Вы находитесь на странице: 1из 14

Keterlibatan jantung manajemen

dalam penyakit DNA mitokondria : spektrum klinis, diagnosis, dan

Matthew G. D. Bates1,2,*, John P. Bourke2, Carla Giordano3, Giulia d'Amati3, Douglass M. Turnbull1,2 and Robert W. Taylor1,* Abstrak Penyakit mitokondria merujuk kepada sekelompok heterogen gangguan genetik yang dihasilkan dari disfungsi dari jalur umum akhir dari metabolisme energi. Mutasi DNA mitokondria mempengaruhi komponen penting dari rantai pernafasan dan account untuk sebagian besar penyakit mitokondria pada orang dewasa. Karena ketergantungan kritis jantung pada metabolisme oksidatif, keterlibatan jantung pada penyakit mitokondria adalah umum dan dapat terjadi sebagai manifestasi klinis utama atau bagian dari penyakit multisistem. Kemajuan terbaru dalam pemahaman kita tentang spektrum klinis dan etiologi genetik keterlibatan jantung pada penyakit DNA mitokondria memiliki implikasi penting bagi ahli jantung dalam hal penyelidikan dan multi-disiplin manajemen pasien. Pendahuluan Penyakit mitokondria termasuk gangguan klinis berbagai yang terjadi sebagai akibat dari fosforilasi oksidatif disfungsional seluler (OXPHOS), karena cacat genetik utama. Penyakit mitokondria tersebut dapat disebabkan oleh cacat baik dalam DNA mitokondria atau nuklir, namun mitokondria DNA (mtDNA) mutasi adalah penyebab paling umum dari penyakit mitokondria pada orang dewasa, yang diidentifikasi dalam ~ 70% pasien, dan tantangan yang unik hadir dalam diagnosis dan manajemen. Klinis penyakit berbasis studi prevalensi menunjukkan bahwa penyakit mtDNA mempengaruhi 9.2/100 000 orang dewasa berusia <65 tahun, dengan 16.5/100 lebih 000 anak-anak dan orang dewasa berusia <65 tahun beresiko pengembangan disease.1 Angka-angka ini berasal dari pola rujukan regional dan cenderung meremehkan prevalensi sejati penyakit mtDNA. The m.3243A> mutasi G hadir dalam ~ 1 di 300 dari populasi umum dan, sementara banyak orang akan memiliki tingkat rendah mutasi dan tetap asimtomatik, penyakit mtDNA muncul lebih umum daripada yang diperkirakan sebelumnya, menyebabkan penyakit pada ~ 1 dalam 5000 orang .2 Spektrum klinis pada penyakit mtDNA lebar (Gambar 1) dengan kedua keterlibatan organ terisolasi dan lebih sering penyakit multisistem diakui. Presentasi mungkin pada usia berapa pun dan di hampir setiap organ, tetapi mereka dengan kebutuhan energi yang tinggi, termasuk

otak, mata, otot rangka, dan hati, yang paling sering involved.3, 4 Memang studi sejarah alam telah menunjukkan bahwa keterlibatan jantung pada mtDNA Penyakit ini progresif dan prediktor independen morbiditas dan awal mortality.5, 6 penyakit jantung dan saraf adalah penyebab paling umum dari kematian dini pada pasien dengan penyakit mitokondria karena mutasi> m.3243A G, sementara kematian mendadak, seringkali dengan tersangka etiologi jantung, sering reported.7 Oleh karena itu, ahli jantung cenderung menjadi semakin terlibat dalam perawatan multi-disiplin dari pasien. Mereka harus terbiasa dengan pola non-Mendel warisan yang unik dan khas patofisiologi, spektrum klinis manifestasi jantung, dan tantangan diagnosis dan manajemen pada pasien dengan penyakit mtDNA. Gejala Klinis Manifestasi penyakit mtDNA bervariasi dari negara oligosymptomatic (misalnya diabetes mellitus tipe 2 atau migrain) untuk sindrom kompleks sering melibatkan saraf, kemampuan melihat, cardiological, Gastroenterological, atau endokrin features.4 miopati proksimal tulang mungkin progresif lambat, sedangkan manifestasi kemampuan melihat, termasuk ptosis , ophthalmoplegia, katarak, dan atrofi optik, gejala menyajikan umum. Keterlibatan sistem saraf pusat sering dikaitkan dengan penyakit yang lebih berat, termasuk tuli, migrain, epilepsi, ataksia, ensefalopati, stroke, atau demensia. Diabetes adalah umum pada pasien dengan penyakit mtDNA, sementara hati, kelainan endokrinologis ginjal, dan lainnya yang lebih jarang dijelaskan. Sindrom klinis penyakit mtDNA (Tabel 1), awalnya dijelaskan dalam keluarga masing-masing, telah diizinkan investigasi kelompok baik ditandai dari patients.5, 7,8 Namun, sekarang diakui bahwa banyak pasien dengan penyakit mtDNA tidak cocok dengan klinis seperti kategori. Pasien mungkin hadir dengan fitur sugestif penyakit mtDNA, seperti keterlibatan organ jauh (misalnya tuli dan diabetes) atau riwayat keluarga keterlibatan organ terisolasi [misalnya hipertrofik cardiomyopathy (HCM)] .9 Genetic Mitokondria Mitokondria terlibat dalam proses seluler penting termasuk sinyal kalsium, apoptosis, dan generasi spesies oksigen reaktif (ROS) tetapi fungsi utama mereka adalah triphsophate sintesis (ATP) melalui adenosin OXPHOS. Transfer elektron antar kompleks enzim rantai pernapasan IIV drive transfer proton melintasi membran mitokondria bagian dalam, membentuk gradien elektro-kimia yang digunakan oleh V yang kompleks untuk menghasilkan ATP. Genom

mitokondria mengkodekan RNA transfer 22 (mt-tRNA), 2 RNA ribosomal (mt-rRNA), dan 13 polipeptida yang semua komponen penting dari kompleks enzim OXPHOS. Semua protein lain yang terlibat dalam fungsi mitokondria yang disandikan oleh genom nuklir. Ini kontrol bi-genom mitokondria proteome merupakan fitur penting dari biologi mitokondria. Genetika mitokondria yang kompleks dan menampilkan sejumlah unik characteristics.10, 11 Beberapa salinan mtDNA ada dalam setiap sel. Dalam populasi umum, meskipun sejumlah kecil molekul mtDNA mungkin berisi mutasi, proporsi mereka biasanya sangat kecil (<1%) bahwa jaringan tersebut dapat dianggap sebagai seragam untuk genom mitokondria normal (homoplasmy) .4 Sebaliknya, untuk sebagian mutasi mtDNA patogen, dua atau lebih genom mitokondria yang berbeda ada dalam jaringan yang sama dengan persentase tinggi (heteroplasmi). Mutasi mtDNA Kebanyakan berperilaku resesif, hanya mewujudkan ketika proporsi mtDNA bermutasi melebihi ambang batas, biasanya ~ 60-90% (Gambar 2). Tissue mtDNA mutasi beban dan ambang batas dapat mempengaruhi onset dan tingkat disease.12 klinis Pengakuan mutasi mtDNA patogen homoplasmic, yang sering mengakibatkan fenotipe organ terisolasi termasuk kardiomiopati, menekankan fakta bahwa lainnya (misalnya ekspresi synthetases aminoasil tRNA) genetik atau faktor lingkungan dapat memodulasi phenotype.9, 13,14 Human mtDNA pameran warisan ibu yang ketat. Penyakit klinis secara eksklusif di kerabat ibu menimbulkan kecurigaan penyakit mtDNA, dan konseling genetik nyata berbeda dengan yang di kelainan genetik nuklir. Sifat cacat juga mempengaruhi kemungkinan penularan ibu sehingga tunggal, skala besar penghapusan jarang ditularkan dari wanita kepada keturunannya, sementara mutasi titik sering transmitted.15 Memang, selama pengembangan germline perempuan, jumlah molekul mtDNA dalam oosit masing secara dramatis berkurang sebelum kembali diperkuat ke nomor akhir> 100 000. Rekening ini 'bottleneck genetik' untuk pergeseran beban mutasi mtDNA antar generasi dan sebagian menjelaskan variasi pada penyakit klinis Genom mitokondria memperoleh mutasi sebesar 10-17-kali lipat lebih tinggi dari DNA nuklir karena kedekatannya dengan sistem OXPHOS dan kekurangan dalam DNA mechanisms.4 Karena perbaikan sifat replikatif terus mtDNA, proporsi molekul mtDNA bermutasi dapat ditingkatkan oleh ekspansi klonal, bahkan pasca-mitosis sel termasuk cardiomyocytes.17 Meskipun pentingnya klinis dari mutasi mtDNA diperoleh pada populasi umum masih diperdebatkan, pada pasien yang memiliki tingkat tinggi mutasi mtDNA, proses ini dapat

menyebabkan perubahan besar dalam mutasi mtDNA memuat dan berkontribusi terhadap perkembangan klinis. Penyakit Jantung Lebih dari 250 mutasi patogen yang berbeda mtDNA telah dilaporkan pada manusia, banyak hubungan dengan penyakit jantung, yang berkisar dari kardiomiopati untuk pengobatan listrik, termasuk penyakit konduksi dan ventrikel pra-eksitasi. Ini keragaman dan adanya fenotipe jantung yang unik untuk pasien dengan penyakit tantangan mtDNA hadir untuk ahli jantung. Prevalensi dan sejarah alam Prevalensi sejati mtDNA yang berhubungan dengan kardiomiopati tidak diketahui meskipun, berdasarkan prevalensi penyakit mtDNA dan frekuensi keterlibatan jantung, setidaknya ~ 1 di 10-15 000 dari populasi umum akan terpengaruh. Database publik mutasi mtDNA terkait dengan penyakit manusia ada dan akan menjadi sumber daya penting dalam menentukan prevalence.18, 19 Namun, database tersebut saat ini tidak sepenuhnya akurat, karena variabilitas yang luas dari genom mitokondria dan kurangnya kepatuhan terhadap kanonik yang ketat kriteria untuk menentukan patogenisitas, beberapa non-penyakit varian penyebab terdaftar. Tantangan ke depan berkaitan dengan analisis seperti bio-Informatika data.20-22

Studi sejarah alam telah menunjukkan baik prevalensi tinggi penyakit jantung dan efek merusak pada hasil pasien dari presentasi jantung. Sebuah perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup sampai usia 16 tahun tercatat pada 113 anak dengan penyakit mitokondria (18 dan 92%, masing-masing, pada mereka dengan dan tanpa kardiomiopati) .6 Hasil ini, dalam kelompok termasuk pasien dengan mutasi DNA mitokondria dan nuklir, telah kemudian telah dikonfirmasi besar lainnya, anak cohorts.23 24 studi dewasa, pada pasien dengan mutasi mtDNA eksklusif, telah membentuk sifat progresif keterlibatan jantung, 8,25,26 dengan dampak penting terhadap morbiditas dan mortality.7 awal, 27 Secara umum dengan gangguan yang baru diakui banyak, laporan awal keterlibatan jantung pada penyakit mtDNA menampilkan pasien dengan fenotipe yang parah. Keluarga skrining genetika telah pasti memperluas spektrum penyakit mtDNA untuk memasukkan lebih banyak orang dewasa tanpa gejala atau oligosymptomatic, mungkin membatasi penerapan penelitian awal. Sebuah studi baru-baru dari 32 pasien dewasa menunjukkan bahwa, meskipun keterlibatan jantung jelas pada pasien 78%, minor elektrokardiogram (EKG) kelainan mewakili manifestasi yang paling umum, dengan

kardiomiopati hadir di 25% patients.5 disfungsi sistolik Progresif dan bermutu tinggi atrioventrikel (AV) blok memang terjadi pada minoritas namun kejadian komplikasi kardiovaskular berat relatif rendah di atas rata-rata tindak lanjut dari 4 tahun. Besar multi-center prospektif studi kohort klinis sedang dilakukan dan akan memberikan wawasan baru ke dalam sejarah alam dan respon terhadap intervensi penyakit mtDNA dewasa. Pathogenetic mekanisme Peristiwa molekuler menghubungkan cacat mtDNA disfungsi jantung yang kurang dipahami. Meskipun beberapa faktor, termasuk kelangkaan akses, gangguan terbatas pada jaringan jantung manusia dan tidak adanya model hewan dapat diandalkan penyakit mtDNA berperan dalam membatasi penyelidikan, sifat lemah genotipe-fenotip korelasi merupakan faktor penting. Pengembangan jalur sel kardiomiosit dari pasien dengan penyakit mtDNA menggunakan diinduksi pluripotent teknologi sel induk pasti akan menjadi langkah maju yang penting di daerah ini. Awal mekanistik wawasan dikembangkan dari pengamatan pola penyakit. Walaupun pasien dengan mutasi mtDNA tertentu dapat hadir dengan fenotipe jantung yang berbeda, 25 dan keterlibatan jantung yang sama dapat terjadi pada pasien dengan mutasi mtDNA yang berbeda, 25,28 cross-sectional studi menunjukkan pola keterlibatan jantung memang ada (Tabel 2). Misalnya, cardiomyopathies, sering dengan fenotipe hipertrofik, lebih sering dilaporkan dalam kaitannya dengan mt-tRNA mutasi gen, sedangkan blok AV adalah fitur Kearns-Sayre syndrome (KSS), yang umumnya disebabkan oleh tunggal, skala besar penghapusan di mtDNA.5 Fenotip satunya jantung dilaporkan dalam kaitannya dengan mutasi> m.1555A G mtrRNA gen adalah cardiomyopathy.29 membatasi Meskipun diferensial efek dari mutasi pada mttRNA, rRNA mt-, dan gen polipeptida pada transkripsi mitokondria, terjemahan, dan fungsi protein dapat diharapkan, mekanisme yang mendasari hubungan genotipe-fenotip jelas tidak jelas. Tissue kekhususan beban mutasi secara luas diakui sebagai salah satu faktor dalam gambaran klinis beragam penyakit mtDNA pada umumnya, fenomena serupa terjadi dalam, daripada antara, jaringan mungkin sama pentingnya. Tinggi mutasi beban penghapusan, tunggal skala besar mtDNA telah dilaporkan dalam post-mortem AV nodal dan-Nya Purkinje jaringan sistem daripada di kontraktil miokardium dari pasien dengan KSS, menunjukkan alasan untuk sensitivitas jelas dari konduksi system.30 Induksi ditandai biogenesis mitokondria adalah fitur yang menonjol dari stadium akhir mtDNA yang berhubungan dengan kardiomiopati,31-33 dan telah dibuktikan dalam jaringan yang

beragam dari pasien dengan penyakit mtDNA. Meskipun dalam otot rangka respon ini sebagian dapat mengimbangi OXPHOS disfungsi, eksperimental, dan bukti klinis menunjukkan bahwa mungkin memiliki efek yang merugikan pada jantung muscle.34, 35 Proliferasi intermyofibrillar mitokondria mekanis mengganggu fungsi sarcomeric, berkontribusi terhadap jantung merugikan remodelling.32 , 34 Induksi gen yang terlibat dalam biogenesis mitokondria dan oksidasi asam lemak (FAO) di mtDNA yang berhubungan dengan konsumsi meningkat cardiomyopathy oksigen dan kontras dengan patologi lainnya, termasuk hipertrofi ventrikel kiri (LVH), di mana pergeseran metabolisme jantung energi dari FAO oksidasi glukosa untuk mengurangi oksigen consumption.36 Selain itu, dengan tidak adanya induksi antioksidan, massa peningkatan penyebab mitokondria bermutasi meningkat ROS.32, 37 peran pathogenetic ROS telah dikonfirmasi pada hewan model penyakit mitokondria nuklir, namun data pada penyakit mtDNA kurang .38,39 Cardiomyopathy Hypertrophic cardiomyopathy / hipertrofi ventrikel kiri Renovasi Hypertrophic adalah pola dominan kardiomiopati dalam segala bentuk penyakit mitokondria, 5,28,40,41 terjadi pada sampai dengan 40% ~ pasien, 5,6 dan dapat meniru HCM. Prevalensi HCM dalam populasi umum adalah ~ 1 di 500 belum mutasi protein sarcomeric diidentifikasi hanya ~ 60% dari pasien HCM. mtDNA yang berhubungan dengan kardiomiopati merupakan phenocopy potensi HCM dan sebagian dapat menjelaskan perbedaan ini mirip dengan gangguan gen tunggal yang telah diidentifikasi dalam kohort HCM seperti AndersonFabry dan penyimpanan glikogen diseases.42, 43 Ahli Jantung harus waspada terhadap kehadiran ekstra-fitur jantung (Gambar 1), atau mungkin pola warisan ibu, pada populasi ini. Titik mutasi pada mtDNA dapat menyebabkan kardiomiopati sporadis atau diwariskan dari ibu, yang mungkin satu-satunya fitur atau presentasi. Penelitian kohort baru-baru ini menggunakan echocardiography telah mengidentifikasi LVH pada pasien 38-56% menyembunyikan m.3243A> mutasi G dan telah mengungkapkan suatu korelasi antara beban otot rangka mutan dan ventrikel kiri diindeks mass.28, 41 Pasien dengan beban mutasi yang tinggi sehingga dapat berada di peningkatan risiko pengembangan cardiomyopathy. Hipertrofi ventrikel kiri diakui pada pasien dengan mutasi mtDNA lainnya termasuk beberapa mt-tRNA gen (egm8344A> G di MTTK, m.4269A> G dan m.4317A> G di MTTI) dan gen polipeptida jarang (egm8993T> G di MTATP6 dan m.8528T> C di wilayah tumpang tindih MTATP6/MTATP8) .25,44-47 Memang mttRNA gen tampaknya menjadi lokasi yang sangat sensitif dalam genom mitokondria untuk

mutasi terkait dengan fenotip hipertrofik (Tabel 2). Meskipun LVH dilaporkan pada pasien dengan penyakit mitokondria karena mutasi pada gen yang mengkode rRNA mt-dan polipeptida, tampaknya menjadi sebuah temuan klinis yang jauh kurang umum dalam subset dari pasien dibandingkan pada pasien dengan mt-tRNA mutasi gen. Homoplasmic mtDNA mutasi, yang secara karakteristik menyebabkan organ-spesifik fenotipe, juga telah dilaporkan pada pasien dengan jantung disease.9, 14 The m.4300A homoplasmic> G mutasi, pada gen mt-tRNAIle (MTTI) kini telah diidentifikasi dalam beberapa keluarga dengan terisolasi mtDNA terkait kardiomiopati dan dapat memainkan peran yang lebih penting dalam kardiomiopati diwariskan dari sebelumnya dihargai, meskipun hal ini belum dapat dikonfirmasi melalui analisis sistematis HCM cohorts.9 Ada perbedaan penting dalam fenotipe jantung dan sejarah alam dari HCM dan mtDNA yang berhubungan dengan kardiomiopati. Ventrikel kiri keluar saluran (LVOT) obstruksi jarang diamati pada mtDNA yang berhubungan dengan kardiomiopati, namun tampak bahwa kemungkinan pengembangan menjadi dilatasi ventrikel dan gagal jantung lebih tinggi daripada di HCM.41 Sebuah studi longitudinal dengan 6,9 tahun berarti tindak lanjut durasi menunjukkan bahwa tingkat LVH berkorelasi positif dengan dilatasi ruang dan negatif dengan fungsi sistolik pada pasien menyembunyikan m.3243A> G mutation.26 Gagal jantung dengan dilatasi ventrikel dan fungsi sistolik gangguan telah dilaporkan pada pasien dengan LVH dan m.3243A> G atau m.8344A> G mutations.25, 26 Dilated cardiomyopathy Meskipun cardiomyopathy membesar (DCM) dapat menjadi pola awal keterlibatan jantung pada mtDNA penyakit, 48 lebih sering merupakan perkembangan yang sudah ada hipertrofi dengan dilatasi ruang dan sistolik dysfunction.25, 49,50 Satu pasien dengan DCM telah diidentifikasi di antara 17 pasien dengan penyakit mitokondria, sementara penelitian terbaru dari 18 pasien dengan mutasi> m.8344A G dikonfirmasi DCM di 22% patients.25, 27 kardiomiopati dilatasi yang jarang dari fenotip hipertrofik dalam hubungan dengan lainnya mt-tRNA mutasi titik, termasuk m. 3243A> G, m.4269A> G, dan m.4317A> G, 45,46,48 dan tampaknya menjadi fenomena jarang dan akhir KSS, dijelaskan dalam hanya 2% dari published patients.51, 52 Terutama disebabkan kelangkaan fenotipik, data kurang tentang sejarah alam pada pasien dengan penyakit mtDNA dan fenotipe DCM. Mouse model penyakit DCM dan mitokondria memang ada, 39,53,54 tapi tidak fitur mutasi titik mtDNA atau penghapusan tunggal dan memiliki sedikit relevansi langsung untuk pasien dengan mutasi spesifik. Gejala jantung

mungkin terbatas pada pasien dengan penyakit multisistem mtDNA karena miopati rangka progresif membatasi aktivitas fisik. Namun, penelitian echocardiographic terbatas pada orang dewasa menunjukkan bahwa perkembangan DCM mungkin lambat dan, setidaknya pada beberapa pasien, responsif terhadap gagal jantung konvensional therapies.25, 48 Jarang cardiomyopathies Kardiomiopati restriktif adalah presentasi langka keterlibatan jantung pada penyakit mtDNA tetapi telah dilaporkan dalam kaitannya dengan tuli maternal diwariskan dan diabetes karena m.3243A> G mutation55 dan sebagai temuan-satunya klinis pada subjek dengan mutasi> m.1555A G .29 Ventrikel kiri non-pemadatan (LVNC) disebabkan oleh pemadatan abnormal miofibril selama perkembangan jantung dan mengakibatkan dilatasi ventrikel progresif dan disfungsi sistolik. Diferensiasi dari varian yang normal bisa sulit, diagnosis masih kontroversial, dan sejarah alam adalah unclear.56, 57 Mutasi sarcomeric atau saluran akun gen ion hanya sebagian kecil dari LVNC cases.58 Kiri ventrikel non-pemadatan baru-baru ini telah diakui sebagai manifestasi dari penyakit jantung mtDNA, terutama pada populasi pediatrik, dan paling sering sebagai bagian dari multisistem disease.6, 59 Sebuah laporan baru-baru ini hubungan antara m.3398T a> C MTND1 varian dan LVNC mendukung pernyataan bahwa mutasi mtDNA mungkin penting di pathogenesis.60 Kardiomiopati Histiocytoid lain kardiomiopati langka yang ditandai dengan pathognomonic histiocyte-seperti sel dalam subendocardium tersebut. Kasus yang dilaporkan agregat dokumen sering dari struktural normal mitokondria, 61 dan telah dikaitkan dengan mutasi> m.8344A G dan mutasi pada gen yang mengkodekan MTCYB III kompleks enzim subunit.62, 63 Pengobatan listrik Sistem konduksi penyakit dan bradiaritmia Konduksi penyakit sistem umumnya terjadi pada pasien dengan penyakit mtDNA, dan meningkatkan prevalensi dengan usia seperti pada populasi umum. Atrio-ventrikel blok merupakan bagian dari kriteria diagnostik KSS sehingga tinjauan literatur yang diterbitkan menunjukkan prevalensi penyakit sistem konduksi dari 84% .51 Konduksi penyakit sistem terjadi, meskipun kurang umum, dalam% ~ 5-10 dari pasien di bentuk-bentuk lain dari penyakit mtDNA dengan gangguan konduksi AV atau intra-ventrikel dilaporkan dalam kaitannya dengan

m.3243A> G dan m.8344A> G mutations.25, 28 Meskipun mekanisme saat ini tidak diketahui, perbedaan beban mutasi atau sensitivitas yang berbeda jantung sel jenis untuk mutasi mtDNA yang berbeda (ambang batas) dapat menjelaskan ini discrepancy.30 fenotipik Yang penting pada pasien dengan penyakit neuromuskuler, termasuk penyakit mtDNA, pengembangan menjadi bermutu tinggi blok AV sering tidak terduga yang mengharuskan pengakuan cepat dari setiap penyakit sistem konduksi dan pertimbangan awal intervention.64, 65 kematian dini pada pasien dengan KSS mungkin langsung terkait dengan infra -nodal jantung block.66 Risiko perkembangan dan hasil klinis yang terkait dengan penyakit sistem konduksi dalam bentuk lain dari penyakit mtDNA tidak diketahui.

Ventricular pra-eksitasi dan tachyarrhythmias Ventricular pra-eksitasi dan Wolff-Parkinson-White syndrome mungkin lebih umum pada pasien dengan penyakit mtDNA dibandingkan pada populasi umum. Pertama diamati dalam hubungan dengan neuropati optik herediter Leber, ventrikel pra-eksitasi telah dilaporkan pada pasien 10% dan kerabat ibu 8% dibandingkan dengan 1,6% dari relatives.67 ayah Meskipun didukung oleh beberapa studi, kegagalan beberapa kelompok untuk mereplikasi temuan ini telah mendorong perdebatan mengenai apakah hasil ini merupakan temuan kebetulan atau bukti Bukti etiologi langsung link.40 dalam mendukung kedua disediakan oleh laporan dari ventrikel pra-eksitasi yang terjadi dalam hubungan dengan m.8344A> G dan m.3243A> mutasi G, di mana nyata praeksitasi diamati pada 3-27% dari patients.25-27, 68 Meskipun ventrikel pra-eksitasi telah dilaporkan dalam kaitannya dengan mtDNA terkait kardiomiopati, 69 kombinasi ini tidak muncul sebagai umum seperti di lainnya bentuk penyakit bawaan seperti yang disebabkan oleh PRKAG2 pasien gen mutations.70 simtomatik dengan penyakit mtDNA dan ventrikel mewujudkan pra-eksitasi telah mengalami sukses frekuensi radio ablasi (RFA) dari jalur aksesori, tapi sejarah alam tetap pengelolaan yang tidak jelas dan invasif pasien asimtomatik adalah kontroversial. Tachyarrhythmias supraventricular dan ventricular keduanya telah dilaporkan pada pasien dengan penyakit mtDNA, terutama pada anak-anak dan pada mereka dengan

cardiomyopathy.6, 71 Meskipun perpanjangan interval QT telah diidentifikasi dalam beberapa kelompok pasien, 72 penentuan kejadian sebenarnya dari temuan ini dan risiko aritmia ventrikel memerlukan studi longitudinal lebih besar.

Diagnosis Diagnosis penyakit mtDNA adalah kompleks dan membutuhkan pendekatan multidisiplin (Gambar 3). Pola warisan ibu atau adanya ekstra-fitur penyakit jantung mtDNA dapat menimbulkan kecurigaan dari diagnosis. Meskipun ekstra-jantung manifestasi termasuk fitur umum atau non-spesifik (Gambar 1), pola tertentu dari keterlibatan organ (misalnya diabetes dan ketulian) harus waspada jantung untuk kemungkinan penyakit mtDNA. Molekul genetik pengujian Bukti yang muncul mendukung pemutaran limfosit perifer atau sampel urin untuk mutasi mtDNA (misalnya 3243A> G, m.4300A> G) dalam skenario klinis yang spesifik. Pada pasien dengan LVH dijelaskan tidak memenuhi kriteria standar untuk HCM, hipertrofi simetris dan tidak adanya obstruksi LVOT dapat mendukung diagnosis alternatif, seperti mtDNA terkait

cardiomyopathy.73 Sequencing dari genom mitokondria mungkin merupakan langkah selanjutnya yang tepat dalam penyelidikan. Namun, dengan variasi diucapkan lebih dari genom nuklir, tantangan yang ada dalam penentuan pathogenesis.21 Perbandingan dengan database diterbitkan diperlukan tapi benar penentuan patogenisitas mutasi baru mtDNA adalah kompleks dan bergantung pada kriteria kanonik melibatkan pemisahan mutasi dalam jaringan dan keluarga, konservasi evolusi dari nukleotida yang terkena dampak atau asam amino, dan studi sesekali biokimia dalam sel kultur. Invasif biopsi analisis Meskipun pengujian genetik molekular dapat mempercepat diagnosis penyakit mitokondria pada beberapa pasien, dalam banyak, terutama mereka dengan mutasi baru, analisis jaringan biopsi invasif tetap penting. Studi patologis dari miokardium yang tersedia dari sejumlah kecil pasien dengan mtDNA terkait cardiomyopathy.9, 32 Umum tetapi relatif non-spesifik temuan histologis adalah hipertrofi seluler menyebar dengan bengkak, sering vacuolated, kardiomiosit (Gambar 4). Fibrosis interstisial bervariasi tetapi myofibre berantakan, khas HCM, tidak ada dan pemeriksaan ultrastruktur menunjukkan proliferasi mitokondria abnormal dengan sarcomere displacement.74 Pada bagian beku jantung, uji berurutan oksidase sitokrom c (COX) / dehidrogenase suksinat (SDH) kegiatan dapat menunjukkan penampilan khas mosaik COX defisiensi (Gambar 4). Biopsi otot rangka merupakan prosedur berisiko rendah yang dapat memberikan bukti serupa untuk penyakit mtDNA, bahkan pada pasien tanpa bukti miopati. Namun, spesifisitas jaringan cacat biokimia karena mutasi mtDNA adalah sedemikian rupa

sehingga dalam kardiomiopati terisolasi atau menonjol, pemeriksaan endomyocardial biopsi (EMB) jaringan mungkin relevan. Prosedur ini dikaitkan dengan tingkat komplikasi serius ~ 1% dan tetap controversial.75 pedoman internasional menunjukkan metodologi patologis dan skenario klinis di mana EMB cukup dapat dilakukan, termasuk dalam penyelidikan kemungkinan mtDNA terkait cardiomyopathy.74, 76 Memang, dalam pasien tersebut, penilaian oportunistik dari jaringan jantung lainnya yang diperoleh selama prosedur jantung invasif (misalnya ventrikel membantu implantasi perangkat) harus considered.77 Sebuah pernyataan konsensus barubaru ini mendukung upaya untuk memaksimalkan utilitas diagnostik specimens.78 Investigasi cardio Keterlibatan jantung pada mtDNA penyakit dapat tetap asimtomatik sampai stadium lanjut tercapai, sering karena mobilitas terbatas pasien. Meskipun utilitas skrining diperdebatkan pada penyakit mtDNA diberi variabilitas dalam kursus klinis, praktek terbaik mendukung indeks kecurigaan yang tinggi dan dorongan pengawasan rutin. Multi-disiplin perawatan potensi keterlibatan penting mengingat organ yang dapat menyebabkan gejala yang berhubungan dengan penyakit jantung. Intoleransi latihan, misalnya, dapat mengakibatkan dari miopati rangka atau kelemahan otot pernafasan, serta kardiomiopati atau aritmia. Sebuah jantung dengan pemahaman penyakit mtDNA harus terlibat dalam perawatan semua pasien dengan keterlibatan jantung dikonfirmasi (Gambar 5). Secara umum dengan sejumlah kondisi lain neuromuskuler atau metabolik langka, ada rekomendasi yang jelas untuk manajemen beberapa penyakit. Ada kesepakatan umum bahwa semua pasien dengan penyakit mtDNA, pembawa terpengaruh dari mutasi yang dikenal, dan pembawa obligat harus memiliki penilaian awal jantung. Hal ini harus mencakup riwayat klinis dan pemeriksaan, 12-lead EKG dan penilaian struktur dan fungsi jantung, echocardiography biasanya, sebagai standar minimum dalam segala bentuk penyakit mtDNA sebagai, meskipun fenotipe jantung spesifik yang berhubungan dengan mutasi mtDNA yang berbeda (misalnya tunggal, skala besar mtDNA penghapusan dan AV blok), fenotipe jantung beragam dapat terjadi. Meskipun inisiasi, alam, dan frekuensi pemeriksaan jantung belum tunduk pada studi tertentu, pusat mengalami banyak menggunakan interval 12-bulan awal untuk EKG diulang dan penilaian fungsional, sesuai dengan pedoman untuk HCM dan berbagai bentuk penyakit neuromuskuler, dengan ekstensi ini interval untuk 3-5 tahun jika temuan normal yang berulang (Gambar 5). Magnetic resonance imaging (MRI) dapat mengungkapkan keterlibatan jantung ketika evaluasi standar biasa-biasa saja, 79 dan memungkinkan pencitraan tanpa

ketergantungan pada jendela akustik, sering absen pada pasien dengan penyakit otot rangka atau pernapasan. Cardiac MRI juga memungkinkan karakterisasi jaringan akurat menggunakan perangkat tambahan gadolinium akhir, 48 daerah di mana studi berkelanjutan dapat mengungkapkan fitur penting dari mtDNA yang berhubungan dengan kardiomiopati. Beberapa baris bukti menunjukkan peran sentral dari metabolisme energi terganggu di HCM dan phenocopies, termasuk mtDNA disease.80, 81 bioenergetika jantung abnormal telah dibuktikan pada pasien dengan m.3243A> mutasi G dan hati struktural normal pada echocardiography.82 penilaian kontemporer dari bioenergetika miokard, fibrosis, dan deformasi miokard,

menggunakan penandaan jantung dapat mengizinkan identifikasi awal pasien berisiko terkena cardiomyopathy. Pendekatan yang lebih disukai karena mungkin melibatkan baik MRI jantung dan ekokardiografi pada diagnosis untuk menetapkan data dasar, dengan pemeriksaan berikutnya dilakukan dengan echocardiography saja. Namun, studi longitudinal yang lebih besar diperlukan untuk memperjelas peran penyelidikan tersebut pada pasien dengan penyakit mtDNA. Penatalaksanaan Meskipun uji klinis sedang berlangsung, review Cochrane baru-baru ini menunjukkan bahwa tidak ada obat pengobatan saat ini yang telah menunjukkan manfaat klinis yang jelas dalam hasil primer pada pasien dengan mtDNA disease.83 Perlawanan dan program latihan ketahanan pelatihan baik memperbaiki gejala pada penyakit mtDNA tetapi efek pada struktur jantung dan fungsi yang saat ini tidak diketahui, dan manfaat yang hilang pada penghentian latihan dengan deconditioning.84, 85 Pasien dengan penyakit mtDNA tetap beresiko umum gangguan jantung diperoleh dan pedoman saat ini untuk mengatasi faktor risiko konvensional harus diikuti. Cardiomyopathy Rekomendasi untuk pengelolaan renovasi hipertrofik pada penyakit mtDNA bergantung pada studi klinis di HCM dan LVH, dengan intervensi berdasarkan asumsi klinis wajar efek perlakuan yang sama, bersama-sama dengan laporan dari outcomes.48 sukses, 86,87 antagonis kalsium Non-dihidropiridin channel dan -blocker yang dianjurkan pada pasien bergejala atau mereka dengan LVH berat tanpa gejala pada HCM.73, 88 -blocker, angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor, dan angiotensin receptor blocker telah terbukti mengurangi LVH pada populasi umum. Mengingat sifat progresif renovasi hipertrofik pada penyakit mtDNA, obat ini sering dimulai dengan apresiasi pertama LVH.

Standar terapi medis yang optimal untuk gagal jantung dengan disfungsi sistolik digunakan pada penyakit mtDNA, dengan laporan dari kedua perbaikan klinis dan perkembangan meskipun therapy.48, 79 angiotensin-converting enzyme inhibitor telah ditunjukkan untuk memperlambat onset dan perkembangan kardiomiopati terkait dengan Duchenne muscular distrofi, dan mengurangi mortality.89 terapi perangkat Kompleks termasuk penggunaan defibrillator cardioverter implan (ICDs) dan terapi sinkronisasi jantung harus dipertimbangkan pada pasien dengan penyakit mtDNA memberikan pedoman konvensional terpenuhi, termasuk harapan hidup> 1 tahun. Transplantasi jantung, walaupun kontroversial dalam penyakit metabolik dengan keterlibatan multisistem potensial, telah berhasil dilakukan pada pasien dengan mtDNA disease.86, 87,90,91 hasil klinis tampaknya tergantung pada tingkat ekstra jantung keterlibatan selain komplikasi transplantasi sendiri, meskipun data yang kurang. Pengobatan listrik Pedoman internasional merekomendasikan alat pacu jantung permanen (PPM) implantasi pada tahap awal dari disfungsi sistem konduksi pada pasien dengan penyakit neuromuskuler, termasuk penyakit mtDNA, dibandingkan pada populasi umum karena progression.64 terduga, 65 Pada pasien dengan penyakit neuromuskuler, setiap tingkat AV blok, termasuk tingkat pertama blok, dan / atau tingkat blok fasciculus indikasi IIb kelas untuk implantasi PPM, terlepas dari gejala. Implantasi PPM seperti profilaksis, bagaimanapun, tetap kontroversial. Parah permukaan EKG kelainan (PR Interval> 240 ms, durasi QRS> 120 ms, ritme selain sinus, atau bermutu tinggi blok AV) dan interval HV 70 ms adalah> berisiko tinggi fitur untuk kematian mendadak pada dystrophy.92 myotonic, 93 Bukti terbaru menunjukkan bahwa strategi invasif untuk menilai konduksi AV pada mereka dengan risiko tinggi non-invasif fitur dikaitkan dengan peningkatan survival.94 pusat Banyak menggunakan kriteria serupa pada pasien dengan penyakit mtDNA, khususnya KSS. Meskipun kematian mendadak telah dilaporkan pada pasien dengan PPMs berfungsi dan berbagai penyakit neuromuskuler, tidak ada data untuk memandu implantasi ICD pada pasien dengan penyakit mtDNA keluar dengan indikasi primer dan sekunder standar. Obat konvensional untuk aritmia supraventrikular gejala dapat digunakan pada pasien dengan penyakit mtDNA. Ventricular pra-eksitasi dapat menyebabkan gejala peserta kembali takiaritmia pada pasien dengan penyakit mtDNA dan, pada pasien lainnya, dikaitkan dengan risiko kecil kematian jantung mendadak. Konsisten dengan pedoman internasional, dan mengikuti noninvasif penilaian termasuk EKG latihan, sehingga pertimbangan harus diberikan untuk studi

elektrofisiologi invasif (EPS) pada semua pasien dengan penyakit mtDNA dan non-intermiten pra-excitation.95, 96 Asimtomatik pra-eksitasi adalah kelas IIa indikasi untuk EPS RFA pada orang dewasa dan pada anak-anak kelas IIb> 5 tahun, tapi kelas III (yaitu tidak ditunjukkan) pada tahun-tahun <5 usia. kesimpulan Keterlibatan jantung pada penyakit mtDNA adalah umum dan merupakan prediktor penting dari morbiditas dan kematian dini. Spesifik penyakit-memodifikasi terapi belum ada, dan data langka mengenai sejarah alam, skrining, dan manajemen. Algoritma klinis yang komprehensif untuk penyakit jantung yang sangat dibutuhkan, dan cukup upaya kolaboratif internasional akan diperlukan untuk mencapai tujuan ini. Namun demikian, ahli jantung akan menjadi lebih terlibat dalam perawatan pasien dengan penyakit mtDNA sebagai pengakuan dari kenaikan gangguan. Apresiasi dari spektrum klinis keterlibatan jantung pada penyakit mtDNA dan risiko perkembangan penyakit akan memungkinkan masukan yang tepat untuk perawatan multidisiplin dari pasien.

Вам также может понравиться

  • Sejarah Penyakit Akibat Kerja (File 1)
    Sejarah Penyakit Akibat Kerja (File 1)
    Документ9 страниц
    Sejarah Penyakit Akibat Kerja (File 1)
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Laporan Kasus
    Laporan Kasus
    Документ22 страницы
    Laporan Kasus
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Laporan Kasus
    Laporan Kasus
    Документ22 страницы
    Laporan Kasus
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Jurnal
    Jurnal
    Документ12 страниц
    Jurnal
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Bab 1
    Bab 1
    Документ3 страницы
    Bab 1
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Waham
    Waham
    Документ12 страниц
    Waham
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Ards Uthaya Kumar Allayan 0810714039
    Ards Uthaya Kumar Allayan 0810714039
    Документ7 страниц
    Ards Uthaya Kumar Allayan 0810714039
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Referat Psikiatri
    Referat Psikiatri
    Документ11 страниц
    Referat Psikiatri
    Irwan Wijaya
    Оценок пока нет
  • Referat Kedaruratan Psikiatri
    Referat Kedaruratan Psikiatri
    Документ25 страниц
    Referat Kedaruratan Psikiatri
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Kegawatdaruratan Psikiatri
    Kegawatdaruratan Psikiatri
    Документ12 страниц
    Kegawatdaruratan Psikiatri
    Anggienda Sribuana
    Оценок пока нет
  • BAB III Retno
    BAB III Retno
    Документ13 страниц
    BAB III Retno
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Laporan Kasus Obstetri Dan Ginekologi
    Laporan Kasus Obstetri Dan Ginekologi
    Документ2 страницы
    Laporan Kasus Obstetri Dan Ginekologi
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Keterlibatan Jantung Dalam Penyakit DNA Mitokondria
    Keterlibatan Jantung Dalam Penyakit DNA Mitokondria
    Документ14 страниц
    Keterlibatan Jantung Dalam Penyakit DNA Mitokondria
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Referat Forensik
    Referat Forensik
    Документ28 страниц
    Referat Forensik
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Cover
    Cover
    Документ2 страницы
    Cover
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Kaspen Myopia
    Kaspen Myopia
    Документ15 страниц
    Kaspen Myopia
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Geriatric - HT, Uthaya1
    Geriatric - HT, Uthaya1
    Документ13 страниц
    Geriatric - HT, Uthaya1
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Waham
    Waham
    Документ12 страниц
    Waham
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • MR PEB 27.5.2013
    MR PEB 27.5.2013
    Документ73 страницы
    MR PEB 27.5.2013
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Ards Uthaya Kumar Allayan 0810714039
    Ards Uthaya Kumar Allayan 0810714039
    Документ7 страниц
    Ards Uthaya Kumar Allayan 0810714039
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Bab V
    Bab V
    Документ2 страницы
    Bab V
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Profil Kelainan Organ Dalam Pada Kasus Kekerasan Di
    Profil Kelainan Organ Dalam Pada Kasus Kekerasan Di
    Документ23 страницы
    Profil Kelainan Organ Dalam Pada Kasus Kekerasan Di
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Geriatric - HT, Uthaya1
    Geriatric - HT, Uthaya1
    Документ13 страниц
    Geriatric - HT, Uthaya1
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Referat Forensik
    Referat Forensik
    Документ28 страниц
    Referat Forensik
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Page 5
    Page 5
    Документ5 страниц
    Page 5
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • KET - Edit-Raj
    KET - Edit-Raj
    Документ26 страниц
    KET - Edit-Raj
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Bayibarulahirnormalppt 120315234241 Phpapp01
    Bayibarulahirnormalppt 120315234241 Phpapp01
    Документ10 страниц
    Bayibarulahirnormalppt 120315234241 Phpapp01
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Morning Report Abortus Inkomplet
    Morning Report Abortus Inkomplet
    Документ10 страниц
    Morning Report Abortus Inkomplet
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет
  • Morning Report Abortus Inkomplet
    Morning Report Abortus Inkomplet
    Документ10 страниц
    Morning Report Abortus Inkomplet
    Uthaya Kumar Nallayan
    Оценок пока нет