Neurotiine Principii fundamentale | Leon ZGREAN

3. Transmiterea sinaptic
Sistemul nervos este, probabil cel mai complex sistem biologic de receptare, procesare i transmitere a semnalului ca suport al informaiei. Aceast capacitate este susinut de un numr corespunztor de uniti morfologice - cca. 1011 celule nervoase - conectate funcional ntre ele prin aproximativ 103 sinapse pentni fiecare neuron, adic 1014 conexiuni n sistemul nervos central uman. Asupra acestor elemente exprimate numeric acioneaz un numr variabil de factori locali i sistemici care moduleaz activitatea fiecrui neuron i, implicii sistemului. Din aceste date succint prezentate se poate deduce capacitatea aproape nelimitat de procesare a sistemului nervos. Comunicarea ntre celulele nervoase i dintre acestea i celulele efectoare se face prin intermediul semnalului electric, chimic sau alternana dintre ele. Conexiunea dintre celulele nervoase denumii sinaps de Sherrington, 1897, descris microscopic de ctre Ramon y Cajal, este format dintr-un segment presinaptic i unul postsinaptic. Comunicarea dintre cele dou segmente a fost considerat iniial de natur electric. Otto Loewi, 1920, a susinut c acetilcolina mediaz transmiterea potenialului de la nervul vag la miocard. Din acel moment transmiterea sinaptic mediat chimic a ctigat teren, n prezent fiind acceptat preponderena ei fa de transmiterea sinaptic mediat electric. Pe lng transmiterea sinaptic a mesajului, n prezent se susine posibilitatea comunicrii ntre celulele nervoase vecine prin intermediul unor substane cu solubilitate foarte mare i care difuznd foarte rapid, pe distane mici, acioneaz n cmp'. Din aceast categorie fac parte oxidul nitric (NO) i oxidul de carbon (CO). ntre aceste tipuri de comunicare intercelular exist corelaii funcionale una putnd continua pe alta. Mai mult, comunicarea intercelular n sistemul nervos nu este realizat numai pe ci fixe dezvoltate n timpul neuroembriogenezei; legturile sinaptice au o dinamic corespunztoare care permit individului, pe parcursul vieii, s se adapteze mereu la condiiile de via. La rndul lor celulele nervoase sunt supuse ia aciunea diferiilor factori interni sau externi care le pot modifica capacitatea de comunicare i prin asta pot induce modificri cu implicaii asupra lor sau asupra organismului.

3.1. Transmiterea sinaptic chimic

Din punct de vedere structural, orice sinaps este format dintr-un segment presinaptic care transform potenialul de aciune n semnal chimic reprezentat de eliberarea neurotransmitorului i un segment postsinaptic care transform semnalul chimic n potenial de aciune (Fig. 3.2). Intre cele dou segmente sinaptice reprezentnd, n general, dou celule se afl spaiul sinaptic, care poate fi mai mult sau mai puin delimitat fa de mediul extracelular prin intermediul celulelor gliale. Aceast delimitare este favorabil meninerii unei concentraii crescute a substanelor cu molecule mari, implicate n funcionarea sinaptic i, n acelai timp, permite deplasarea ionilor, necesar desfurrii proceselor electrice sinaptice. Cu privire la denumirea segmentelor sinaptice, sunt necesare urmtoarele precizri: criteriul de stabilire a segmentului presinaptic este, exclusiv, sensul de transmitere a mesajului n sinapsa respectiv, susinut de prezena veziculelor sinaptice n imediata apropiere a zonei din membrana celular ce particip la formarea sinapsei; funcia de segment presinaptic sau postsinaptic poate s fie ndeplinit de oricare dintre componentele celulei nervoase - corp neuronal sau soma, dendrit sau axon; fiecare dintre componentele celulei nervoase poate participa la formarea mai multor sinapse, cu mecanisme de mediaie i chiar cu funcii diferite; dou zone ale membranei celulare situate doar la civa microni una fa de alta, pe acelai component al celulei nervoase, pot ndeplini, fie funcia aceluiai tip de segment sinaptic, fie, diferit; denumirea sinapselor dup natura componentelor neuronale care particip la formarea lor, se obine prin compunerea termenului ce reprezint segmentul presinaptic cu cel al termenului ce constituie segmentul postsinaptic; o sinaps dendro-somatic are segmentul presinaptic reprezentat de o dendrit, iar cel postsinaptic de corpul neuronal. n concluzie, sinapsele neuro-neuronale se pot forma ntre oricare dintre componentele celulei nervoase i fiecare component poate ndeplini funcia oricrui segment sinaptic (Fig. 3.1). Dealtfel, n sistemul nervos central, mai multe sinapse se pot forma n jurul unui segment situat central, care, n general, este o expansiune dendritic, formnd un adevrat glomerul sinaptic. Toate componentele glomerulului sinaptic interacioneaz ntre ele i, fiecare, la rndul ei, comunic cu componenta central a glomerulului. Sinapsele inhibitorii i excitatorii se afl att ntre componentele periferice ale glomerulului, ct i ntre acestea i componenta central. Cu alte cuvinte expansiunea dendritic central ndeplinete att funcia de segment presinaptic pentru unele dintre sinapse, ct i cea de segment postsinaptic pentru altele. Aceast organizare sinaptic corespunde observaiei ci n sistemul nervos central, sinapsele funcioneaz

conform cu principiul unei reele, n care se formeaz adevrate circuite electrice locale care la rndul lor sunt incluse iu circuite mai complexe, amintind, parc, de vechea concepie reticular a organizrii sistemului nervos.

Fig. 3.1 Diagrama principalelor tipuri de sinapse. A - fibr dendritic; B- sinapsa electric; C sinaps axo-dendritic excitatorie; D - sinaps axo-dendritic adrenergic; F - sinaps axo-dendritic inhibitorie; G - sinaps somato-dendritic excitatorie; H structuri sinaptic dubl Intre dou dendrite; fiecare dintre ele fiind segment presinaptic ntr-una dintre sinapse; J,K -sinapse seriale: ntre K i Jsinaps inhibitorie; ntre J i A sinaps excitatorie; N-buton terminal n sinaps la distan; Lterminaie neuro-endocrin; cs -capilar sanguin (modificat dup Gray, 1993).

Existena, n sistemul nervos, a unei mari diversiti de mecanisme de comunicare intercelular prin intermediul substratului chimic, impune, tot mai mult, folosirea termenului de neuromediaie n locul celei de transmitere sinaptic i, respectiv, neuromediator pentru a defini

molecula chimic ce mediaz transmiterea mesajului ntre cele dou celule. Cu alte cuvinte, limitele dintre semnificaia funcional a termenilor neurotransmitor, neurohormon, neuromodulator, i neuromediator, devin tot mai puin conturate. Aceste reevaluri ale semanticii funcionale, ofer o perspectiv mai favorabil comunicrii dintre componentele sistemului nervos, precum i dintre acesta i alte sisteme. Transmiterea sinaptic chimic reprezint cea mai frecvent, i probabil, cea mai complex cale de transmitere a informaiei n sistemul nervos. Pentru abordarea acestei probleme vor fl descrise, mai nti, cteva elemente structurale ale sinapsei. n ciuda unor aspecte particulare legate de transmiterea mesajului informaional i prezentate succint la nceputul acestui capitol, majoritatea sinapselor mediate chimic necesit, pentru ndeplinirea funciei lor specifice, participarea unor componente structurale i funcionale ntr-o ordine precis.

3.1.1. Segmentul presinaptic

Considerat iniial ca fiind reprezentat de ctre partea terminal axonic, este definit, n prezent, ca segmentul sinaptic care conine transmitorul sau mediatorul chimic, depozitat n veziculele sinaptice. Criterii microscopice i histo-chimice permit descrierea n segmentul presinaptic a dou tipuri de vezicule; cele mai numeroase sunt de form sferic, alungite sau turtite, cu diametrul de aproximativ 40nm; un numr mai mic de vezicule de form sferic, cu diametrul care poate atinge valoarea de 200nm, coninnd un material cu densitate mare, sunt identificate n unele terminaii ale neuronilor din sistemul nervos central. Veziculele din prima categorie sunt considerate ca depozitnd neuromediatori cu molecul mic dintre care mai importani sunt acetilcolina, glutamatul, serotonina, ac. aminobutiric, .a. (Tab. 3.2.) Unii autori susin posibilitatea unor corelaii ntre forma veziculelor i natura neurotransmitorului (Fig. 3.1). Veziculele mari cu coninut dens sunt considerate ca depozitnd neuromediatori peptidergici (Tab. 3.1). Neurotransmitorii din veziculele sinaptice mici sunt implicai n transmiterea sinaptic rapid, iar cei din veziculele mari cu coninut dens, sunt eliberai, n general, dup un numr mai mare de poteniale de aciune i sunt rspunztori de efectele modulatorii asupra transmiterii sinaptice. La examenul microscopic de mare rezoluie, s-a constat c citoplasm din segmentul presinaptic conine o reea bogat de elemente fibrilare proteice n care sunt ancorate veziculel e

sinaptice. Mai mult, prin tehnici microscopice specifice se observ c unele elemente fibrilare dense sunt ancorate de membrana celular, constituind substratul posibil pentru deplasarea veziculelor nspre zona din membrana plasmatic prin care vor fi eliberate n spaiul sinaptic. Pe lng aceste vezicule diseminate n citoplasm segmentului sinaptic exist un numr reprezentativ de vezicule ancorate direct de membrana celular. Zona de care sunt ancorate veziculele sinaptice este denumit activ i reprezint zona prin care se realizeaz exocitoza neurotransmitorului n spaiul sinaptic, n timpul procesului de transmitere sinaptic. In citoplasm segmentului presinaptic se mai afl mitocondrii, microtubuli, reticul endoplasmic neted, lizozomi. Aceste componente sunt implicate n procesele chimice ce au loc n timpul transmiterii sinaptice, n special, legate de mecanismul recaptrii mesagerului chimic i al reciclrii veziculelor sinaptice. Reticulul endoplasmic neted ndeplinete funcia de depozit de Ca2+ i este prezent la nivelul ambelor segmente sinaptice. O semnificaie funcional deosebit n dinamica veziculelor sinaptice o au proteinele din structura acestora. Dintre proteinele mai bine cunoscute sunt: Sinapsina este o protein periferic a membranei veziculelor sinaptice i realizeaz legtura dintre acestea i filamentele de actin din citoplasma terminaiilor nervoase; este considerat ca principalul reglator al eliberrii neurotransmitorului prin asigurarea deplasrii veziculelor n vederea exocitozei; Sinaptobrevina este o protein cu molecul mic a crei important n procesul exocitozei neurotransmitorului a fost sugerat de faptul c unele toxine bacteriene care se leag de aceast protein precum toxina tetanic i botulinic, prezint un efect inhibitor asupra exocitozei veziculelor sinaptice; Sinaptofizina este o glicoprotein format din mai multe segmente ce strbat membrana veziculelor sinaptice, participnd, probabil la formarea canalelor ionice Sintaxina intervine n fuzionarea veziculelor sinaptice; Neurexinele reprezint o familie de proteine ce formeaz receptorii de suprafa a celulelor nervoase implicai n recunoaterea celular. Se consider c aceast familie de proteine include un receptor pentru -latrotoxin, componentul principal din veninul pianjenului vduva neagr. Efectul neurotoxic al veninului const n stimularea procesului de exocitoz a veziculelor sinaptice. Membrana celular a segmentului presinaptic conine unele proteine cu funcie specific: Sistemul proteic transportor are funcia de a recapta neurotransmitorul din spaiul sinaptic i transportul lui n citosol. Recaptarea neurotransmitorilor din fanta sinaptic se face prin intermediul unor trasportori care se afl n membrana celular a butonului terminal (Fig. 3.2).

Aceti transportori sunt de natur proteic i folosesc pentru recaptarea neurotransmitorilor energia gradientului de concentraie a Na+ (simportori). In prezent este cunoscut simportorul pentru flecare dintre neurotransmitorii principali. Sunt identificate dou subfamilii de simportori membranari, diferite structural i funcional. O subfamilie cuprinde simportori dependeni de Na+ + Cl- formai din 12 segmente transmembranare i care recaptez GABA, noradrenalin, dopamin, serotonin i glicin. O alt subfamilie este reprezentat de simportori dependeni Na+ + CI- +K+, constituii dintr-o molecul proteic organizat n 10 segmente trasmembranare, i care transport glutamat, aspartat i omologii lor structurali. Din aceast subfamilie fac parte 5 tipuri dintre care dou exprimate specific pe astrocite: simportor pentru glutamat - aspartat i simportor pentru glutamat. Blocarea experimental a sintezei acestor transportori, la oarece i obolan determin o form mortal de epilepsie. In celule gliale din retina salamandrelor a fost descris un transportor de recaptare a glutamatului dependent de gradientul de concentraie a Na+. Odat cu intrarea glutamatului i sodiului are loc expulzarea K+, HCO3- sau OH-. Acest transportor intervine n reglarea local a pH-lui (Fig. 3.2). O parte important din proteinele membranei segmentului presinaptic formeaz canalele de Ca , cu rol n cuplarea procesului de depolarizare cu cel de eliberare a neurotransmitorului. Potenialul de aciune ajuns la nivelul butonului terminal determin deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente i ptrunderea acestor ioni n axoplasm. Creterea concentraiei de Ca2+ va induce mobilizarea veziculelor n vedere eliberrii neurotransmitorului n fanta sinaptic.
2+

Un aspect funcional important l reprezint prezena la nivelul membranei butonului terminal a receptorilor presinaptici pentru neurotransmitori. Acetia intervin n mecanismele locale de reglare a sintezei i eliberrii neutrotrans- mitorului (Fig.3.2) Glutamat(M)
Fig. 3.2 Transportori sinaptici. Glutamatul este captat din spaiul sinaptic de la concentraie molar la concentrare m-molalar prin intermediul simportorului dependent de gradienul de concentraie a Na+ realizat de pompa Na+- K+. Vezicula sinaptic conine o pomp de H+ i canale de Cl- care controleaz pH (modificat dup SIEGEL G., J et al.).

3.1.2. Segmentul postsinaptic

Segmentul postsinaptic este reprezentat de membrana plasmatic a celulei care particip la formarea sinapsei i este specializat n funcia de a prelua mesajul transmis prin neurotransmitor sau neuromediator. n structura segmentului postsinaptic se descriu dou componente mai importante: receptorii postsinaptici i materialul electronodens. Receptorii postsinaptici sunt constituii din proteine transmembranare complexe cu structur specific fiecrui tip de neurotransmitor sau neuromediator. Din punct de vedere funcional, sunt descrise dou tipuri principale de receptori: - receptorii ionotropici inclui n structura canalelor ionice sunt localizai n segmentul postsinaptic al sinapselor cu transmitere rapid, excitatorie sau inhibitorie. Din aceast categorie fac parte, n general, receptorii pentru neurotransmitorii nonpeptidergici, precum acetilcolin, glutamat, glicin, ac..- aminobutiric, .a. Deoarece receptorii din aceast categorie sunt canale ionice ce conin n structura lor unul sau mai multe locusuri de legare a neurotransmitorului, n prezent este mai frecvent folosit termenul de receptor - canal. Din varietatea mare de receptori de aceast categorie, mai bine cunoscut este receptorul-canal colinergic nicotinic (Fig. 3.3.). Acesta este format din cinci subuniti: dou , i cte una , i . Fiecare subunitate este compus din patru domenii transmembranare. Unul din domeniul fiecrei uniti conine aminoacizii ncrcai negativ orientai spre interiorul canalului i dispui in trei inele n jurul canalului porului. Aceste inele constituie filtrul de selecie a cationilor.
Fig. 3.3 Schema general a receptorului - canal mediat de Ach. 1,2,3- poziiile aminoacizilor din structura filtrului de selecie. Poarta reprezint zona cea mai ngust a porului. n partea extracelular a moleculei proteice reprezentnd receptorul-canal se afl locul de legare a transmitorului. (modificat dup Zigmond M.I. et al. 1999).

Fig. 3.4 Schema general a canalului-receptor pentru NMDA. Sunt prezentate, aproximativ, situsurile de legare ale agonitilor i antagonistilor. NMDA - N-metil-Daspartat; GLU- glutamat; PCP- fenciclidina; MK-801- dizocilpin, APV- D-2-amino-5phosphonopentanoic acid, 3-(2-Carboxypiperazin-4-yl)propanephosphonic acid. (modificat dup Zigmond M.I. et al., 1999).

Receptorul-canal pentru glutamat are o structur mai complex i particip la transportul de Ca n celula nervoas. Deoarece Ca2+ pe lng rolurile multiple pe care le ndeplinete, poate deveni neurotoxic la concentraii intracelulare crescute controlul funcionrii acestui canal este dependent de mai multe substane (Fig. 3.4)
2+

- receptorii metabotropici sunt cuplai la canalul ionic prin intermediul unei proteine G care, activat n urma cuplrii neurotransmitorului cu receptorul, declaneaz un lan de reacii metabolice ce au ca rezultat sinteza unei molecule - mesager secund - care va interaciona cu canalul ionic. Efectul neurotransmitorilor care acioneaz prin acest mecanism instaleaz mai lent i are o durat care poate ajunge la valori de minute comparativ cu neurotransmitorii ce activeaz canalele ionotrope pentru care parametrii temporari pot fi cu trei ordine de mrime mai reduse. De menionat c de multe ori acelai neurotransmitor poate aciona pe ambele tipuri de receptori determinnd rspuns rapid sau mai lent.

 Materialul electrono-dens postsinaptic este constituit, n cea mai mare parte din proteine membranare ce formeaz canalele ionice, receptorii i enzimele proteolitice. Aceste enzime au rolul de a controla dinamica sistemului motor proteic de la acest nivel, acionnd asupra proteinelor asociate microtubulilor i fodrinei. Cercetri recente susin c o proporie mai mare de 50 % din proteinele de la acest nivel, este reprezentat de ctre o protein cu structur asemntoare pro- teinkinazei II dependent de Ca2+ /calmodulin, i denumit camkinaza II. Un alt grup de enzime din segmentul postsinaptic controleaz reaciile de fosforilare i defosforilare, ce dein un rol important transmiterea sinaptic.

3.1.3. Mecanismul de transmitere n sinapsa chimic

Prelucrarea sau procesarea semnalului n sistemului nervos este capacitatea ce confer creierului uman cea mai performant dimensiune a unui sistem informaional. Acest proces se desfoar pe tot traseul arcului reflex, de rspuns la un stimul, dar, n special, la nivelul nodurilor de reea. Putem considera c nodurile de reea, din punct de vedere funcional, sunt reprezentate de celulele ce constituie interfaa mediu extern - celul nervoas, sinapsele senzitive, corpul celular neuronal cu zona de declanare a potenialului de aciune, sinapsele efectorii. La nivelul fiecrui nod de reea intervin factori metabolici, locali i sistemici, factori spaio-temporali legai de organizarea structural a celulei i de repartizarea temporal a stimulilor. Transmiterea sinaptic mediat chimic corespunde condiiilor necesare procesrii semnalului mai mult dect transmiterea prin sinapsa electric. Aceast coresponden a sinapsei chimice rezult din complexitatea proceselor implicate n dubla transducie ce are loc pentru a transmite semnalului electric de la o celul la alta: 1. transducia semnal electric (potenial de aciune) presinaptic semnal chimic (neurotransmitor); 2. transducia semnal chimic (neuro-transmitor) - semnal electric (potenial de aciune) postsinaptic.

Tabel 3.1 Peptide neuroactive. Categoria Peptide Hormoni eliberatori TRH, GnRH, Somatostatin, CRH, GH-RH hipotalamici Hormoni neurohipofizari Peptide hipofizare Peptide gastrointestinale Peptide cardiace Altele Vasopresin, Oxitocin ACTH, B-endorfin, A-MSH, Prolactin, LH, GH, VIP, CCK, Gastrin, Neurotensin, Met-EnkefalinJ Leu-Enkefalin, SP, Insulin, Glucagon, Bombesin, Secretin, SST, TRH, Motilin ANF Angiotensina II, Bradikinin, Calcitonin, CGRpJ NPYY, Galanin, Substana K (Neurokinina A), Peptide de somn

Tabel 3.2 Neurotransmittori cu molecul mic i enzimele cheie de sintez. Transmitor Enzime Activitate Acetil colin Amine biogene Dopamin Epinefrin Norepinefhn Serotonin Histamin Aminoacizi GABA Glutamat Glicin Glutamat decarboxilaz Enzime din metabolismul general Enzime din metabolismul general Specificitate probabil Cale specific nedeterminat Cale specific nedeterminat Tirozin hidroxilaz Tirozin hidroxilaz hidroxilaz Tirozin hidroxilaz hidroxilaz Triptofan hidroxilaz Histidin decarboxilaz i i dopamin dopamin Specific Specific Specificitate incert Specific Colin-acetiltransferaz Specific

Transmiterea sinaptic chimic cuprinde urmtoarele etape: 1. depolarizarea segmentului presinaptic determin 2, 3. deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj-dependente urmat de creterea concentraiei acestuia n citosol va determina 4-6. deplasarea veziculelor i eliberarea neurotransmitorului n spaiul sinaptic. Odat eliberat n spaiul sinaptic, neurotransmitorul 7. difuzeaz spre membrana postsinaptic, unde se va fixa pe receptorii specifici. Din acest moment, n funcie de tipul de receptor de care s-a fixat exist dou posibiliti: 9. dac receptorul este inclus n structura unui canal ionic - receptor ionotropic - acesta va fi activat, i va produce 10. creterea conductanei segmentului postsinaptic i 11. generarea potenialului postsinaptic excitator (PPSE) dac sunt activate canalele ce permit influxul de cationi (Na+ sau Ca2+ ) sau generarea potenialului postsinaptic inhibitor (PPSI) n cazul activrii canalelor ce vor permite influxul de anioni (Cl-) sau efluxul de cationi (K+). 9. Dac receptorul de care s-a fixat neurotransmitorul este metabotropic prin intermediul unor reacii enzimatice va fi produs sau activat un mesager secund 10 care, la rndul lui va declana diferite reacii metabolice 12 al cror efect este sinteza celular de noi substane i/sau modificarea permeabilitii celulare fa de ioni. Dintre mesagerii secunzi, mai bine cunoscui i foarte rspndii sunt Ca2+ , fosfatidilinozitolul i sistemul nucleotidelor ciclice. Un aspect important este legat de funcia de mesager chimic ndeplinit de ctre oxidul nitric (NO) i monoxidul de carbon (CO) care fiind substane liposolubile cu un coeficient foarte mare de solubilitate, difuzeaz foarte rapid, acionnd i asupra altor celule dect asupra celulelor productoare. Din acest motiv funcia lor principal este, probabil, mai curnd, de neuromodulare. Dup eliberarea neurotransmitorului n spaiul sinaptic, o parte, care nu s-a fixat de receptor este sau degradat enzimatic (8) i recaptat (8a) sau preluat de lichidul interstiial. Recaptarea produilor rezultai din degradarea neurotransmitorului i veziculelor sinaptice se face prin intermediul unor transportori specifici prezentai la nceputul acestui capitol. n continuare vor fi prezentate sinapse mediate de principalii neurotransmitori.

Fig. 3.4 Schem general de transmitere n sinapsa chimic. A -E - principalele etape dintre biosinteza la nivelul corpului neuronal pn la efectul de mediere a transmitem sinaptice. 1-12 succesiunea etapelor la nivelul sinapsei. CAMII camkinaza II; DAG-diacilglicerol; R - receptor; G - proteina G; E - efector ; PK - proteinkinaz; NOS sintaza oxidului nitric. Pentru alte explicaii vezi textul (modificat dup Shepherd, 1994)

Transmiterea sinaptic chimic reprezint cel mai rspndit mod de transmitere a semnalului de la o celul la alta, n sistemul nervos, la vertebrate. Dei numrul de neurotrasmitori este relativ redus, efectele induse de ctre acetia sunt foarte variate datorit diversitii receptorilor cu care un neurotransmitor poate s interacioneze.

Agoniti

Antagoniti

Fig. 3.5 Schema general a sinapsei chimice pentru un neurotransmitor clasic. Dup captarea aminoacidului precursor (X) n neuron, acesta este metabolizat la forma funcional a neurotransmitorului (Z). Z este acumulat printr-un transportor vezicular n veziculele sinaptice, de unde este eliberat n fanta sinaptic. Aici neurotransmitorul acioneaz asupra receptorilor postsinaptici i asupra autoreceptorilor care moduleaz sinteza sau eliberarea neurotransmitorului. Moleculele de neurotransmitor necuplate cu receptorii sunt recaptate, distruse enzimatic sau preluate de lichidul interstiial. Celula glial din apropierea sinapsei are rolul de a izola intr-o anumit msur spaiul sinaptic de lichidul interstiial din apropiere, realiznd un compartiment funcional. Pentru a simplifica prezentarea agonitilor i antagonitilor se va pstra aceeai culoare n descrierea sinapselor.

Sinapsa noradrenergic este rspndit n sistemul nervos vegetativ i somatic. Efectele stimulrii acestei sinapse este foarte variat, n funcie de teritoriul unde se afl i, implicit de tipul de receptori. Agonitii i antagonici noradrenergici au o larg utilizare n terapeutic. n sistemul nervos uman sunt foarte numeroase sinapsele noradrenergice. Se consider c n cortex nici un neuron nu este la o distan mai mare de 30m fa de o surs de noradrenalin.

Izoprenalina () Dobutamina (1) Salbutamol (2) Metoxamina (1) Clonidina (2)

Ergotamina (>1) Fentolamina (>2) Propranolol () Metoprolol (1) Butoxamina (2)

Fig. 3.6 Sinapsa noradrenergic. Sinteza din tirozin a norepinefrinei (NE). Eliberat n fanta sinaptic a NE interacioneaz cu receptorii postsinaptici sau cu autoreceptorii ce controleaz sinteza i eliberarea acesteia. Moleculele care nu au interacionat cu receptorii pre- sau postsinaptici sunt preluate printr-un transportor specific din butonul terminal i metabolizate sub aciunea monoaminoxidazei.

Sinapsa serotoninergic cu rspndire larg n sistemul nervos central este implicat n bolile psihice, n special n sindromul depresiv i schizofrenie. Serotonina este sintetizat din triptofan i n alte celule dect nervoase. Este implicat n funcia muchiului neted vascular, n echilibrul fluidocoagulant, .a.

Sumatriptan LSD Buspirona

Ondansetron Fenfluramina Clomipramln Antidepreslve trlciclice (amitriptllin)

Fig. 3.7 Sinapsa serotoninergic. Serotonina (5-HT) sintetizat din triptofn este depozitat n veziculele sinaptice. Eliberat n fanta sinaptic 5-HT interacioneaz cu receptorii postsinaptici sau cu autoreceptorii ce controleaz sinteza i eliberarea acesteia. Moleculele n exces sunt preluate printr-un transportor specific din membrana celular a butonului terminal i reintroduse n veziculele sinaptice printr-un trasportor vezicular sau metabolizate sub aciunea monoaminoxidazei.

Sinapsa GABA-ergic (mediat de acidul - aminobutiric) este cea mai important sinaps inhibitorie din creierul uman. Mai mult, acest neurotransmitor inhibitor este n echilibru funcional i chimic cu cel mai important transmitor excitator - acidul glutamic. ntre aceti neurotransmitori exist un circuit metabolic care se desfoar n celula glial i neuron. Agonitii GABA au o larg utilizare terapeutic n afeciuni neuropsihice.

Benzodiazeplne Barbiturice

Bicuculin

Fig. 3.8 Sinapsa GABA-ergic. Ac. - aminobutiric, sintetizat din glutamat prin aciunea decarboxilazei acid glutamic (DAG), este eliberat n fanta sinaptic i interacioneaz cu receptorii postsinaptici sau cu autoreceptorii ce controleaz sinteza i eliberarea acestuia. Moleculele n exces sunt preluate printr-un transportor specific din membrana celular a butonului terminal i a celulelor gliale. Moleculele captate in butonul terminal sunt reintroduse n veziculele sinaptice iar cele captate n celulele gliale sunt transformate n acid glutamic care, la rndul lui este transformat n glutamin sub aciunea glutamin sintetazei. Glutamina este transferat din celula glial n neuron unde sub aciunea glutaminazei este transformat n acid glutamic.

Sinapsa glutamatergic este cea mai rspndit sinaps excitatorie din creierul uman. Receptorii pentru giutamat sunt printre cei mai bine studiai. Exist mai multe subtipuri de receptori n funcie de afinitatea pentru diferii omologi ai acid glutamic. Receptorul ionotropic (Fig.3.4) este controlat de mai multe substane pentru a asigura un grad de securitate mai mare fa de Ca2+ care este transportat prin aceste canale i care n concentraii peste valoarea normal este puternic neurotoxic.

NMDA AMPA KA Qulsqualat ACPD

MK801 (dizocilpin) NBQX, CNQX

Fig. 3.9 Sinapsa glutamatergic. Acidul glutamic, sintetizat n neuron din glutamin, este eliberat n fanta sinaptic i interacioneaz cu receptorii postsinaptici sau cu autoreceptorii ce controleaz sinteza i eliberarea acestuia. Moleculele n exces sunt preluate printr-un transportor specific din membrana celular a butonului terminal i a celulelor gliale. Moleculele captate n butonul terminal sunt reintroduse n veziculele sinaptice, iar cele captate n celulele gliale sunt transformate n glutamin care apoi este trasformat la rndul ei n acid glutamic. Cuplarea neurotransmitorului cu receptorul postsinaptic determin sinteza de oxid nitric.

Sinapsa colinergic este una dintre cele mai rspndite sinapse din sistemul nervos central i periferic. Efectele stimulrii sinaptice variaz de la un esut la altul sau chiar de la o celul la alta. Ach. se afl i la nivelul sinapsei neuromusculare.

Muscarinici: carbacol, edrofoniu Nicotinici musculari: suxametoniu Nicotinici neuronali: lobelina

Muscarinici: atropina Nicotinici musculari: D-tubocurarina Nicotinici neuronali: hexametoniu

Fig. 3.10 Sinapsa colinergic. Acetilcolina sintetizat din colin i acetilcoenizma A este eliberat n spaiul sinaptic unde acioneaz asupra receptorilor postsinaptici Excesul de molecule este captat prin transportori membranari specifici i este metabolizat de ctre acetilcolinesteraz.

3.2. Transmiterea sinaptic electric

Dac sinapsa chimic prezint o capacitate mare de integrare semnalului informaional, cea electric are capacitatea de a-l transmite mult mai rapid. Din punct de vedere structural, sinapsa electric, denumit i jonciune gap este format prin suprapunerea a dou membrane plasmatice, n general, a celulelor de acelai tip. Fiecare din cele dou segmente, pre- i postsinaptic conine cte un canal format din ase subuniti de conexin ce formeaz mpreun un conexon delimitnd un diametru aproximativ de l,5nm. Canalele sinapsei electrice sunt voltaj - dependente i permit trecerea ionilor dintr-un segment n cellalt. Un aspect important este faptul c sinapsele electrice sunt bidirecionale. Transmiterea impulsului nervos se realizeaz fr ntrziere sinaptic. n creierul uman, sinapsele de acest tip se afl, mai ales, la nivelul gliei avnd rol n meninerea concentraiei ionice n parametrii normali.