hervorgehoben
 700 Kapitel 23 · Vitamine
Krankheitsbild findet sich häufig bei chronischem Alkoho-
lismus (Wernicke-Korsakoff-Syndrom). Der Vitaminman-
gel ist dabei auf unzureichende Nahrungszufuhr und er-
höhten Bedarf bei Alkoholabusus zurückzuführen. Auch in
der Schwangerschaft kommt es gelegentlich zu Thiamin-
hypovitaminosen.
23
23.3.3 Vitamin B2
! Vitamin B2 (Riboflavin) ist als Bestandteil von Flavinnu-
cleotiden am Wasserstoff- und Elektronentransport
beteiligt.
Chemische Struktur. Riboflavin ist ein substituierter Iso-
alloxazin-Ring, der mit einem Ribitol verbunden ist . Abb.
23.18. Phosphorylierung führt zum Riboflavin-5c-Phos-
phat oder Flavinmononucleotid (FMN), Verknüpfung
von FMN mit AMP (aus ATP) zum Flavin-Adenin-Dinu-
cleotid (FAD). Die Bezeichnung Flavinmononucleotid ist
nicht ganz korrekt, da es sich nicht um ein Nucleotid, d. h.
ein N-Glycosid des Ribosephosphats, sondern um ein De-
rivat des Zuckeralkohols Ribitol handelt.
Vorkommen. Riboflavin ist im Pflanzen- und Tierreich weit
verbreitet. Milch, Leber, Nieren und Herzmuskel sind gute
Quellen. Viele Gemüse enthalten es in ausreichenden Men-
gen, Getreideprodukte haben jedoch einen niedrigen Ribo-
flavingehalt. Bei der Keimung steigt die Riboflavinkonzen-
tration in Weizen, Gerste und Mais an.
. Abb. 23.18. Riboflavin und die von ihm abgeleiteten Coenzyme
FMN und FAD
Stoffwechsel. Riboflavin befindet sich als solches oder als
Protein-gebundenes FMN oder FAD in der Nahrung. Im
Dünndarm wird Riboflavin freigesetzt, in die Mukosazelle
aufgenommen und dort wieder phosphoryliert. Der Trans-
port im Plasma erfolgt als Riboflavin oder FMN über Ribo-
flavin-spezifische Plasmaproteine. Die intrazelluläre Um-
wandlung in FMN wird von der Flavokinase katalysiert, die
in FAD von der FAD Synthetase. Biologisch aktive Formen
sind FMN und FAD.
Biochemische Funktion. Riboflavin ist Baustein der beiden
Coenzyme von Wasserstoff übertragenden Flavoproteine
(. Abb. 23.18):
4 Flavinmononucleotid (FMN) ist u.a. Bestandteil des
Komplexes I der Atmungskette (7 Kap. 15.1.2) und der
L-Aminooxidase (7 Kap. 13.3.4)
4 Flavin-Adenindinucleotid (FAD) ist die prosthetische
Gruppe bzw. covalent gebundener Bestandteil einer
Reihe von Flavoproteinen
Flavoproteine katalysieren
4 oxidative Desaminierungen (z. B. Aminosäureoxida-
sen, 7 Kap. 13.3.4)
4 Dehydrierungen von CH2-CH2-Gruppen zu CH = CH-
Gruppen (z. B. Acyl-CoA-Dehydrogenase, 7 Kap. 12.2.1)
4 Oxidationen von Aldehyden zu Säuren (z. B. Xanthin-
oxidase, 7 Kap. 19.3.1) sowie
4 Transhydrogenierungen (Dihydrolipoatdehydrogenase,
7 Kap. 14.2, Glutathionreduktase, 7 Kap. 29.2.1, Thiore-
doxinreduktase, 7 Kap. 19.1.3)
Dabei übernimmt eines der in . Abb. 23.18 hervorgehobe-
nen Stickstoffatome ein Hydridanion, das andere ein Pro-
ton. Es können aber auch radikalische Zwischenstufen bei
dem Redoxprozess durchlaufen werden.
Pathobiochemie. Hypovitaminose: Der seltene isoliert
auftretende Riboflavinmangel ist durch charakteristische
Schäden der Lippen, Mundwinkelfissuren (Cheilosis),
lokalisierte seborrhoische Dermatitis des Gesichts sowie
eine besondere Form der Glossitis (Landkartenzunge) und
verschiedene funktionelle und organische Störungen des
Auges gekennzeichnet.
23.3.4 Niacin und Niacinamid
! NAD+ und NADP+ enthalten Niacin als den für ihre
Funktion essentiellen Bestandteil.
Chemische Struktur. Niacin ist die Bezeichnung für Pyri-
din-3-Carboxylsäure und Derivate. Die gängigsten Vertre-
ter sind Nicotinsäure und Nicotin(säure)amid (auch Nia-
cinamid genannt). Für die biologische Wirkung ist die Car-
boxyl- bzw. Säureamidgruppe notwendig, Substitutionen
23.3 · Wasserlösliche Vitamine
701 23

führen zu wirkungslosen Verbindungen bzw. zu Antivita-

minen (3-Acetylpyridin, Isonicotinsäurehydrazid).

Vorkommen. Das Vitamin kommt bei Tieren vorwiegend

als Nicotinamid, in Pflanzen als Nicotinsäure vor. Beson-
ders reiche Quellen sind Hefe, mageres Fleisch, Leber und
Geflügel. Beim Rösten von Kaffee entsteht Nicotinsäure in
beträchtlichen Mengen. In Mais liegt Niacin als Niacytin,
d. h. an kleine Peptide gebunden, vor und muss durch alka-
lische Hydrolyse freigesetzt werden (traditionelles Einwei-
chen von Mais in Kalkwasser in der zentralamerikanischen
Küche).

Stoffwechsel. Niacin wird nach seiner Resorption von allen

Geweben des Organismus aufgenommen und zur NAD+-
bzw. NADP+-Biosynthese (. Abb. 23.19) verwendet. Hier-
bei kondensiert Nicotinat zunächst mit 5c-Phosphoribosyl-
pyrophosphat, wobei Nicotinat-Mononucleotid entsteht.
Dieses reagiert unter Pyrophosphat-Abspaltung mit ATP.
Die Nicotinat-Gruppe des dabei entstandenen Desamido-
NAD+ wird mit Glutamin unter Verbrauch von ATP zur
Nicotinamid-Gruppe aminiert und das so gebildete NAD+
gegebenenfalls mit ATP zu NADP+ umgesetzt.
Die N-glycosidische Bindung ist eine energiereiche Bin-
dung, die eine Übertragung der ADP-Ribose ermöglicht
(7 unten).
Im NADP+ trägt der Adenosinteil in 2c-Stellung einen
dritten Phosphatrest (. Abb. 23.19).
Das bei der Synthese von NAD+ als Zwischenprodukt
auftretende Nicotinatmononucleotid kann auch endogen
aus Tryptophan (7 Kap. 13.6.6) gebildet werden. Das Aus-
maß der Nutzung von Tryptophan für die Niacinbildung ist
abhängig von der Tryptophanzufuhr, von hormonellen und
wahrscheinlich von genetischen Faktoren. Außerdem sind
zur Niacinsynthese auch Vitamin B6, Riboflavin und Eisen
nötig, sodass bei genereller Mangelernährung schwer abzu-
schätzen ist, inwieweit Tryptophan zur Niacin-Versorgung
beiträgt. Als Faustregel gilt, dass aus 60 mg Tryptophan
1 mg Niacin gebildet werden kann. Die Ausscheidung von
Niacin erfolgt nach Methylierung zum 1-Methylnicotin-
säureamid in der Leber über den Urin.

Biochemische Funktion. Als Bestandteil von zwei Wasser-

stoff übertragenden Coenzymen,
4 dem Nicotinamid-Adenindinucleotid (NAD+) und
4 dem Nicotinamid-Adenindinucleotidphosphat
(NADP+)
ist Niacin an einer Vielzahl von Redoxreaktionen und Was-
serstoffübertragungen des Intermediärstoffwechsels betei-
ligt, was die Essentialität von Niacin in der Ernährung des
Menschen verständlich macht. Über die Funktion von
NAD+ bzw. NADP+ bei Redoxreaktionen (7 Kap. 4.1.2).
Außer als Wasserstoff übertragendes (Hydrid-akzeptie-
rendes) Coenzym wird NAD+ für eine Reihe von Protein-
. Abb. 23.19. Biosynthese von NAD+ und NADP+ aus Niacin
modifikationen sowie bei der Signaltransduktion benötigt.
Es ist Substrat für
4 ADP-Ribosylierungen sowie
4 für die Biosynthese von cyclo-ADP-Ribose
ADP-Ribosylierung: Bei der Mono-ADP-Ribosylierung
wird ein aus dem NAD+ stammender ADP-Ribose-Rest auf
entsprechende Akzeptoraminosäuren spezifischer Proteine
 702 Kapitel 23 · Vitamine

übertragen. Niacin wird hierbei freigesetzt (. Abb. 23.20).

Die Funktion einer ADP-Ribosyltransferase wurde zuerst
bei bakteriellen Toxinen entdeckt. Das bekannteste Beispiel
ist die ADP-Ribosylierung der GsD-Untereinheit von an die
Adenylatcyclase gekoppelten heterotrimeren G-Proteinen
durch das Choleratoxin (7 Kap. 25.6.2). Dies führt zu Hem-
mung der intrinsischen GTPase-Aktivität der GsD-Unter-
23 einheit und damit zur Daueraktivierung der Adenylatcyc-
lase.
Die Poly-ADP-Ribosylierung dient zur posttranslatio-
nalen Modifizierung von Proteinen des Zellkerns und wird
von der Poly(ADP-Ribose)Polymerase (PARP) katalysiert.
Diese wird durch DNA Strangbrüche aktiviert. Als Folge
werden ADP-Ribose Reste an PARP selbst aber auch an
Histone, Topoisomerasen oder DNA Polymerasen ge-
knüpft. Diese Reste können linear oder verzweigt sein. Die
dadurch negativ geladenen Proteine verlieren ihre Affinität
zu DNA und somit ihre Aktivität. DNA wird dadurch zu-
gänglich. Die Funktion der PARP ist nicht vollständig ge-
klärt. Sie ist beteiligt an Reparaturmechanismen geschädig-
ter Basen in der DNA insbesondere in nicht-transkribierten
Bereichen. PARP, ADP-Ribosylierung und damit Niacin
kommt somit eine wichtige Funktion bei der Erhaltung der
genomischen Integrität zu. ADP-Ribose Polymere werden
von der poly (ADPR) Glycohydrolase wieder gespalten.
cyclo-ADP-Ribose: cyclo-ADP-Ribose entsteht durch
die Aktivität von NAD+-Glycohydrolasen/ADP-Ribosyl-
cyclasen aus NAD+ unter Abspaltung von Nicotinsäure- . Abb. 23.20. Mechanismus der (Poly)ADP-Ribosylierung. (Einzel-
heiten 7 Text)
amid (. Abb. 23.21). Cyclo-ADP-Ribose ist ein aktivieren-
der Ligand des Ryanodinrezeptors (7 Kap. 30.3.2) und
führt auf diese Weise zu einer Erhöhung der cytosolischen
Calciumkonzentration.
Nicotinsäure-Adenindinucleotid-Phosphat (NAADP+):
NAADP+ (nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate)
entsteht durch Austausch von Nicotinamid gegen Nicotin-
säure in NADP+. Seine Bildung wird z. B. von Glucose sti-
muliert. NAADP+ ist der potenteste Mediator einer intra-
zellulären Erhöhung des Ca2+-Spiegels, wobei die Ca2+-
Quellen und die Mechanismen der Freisetzung nicht
bekannt sind.

Pathobiochemie. Hypovitaminose: Klassisches Symptom

eines Niacinmangels ist die Pellagra (Pelle agra, schwarze
oder raue Haut). Niacin-Mangel trat in Europa erstmals
nach der Einführung von Mais aus Süd- und Mittelamerika
nach Spanien auf. Mais enthält Niacin in Form von Niacytin
und ist zudem Tryptophan-arm (7 Vorkommen). Wie bei
Vitaminmangelzuständen, die durch eine allgemeine Fehl-
ernährung gekennzeichnet sind, ist auch Niacinmangel mit
dem anderer Vitamine (Thiamin, Riboflavin und Pyrido-
xin) vergesellschaftet. Auch Alkoholismus kann durch Fehl-
ernährung zu Pellagra führen.

. Abb. 23.21. Bildung von cyclo-ADP-Ribose aus NAD+. (Einzel-

heiten 7 Text)
23.3 · Wasserlösliche Vitamine
. Abb. 23.22. Pyridoxol, Pyridoxamin und Pyridoxal sowie das
Coenzym Pyridoxalphosphat. Wegen der leicht basischen Natur des
23.3.5 Vitamin B6
! Das vom Pyridoxin abgeleitete Pyridoxalphosphat ist
das zentrale Coenzym des Aminosäurestoffwechsels.
Chemische Struktur. Vitamin B6 beschreibt 3-Hydroxy-
2-Methylpyridin Derivate mit der biologischen Aktivi-
tät von Pyridoxin. Zur Vitamin B6 Gruppe gehören Pyri-
doxol (Pyridoxin, Alkohol), Pyridoxamin (Amin) und Py-
ridoxal (Aldehyd) . Abb. 23.22.
Vorkommen. In hoher Konzentration ist das Vitamin in
Hefe, Weizen, Mais, Fisch, Leber und in etwas geringerer in
Milch, Eiern und grünen Gemüsen enthalten.
Stoffwechsel. Resorbiertes Pyridoxol und Pyridoxal wer-
den im Blut zu den Geweben transportiert und dort durch
die ATP-abhängige Pyridoxalkinase zu Pyridoxalphosphat
(PALP) phosphoryliert. Zur Ausscheidung mit dem Urin
wird Pyridoxal in der Leberzelle durch die Aldehydoxidase
(7 Kap. 33.6.1) zur biologisch inaktiven Pyridoxinsäure oxi-
diert.
Biochemische Funktion. Pyridoxalphosphat ist das Coen-
zym des Aminosäurestoffwechsels (7 Kap. 13.6.6,13.6.7).
. Abb. 23.23. Reaktionen am D-C-Atom der an Pyridoxalphos-
phat gebundenen Aminosäure. a Transaminierung; b Decarboxylie-
rung; c Spaltung der D, E-Bindung (Gruppenübertragung, Eliminie-
rung, Isomerisierung). (Einzelheiten 7 Text)
703 23
Pyrimidinstickstoffs und der leicht sauren der OH-Gruppe kommen
die beiden tautomeren Formen des PALP vor
In pyridoxalphosphatabhängigen Enzymen ist Pyridoxal-
phosphat als Schiff ’sche Base an ein Lysin des Enzyms ge-
bunden. Für die zu katalysierende Reaktion wird das Lysin
durch die Aminosäure verdrängt. Die Bindung wird durch
eine kationische Gruppe des aktiven Zentrums des Enzyms
stabilisiert. Durch die Elektronen anziehende Wirkung des
Pyridinstickstoffs (und auch der kationischen Gruppe)
kommt es zu Elektronenverschiebungen innerhalb des Co-
enzym-Substrat-Komplexes, die die Schwächung einzelner
Bindungen am D-C-Atom der Aminosäure bewirken. Je
nachdem, welche Bindung – in Abhängigkeit vom Enzym-
protein – labilisiert wird, werden
4 Transaminierungen
4 Decarboxylierungen
4 Eliminierungen unterschieden (. Abb. 23.23)
Eine Auswahl Pyridoxalphosphat-abhängiger Reaktionen
ist in . Tabelle 23.10 zusammengefasst. Pyridoxalphos-
phat ist außerdem Bestandteil der Glycogenphosphory-
lase (7 Kap. 11.2.2) wo es als Säure-Basen-Katalysator fun-
giert.
Pathobiochemie. Hypovitaminose: Die Symptome des
tierexperimentellen Pyridoxinmangels sind uncharakteris-
tisch und unterscheiden sich von Spezies zu Spezies (Der-
matitis, Wachstumsstörungen, Anämien (7 Kap. 23.1.3)).
Wegen der weiten Verbreitung von Pyridoxin tritt beim
Menschen ein Mangel nur selten auf. Sollte er auftreten,
kommt es zu ähnlichen Störungen wie bei Tieren, außer-
dem zu zentralnervösen Funktionsstörungen (Ataxien, Pa-
resen), die vermutlich mit Störungen des Glutamatstoff-
wechsels zusammenhängen (pyridoxalphosphatabhängige
Decarboxylierung von Glutamat zum Neurotransmitter J-
Aminobutyrat, 7 Kap. 31.3.4).
Da einige enzymatische Schritte im Tryptophanab-
bau Pyridoxin-abhängig sind, können verschiedene Zwi-
schen- und Nebenprodukte des Tryptophanabbaus beim
Pyridoxinmangel vermehrt im Urin nachgewiesen wer-
den (. Tabelle 23.3). Bei Behandlung der Tuberkulose mit
Isonicotinsäurehydrazid (INH) muss gleichzeitig Pyrido-
xin verabreicht werden, da INH als Pyridoxinantagonist
wirkt.
 704 Kapitel 23 · Vitamine

. Tabelle 23.10. Pyridoxalphosphat-abhängige Enzyme

Enzym
Aminotransferasen
Aminosäure Decarboxylasen
Aminosäurespaltende Enzyme
23
Serinhydroxymethyltransferase
Threoninaldolase
Kynureninase
Cystathionin-β-Synthase
δ-Aminolävulinsäure-Synthase
Lysyloxidase
Serin-Palmityl-Transferase
Glycogenphosphorylase
Reaktion
Austausch einer Aminogruppe gegen eine Ketogruppe in Aminosäuren
Synthese biogene Amine (Histamin, Tyramin, Tryptamin) und von Neurotransmittern (Dopamin, Sero-
tonin, γ-Aminobuttersäure)
Bildung von Glycin und einer Hydroxymethylgruppe, die auf Tetrahydrofolsäure übertragen wird,
aus Serin
Bildung von Glycin und Acetaldehyd aus Threonin
Bildung von 3-Hydroxyanthranilsäure aus 3-Hydroxy Kynurenin im Tryptophanabbau
Bildung con Cystathionin aus Homocystein und Serin bei der Cysteinsynthese im Transsulfurierungsweg
Bildung von δ-Aminolävulinsäure aus Succinyl-CoA und Glycin (Hämbiosynthese)
Quervernetzung von Kollagenfibrillen
Bildung von 3-Ketosphinganin in der Biosynthese von Ceramid
Phosphorolytische Spaltung von Glucogen, Bildung von Glucose-1-phosphat

23.3.6 Pantothensäure 4 Acetyl-CoA ist der Ausgangspunkt für die Biosynthese

! Coenzym A und Fettsäuresynthase enthalten Panto-
thensäure.
Chemische Struktur. Pantothensäure (. Abb. 23.24) ent-
steht durch Kondensation von E-Alanin mit 2,4-Dihydro-
xy-3,3-Dimethylbutyrat (Pantoinsäure). Säuger können
Pantoinsäure und E-Alanin nicht miteinander verknüpfen.
Vorkommen. Pantothensäure ist fast in allen (daher der
Name) pflanzlichen und tierischen Nahrungsmitteln ent-
halten. Besonders hoch ist die Konzentration in Eigelb, Nie-
ren, Leber und Hefe. Außerdem wird Pantothensäure von
Darmbakterien gebildet.
Stoffwechsel. Die biologisch aktive Form der Pantothen-
säure ist das Coenzym A, das in der Zelle durch Koppelung
mit ATP und Cystein entsteht (. Abb. 23.24).
Biochemische Funktion. Die Aktivierung von Metaboliten
erfolgt durch Bindung an die Sulfhydrylgruppe von Coen-
zym A unter Ausbildung eines Thioesters. Thioester gehö-
ren zur Gruppe der sog. energiereichen Verbindungen.
Die bei der Hydrolyse von Thioestern auftretende Ände-
rung der freien Enthalpie (7 Kap. 4.1.2) liegt bei 30–42 kJ/
mol und damit im Bereich der Hydrolyseenergie von ATP.
Wegen der Bedeutung der Sulfhydrylgruppe des Pan-
tetheinrests für den Umsatz des Coenzyms A, hat es sich
eingebürgert, neben CoA auch die Abkürzung CoA-SH zu
verwenden.
CoA-Verbindungen sind zentrale Metabolite im Inter-
mediärstoffwechsel.
4 Acetyl-CoA, das mit Recht als der Drehpunkt des Inter-
mediärstoffwechsels bezeichnet wird, stellt ein Endpro-
dukt des Kohlenhydrat-, Fett- und Aminosäurestoff-
wechsels dar
von Ketonkörpern (7 Kap. 12.2.2) sowie des Choleste-
rins und anderer Isoprenlipide (7 Kap. 18.3.1)
4 Durch Addition von Acetyl-CoA an Oxalacetat werden
Kohlenhydrat-, Fett- und Aminosäurekohlenstoffato-
me in den Citratzyklus (7 Kap. 14) eingeschleust
4 Acetyl-CoA reagiert mit Cholin unter Bildung von
Acetylcholin (7 Kap. 31.3.3) oder mit Arzneimitteln,
die zu ihrer Ausscheidung acetyliert werden müssen
(7 Kap. 33.3.1)
4 Succinyl-CoA, eine weitere wichtige Zwischenstufe im
Citratzyklus, reagiert mit Glycin zum G-Aminolävuli-
nat, dem ersten Zwischenprodukt der Hämbiosynthese
(7 Kap. 20.1.2). Aus diesem Grund findet sich bei Panto-
thensäuremangel im Tierversuch häufig eine Anämie
4 Im Lipidstoffwechsel (7 Kap. 12.2.1) ist CoA unabding-
lich für die Aktivierung der Fettsäuren durch Bildung
des entsprechenden Acyl-CoA-Derivats, dem ersten
Schritt in der Fettsäureoxidation
4 In der E-Oxidation wird die Abtrennung von Acetylre-
sten durch thiolytische Spaltung mit Hilfe von Coen-
zym A bewirkt (7 Kap. 12.2.1)
4 Bei der Fettsäurebiosynthese ist Pantothensäure in
proteingebundener Form Bestandteil des Acyl-Carrier-
Proteins (7 Kap. 12.2.3)
Weitere Funktionen umfassen:
4 die Acetylierung von Proteinen, wobei besonders die
Acetylierung von Histonen, die bei der Regulation von
Genaktivitäten eine wichtige Rolle spielt, zu nennen ist,
und die
4 Acylierung von Proteinen mit z. B. Palmitinsäure, über
die Signalproteine an der Zellmembran verankert wer-
den, Membranrezeptoren reguliert werden oder eine
Neuordnung des Cytoskeletts nach Stimulierung be-
werkstelligt wird
23.3 · Wasserlösliche Vitamine
705 23

Somit übernimmt Pantothensäure nicht nur Funktionen im

Metabolismus von Zellen, sondern ist auch an der Regula-
tion von Wachstum und Differenzierung beteiligt.

23.3.7 Biotin

! Biotin wird ATP-abhängig carboxyliert und dient als

Überträger von Carboxylgruppen durch Carboxylasen.

Chemische Struktur. Biotin ist formal eine Verbindung aus

Harnstoff und einem mit Valeriansäure substituierten
Thiophanring (. Abb. 23.25).

Vorkommen. Besonders biotinreich sind Leber, Niere, Ei-

gelb und Hefe.

Stoffwechsel. Biotin ist covalent in einer Säureamidbin-

dung an die H-Aminogruppe eines Lysylrests an Enzympro-
teine gebunden. Über die Nahrung gelangt es als Biotinen-

. Abb. 23.24. Biosynthese von Coenzym A aus Pantothensäure

. Abb. 23.25. Biotin und seine Funktion als Coenzym bei Carboxy-
lierungen
 706 Kapitel 23 · Vitamine
. Abb. 23.26. Der Biotin-Zyklus. (Einzel-
heiten 7 Text)
23
zym oder nach proteolytischem Abbau desselben als Bio-
cytin (H-N-Biotinyllysin) in den Gastrointestinaltrakt. Dort
wird Biotin über die Biotinidase freigesetzt und wahr-
scheinlich über Natrium-abhängige Multivitamin Trans-
porter (SMVT, sodium dependent multivitamin transporter)
oder über ›solute carrier‹ (SLC) resorbiert. Intrazellulär wird
Biotin an die entsprechenden Biotin-abhängigen Carboxy-
lasen gebunden. Das hierfür zuständige Enzym ist die Ho-
locarboxylase Synthetase. Durch proteolytischen Abbau
entsteht wieder Biocytin, das von der intrazellulären Bioti-
nidase gespalten wird (. Abb. 23.26).
Biochemische Funktion. Biotin ist das Coenzym für vier
Carboxylasen des Menschen. Es bindet ATP-abhängig eine
Carboxylgruppe in Form von HCO3– und überträgt diese
auf die zu carboxylierenden Substrate (. Abb. 23.25).
Die vier Carboxylasen sind:
4 Acetyl-CoA-Carboxylase (7 Kap. 12.2.3)
4 Pyruvatcarboxylase (7 Kap. 11.3)
4 Propionyl-CoA-Carboxylase (7 Kap. 12.2.1) und
4 Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase
Davon besitzen beim Warmblüter die quantitativ größte
Bedeutung die Acetyl-CoA-Carboxylase und die Pyruvat-
carboxylase. Erstere ist die Startreaktion zur Fettsäurebio-
synthese (7 Kap. 12.2.3), letztere gehört zu den sog. anap-
lerotischen Reaktionen des Citratzyklus (7 Kap. 14.4). In
dieser Reaktion wird aus Pyruvat Oxalacetat gebildet, um
ausreichende Mengen des Kondensationspartners von Ace-
tyl-CoA zur Citratbildung zur Verfügung zu stellen. Über
die Beziehungen der Pyruvatcarboxylasereaktion mit der
Gluconeogenese (7 Kap. 11.3). Die Propionyl-CoA-Car-
boxylase wird beim Abbau ungeradzahliger Fettsäuren und
verzweigtkettiger Aminosäuren benötigt, die Methylcroto-
nyl-CoA-Carboxylase beim Leucinabbau.
Pathobiochemie. Hypovitaminose: Ein ernährungsbe-
dingter Biotinmangel beim Menschen ist selten, da die
Darmbakterien substantielle Mengen Biotin synthetisieren,
die aber nicht bedarfsdeckend sind. Nur bei biotinarmer
Ernährung mit medikamentöser Stilllegung der Darmflora,
z. B. mit Antibiotika, kommt es zu einem Biotinmangel,
dessen Symptome in Dermatitiden, Haarausfall, nervösen
Störungen und EKG-Veränderungen bestehen. Ein ähn-
liches Krankheitsbild kann durch Aufnahme größerer
Mengen von rohem Hühnereiweiß erzeugt werden. Dieses
enthält das Glycoprotein Avidin, das Biotin mit hoher Af-
finität bindet und biotinkatalysierte Reaktionen hemmt.
Genetische Defekte der Holocarboxylase Synthetase
oder der Biotinidase führen zu schwerem Biotinmangel
23.3 · Wasserlösliche Vitamine
707 23

(multipler juveniler Carboxylasemangel), der sich in Me-

thylcrotonylglycinurie, Hautausschlägen, Haarausfall, Mus-
kelschwäche, Entwicklungsrückstand, progressiven neuro-
logischen Symptomen, schweren Azidosen und Krämpfen
äußert und der ohne lebenslange Supplementierung mit
sehr hohen Dosen Biotin zum Tod führt.

23.3.8 Folsäure

! Folsäure ist das Coenzym für Ein-Kohlenstoffübertra-

gungen.

Chemische Struktur. Folsäure (Pteroylpolyglutamat) ist aus

einem Pteridinkern, p-Aminobenzoesäure und L-Glut-
amat aufgebaut (. Abb. 23.27). In der Nahrung kommen
unterschiedliche Formen vor, die sich lediglich in der An-
zahl der Glutamylreste, die am Pteridin-p-Aminobenzoe-
säure-Komplex angeheftet sind, unterscheiden.

Vorkommen. Besonders reich an Folsäure sind dunkel-

grünes Blattgemüse (lat. folium, das Blatt), Avocados, Boh-
nen, Spargel, Weizenkeimöl, Leber, Nieren und Hefe.

Stoffwechsel. Mikroorganismen bilden Pteroylmonoglut-

amat aus p-Aminobenzoesäure, Glutamat und dem Pteri-
dinring (. Abb. 23.27). Die antibakterielle Wirkung von
Sulfonamiden beruht auf der kompetitiven Hemmung des
Einbaus von p-Aminobenzoesäure. Damit kommt die Fol-
säurebiosynthese pathogener Mikroorganismen zum Er-
liegen.
Mit der Nahrung aufgenommene Folsäure wird über
den SLC 19A1 in den Enterozyten resorbiert und im Plasma
in Bindung an Folsäure-bindende Proteine transportiert.
Die Aufnahme in die Zellen wird durch einen spezifischen
Transporter vermittelt, dessen geringe Affinität für Folsäu-
re durch Interaktion mit einem Folatrezeptor, welcher mit
Hilfe eines Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-Ankers in
die Plasmamembran eingebaut ist, deutlich gesteigert
wird.
Die biologisch aktive Form der Folsäure ist die Tetrahy-
drofolsäure (THF), die durch Reduktion der Folsäure zu
Dihydrofolsäure und anschließend zu Tetrahydrofolsäure
mit Hilfe der NADPH/H+-abhängigen Folatreduktase bzw.
Dihydrofolatreduktase entsteht (. Abb. 23.27).
Biochemische Funktion. Die Vitamine der Folsäuregruppe
sind die Coenzyme für Übertragungen von C1-Gruppen
(Methyl-, Formyl-, Formiat-, Hydroxymethylreste).
Träger der C1-Gruppen sind die N-Atome in Position5
bzw. 10 des Pteroylrests (. Abb. 23.28). Durch Dehydroge-
nase- bzw. Isomerasereaktionen können die 1-Kohlenstoff-
reste ineinander überführt werden. . Abbildung 23.28 gibt
gleichzeitig darüber Aufschluss, aus welchen Quellen die
1-Kohlenstoffreste stammen und welche weiteren Reak-
. Abb. 23.27. Die Bildung von Tetrahydrofolat aus Folat
tionsmöglichkeiten ihnen im Intermediärstoffwechsel zur
Verfügung stehen.
Herkunft der C1-Gruppen: Folsäure übernimmt und
überträgt C1-Gruppen unterschiedlicher Oxidationsstufen.
Die höchste Oxidationsstufe hat Formiat, das als N5-For-
myl-, N10-Formyl-, N5-Formimino- oder N5, N10-Methe-
nyl-Rest an die Tetrahydrofolsäure gebunden ist. Die nächst
niedrigere Oxidationsstufe ist die des Formaldehyd in der
N5, N10-Methylen-THF, die niedrigste ist die Stufe des Me-
thanol in der N5-Methyl-THF. Formiat kann ATP-abhängig
über die Formyl-THF-Synthetase direkt an Tetrahydrofol-
säure angelagert werden. Da der Formiatspiegel in der Zel-
le gering ist, hat diese Reaktion unter physiologischen Be-
dingungen jedoch nur geringe Bedeutung. Wichtiger ist die
Bildung von N5, N10-Methylen-THF durch Übertragung
des E-Kohlenstoffs des Serins als Hydroxymethylgruppe
(7 Kap. 13.5.4, 13.6.2). Sehr wahrscheinlich erfolgt zunächst
eine Anlagerung der Hydroxymethylgruppe an N5 gefolgt
von einer intramolekularen Wasserabspaltung, sodass die
reaktionsfreudige N5, N10-Methylenkonfiguration entsteht.
In ähnlicher Weise werden die Methylgruppen von Methio-
nin, Cholin und Thymin nach Oxidation zur Hydroxyme-
thylgruppe in die Tetrahydrofolsäure eingebaut. Die beim
Histidinabbau entstehende Formiminogruppe von Formi-
minoglutamat wird als N5-Formimino-THF eingebaut,
 708 Kapitel 23 · Vitamine
23
. Abb. 23.28. Funktion der Tetrahydrofolsäure als Coenzym bei Übertragungen von 1-Kohlenstoffresten. (Einzelheiten 7 Text)
zum N5-Formyl-THF desaminiert und danach in N5, N10-
Methylen-THF umgewandelt.
Schicksal der 1-Kohlenstoffreste: N10-Formyl-THF ist
Kohlenstofflieferant für die C-Atome 2 und 8 des Purin-
kerns (7 Kap. 19.1.1). Außerdem stellt es die Formylgruppe
der N-Formylmethionin-tRNA, die bei Prokaryonten die
Biosynthese von Proteinen startet. N5, N10-Methylen-THF
liefert den Kohlenstoff für die Methylgruppen von Thymin
und Hydroxymethylcytosin, sowie den E-Kohlenstoff des
Serins bei der Umwandlung von Glycin in Serin (7 Kap.
13.6.2). In einer NAD+-abhängigen Reaktion wird N5, N10-
Methylen-THF irreversibel durch die N5,N10-Methylen-
THF-Reduktase zu N5-Methyl-THF reduziert. Die Methyl-
gruppe von N5-Methyl-THF wird für die Cholinbiosyn-
23.3 · Wasserlösliche Vitamine
these benötigt und bei der Methioninbiosynthese auf
Homocystein übertragen (7 Kap. 13.6.2). Letztere Reaktion
ist Vitamin B12 abhängig. Methionin wird in S-Adeno-
sylmethionin (SAM) eingebaut, als welches es wie THF
als Methylgruppendonor fungiert. SAM hemmt die
N5,N10-Methylen-THF-Reduktase. Bei Vitamin B12 Man-
gel kann N5-Methyl-THF nicht zu THF demethyliert wer-
den. Gleichzeitig wird wenig SAM gebildet, sodass eine
Hemmung der N5,N10-Methylen-THF-Reduktase unter-
bleibt. Es kommt zu ungehinderter Synthese von N5-Me-
thyl-THF, das nicht weiter verstoffwechselt werden kann.
So kann es trotz Folsäurezufuhr bei Vitamin B12-Mangel zu
einem funktionellen Folsäuremangel kommen. Das Phäno-
men der Anhäufung von N5-Methyl-THF nennt man auch
›Methylfalle‹.
Pathobiochemie. Hypovitaminose: Die Essentialität der
Folsäure für die Biosynthese von Purinen und Pyrimidinen
wird besonders beim Wachstum und bei der Zellteilung
deutlich. Da die blutbildenden Zellen des Knochenmarks
eine besonders hohe Teilungsrate haben, sind Störungen
des Blutbilds ein frühes Zeichen des Folsäuremangels. Bei
länger dauerndem Mangel kommt es zu einer generellen
Störung des Zellstoffwechsels. Es ist nicht nur die Nuclein-
säuresynthese, sondern auch der Phospholipidstoffwechsel
(Cholinbiosynthese) und der Aminosäurestoffwechsel be-
einträchtigt. Beim Menschen tritt ein im Blutbild nachweis-
barer Folsäuremangel (megaloblastäre Anämie) dann auf,
wenn über 6 Monate weniger als 5 μg Folsäure/Tag zuge-
führt werden. Eine gleichartige Symptomatik zeigt sich
auch beim Cobalaminmangel (7 Kap. 23.3.9), die jedoch
nur durch Gaben von Cobalamin und nicht durch Folsäure
behoben werden kann. Deswegen sollte bei megaloblastä-
ren Anämien grundsätzlich der Folsäure- und der Cobala-
minspiegel des Serums gemessen werden. Eine Behandlung
dieser Anämien nur durch Folsäure würde die durch gleich-
zeitigen B12-Mangel verursachten neurologischen Schäden
irreversibel machen (7 Kap. 23.3.9). Im Histidinbelastungs-
test kann eine gesteigerte Ausscheidung von Formimino-
glutaminsäure im Urin als Folge eines Folsäuremangels
nachgewiesen werden (7 o.) (. Tabelle 23.3).
Medikamentös kann Folsäuremangel durch Folsäu-
reantagonisten hervorgerufen werden. Durch Substitution
der Hydroxylgruppe an Position 4 des Pteridinkerns der
Folsäure durch eine Aminogruppe entsteht die 4-Amino-
folsäure, das Aminopterin. Wird gleichzeitig an Stellung 10
methyliert, kommt man zum Amethopterin (. Abb. 19.12).
Beide Verbindungen wirken als Antivitamine, da sie durch
Hemmung der Dihydrofolatreduktase die Bildung von
Tetrahydrofolat aus Folsäure blockieren.
Durch beide Folsäureantagonisten kommt es zu einer
Konzentrationsabnahme besonders von N5,N10-Methylen-
THF. Dadurch werden die Biosynthesen von Purin- und
Pyrimidinnucleotiden schwer beeinträchtigt (7 Kap. 19.1.1,
11.1.3).
709 23
Amethopterin (Methotrexat) ist ein besonders effekti-
ver Hemmstoff der Dihydrofolatreduktase. Deshalb wird
Amethopterin als Cytostaticum bei diversen Karzinomen
und Sarkomen verwendet.
Täglicher Bedarf. Der Folsäuremangel ist der am weitesten
verbreitete Vitaminmangel in Nordamerika und Europa.
Besonders Frauen mit Kinderwunsch sollten auf ihren Fol-
säurestatus achten, da ein Mangel Neuralrohrdefekte bei
Neugeborenen zur Folge hat. Häufig kann der Bedarf nicht
durch die Nahrung gedeckt werden.
Folsäuremangel tritt außerdem bei Alkoholismus, hämo-
lytischer Anämie, tropischer und nichttropischer Sprue
sowie bei malignen Erkrankungen auf. Der tägliche Bedarf
wird mit 400 μg Folsäure angegeben, während der Schwan-
gerschaft sollten es 600 μg/Tag sein.
23.3.9 Vitamin B12
! Vitamin B12 (Cobalamin) wird für intramolekulare Um-
lagerung von Alkylresten sowie für die Methylierung
von Homocystein benötigt.
Chemische Struktur. Der innere Teil des Cobalamin-(Vit-
amin-B12-) Moleküls (. Abb. 23.29) besteht aus vier redu-
zierten und voll substituierten Pyrrolringen, die um ein
zentrales Kobaltion gelagert sind, das koordinativ an die
Stickstoffatome der Pyrrolringe gebunden ist (Corrin-
Ringsystem). Cobalamin ist der einzige Naturstoff, in dem
Kobalt (Name!) bisher nachgewiesen wurde. Im Gegensatz
zu den ähnlich aufgebauten Porphyrinen (7 Kap. 22.1.2) sind
zwei der Pyrrolringe (I und IV) direkt und nicht durch
einen Methinkohlenstoff verbunden.
Cobalamin enthält weiterhin ein 5,6-Dimethylbenzimi-
dazol-Ribonucleotid, das über Aminoisopropanol an eine
eine Seitenkette des Rings IV gebunden ist. Von dort bildet
es eine Brücke zur 5. Koordinationsstelle des Kobaltions.
Die 6. Koordinationsstelle kann mit verschiedenen Resten
(R) substituiert sein (. Abb. 23.29). Im 5-Desoxyadenosyl-
cobalmin ist der 5-Desoxyadenosylrest (Ado) covalent über
das C5-Atom der Desoxyribose an das Kobalt gebunden.
Dies ist eine der nur 2 bekannten Kohlenstoff-Metallbin-
dung in der Biologie.
Vorkommen. Die besten Quellen für die Versorgung des
Menschen mit Cobalamin sind tierische Lebensmittel. Nur
Mikroorganismen, zu denen auch die Bakterien der Darm-
flora gehören, können dieses Vitamin synthetisieren.
Eine besonders hohe Vitamin B12-Konzentration fin-
det sich im Pansen von Wiederkäuern, was wahrschein-
lich auf den dort vorhandenen Bakterienreichtum zu-
rückzuführen ist. Auch die Leber von Wiederkäuern ist
wesentlich reicher an Cobalamin als die von Nichtwieder-
käuern.
 710 Kapitel 23 · Vitamine
23
. Abb. 23.29. Struktur von Cobalamin (Vitamin B12)
Stoffwechsel. In der Nahrung liegt Cobalamin in protein-
gebundener Form vor. Durch proteolytische Prozesse im
Magen und vor allem im Duodenum wird es freigesetzt und
bindet an ein von den Belegzellen der Magenschleimhaut
gebildetes, speziesspezifisches Glycoprotein mit einem Mo-
lekulargewicht von etwa 50 kD, das als intrinsic factor (IF)
bezeichnet wird. Das Protein weist einen hohen Neuramin-
säuregehalt auf, der es vor dem Abbau durch Pankreasen-
zyme schützt. Im Gegensatz zu den übrigen Nahrungsbe-
standteilen erfolgt die Resorption des Cobalamins im un-
teren Ileum. Die dort lokalisierten Enterozyten enthalten
einen spezifischen Rezeptor der den Cobalamin-intrinsic-
factor-Komplex bindet, was dessen Endozytose auslöst. In
Lysosomen erfolgt die Trennung vom Rezeptor sowie der
proteolytische Abbau des intrinsic factors. Freies Cobalamin
wird an ein zweites Transportprotein gebunden, das Trans-
cobalamin II, welches für den Transport von Cobalamin
im Blutplasma verantwortlich ist. Die Aufnahme von Trans-
cobalamin II-gebundenem Cobalamin in periphere Zellen
geschieht über einen weiteren spezifischen Rezeptor eben-
falls durch Endozytose des Komplexes. Transcobalamin II
wird lysosomal abgebaut. Das freigesetzte Cobalamin wird
im Cytosol in Methylcobalamin oder in den Mitochondrien
in 5c-Desoxyadenosylcobalamin umgewandelt.
Biochemische Funktion. In Abhängigkeit vom Rest R (.Abb.
23.29) unterscheidet man zwei Coenzymformen des Coba-
lamins,
4 das 5c-Desoxyadenosylcobalamin und
4 das Methylcobalamin
Die Biosynthese des 5c-Desoxyadenosylcobalamins erfolgt
in einer zweistufigen Reaktion: Zuerst wird Kobalt FAD-
und NAD+-abhängig in die 1-wertige Form reduziert, da-
nach die aus ATP stammende 5c-Desoxyadenosylgruppe
gebunden, wobei die drei Phosphatgruppen des ATP in
Form von anorganischem Trimetaphosphat freigesetzt wer-
den.
Eine katalytische Funktion des 5c-Desoxyadenosylco-
balamins ist die intramolekulare Umlagerung von Alkyl-
resten wie z. B. die Isomerisierung von Methylmalonyl-
CoA zu Succinyl-CoA beim Abbau ungeradzahliger Fett-
säuren (7 Kap. 12.2.1). Diese Reaktion erfolgt über einen
Mechanismus, der die Bildung freier Radikale einschließt
(. Abb. 23.30). Die Reaktion beginnt mit einer homolyti-
schen Spaltung des 5c-Desoxyadenosylrests vom Co3+. Es
entsteht Co2+ und ein 5c-Desoxyadenosyl-Radikal (Ado-
Radikal). Dieses abstrahiert ein H-Atom von der Methyl-
gruppe des Methylmalonyl CoA. Das entstehende Radikal
greift das C-Atom der Thioestergruppe an, es entsteht ein
indermediäres Radikal am Sauerstoff der Thioestergruppe.
Die Bindung zwischen dem D- und E-C-Atom des Malonyl-
teils löst sich, es entsteht das Succinyl-Gerüst. Danach wird
wieder das Ado-Radikal gebildet, das mit dem Co2+ rea-
giert, das Co3+-Ado ist regeneriert. Die Rolle des 5c-De-
oxyadenosylrests ist somit die eines Generators, eines Ra-
dikals in der Mutase-Reaktion. Bei Cobalaminmangel
wird Methylmalonyl-CoA zu Methylmalonsäure hydroly-
siert und mit dem Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung
dieser Säure ist deshalb ein empfindlicher Indikator eines
Cobalaminmangels (. Tabelle 23.3). Methylcobalamin ist
an der folatabhängigen Remethylierung von Homocystein
zu Methionin (Verknüpfung von Folat- und Cobalamin-
stoffwechsel!, 7 Kap. 23.3.8, 13.6.2), beteiligt.
Pathobiochemie. Länger dauernder Cobalaminmangel
führt zu perniziöser oder megaloblastärer Anämie (7 Kap.
23.3.8). Der Mangelzustand wird dabei seltener durch
einseitige Ernährung (wobei Veganer eher betroffen sind
als Vegetarier) ausgelöst. Seine häufigsten Ursachen sind
eine verminderte Resorption bei Erkrankungen der Dünn-
darmmukosa (z. B. Sprue, 7 Kap. 33.2.7) oder eine fehlende
23.4 · Vitaminähnliche Substanzen
. Abb. 23.30. Postulierter Radikalischer Mechanismus der Vit-
amin B12-katalysierten Methylmalonyl-CoA-Isomerisierung in
der Methylmalonyl-CoA-Mutase-Reaktion. Co3+-Ado = 5c-Des-
oxyadenosyl-Cobalamin; Ado = 5cDesoxyadenosylrest; Co2+ = Cobala-
min mit zweiwertigem Kobaltion (Einzelheiten 7 Text)
oder mangelhafte Sekretion des für die Resorption uner-
lässlichen intrinsic factor. Diese kommt bei Erkrankungen
der Magenschleimhaut, nach Gastrektomie sowie im Ge-
folge spezifischer Autoimmunerkrankungen vor.
In Kürze
Mit Ausnahme von Ascorbinsäure und Thiamin werden
alle wasserlöslichen Vitamine nach Überführung in die je-
weils biologisch aktive Form als Gruppen-übertragende
Coenzyme verwendet. Übertragene Gruppen sind
5 Wasserstoff (Niacin und Riboflavin)
5 CO2 (Biotin)
5 Acyl-Reste (Pantothensäure) und
5 C1-Gruppen (Folsäure, Vitamin B12)
711 23
Darüber hinaus sind eine Reihe hereditärer Störungen
des Cobalamin-Transports und intrazellulären Stoffwech-
sels beschrieben worden, die ebenfalls zur Symptomatik der
perniziösen Anämie führen. Die Störungen können dabei
in allen Schritten des Cobalamin-Stoffwechsels lokalisiert
sein, beginnend mit einem Defekt der Bildung von intrinsic
factor oder intrinsic factor-Rezeptoren, von Transcobala-
min II-Rezeptoren, Störungen der intrazellulären Prozes-
sierung der aufgenommenen Cobalamin-Transportprote-
in-Komplexe bis zur Methylierung oder Adenosylierung
von Cobalamin.
Da die Leber beträchtliche Mengen an Cobalamin
speichern kann, vergehen meist Jahre bis zur Manifestation
des Krankheitsbildes. Hauptsymptome sind Störungen der
Erythropoiese sowie eine Leuko- und Thrombozytopenie.
In vielen Fällen treten neurologische Störungen des peri-
pheren und zentralen Nervensystems vor den hämatologi-
schen Veränderungen auf. Es kommt zu funiculärer Mye-
lose, einer herdförmigen Entmarkung der Hinterstrang-
und Pyramidenbahnen mit ataktisch spastischen Störungen
und zu ähnlichen Polyneuropathien an peripheren Ner-
ven. Diese Störungen sind eine Folge der durch den Vita-
minmangel ausgelösten Verminderung der Cholin- und
damit Phospholipidsynthese sowie der Nucleinsäurebio-
synthese.
23.4 Vitaminähnliche Substanzen
Außer den eigentlichen Vitaminen gibt es noch einige
vitaminähnliche Wirkstoffe, über deren Vitamincharakter,
d. h. Biosyntheseweg bzw. Fähigkeit der menschlichen
Zelle zur Biosynthese des betreffenden Stoffes, noch keine
Klarheit existiert. Dazu zählt man Inositol, Cholin, Carni-
tin, Ubichinone, Flavonoide und die Liponsäure.
Thiamin ist als Coenzym der oxidativen Decarboxylierung
von D-Ketosäuren beteiligt. Ascorbinsäure ist ein effizientes
Reduktionsmittel und hält Eisen- bzw. Kupferionen in Enzy-
men in der für die Katalyse notwendigen reduzierten Form.
 712 Kapitel 23 · Vitamine
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Links im Netz
7 www.lehrbuch-medizin.de/biochemie