Lab/SMF Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman

Article Review

Infeksi Urogenital Neisseria gonorrhoeae: Permasalah Resistensi Antibiotik dan Kegagalan Terapi

Oleh : Rahmatul Yasiro

Pembimbing : dr. Daulat Sinambela, Sp.KK

Dibawakan Dalam Rangka Tugas Kepaniteraan Klinik Lab/SMF Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin RSUD A.W Sjahranie Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman 2013

Ulasan Artikel Infeksi Urogenital Neisseria gonorrhoeae: Permasalah Resistensi Antibiotik dan Kegagalan Terapi CFY Siu dan CK Kwan Infeksi Gonococcus adalah salah satu dari sekian banyak penyakit menular seksual. Munculnya resistensi antibiotik merupakan tantangan pada beberapa dekade terakhir. Sefalosporin generasi ketiga saat ini merupakan terapi lini pertama pada beberapa daerah, namun, kerentanan terhadap sefalosporin tampaknya mulai muncul dan tersebar luas. Artikel ini menyimpulkan rekomendasi terapi yang digunakan saat ini, permasalahan kegagalan pengobatan dengan sefalosporin, dan laporan yang didapatkan di daerah setempat. Kata Kunci: Resistensi antibiotik, sefalosporin, Neisseria gonorrhea, kegagalan terapi.

Pendahuluan Neisseria gonorrhoeae merupakan diplokokus gram negatif yang menginfeksi membrane mukosa yang dilapisi sel epitel tak bertanduk, kolumnar atau kuboid dan sel epitel. Bakteri ini dapat menyebabkan servisitis, urethritis, prostitis, penyakit inflamasi panggul, faringitis, dan konjungtivitis. Nyeri kronik pada panggul, kehamilan ektopik, infertilitas, abortus, prematuritas, berat bayi lahir rendah, dan peningkatan kerentanan terhadap infeksi HIV merupakan sekuele yang mungkin terjadi. Berbagai macam antibiotik telah digunakan sebagai penatalaksanaan N. gonorrhoeae selama lebih dari 60 tahun. Sulfonamid, penisilin, tetrasiklin, dam florokuinolon merupakan pilihan terapi beberapa saat yang lalu tetapi saat sudah tidak efektif lagi. Penatalaksanaan dengan regimen terbaru dengan efektivitas yang lebih baik, termasuk ke dalamnya ialah sefalosporin generasi ketiga seperti cefiksim dan ceftriakson, spektinomisin dan generasi baru makrolida seperti azitromisin kini lebih sering digunakan. Namun, kami masih terus menghadapi tantangan untuk menjaga keseimbangan antara munculnya resistensi dengan efektivitas antibiotik dan kontrol terhadap gonore. Sejarah Sudut Pandang Resistensi Antimikroba dan Penatalaksanaan yang Direkomendasikan Telah direkomendasikan bahwa antibiotic idela untuk penatalaksanaan gonore ialah dosis tunggal yang dapat menyembuhkan setidaknya 95% kasus. The Centres for Disease Control and Prevention (CDC) di Amerika Serikat dan World Health Organization (WHO) merekomendasikan perubahan regimen terapi ketika prevalensi resistensi antimikroba melebihi 5% pada antibiotik spesifik, yang diambil dari data terhadap jumlah prevalensi gonore di masyarakat, regimen terapi, dan kerentanan antibiotik.2 Terapi infeksi gonokokus dikatakan berhasil jika kesembuhan melebihi 95% dengan batas

minimal, jika kurang dari 95% maka confidence interval minimal 90%. Saat ini diajukan kriteria yang lebih ketat dimana jika batas minimal kurang dari 95% makan confidence interval harus 95%. 2 Sementara gonokokus resisten terhadap antimikroba yaitu sulfonamide, penisilin, tetrasiklin, dan florokuinolon 3, kini sefalosporin generasi ketiga menjadi pilihan lini pertama terapi gonore di beberapa daerah. CDC merekomendasikan seftriakson atau cefiksim ditambah dengan azitromsiisn atau doksisiklin sebagai terapi pada infeksi gonore tanpa komplikasi pada serviks, uretra, dan rectum (Gambar 1).4 Hampir di seluruh wilayah WHO region Pasifik Barat, seftriakson dan cefiksim paling direkomendasikan sebagai terapi gonokokus urethritis.5 Sefalosporin tidak direkomendasikan hanya di tiga negara bagian (Gambar 2). Dosis tunggal cefiksim 400 mg sering digunakan pada region Pasifik Barat namun dosis dan administrasi obat bervariasi di setiap bagian, mulai dari 125 mg sampai 1 gram, dan diberikan intravena ataupun intramuscular. Di Hongkong menggunakan ceftibuten oral karena cefiksim tidak tersedia di Social Hygiene Service dan di Jepang direkomendasikan injeksi cefodizim sebagai obat alternative dari seftriakson (Gambar 2).5 Penelitian terbaru di wilayah Pasifik Barat menunjukkan bahwa penggunaan seftriakson dosis tinggi menurunkan dampak sistemik dari gonokokus resistensi sefalosporin.5 Di Hongkong, penisilin merupakan terapi utama untuk gonokokus sampai tahun 1985. Kemudian, digantikan oleh ofloksasin karena adanya resitensi pensilin. Dosis tunggal ceftibuten 400 mg per oral menggantikan ofloksasin pada tahun 1997 dan hingga kini menjadi terapi lini pertama pada Social Hygiene Service of Hong Kong.6 Namun barubaru ini angka resistensi terhadap ceftibuten semakin meningkat, kini Social Hygiene Service beralih ke seftriakson sebagai terapi lini pertama.

Gambar 1. Regimen CDC untuk infeksi gonokokus tanpa kompliaksi pada serviks, uretra, dan rectum.4 Kegagalan Terapi Gonore dengan Sefalosproin Spektrum Luas Telah dilaporkan mengenai kegagalan terapi menggunakan sefalosporin generasi ketiga per oral (cefiksim dan ceftibuten), namun tidak dengan penggunaan injeksi preparat sefalosporin (seftriakson) sampai diterbitkan sebuah laporan pada Juni 2011, di mana Jepang menemukan jenis N. Gonorrhoeae pertama yang resisten terhadap seftriakson dengan tingkat yang cukup tinggi . Kegagalan terapi menggunakan sefalosporin per oral pertama kali diumumkan di Jepang tahun 2001.8. Kegagalan terapi menggunakan cefiksim dan ceftibuten tersebut tercatat pada beberapa penelitian yang dilakukan masing-masing di Jepang dan Hong Kong.8,9 Angka kegagalan terapi menggunakan cefiksim cukup tinggi di Jepang sehingga terapi tersebut tidak lagi digunakan di negara ini.1 Saat ini di Jepang, seftriakson intravena merupakan lini pertama terapi infekis gonokokus. Resistensi terhadap spektinomisin dan seftriakson masih jarang terjadi,10 namun resistensi sefalosporin generasi ketiga per oral telah dilaporkan di Asia, Australia, dan daerah yang lainnya.3 Permasalahan resistensi antimikroba tidak hanya terbatas pada wilaya Pasifik Barat, tetapi juga meluas di Eropa. The European Surveillance of Antimicrobial Resistance in Gonococci menemukan bahwa angka resistensi gonokokus terhadap siprofloksasin sekitar 42-52% di seluruh Eropa.11 Tingkat resitensi pada tertrasiklin dan penisilin relative konstan yaitu masing-masing 16% dan 12%.

Gambar 2. Sefalosporin generasi ketiga oral dan injeksi yang direkomendasikan sebagai terapi standar untuk gonore oleh WHO wilayah pasifik Barat.5 Walaupun resistensi terhadap seftriakson tidak tampak, namun terdapat pergeseran konsentrasi inhibisi minimal (MIC). Pada tahun 2004, sekitar 55% gonokokus terisolasi menunjukkan MIC dengan seftriakson 0.002 mg/L. Namun, pada tahun 2008 hanya sekitar 12% dari isolat yang menunjukkan MIC 0.002 mg/L. Tidak ada isolate yang menunjukkan resistensi terhadap spektinomisin.11 Penelitian lain yang dilakukan di Swedia menunjukkan adanya penurunan kerentanan dan peningkatan resistensi in vitro terhadap sefalosporin spectrum luas. Sekitar 9,1% isolat gonokokus resisten terhadap sefalosporin spectrum luas dan 0.3% resisten terhadap seftriakson.12 8% resisten terhadap ampisilin dan 91% terhadap siprofloksasin, tetapi tidak terdapat resistensi terhadap spektinomisin.12 Data di atas menunjukkan bahwa siprofloksasin, penisilin, dan tetrasiklin sudah tidak lagi efektif terhadap infeksi gonokokus, sedangkan didapatkannya pergeseran level MIC seftriakson menunjukkan bahwa perlu pemantauan efektivitas seftriakson. Spektinomisin tampaknya sangat efektif untuk infeksi gonokokus walaupun masalah ketersediaan obat menjadi masalah utama pada beberapa negara yang tidak memiliki obat ini. Walaupun jarang, resistensi terhadap spektinomisin masih mungkin terjadi.

Apakah Azitromisin Merupakan Pilihan Terapi Untuk Urethritis Gonokokus ? Azitromisin adalah azalida yang merupakan turunan antibiotik kelas makrolida. Obat ini memiliki kemampuan penetrasi jaringan dan absorbsi yang lebih baik, serta spectrum yang lebih luas dibandingkan eritromisin. Azitromisin biasanya digunakan untuk terapi urethritis non gonokokus (NGU). Sebelumnya, dosis tunggal azitromisin 2g per oral diketahui dapat memberikan hasil terapi yang baik pada urethritis gonokukus.13 Pada penelitian yng lebih baru di Israel, 95% gonore faringeal pada pekerja seks wanita tereradikasi menggunakan azitromisin dosis tunggal 2g per oral.14 Namun, resitensi terhadap azitromisin timbul dengan cepat.15,16 Hingga akhirnya, azitromisin tidak lagi direkomendasikan sebagai agen tunggal terapi gonore.17 Mekanisme Resistensi Berkaitan dengan Perubahan Kerentanan Sefalosporin, Azitromisin, dan Spektinomisin Saat ini sefalosporin spectrum luas (cefiksim atau seftriakson) kini menjadi terapi utama gonore dan masalah kegagalan terapi serta resistensi N. gonorrhoeae bisa muncul dan menyebar. Mekanisme resistensi terhadap sefalosporin generasi ketiga tampaknya berhubungan dengan susunan protein pengikat penisilin, di samping terdapat mutasi kromosom yang sebelumnya ditemukan resisten terhadap antimikroba beta lactam.3 N. gonorrhoeae mempunyai tiga protein pengikat penisilin (PBPs), PBPs1, 2, dan 3. PBPs1 dan 2 merupakan target utama antibiotik beta lactam. PBP2 memiliki afinitas 10 kali lebih kuat dibandingkan PBP1.18 Pada gen Pen A terdapat ikatan asam amino, terdapat dua tipe PBP2 N. gonorrhoeae yaitu dengan susunan pen A (mosaic) dan tanpa pen A (non mosaic). 19 Pada tipe mosaic, susunan alel pen A menyebabkan perubahan pada gen pen A yang memberikan kode kepada PBP2. Perubahan pada PBP2, dapat mengurangi afinitas penisilin begitu juga dengan sefalosporin sehingga menjadi resisten dan penurunan kepekaan. 12 Sebuah penelitian mencatat bahwa pada strain mosaic, beberapa bagian pengkode traspeptidase hampir mirip dengan yang ada pada Neisseria perflava/sicca, Neisseria cinerea, Neisseria flavescens, Neisseria polysaccharea, dan Neisseria meningitides. 19 Temuan ini menunjukkan bahwa pathogen kemungkinan telah berevolusi melalui transformasi gen dari gonokokus yang rentan menjadi Neisseria spp. disebabkan oleh adanya seks oral.20 Resistensi pada alel pen A non mosaic, perubahan pada asam amino tunggal A501 pada gen pen A menyebabkan penurunan kerentanan terhadap sefalosporin.12 Lebih lanjut, mutasi dari gen mtr promotor dan repressor menyebabkan ekspresi berlebihan pada system pompa mtrCDE di mana menginduksi pengeluaran sefalosporin keluar dari sel, sehingga terjadi penurunan kerentanan sefalosporin.. Dan juga, perubahan pada asam amino G101 dan A102 pada gen B1b menghasilkan penurunan permeabilitas sefalosporin di luar sel membrane N. gonorrhoeae yang menyebabkan semakin menurunnya kepekaan terhadap sefalosporin. 12

Seperti yang telah disebutkan di atas, Jepang telah mengisolasi strain N. gonorrhoeae pertama (H041 atau NG-MAST ST4220 baru) yang sangat resisten terhadap sefalosporin spectrum luas, seftriakson. Bakteri tersebut diisolasi dari faring pada pekerja seks wanita yang bekerja di Kyoto, Jepang dan menunjukkan MIC 2 ug/mL.7 Hal itu merupakan resistensi level tinggi. Resistensi sefalosporin spectrum luas tersebut menunjukkan pada H041 memiliki alel pen A tipe mosaic yang unik dan pada mtrR, penB, dan pon A1 menunjukkan gambaran resisten. Tidak tampak mutasi baru pada pilQ. 7 Sehingga, satusatunya yang menyebabkan sefalosporin spectrum luas ialah pen A pen A H041. Pen A H041 ini sangat mirip dengan alel pen A mosaic yang kemudian ditemukan pada resistensi cefiksim di Jepang. 7 Selain itu juga, dengan menggunakan Multilocus Sequence Typing (MLST), H041 tampaknya memiliki replika seperti pada N. gonorrhoeae yang resisten cesiksim yang ditemukan di Jepang, yang dijeaskan sebagai ST7376. 7 Replika ini menyebabkan kegagalan terapi cefiksim dan tampaknya berkembang menjadi resisten tehadap seftriakson. 7 Terdapat dua mekanisme yang diajukan sebagai penyebab resistensi azitromisin pada N. gonorrhoeae. Penyebab pertama ialah modifikasi daerah ikatan di ribosom. Azitromisin ditargetkan berikatan pada RNA ribosom 23S. perubahan pada target ini, menginduksi resistensi. Perubahan RNA ribosom 23S disebabkan oleh metilasi dan mutasi genetic. Mutasi berhubungan dengan lingkaran peptidil-transferase pada bagian V dari RNA ribosom 23S, hal ini ditemukan pada resistensi azitromisin level tinggi.21 Mekanisme kedua ialah system efluks. Gen mtr N. gonorrhoeae mengkode pompa efluks sehingga secara aktif mengeluarkan makrolida dari dalam sel. Mekanisme ini juga terdapat pada resistensi penisilin, tetrasiklin, kuinolon, dan sefalosporin.21 Walaupun resistensi spektinomisin masih jarang, hal ini masih mungkin terjadi akibat mutasi pada rRNA 16S dimana pada posisi 1192 terjadi transisi sitosin menjadi tiamin. Resisten spektinomisin yang hampir sama mekanismenya ditemukan pada Escherichia coli. 22 Data Lokal Terapi utama infeksi gonokokus tanpa komplikasi di Hong Kong ialah ceftibuten. Gambar 3 menyimpulkan pilihan terapi yang masih digunakan untuk infeksi gonokokus menurut Social Hygiene Service. 4,6,17,23 Ceftibuten merupakan sefalosporin generasi ketiga per oral. Dosis tunggal ceftibuten 400 mg per oral efektif pada gonorea.6 Pada urethritis gonokokus tanpa komplikasi pada lakilaki, secara umum berhasil sekitar 98.2% pada penelitian local tahun 1996-1997.6 Pada penelitian local lain yang diterbitkan pada tahun 2008, kegagalan terapi ceftibuten per oral pada penyakit menular seksual (PMS) yang tercatat di klinik pemerintah ialah 3.7% (45 kasus dari 1228) antara bulan Oktober 2006 hingga Agustus 2007,9 dimana sekitar 5% menunjukkan gambaran resisten. Termasuk didalamnya ialah resisten ceftibuten dimana kegagalan terapi gonore dimungkinkan akibat perubahan gen pen A mosaic, yang menurunkan kerentanan terhadap obat sefalosporin spectrum luas. Pemeriksaan dengan menggunakan Multi- Antigen Sequence Typing (NG-MAST) strain

tersebut berkaitan dengan ST 835.9 Hal ini menyebabkan pentingnya penelitian lebih lanjut untuk mengetahui strain yang resisten terhadap sefalosporin spectrum luas.

Gambar 3. Terapi Gonore di Hong Kong Social Hygiene Service. Penilaian resistensi pada laboratorium klinik, dapat dilakukan dengan tes cawan difusi menggunakan cawan 30 g ceftibuten. MIC 8 mg/ liter dan zona difusi 27 mm menunjukkan resisten, dimana MIC 1 mg/L dan zona difusi 30 mm mengindikasikan kepekaan.9 Jadi, disarankan jika pada laboratorium klinik tidak dapat dilakukan pemeriksaan MIC, maka uji difusi cawan bisa dilakukan dengan menggunakan ceftibuten 30 g untuk mengetahui resistensi ceftibuten.9 Bagaimana pun juga, kasus kegagalan terapi ceftibuten meningkat sejak April 2011. Sesuai dengan gambaran yang diberikan oleh Public Health Laboratory Centre and Social Hygiene Service Hong Kong, insidensi penurunan kerentanan isolate terhadap ceftibuten meningkat dari 2.6% pada bulan Januari 2011 menjadi 8.4% di bulan April 2011 dan bahkan mencapai 20% di bulan Agustus 2011. Gambaran tersebut menurun tipis menjadi 12% pada September 2011. Hal ini menyebabkan lini pertama terapi gonokokus menurut Social Hygiene Service berubah dari ceftibuten menjadi seftriakson dan juga seftriakson direkomendasikan sebagai antibiotik empiris untuk gonore oleh ikatan dokter setempat.24 Strategi Pencegahan Survey terhadap resistensi, penilaian awal (seperti resiko pada wanita seksual aktif,

hubungan seksual pria dengan pria), penilaian sekunder pada pasangan saat berhubungan seksual dan terapi gonore yang baik merupakan empat prinsip utama pencegahan dan kontrol penyakit gonore.2 Disertai dengan munculnya kewaspaan terhadap muncunya organisme yang adaptif dan resisten terhadap antimikroba, pencegahan serta program kontrol terhadap penyakit menular seksual sangat dibutuhkan. 2 Kesimpulan Penurunan kerentanan strain N. gonorrhoeae terhadap sefalosporin spectrum luas per oral harus diwaspadai. Pemantauan serius terhadap resistensi strain ini harus dilakukan, disertai dengan kontrol dan strategi pencegahan akan menjadi kunci utama penyebaran yang lebih luas.

Daftar Pustaka

1. Tapsall JW. Neisseria gonorrhoeae and emerging resistance to extended spectrum cephalosporins. Curr Opin Infect Dis 2009;22:87-91. 2. Workowski KA, Berman SM, Douglas JM, Jr. Emerging antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae: urgent need to strengthen prevention strategies. Ann Intern Med 2008;148:606-13. 3. Barry PM, Klausner JD. The use of cephalosporins for gonorrhea: the impending problem of resistance. Expert Opin Pharmacother 2009;10:555-77. 4. Centres for disease kontrol and prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2010. Gonorrhoea MMWR 2010 (www.cdc.gov/std/ treatment). 5. Tapsall JW. Implications of current recommendations for third-generation cephalosporin use in the WHO Western Pacific Region following the emergence of multiresistant gonococci. Sex Transm Infect 2009;85: 256-8. 6. Chong LY, Cheung WM, Leung CS, Yu CW, Chan LY. Clinical evaluation of ceftibuten in gonorrhea. A pilot study in Hong Kong. Sex Transm Dis 1998;25:464-7. 7. Ohnishi M, Golparian D, Shimuta K, Saika T, Hoshina S, Iwasaku K, et al. Is Neisseria gonorrhoeae initiating a future era of untreatable gonorrhoea? Detailed characterization of the first strain with high-level resistance to ceftriaxone. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:3538-45. 8. Akasaka S, Muratani T, Yamada Y, Inatomi H, Takahashi K, Matsumoto T. Emergence of cephem - and aztreonam-high-resistant Neisseria gonorrhoeae that does not produce beta-lactamase. J Infect Chemother 2001;7:49-50. 9. Lo JY, Ho KM, Leung AO, et al. Ceftibuten resistance and treatment failure of Neisseria gonorrhoeae infection. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:3564-7. 10. Deguchi T, Yasuda M, Maeda S. Lack of nationwide

surveillance of antimicrobial resistance of Neisseria gonorrhoeae in Japan. Ann Intern Med 2008;149: 363-4. 11. Cole MJ, Chisholm SA, Hoffmann S, Stary A, Lowndes CM, Ison CA. European surveillance of antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae. Sex Transm Infect 2010;86:427-32. 12. Golparian D, Hellmark B, Fredlund H, Unemo M. Emergence, spread and characteristics of Neisseria gonorrhoeae isolates with in vitro decreased susceptibility and

resistance to extended-spectrum cephalosporins in Sweden. Sex Transm Infect 2010;86: 454-60. 13. Handsfield HH, Dalu ZA, Martin DH, Douglas JM, Jr., McCarty JM, Schlossberg D. Multicenter trial of single- dose azithromycin vs. ceftriaxone in the treatment of uncomplicated gonorrhea. Azithromycin Gonorrhea Study Group. Sex Transm Dis 1994;21:107-11. 14. Dan M, Poch F, Amitai Z, Gefen D, Shohat T. Pharyngeal Gonorrhea in female sex workers: Response to a single 2-g dose of azithromycin. Sex Transm Dis 2006;33: 512-5. 15. Tapsall JW, Shultz TR, Limnios EA, Donovan B, Lum G, Mulhall BP. Failure of azithromycin therapy in gonorrhea and discorrelation with laboratory test parameters. Sex Transm Dis 1998;25:505-8. 16. Young H, Moyes A, McMillan A. Azithromycin and erythromycin resistant Neisseria gonorrhoeae following treatment with azithromycin. Int J STD AIDS 1997;8: 299-302. 17. Bignell C. 2009 European (IUSTI/WHO) guideline on the diagnosis and treatment of gonorrhoea in adults. Int J STD AIDS 2009;20:453-7. 18. Lindberg R, Fredlund H, Nicholas R, Unemo M. Neisseria gonorrhoeae isolates with reduced susceptibility to cefixime and ceftriaxone: association with genetic polymorphisms in penA, mtrR, porB1b, and ponA. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:2117-22. 19. Osaka K, Takakura T, Narukawa K, et al. Analysis of amino acid sequences of penicillin-binding protein 2 in clinical isolates of Neisseria gonorrhoeae with reduced susceptibility to cefixime and ceftriaxone. J Infect Chemother 2008;14:195-203. 20. Ameyama S, Onodera S, Takahata M, et al. Mosaic- like structure of penicillinbinding protein 2 Gene (penA) in clinical isolates of Neisseria gonorrhoeae with reduced susceptibility to cefixime. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:3744-9. 21. Bignell C, Garley J. Azithromycin in the treatment of infection with Neisseria gonorrhoeae. Sex Transm Infect 2010;86:422-6. 22. Galimand M, Gerbaud G, Courvalin P. Spectinomycin resistance in Neisseria spp. due to mutations in 16S rRNA. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:1365-6. 23. Bignell C, FitzGerald M. UK National guideline for management of gonorrhoea in adults 2011. Int J STD AIDS. 2011;22:541-7. 24. Ho KM, Lo YCJ. Recent increase in ceftibuten resistant in GC. Communicable Disease Watch. 2011;8:86-7. (www.chp.gov.hk/files/pdf/cdw_v8_21.pdf)